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CROMOSOMAS

The document discusses chromosomal abnormalities, which are conditions resulting from an excess or deficiency of genetic material, affecting less than 2% of newborns. It outlines the classification of these abnormalities into numerical and structural types, and emphasizes the importance of a multidisciplinary approach for diagnosis and management, including techniques such as karyotyping, FISH, MLPA, and aCGH. The article also highlights the significance of genetic counseling and tailored care for families affected by chromosomal disorders.

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CROMOSOMAS

The document discusses chromosomal abnormalities, which are conditions resulting from an excess or deficiency of genetic material, affecting less than 2% of newborns. It outlines the classification of these abnormalities into numerical and structural types, and emphasizes the importance of a multidisciplinary approach for diagnosis and management, including techniques such as karyotyping, FISH, MLPA, and aCGH. The article also highlights the significance of genetic counseling and tailored care for families affected by chromosomal disorders.

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[Link] TEMA PEDIATRICO Revista Mexicana de PEDIATRIA Vol 84, No.1, 2017 * pp 30-38 Rocio: 200172017 ‘coped: 090272017 Cromosomas, cromosomopatias y su diagnéstico Eduardo Esparza-Garcia,! Alan Crdenas-Conejo,! Juan Carlos Huicochea-Montiel,! Maria Antonieta Araujo-Solis'* Departamento Clinico de Genética Médica. UMAE. Hospital de Pediatria “Dr. Silvestre Frenk Freund”, Centro Médico Nacional Siglo XX, Instituto Mexicano del Seguro Social, México. El cromosoma esté consituido por una molécula de ADN que mantiene su estructura @ inlegrdad con la ayuda de tras moléculas. Las eromosomopalias son padecimientos que resultan de una cantdad mayor © menor de material heredtario y son causa de anomalias congénitas en menos do! 2% do los recién nacidas Vives. Se clasioan en alto- raciones numéricas y estructurales. La exploracén fisica resulta fundamental para establecela sospecha diagnéstica ‘ypara confimara se utilzan el caitipo y otras téenioas de ‘togendtca molecular como FISH, MLPAY array CGH. Para Un proceso de atancién adacuado en el paciente con sospe- cha de una anomalia cromosémica se necesita un abordaje ‘multdsciptnario, de tal manera que toda evaluacion clinica, siagnéstica, terapéutica y de viglancia da estado de salud dal paciente, ademas del asesoramiento genético, sea levada ‘ eabo de forma integral y para cada familia en particular. Palabras clave: Cromosomas, cromosomapatias,carioipos, FISH, microarregios. INTRODUCCION Elcromosoma est constituido por una molécula de ADN que mantione su estructura e integridad con la ayuda de otras moléculas. Se encuentra en el mécleo celular y tiene la funcién de permitir la transmisin de la infor- macién genética a la descendencia en forma aleatoria.? * Gorrespondencia: MAAS, [Link]@[Link] Conticto de intereses: Los autores deciaran que no tienen, Citar como: Esparza-Garcia E, Cardenas-Conejo A, Huicacnes- Montiel JC, Ardujo-Solis MA. Cromosomas, cromasomopatias y ‘su iagnéstico, Rev Mex Paciatr 2017; 84(1}:30-38, Chromosomes, chromosomal abnormalties and diagnostic issues) 30 [Link] Vol, 84, No. 1, 2017, ABSTRACT The chromosome is @ DNA molecule that maintains a characteristic structure and integrity by means of other ‘malecuies, Chromosomal abnarmalties are conditions that resuls from a gan or loss of genet material, responsible for Congenital matformations in less than 2% of the newborns. ‘There are twomain groups: numerical and structural aberrations. Cnical evaluation and physical signs are nocossary to suspoct ‘chromosomal tology. For clagnosticconmation, karyotype is indicated, but other methodologies are available: FISH, MLPA and microarrays, each one of them in special cases, To provide a good quay of care, mulidlsciplinary approach i ‘eededby studying and treating families wit @person affected by a chromosomal abnormality. Consequently every clinical ‘evaluation, diagnosis, health supervision and survellance, Including genetic counseling should be coordinated, and ‘centered inte patent and his famiy Key words: Chromosomes, chromosomal abnormalties, karyotype, FISH, microarrays. Las cromosomopatias son padecimientos que re- sultan de una cantidad mayor o menor de material hereditario y son causa de anomalfas congénitas entre 0.7 y 1.5% de los recién nacidos vivos. Su frecuencia varia segiin el pais, el tipo de estudio y el método de recoleccién de la muestra.* Las més comunes son aqué- las que tienen un niimero anormal de cromosomas, seguidas de las anomalias estructurales, En esta revisién se describe de forma general la estructura de los cromosomas, la clasificacién de las alteraciones eromosémicas y las herramientas diagnés- ticas; ademas de ejemplificar algunos de los sindromes ‘cromosémicos mas comunes para médicos de primer contacto y pediatras. Esparza-Garcia Ey cols. Cromosomas, cromasomopatis y su diagndstico CROMOSOMAS En las células en interfase los cromosomas se encuen- tran en forma de hilos delgados y muy largos constitui- dos por una cromatide, pero durante la divisién celular, ‘estas moléculas se duplican quedando constituidas por dos cromatides hermanas (Figura 1), de tal manera que al formarse las dos eélulas hijas, cada una recibe Ia misma cantidad de material hereditario una vez concluida la mitosis. El complemento cromosémico normal (diploide) en Jas eélulas somaticas humanas es de 46, que resulta de Ia unién de dos gametos haploides (n = 23), Al iniciar Ia gametogénesis, la célula progenitora (ovogonia 0 es- permatogonia) entra en meiosis dando como resultado ‘élulas hijas s6lo con la mitad de material hereditario. La estructura de un cromosoma consiste en dos bbrazos (denominados corto 0 “p” y largo 0 “q’) unidos ‘por una constriceién primaria llamada centrémero (F ura 1). Segrin la localizacién de éste, se clasifican en: + Metacéntrico: euando el eentrémero divide al ero- ‘mosoma a la mitad y los brazos p y q se visualizan del mismo tamaiio. + Submetacéntrico: cuando el centrémero se observa de tal manera que es facil diferenciar el brazo corto del brazo largo. + Acrocéntrico: sélo se observa una pequeiia porcién del brazo corto (satélites). tra clasificacién los retine en dos grupos: autoso- mas (cromosomas de 1 a 22) y cromosomas sexuales (&y¥) (Figura 2). Anomalias numéricas de los cromosomas Aquéllas que tienen una cantidad de cromosomas miltiplo de 23 se conocen como euploidias (vg: tri- Veacénico —Submetacérrco—_Aerooinicn Figura 1. Tipos de cromosomas, clasificados por su ubicacién ‘en el centrémero, ploidia con 69 cromosomas). Otras son las que sélo tienen un cromosoma de més (trisomfa 21) ode menos (sindrome de Turner 0 monosomia del X) llamadas aneuploidias. Anomalias estructurales de los cromosomas Los reordenamientos estructurales implican rupturas y uniones cromosdmicas, ya sea en un mismo cromosoma o entre dos o mas de ellos, resultando en complemen- tos balanceados o no balanceados. Cuando existe una anomalia cromosémica balanceada, no hay pérdida (deleciones) ni ganancia (duplicaciones) de material hereditario, pero en el easo de los llamados desbalan- ceados sf as hay, lo cual puede causar malformaciones congénitas, desarrollo sexual alterado y discapacidad intelectual. Una alteracién estructural balanceada presente en alguno de los progenitores (portador) no tiene reper- ‘usin en su salud, pero es posible que transmita a la descendencia un complemento cromosémico desbalan- ceado, lo que puede dar origen a pérdidas gestaciona- les, infertilidad ¢ incluso productos nacidos vivos con miiltiples anomalias morfolégicas. La primera prueba diagnéstica indicada en estos casos es el cariotipo, el cual permite analizar los ero- ‘mosomas en metafase obtenidos del micleo de linfocitos cultivados y tratados en condiciones especiales.’ Citogenética En el cariotipo con técnica convencional (Figura 2) se tratan los cromosomas durante el procesamiento de la muestra, de tal manera que se hacen visibles series de bandas claras y oscuras que son especificas para cada uno. Con esto es posible identificarlos y agruparlos por pares. Este estudio no es adecuado para visualizar mutaciones en genes y no est indicado en pacientes ‘con enfermedades de origen monogénico con un modelo de herencia mendeliano conocido (por ejemplo: acon- droplasia, sindrome de Marfan, fibrosis quistica, ete) salvo en muy contadas excepeiones que se dejan a la opinién de los especialistas expertos en genética, En 2012 un grupo de trabajo de la Asociacién Europea de Citogenctistas propuso las indicaciones de cariotipo, Jas cuales se indiean en el cuaclro 1. Un cariotipo con téenica habitual con bandas GTC (Giemsa-Tripsina-Giemsa) aleanza una resolucién en ol rango de 450 a 550 bandas. Con este grado de resolucién pueden observarse pérdidas 0 ganancias de material horeditario mayores de 5 megabases (Mb) Rev Mex Pediatr 2017; 84(1); 30-39 3] Esparza-Garcia E y cols. $romasomas, cromosomopatlas y su diagnéstico {Say wt th th it ui ib as 6 “baae a ‘Se BB ofa 8 19 2 a 2 Hay otras téenicas de citogenética molecular con mayor grado de resolucién como la hibridacién in situ ‘con fluorescencia (FISH) por sus siglas en inglés (fluo- rescence in situ hybridization), la cual puede detectar alteraciones submicroscépicas menores de 5 Mb, como ‘en los casos de sindromes de microdclecién y sindromes de microduplicacién, Las sondas para FISH permiten Ja visualizacién de una secuencia particular (locus ‘especifica), por lo que este estudio deberd realizarse cuando exista sospecha de un diagndstico conereto ¥ con el uso de una sonda especifica para la regién critica que provoca la condicién.® La técnica de amplificacién de sondas dependiente de ligandos miiltiples (MLPA) por sus siglas en inglés (multiples ligation-dependent probe amplification) es tuna técnica de reaccién en cadena de la polimerasa (PCR) miiltiple que usa mas de 40 sondas, cada una para una regién especifica de interés, Io cual permite evaluar varias localizaciones en una misma prueba y gracias a ello es posible observar pérdidas y ganancias de 50 a 70 pares de bases (pb). Existen més de 300 paneles de sondas comerciales disponibles para la MLPA, su costo es menor que la técnica de microa- rroglos y permite detectar mas regiones que el FISH.® La hibridacién genémica comparativa por mi- croarreglos (aCGH) por sus siglas en inglés (array- comparative genomic hybridization) consisten en 32 Rev Mex Pediatr 2017; 84(1); 30-29 8 w x miles de secuencias de ADN no marcadas o sondas de oligonucleétidos unidas a superficies en formato de cua- dricula de alta densidad con coordenadas especificas. Habitualmente se utiliza un tipo de microarreglo de polimorfismo de nucledtido sencillo (SNP-Array) que, dependiendo de Ia plataforma, tiene una resolucién de10 2 100 veces mayor que el cariotipo, lo que permite observar pérdidas o ganancias mas pequefas a lo largo de casi todo el genoma. Algunas de las limitaciones de este estudio son la falta de deteccién de reordenamien- tos cromosémicos balanceados, poliploidias y mosaicos hajos (20%), ademas el resultado debe sor validado por otra técnica, Entre las indicaciones del aCGH se encuentra el déficit intelectual de causa desconocida, retraso en ol desarrollo psicomotor, autismo, miltiples malformaciones congénitas, alteraciones cromosémicas balanceadas por cariotipo en un individuo fenotfpica- mente anormal, sindromes de microdelecién/microdu- plicacién y trastornos de la impronta (SNP y perfil de metilacién). Esta técnica tiene mayor porcentaje de deteccién de alteraciones eromosémicas estructurales que el cariotipo en el caso de déficit intelectual de causa desconocida (20-25% versus 9.5%) y espectro autista (5-10% versus 1%). Los resultados de las va- riantes encontradas deben ser interpretados por un genetista que analice la informacién en las bases de datos disponibles, El microarreglo no reemplaza el Figura 2. Catiotipo normal femenino con los autosomas y cromosomas sexuales apareads. Esparza-Garcia Ey cols. Cromosomas, cromosomopatias y su diagnéstico Paciente con + Amenorea pimaria ofall ovrica prematura + Anamalias esperméticas: azoospermia uoigoespermia grave + Patton de crecimiento anormal: alla bala, sobrecrecmiento, ‘mcroceala, macrocetalia * Genitales ambiguos oateracones de desartollo sexal -anatipoclnicamente anormal omlicles dsmorfas* + Anormaldades morfolgica congérits malipls* * Défctnteletualo retardo en el desarol™ + Sospecha cca de sindrome de delecin, microdelecion 0 ‘mcrodupicacién con o sin historia famiiar* + Enfermedad monagénica con modelo de herencarecesva ligada al eromosoma X en una mujer + Feto malfrmado o nacido mueto de etlogiadesconocida + Tros 0 mas pérlias gestacionaes(pérda gestacional recutento)"" Historia familar de: * Ateracién cromosémica estructural * Discapacidad intelectual de probable orgen cromosémico ‘en cayo caso el indvduo afectado no hubiea poco studarse Pareja con: * Infertidado eseridad de etiologia no determinada + Protucto dela concepeién con una atracén cromosémica no balancsada| * se recoianda una econ de 60 bandas GT, ‘En ausercla de FSH con ua econ reomendada de 700 bandas ore, * Aeludinano se dolire pia gestacona rcurent como dos 0 ms és ro necesaiameni cnsecivas. cariotipo en la sospecha de sindromes cromosémicos especiticos (ejemplos; trisomia 13, 18, 21, ete.), ya que no permitiria distinguir entre un arreglo estructural y una alteracién numérica.”* En la /igura J se sintetizan las diferentes ténicas para el diagnéstico genético, Sindromes cromosémicos por anomalfa numérica, En los segmentos siguientes nos referiremos a los pa- decimientos mis comunes y su frecuencia (Cuadro 2). Sindrome de Down (trisomfa 21) Esta entidad se origina por la presencia de un eromo- soma extra o de un segmento especifico del cromosoma 21, Bs la forma més frecuente de retraso mental de origen cromosémico, tiene caracteristicas fenotipicas y una historia natural distintiva y bien definida. El fenotipo se caracteriza por retraso en el crecimiento intrauterino, hipotonfa, retraso del desarrollo y déficit intelectual, microbraquicefalia, fisuras palpebrales dirigidas en sentido superior, epicanto, hipoplasia medio facial, boca y nariz pequefias, pabellones au- riculares de longitud disminuida, piel redundante en Ja nuca, braquidactilia, clinodactilia del quinto dedo, plicgue palmar tinico, incremento en el espacio entre primero y segundo dedos de los pies, cardiopatia congé- nita, atresia duodenal y otras anomalias morfol6gicas (Figura 4), Bxiste un riesgo aumentado de presentar infecciones de vias respiratorias, hipoacusia conduetiva y neurosensorial, eataratas y otras complicaciones oct lares, alteraciones dentales, inestabilidad atlantoaxial, hipotiroidismo congénito (1:100), hipotiroidismo sub- clinico (1:8), diabetes mellitus (10%), obesidad (50%), alteraciones hematolégicas (leucemia micloide aguda, prineipalmente M7, leucemia linfobléstica aguda, tras- torno mieloproliferativo transitorio y anemia). Existen de 2 a 3% de pacientes con sindrome de Down cuyo cromosoma 21 extra se observa unido a otro, que con frecuencia es un cromosoma 14, un 15 wotro21. En estos casos es necesario estudiar a los progenitores para confirmar o descartar el estado del portador e informarles el riesgo de recurrencia en futuros hijos.!! ‘Sindrome de Edwards (trisomia 18) Es el segundo sindrome mas comiin que afecta el nic mero de autosomas y se debe a la presencia de un ero- mosoma 18 extra. Se earacteriza (Figura 5) por retraso en ol crecimiento intrauterino, dolicocefalia, fisuras palpebrales cortas, micrognatia, pabellones auriculares dismérficos, piel redundante en nuca, malformaciones mayores (cardiacas > 90%, rin en herradura, sistema nervioso central, gastrointestinales, ojo y extremidades) ‘yotras anomalias (sobreposicién de segundo sobre tercer edo y quinto sobre cuarto, uiias hipoplasicas, esterndn corto, pie equinovaro, talén prominente) y retraso del desarrollo psicomotor. La tasa media de supervivencia esde.a 14.5 diasy las causas principales de mortalidad son muerte stibita secundaria a apneas centrales, insu- ficiencia cardiaca secundaria a cardiopatia congénita, insuficiencia respiratoria o la combinacin de estos y otros factores. A pesar de la alta mortalidad se debe ofrecer asistencia terapéutica oportuna a estos pacien- tes, encaminada a mantener el mejor estado de salud posible, esto con base en la opiniGn de los padres y del Rev Mex Pediatr 2017; 84(1); 30-39 33 Esparza-Garcia E y cols. Cromasomas, cromosomopatlas y su diagnéstico orama exmpe tons especion ‘Sonama hurano : 3000000000 p3 1 1 1 1 F 1 Ccomosomas 1 0.0000 1 250.0000 1 |s ! o Figura 3. 1 1 Resoluciény uiidad hagndstica \ de las diferentes técnicas dag nbsticas en genética 1 ones 1 Modieado de: Pane Jura of 1002000010 Pandas ars Cheah 20727 Comité de Btica de cada hospital. A los progenitores se les debe informar el pronéstico de una forma realista, pero sin dar un panorama desolador.* Sindrome de Patau (trisomfa 13) Es un sindrome multimalformativo grave originado por la presencia de tres cromosomas ntimero 13. Las caracterfsticas clinieas comunes incluyen: labiofpaladar hendido, microftalmia, microcefalia, polidactilia pos- taxial, malformaciones cardiacas (conducto arterioso persistente, defecto septal ventricular), insuficiencia respiratoria secundaria a apneas centrales y problemas de la via aérea superior (Figura 6). Menos de 10% de Jos pacientes sobrevive el primer dia," Sindrome de Turner (monosomfa del cromosoma X) El sindrome de Turner es un trastorno cromosémico mu- rérico que afecta a pacientes fenotipicamente femeninos que muestran un espectro amplio de earacteristicas que incluyen talla baja y disgenesia gonadal. Es el resultado de la pérdida de un eromosoma sexual, ya sea X 0 Y 0 por alteraciones estructurales en cualquiera de ellos Los médicos deben considerar el diagnéstico en mujeres con talla baja, pubertad retrasada o ante el conjunto de los siguientes hallazgos elinicos:linfedema de manos ylo pies, anomalias cardiacas principalmente de cavidades 34 Rev Mex Pediatr 2017; 84(1); 30-39 izquierdas, coartacién de la aorta, implantacién baja de pabellones auriculares, micrognatia, linea de implantacién capilar posterior baja, niveles elevados de hormona, folieulo estimulante (FSH), eubitus valgus, displasia ungueal, paladar alto y en areo, otitis media recurrente, miltiples nevus hiperpigmentados y cuarto metacarpiano corto!" Sindrome de Klinefelter Esun trastomno cromosémico originado por la presencia de un cromosoma X extra en un paciente con fenotipo masculino, Se caracteriza por testiculos pequeiios, hipogonadismo hipergonadotréfico, ginecomastia, ta- a alta, problemas de aprendizaje e infertilidad. Los testiculos pequerios son la tinica caracteristica clinica consistente en los pacientes 47,XXY. Tienen un riesgo relativo de 200 veces més de cancer de mama compa- rado con hombres sanos de Ia poblacién general, asi ‘como riesgo incrementado de padecer diabetes mellitus, hipotiroidismo, enfermedades autoinmunes, ileeras venosas y densidad ésea disminuida.”* Sindromes cromosémicos por anomatia estructural (Cuadro 3) ‘Sindrome de Wolff-Hirschhorn Esun sindrome con amplio espectro clinico cuya causa es, una delecin distal del brazo corto dol cromosoma 4 que Esparce-Garcia Ey cols. Cromosomas, cromosomopatias y su diagnéstica (Cromosomopatas numércas més frecuentes Sindrome ‘rac cromosémica, Epideiniogia dad malema Sindrome de Bown “isomia 21 Primera causa de défict intelectual de Rlesgo incrementado por edad ma- Regular 96.2% ‘causa cromosémica tern, aumentaexponencaent Mosaio 0.9% Incilencia en México de 1 6n650"" desde os 30 aos. Incidenca de 1 Translocacion 23% 30% se pore antes de as 12 ‘082 on mujeres de 40 afos!™ Otros o6%'® Ssomanas y 26% en la somana 16 y ef tino del enbarazo!= Sindrome de Edwards Trisomia 18: Prevalencia 1 en 3,600-10,000 RN _Elriesgo por ead matema aumen Regular 94% Provalncia al nacmierto mayor en tad manera exponencial a partir Mossico <5% mjores (FM 60.44)" do los 30 afs'*"” Translocacion< 1% Sindrome de Patay “iso 18 Prevalencia de ten 10,000 RN Eston pooos informe que evan Regular 90.5% Representa 0.18% de ods los

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