Robbins

TEMEL PATOLOJİ
Robbins
TEMEL
PATOLOJİ
ONUNCU BASKI

Vinay Kumar, MBBS, MD, FRCPath

Alice Hogge and Arthur A. Baer Distinguished Service Professor of Pathology
Biological Sciences Division and The Pritzker Medical School
University of Chicago
Chicago, Illinois

Abul K. Abbas, MBBS

Distinguished Professor and Chair
Department of Pathology
University of California, San Francisco
San Francisco, California

Jon C. Aster, MD, PhD

Professor of Pathology
Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School
Boston, Massachusetts

ARTIST James A. Perkins, MS, MFA

Çeviri Editörleri
Prof. Dr. Sıtkı Tuzlalı
İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı, Emekli Öğretim Üyesi
Prof. Dr. Mine Güllüoğlu
İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı

GÜNEŞ TIP
KİTABEVLERİ
© 2020 Elsevier Limited
Robbins Temel Patoloji, Onuncu Baskı
978-975-277-822-1

Türkçe 1. Baskı

Vinay Kumar, MBBS, MD, FRCPath, Abul K. Abbas, MBBS, Jon C. Aster, MD, PhD tarafından hazırlanan “Robbins Basic
Pathology, 10th Edition” kitabının bu Türkçe yayını, Elsevier Limited tarafından üstlenilmiş ve Elsevier Inc. ile anlaşmalı olarak
yayınlanmıştır.

Tüm hakları saklıdır. 5846 ve 2936 sayılı Fikir ve Sanat Eserleri yasası gereği herhangi bir bölümü, resmi veya yazısı, yazarların
ve yayınlayıcısının yazılı izni alınmadan tekrarlanamaz, basılamaz, kopyası çıkarılamaz, fotokopisi alınamaz veya kopya anlamı
taşıyabilecek elektronik ve mekanik hiçbir işlem yapılamaz.

ROBBINS BASIC PATHOLOGY, TENTH EDITION

Copyright © 2018 by Elsevier, Inc. All rights reserved.
ISBN: 978-0-323-35317-5

Previous editions copyrighted © 2013, 2007, 2003, 1997, 1992, 1987, 1981, 1976, and 1971
This translated edition of the Robbins Basic Pathology, 10th Edition by Vinay Kumar, MBBS, MD, FRCPath, Abul K. Abbas, MBBS
Jon C. Aster, MD, PhD is undertaken by Elsevier Limited and is published by arrangement with Elsevier Inc.

Çeviri Güneş Tıp Kitabevi’nin tek sorumluluğunda yapılmaktadır. Uygulayıcılar ve araştırmacıların, burada açıklanan her türlü bilgi, yöntem,
bileşik veya deneyin değerlendirilmesinde ve kullanımında her zaman kendi deneyim ve bilgilerine dayanmaları gerekmektedir. Tıp bilimindeki
hızlı gelişmeler nedeniyle, özellikle teşhis ve ilaç dozajlarının bağımsız olarak doğrulanması yapılmalıdır. Yasalar ölçüsünde Elsevier, yazarlar,
editörler veya katkıda bulunanlar, tercümeden veya burada yer alan herhangi bir yöntem, ürün, talimat veya fikirlerin kullanımı veya
işletilmesinden veya ürünlerin yükümlülüğü, ihmali veya başka bir sebeple kişilerde veya mülkte oluşabilecek herhangi bir yaralanma ve/veya
zarardan ötürü sorumluluk kabul etmez.

Yayıncı ve Genel Yayın Yönetmeni: Murat Yılmaz

Genel Yayın Yönetmeni Yardımcısı: Polat Yılmaz
Yayın Danışmanı ve Tıbbi Koordinatör: Dr. Ufuk Akçıl
Yayına Hazırlama: Güneş Dizgi-Grafik Tasarım Birimi
Baskı: Ayrıntı Basım Yayın ve Matbaacılık Hiz. San. Tic. Ltd. Şti.
İvedik Organize Sanayi Bölgesi 28. Cad. 770 Sok. No: 105-A - Ostim/ANKARA
Telefon: (0312) 394 55 90 - 91 - 92 • Faks: (0312) 394 55 94
Sertifika No: 13987

GENEL DAĞITIM
GÜNEŞ TIP KİTABEVLERİ

ANKARA İSTANBUL KADIKÖY

M. Rauf İnan Sokak No: 3 Gazeteciler Sitesi Sağlam Fikir Sokak Rasimpaşa Mah. İskele Sokak
06410 Sıhhiye / Ankara No: 7 / 2 Esentepe / İstanbul No: 4 / A Kadıköy / İstanbul
Tel: (0312) 431 14 85 • 435 11 91-92 Tel: (0212) 356 87 43 Tel: (0216) 546 03 47
Faks: (0312) 435 84 23 Faks: (0212) 356 87 44

[Link]
info@[Link]

[Link]
[Link]
İTHAF
Torunlarımız

Kiera, Nikhil ve Kavi

ve Çocuklarımız

Jonathan ve Rehana Abbas

Michael ve Meghan Aster’e

İthaf edilmiştir.
 Katkıda Bulunanlar

Anthony Chang, MD Alexander J. Lazar, MD, PhD

Professor Professor
Department of Pathology Departments of Pathology, Genomic Medicine, and
The University of Chicago Translational Molecular Pathology
Chicago, Illinois The University of Texas MD Anderson Cancer Center
Houston, Texas
Lora Hedrick Ellenson, MD
Professor and Chief of Gynecologic Pathology Susan C. Lester, MD, PhD
Department of Pathology and Laboratory Medicine Assistant Professor and Chief of Breast Pathology
Weill Cornell Medicine–New York Presbyterian Hospital Services
New York, New York Department of Pathology
Harvard Medical School
Jonathan I. Epstein, MD Brigham and Women’s Hospital
Professor Boston, Massachusetts
Departments of Pathology, Urology, and Oncology
The Johns Hopkins Medical Institutions Mark W. Lingen, DDS, PhD, FRCPath
Baltimore, Maryland Professor
Department of Pathology
The University of Chicago
Karen M. Frank, MD, PhD, D(ABMM)
Chicago, Illinois
Chief of Microbiology Service
Department of Laboratory Medicine
Clinical Center Tamara L. Lotan, MD
National Institutes of Health Associate Professor of Pathology
Bethesda, Maryland The Johns Hopkins Hospital
Baltimore, Maryland
Matthew P. Frosch, MD, PhD Anirban Maitra, MBBS
Lawrence J. Henderson Associate Professor
Professor
Department of Pathology
Pathology and Translational Molecular Pathology
Massachusetts General Hospital and Harvard Medical
University of Texas MD Anderson Cancer Center
School
Houston, Texas
Boston, Massachusetts
Alexander J. McAdam, MD, PhD
Andrew Horvai, MD, PhD Associate Professor of Pathology
Clinical Professor Department of Pathology
Department of Pathology Harvard Medical School
University of California, San Francisco Medical Director
San Francisco, California Clinical Microbiology Laboratory
Boston Children’s Hospital
Aliya N. Husain, MBBS Boston, Massachusetts
Professor
Department of Pathology Richard N. Mitchell, MD, PhD
The University of Chicago Lawrence J. Henderson Professor of Pathology
Chicago, Illinois Member of the Harvard/MIT Health Sciences and
Technology Faculty
Zoltan G. Laszik, MD, PhD Department of Pathology
Professor of Pathology Brigham and Women’s Hospital
University of California, San Francisco Harvard Medical School
San Francisco, California Boston, Massachusetts

vi
 Katkıda Bulunanlar vii

Peter Pytel, MD Jerrold R. Turner, MD, PhD

Professor Departments of Pathology and Medicine (GI)
Department of Pathology Brigham and Women’s Hospital
University of Chicago Harvard Medical School
Chicago, Illinois Boston, Massachusetts

Neil D. Theise, MD
Professor
Department of Pathology
Icahn School of Medicine at Mount Sinai
New York, New York
viii B Ö L Ü M  

Klinik Danışmanlar

Harold J. Burstein, MD Joyce Liu, MD, MPH

Dana-Farber Cancer Institute and Harvard Medical Dana-Farber Cancer Institute and Harvard Medical
School School
Boston, Massachusetts Boston, Massachusetts
Diseases of the Breast Diseases of the Female Genital Tract

Vanja Douglas, MD Graham McMahon, MD, MMSC

University of California, San Francisco Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical
San Francisco, California School
Diseases of the Central Nervous System Boston, Massachusetts
Diseases of the Endocrine System
Hilary J. Goldberg, MD
Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School Meyeon Park, MD
Boston, Massachusetts University of California, San Francisco
Diseases of the Lung San Francisco, California
Disease of the Kidney
Ira Hanan, MD
University of Chicago Anna E. Rutherford, MD, MPH
Chicago, Illinois Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical
Diseases of the Gastrointestinal Tract School
Boston, Massachusetts
Cadence Kim, MD Diseases of the Liver
Urologic Associates
Philadelphia, Pennsylvania Matthew J. Sorrentino, MD
Diseases of the Male Genital System University of Chicago
Chicago, Illinois
Anne LaCase, MD Diseases of the Blood Vessels and Diseases of the Heart
Dana Farber Cancer Institute and Harvard Medical
School
Boston, Massachusetts
Diseases of Hematopoietic and Lymphoid Systems

viii
Prof. Dr. Sancar Barış

Prof. Dr. İpek Işık Gönül

Uzm. Dr. Güneş Güner

Öğr. Gör. Dr. Arda İnan

Uzm. Dr. Melek Büyük

Prof. Dr. Işınsu Kuzu

x Çeviriye Katkıda Bulunanlar

Prof. Dr. Deniz Nart Prof. Dr. Sıtkı Tuzlalı

Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi
Patoloji Anabilim Dalı Patoloji Anabilim Dalı, Emekli Öğretim Üyesi

Doç. Dr. Semen Yeşil Önder Doç. Dr. Banu Yaman

İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi
Patoloji Anabilim Dalı Patoloji Anabilim Dalı

Prof. Dr. Sevgen Önder Doç. Dr. Gülçin Yegen

Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi
Patoloji Anabilim Dalı Patoloji Anabilim Dalı

Prof. Dr. Erdener Özer Prof. Dr. Kürşat Yıldız

Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi
Patoloji Anabilim Dalı Patoloji Anabilim Dalı (Emekli)

Uzm. Dr. Fadime Gül Salman Prof. Dr. Osman Zekioğlu

Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi
Patoloji Anabilim Dalı Patoloji Anabilim Dalı

Prof. Dr. Figen Söylemezoğlu

Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi
Patoloji Anabilim Dalı
  xi

Önsöz

Onuncu baskı bir kitabın yaşamında önemli bir kilometre ta- çoğu kez, önceki baskıda bulunan bazı kısımları metin-
şıdır. Bu, geriye Temel Patoloji’nin kökenine dönüp Stanley lerden çıkartmamız gerekti. Bu değişikliklerin öğrencile-
Robbins’in birinci baskıdaki (1971) önsözünden aşağıdaki ri ferahlatacağını ve onuncu basımın güncel, ancak kolay
alıntıyı yapmak için uygun bir vesiledir: anlaşılır bir kitap olarak görüleceğini umut ediyoruz.
“Tıpkı insanlarda olduğu gibi, kitaplarda da şişman olan- • Üçüncüsü, çizimler hücre döngüsünün kontrolü ve kan-
ların içinde dışarıya çıkmak için çabalayan zayıflar mevcut- ser genlerinin etkileri gibi zor konuların anlaşılmasını
tur. Bu kitabın da çok daha kapsamlı olan öncülü Robbins kolaylaştırdığından, sanatsal kısım büyük ölçüde yeniden
Patoloji ile bu tür bir ilişkisi vardır. Bu kitap modern tıp gözden geçirildi ve derinlik eklenerek zenginleştirildi,
öğrencisinin ikilemine duyulan saygıdan kaynaklanmıştır. böylece dört renkli çizimler üç boyutlu görünüm kazan-
Müfredat klinik deneyime daha fazla yer verecek şekilde ye- dılar.
niden yapılandırılırken, okumaya ayrılan süre kısalmış oldu. • Son olarak, klinik içeriğin doğru ve güncel olmasını sağ-
Bu kitap yazılırken, çok nadir görülen olağan dışı lezyonlar lamamız için bizlere yardımcı olmak üzere bir klinik kon-
herhangi bir mazeret gösterilmeksizin kapsam dışı bırakıldı, sültan kurulu ekledik.
seyrek ya da önemsiz olanlardan ise kısaca bahsedildi. An- Öğrencilerin esas üzerinde odaklanmalarına yardımcı
cak, ana hastalık antitelerinin nispeten tümüyle ele alınması- olan ve anahtar “eve götürülecek mesajları” sağlayacak şe-
nın önemli olduğu görüşündeyiz.” kilde tasarlanan ek bir “araç” olan Özet kutucuklarını kul-
“Bebek Robbins”in bu baskısının amaçlarında da Stanley lanmaya devam ettik. Bunlar, öğrencilerin tümünün yararlı
Robbins’in bu vizyonuna sadık kalınmakla birlikte, bu basım bulduklarını söylemeleri nedeniyle, kitaba birkaç ek sayfa
birkaç ek ilke temel alınarak yenilenmiştir. ekleme riskine rağmen, korundular.
• Birincisi, hastalık mekanizmaları anlayışının, her zaman- Genomik çağa girmiş olmamıza rağmen, hiç eskimeyen
kinden daha fazla temel bilimler esasına dayalı olduğu araçlar olan makroskopik ve mikroskopik inceleme yöntem-
açıktır. Buna sadık kalarak, temel hücresel ve moleküler leri yararlılıklarını korumaya devam etmektedir. Morfolojik
biyolojiyi ilişkili patofizyoloji kısımlarıyla iç içe anlat- değişikliklere de referanslarıyla birlikte dikkat çekilmiştir.
maya çalışmıştık. Bu baskıda bir adım daha ileri giderek, Klinikopatolojik korelasyonlara güçlü atıf korunmuş ve an-
“Sağlık ve Hastalık Durumlarında Hücre” başlığı altında, laşılmış olduğu alanlarda moleküler patolojinin, tıp pratiğine
kitabın en başında yeni bir bölüm sunuyoruz. Bu bölümde, katkısı da vurgulanmıştır. Bütün bunlar metnin “göbeğini şi-
okuyucuyu spesifik hastalıklar konusundaki tartışmala- şirmeden” başarılabildiği için mutluyuz.
ra hazırlamak açısından yararlı olacağına inandığımız Metnin anlaşılabilir olmasının ve dilin doğru kullanımı-
konuların hücresel ve moleküler biyoloji yönlerine de nın kavramayı arttırdığına ve öğrenme sürecini kolaylaştır-
değinmeye çalıştık. Özetle, bu hücre biyolojisinde bilgi dığına kuvvetle inanmaya devam ediyoruz. Önceki baskılara
tazeleme kursu oldu. aşina olanlar, bilgi akışını iyileştirmek ve daha mantıklı hale
• İkincisi, öğreticiler olarak bizler, hastalıkların molekü- getirmek üzere, birçok bölümün metinlerinin yeniden orga-
ler esası konusundaki bilginin hızla artışı nedeniyle tıp nize edildiğini fark edeceklerdir. Artık dijital çağdayız, do-
öğrencilerinin kendilerini kaybolmuş hissettiklerinin de layısı ile metin online olarak da elde edilecektir. Ek olarak,
farkındayız. Bu nedenle, hasta başına henüz ulaşmayan elektronik versiyonda birimiz tarafından (VK) oluşturulan,
laboratuvar “gelişmelerini” dahil etmedik. Böylece, örne- güncellenmiş ve gözden geçirilmiş 100’ü aşkın olguya da
ğin kanser mutasyonlarını hedefleyen ve klinik çalışma- ulaşmak mümkün olacaktır. Bu interaktif olguların, patolo-
ları hala devam eden ilaçlar tartışma dışı bırakıldı, sadece jinin klinikteki uygulamaları nedeniyle, patoloji öğrenimini
etkinlikleri konusundaki kanıtların belirgin olduğu sey- kolaylaştıracağını ve pekiştireceğini umuyoruz.
rek durumlara yer verildi. Benzer biçimde, genetik olarak Bu kitabın editörlüğünü ayrıcalığımız olarak görüyoruz
heterojen hastalıklarda, etkilenen tüm genler ve polimor- ve gerek öğrenciler gerekse patoloji eğitimcilerinin bizlere
fizmlerin listesini vermektense, en sık görülen mutasyon- olan hatırı sayılır güveninin de farkındayız. Bu sorumlulu-
lara odaklandık. Böylece, bilimsel gelişmelerdeki tartış- ğumuzun bilincini üst düzeyde taşıyor ve bu basımın, ken-
maları kariyerlerinin erken aşamasındaki öğrencilerin disinden öncekilere layık olacağını ve muhtemelen onların
gereksinimleriyle dengelemeye çalıştık. Bu çaba nede- geleneğini geliştireceğini umuyoruz.
niyle her bölümü yeni baştan yazılmış gibi okumamız ve

xi
 Teşekkür

Bu türdeki hiçbir büyük girişim, birçok kişinin yardımı ol- nu Jim Merritt’e devretti. Jim Merritt, yazarlığını bizden biri-
maksızın sonuçlandırılamaz. Birçok bölümde katkısı olan- nin (AKA) yaptığı immünoloji metinleri üzerinde çalışmıştı.
lara teşekkür ederiz. Bunların çoğu, bu metnin “Büyük Rob- Mükemmel bir profesyonel olan Jim, “kitabı” kolayca devral-
bins” olarak adlandırdığımız ağabeyinin kıdemli yazarları dı. Kimi zaman “imkansıza” yakın taleplerimizi tolere ettikle-
olup, adları içerik tablosunda sıralanmıştır. Her birine özel ri, bitmez tükenmez gibi gözüken bir görevi kabullenen tüm
teşekkürler. Çizimleri ile soyut fikirleri yaşama geçiren ve güç yazarları sarsan aşırı tükenmişlik dönemlerindeki hassasiyet-
kavramları açıklığa kavuşturan Jim Perkins ile iş birliğimizi lerimize katlandıkları için, başta Kitap Üretim Uzmanı Clay
sürdürdüğümüz için şanslıyız. Birçok bölümü, klinik içeriğin Broeker olmak üzere, tüm üretim ekibine özellikle minnet-
doğruluğu ve uygunluğu açısından gözden geçiren ve adları tarız. Karen Giacomucci, Brian Salisbury, Tim Santner, Kris-
ayrı bir sayfada verilen klinik danışma kurulumuza hoş gel- tine McKercher ve Melissa Darling’in de içinde bulunduğu
diniz diyoruz. Asistanlarımız, Chicago’dan Thelma Wright, tüm Elsevier ekibine mükemmeliyet konusundaki azmimizi
San Fransisko’dan Ana Narvaez ve Boston’dan Muriel Goutas paylaştıkları için müteşekkiriz. Ayrıca, içeriğin anlaşılırlığını
görevleri koordine ettikleri için teşekkürü hak ettiler. sorgulayan ve son “kopya editörü” görevi yapan, tüm dün-
Birçok meslektaşımız, ilgi alanlarındaki değerli eleştirile- yadaki, sayısız öğrenci ve öğretmene teşekkür ederiz. Onla-
ri ile metni zenginleştirdiler. Bunlar içerisinde yer alan Rick rın çabaları sayesinde kitabın ciddi biçimde okunduğundan
Aster iklim değişikliği bilim alanından “son dakika haberle- emin olduk.
rini” sağladı. Diğerleri de birçok bölümle ilgili eleştiride bu- Bu tür girişimler yazarların ailelerine de ağır bedeller
lundular. Bunlar Chicago Üniversitesi’nden Dr. Jerry Turner, ödetir. Fiziksel ve ruhsal yokluğumuzu tolere ettikleri için
Dr. Jeremy Segal, Dr. Nicole Cipriani ve Alex Gallan’dır. Alex onlara teşekkür ediyoruz. Onların koşulsuz destek ve sev-
Gallan tek başına, online ulaşım sağlanan 100’ün üzerinde gileriyle ve çabalarımızın zahmete değer ve yararlı olduğu
olguyu gözden geçirmiş ve güncellemiştir. Kişisel koleksi- inancını bizlerle paylaştıkları için kutsandık ve güçlendik.
yonlarındaki mücevher niteliğindeki fotoğrafları sağlayan Özellikle de eşlerimiz Raminder Kumar, Ann Abbas ve Erin
diğerlerine de katkıları için ilgili bölümlerdeki alt yazılarda Malone’a sarsılmaz desteklerini sağlamayı sürdürdükleri için
tek tek teşekkür edilmiştir. İstemeden oluşan ihmaller için minnettarız.
özürlerimizin kabulünü dileriz. Ve son olarak yazarlar birbirlerini selamlar; görüşlerimiz-
Bu kitabın ortaya çıkarılmasında rolü olan birçok Elsevier deki ve bireysel tarzlarımızdaki farklılıklara rağmen, öğret-
çalışanı da teşekkürü hak ediyor. Bu metin, birkaç basımdır medeki mükemmeliyetçi bakış açılarımız sayesinde ortaklı-
bizimle birlikte olan Rebecca Gruliow’un (Direktör, İçerik ğımız güçlendi.
Geliştirme) ellerinde olduğu için çok şanslıydı. Teşekkürü
hak eden bir diğer kişi de, arkadaşımız ve son birkaç basımda VK
destekçimiz olan Yürütücü İçerik Stratejisti Bill Schmitt’dir. AKA
Çoktan hak etmiş olduğu emekliliği nedeniyle, sorumluluğu- JCA

xii
 Çeviri Editörlerinin Önsözü

Dünya üzerinde hemen her tıp öğrencisinin yararlandığı Türk Dil Kurumu sözlüğü esas alındı (tükrük yerine tükürük,
temel bir kitap olan Robbins Temel Patoloji, artık üzerinde barsak yerine bağırsak gibi).
fazla söze gerek olmayan bir klasik haline gelmiştir. Yazarlar, Genetik bölümünde, yabancı dilden Türkçeye aktarılan
hastalıkların etiyolojileri, mekanizmaları, makroskopik ve kimi sözcüklerin karşılığı konusunda kısmen karmaşık bir
mikroskopik bulguları konusunda hekimlik yaşamı boyunca durum söz konusu olduğundan bazen sadece sözcük oldu-
da bir başvuru kitabı niteliğindeki bu eserin onuncu baskısını ğu gibi kullanıldı (promoter gibi). Türkçe karşılığı nispeten
da tıp dünyasına kazandırmışlardır. Bilginin hızla arttığı bir kabul görmüş bazı sözcükler, İngilizcesi metnin giriş kısım-
dönemde bu tür eserlerin hızla güncellenmesinin gereklili- larında parantez içinde verilerek kullanıldı (dizileme=sequ-
ği kaçınılmazdır. Bazı bürokratik nedenlerle biraz gecikerek encing gibi). Türkçeye de kısaltmaları ile girmiş olan bazı
de olsa bu baskının da dilimize çevrilmiş halinin ülkemiz tıp deyimlerde İngilizce karşılıkları ve o kısaltmalar parantez
öğrencileri ve hekimlerinin hizmetine sunulmasının mutlu- içinde verildi.
luğunu yaşamaktayız. Kitabın hazırlanmasındaki özverili çalışmaları nedeniyle
Bu baskının Türkçeye çevrilmiş halinin ülkemiz öğrenci- çevirilere katkıda bulunan meslektaşlarımıza, gerçekleştir-
lerine de yararlı, en önemli kaynak olacağı şüphe götürmez dikleri hızlı ve son derece kaliteli baskı nedeniyle, başta sa-
bir gerçektir. Hücre düzeyindeki bilginin hızla artışı ve ön yın Murat Yılmaz, sayın Ebru Çırakoğlu ve sayın İhsan Ağın
plana geçmesi, bir önceki baskıda 23 olan bölüm sayısının olmak üzere Güneş Tıp Kitabevleri çalışanlarına teşekkürü
24’e çıkarılmasına neden olmuştur. Bizler de yine geniş bir borç biliriz.
çevirmen grubu ile eseri en anlaşılır biçimde dilimize ka- Evvelce Robbins baskılarının kendi dilimize kazandırıl-
zandırmaya çalıştık. Her zaman olduğu gibi yabancı dilden masına öncülük eden değerli hocamız Prof. Dr. Uğur Çevik-
Türkçeye giren terimlerdeki yazılış ve söyleniş farklılıkları baş’a şükranlarımızı iletirken, önceki baskıların emektarı,
terminoloji birliği açısından zorluklar getirse de bazı ilkeler geçen yıl kaybettiğimiz değerli yayıncı Fahri Savaşçı’yı da
çerçevesinde bunu aşmaya çalıştık. Öncelikle, bizler tarafın- rahmetle anıyoruz.
dan tüm metinlerin her satırı okundu ve bölümler arasında Bugünün öğrencilerine ve yarının hekimlerine yararlı ol-
-olabildiğince- standart sözcük ve deyimlere yer verilmeye ması dileğiyle.
çalışıldı. Türkçemizde daha ağırlıklı olarak yer bulmuş söz-
cükler tercih edildi. Türkçe gramere aykırı “bire bir” çeviri- ST-MG
lerden kaçınılmaya çalışıldı. Bazı sözcüklerin kullanımında

xiii
 İçindekiler

BÖLÜM 1 Sağlık ve Hastalık Durumlarında Hücre 1

Richard N. Mitchell
Çeviri: Dr. Mine Güllüoğlu ve Dr. Melek Büyük

BÖLÜM 2 Hücre Hasarı, Hücre Ölümü ve Adaptasyonlar 31

Çeviri: Dr. Mine Güllüoğlu ve Dr. Sıtkı Tuzlalı

BÖLÜM 3 İnflamasyon ve Onarım 57

Çeviri: Dr. Duygu Enneli Kankaya

BÖLÜM 4 Hemodinamik Bozukluklar, Tromboembolizm ve Şok 97

Çeviri: Dr. Semen Yeşil Önder ve Dr. Aysel Bilgiç Bayram

BÖLÜM 5 İmmün Sistem Hastalıkları 121

Çeviri: Dr. Fadime Gül Salman ve Dr. Işınsu Kuzu

BÖLÜM 6 Neoplazi 189

Çeviri: Dr. İbrahim Kulaç

BÖLÜM 7 Genetik ve Pediatrik Hastalıklar 243

Anirban Maitra
Çeviri: Dr. Erdener Özer ve Dr. Anıl Aysal Ağalar

BÖLÜM 8 Çevresel ve Beslenme ile İlgili Hastalıklar 299

Çeviri: Dr. Deniz Nart ve Dr. Banu Yaman

BÖLÜM 9 Enfeksiyon Hastalıklarının Genel Patolojisi 341

Alexander J. McAdam, Karen M. Frank
Çeviri: Dr. Mine Güllüoğlu ve Dr. Sıtkı Tuzlalı

BÖLÜM 10 Kan Damarları 361

Richard N. Mitchell
Çeviri: Dr. İpek Işık Gönül, Dr. Özgür Ekinci ve Dr. Arda İnan

BÖLÜM 11 Kalp 399

Richard N. Mitchell
Çeviri: Dr. Reyhan Eğilmez

BÖLÜM 12 Hematopoietik ve Lenfoid Sistemler 441

Çeviri: Dr. Gülçin Yegen

xv
xvi İçindekiler

BÖLÜM 13 Akciğer 495

Aliya N. Husain
Çeviri: Dr. Sevgen Önder

BÖLÜM 14 Böbrek ve Toplayıcı Sistemi 549

Anthony Chang, Zoltan G. Laszik
Çeviri: Dr. Gülfiliz Gönlüşen ve Dr. Kıvılcım Eren Erdoğan

BÖLÜM 15 Ağız Boşluğu ve Gastrointestinal Kanal 583

Jerrold R. Turner, Mark W. Lingen
Çeviri: Dr. Mine Güllüoğlu ve Dr. Neslihan Kayışoğlu Berker

BÖLÜM 16 Karaciğer ve Safra Kesesi 637

Neil D. Theise
Çeviri: Dr. Mine Güllüoğlu ve Dr. Melek Büyük

BÖLÜM 17 Pankreas 679

Anirban Maitra
Çeviri: Dr. Sıtkı Tuzlalı

BÖLÜM 18 Erkek Genital Sistemi ve Alt Üriner Traktus 691

Jonathan I. Epstein, Tamara L. Lotan
Çeviri: Dr. Alev Ok Atılgan, Dr. Eda Yılmaz Akçay ve Dr. Pelin Börcek

BÖLÜM 19 Kadın Genital Sistemi ve Meme 713

Lora Hedrick Ellenson, Susan C. Lester
Çeviri: Dr. Osman Zekioğlu

BÖLÜM 20 Endokrin Sistem 749

Anirban Maitra
Çeviri: Dr. Büşra Yaprak Bayrak ve Dr. Kürşat Yıldız

BÖLÜM 21 Kemikler, Eklemler ve Yumuşak Doku Tümörleri 797

Andrew Horvai
Çeviri: Dr. Sancar Barış

BÖLÜM 22 Periferik Sinirler ve Kaslar 835

Peter Pytel
Çeviri: Dr. Ayça Erşen Danyeli

BÖLÜM 23 Merkezi Sinir Sistemi 849

Matthew P. Frosch
Çeviri: Dr. Figen Söylemezoğlu ve Dr. Güneş Güner

BÖLÜM 24 Deri 889

Alexander J. Lazar
Çeviri: Dr. Nesimi Büyükbabani

İndeks
909
 Genom 3

durumlarda SNPler bir hastalığa karşı olan duyarlı- kodlayan dizilerden oluşur ve bu nedenle insanlardaki
lıkta direkt etkin olabilirler. fenotipik çeşitliliğin önemli bir bölümü CNVlerden kay-
• SNPler, gen fonksiyonunda hiç etkisi olmayan “nöt- naklanıyor olabilir.
ral” varyasyonlar ya da taşıyıcılık fenotipi olabilirler.
DNA dizilerindeki değişikliklerin insan popülasyonların-
• “Nötral” SNPler bile, hastalıkla ilişkili bir gene fi-
daki fenotipik farklılıkları açıklamak için tek başına yeterli
ziksel yakınlıkları nedeniyle eşlikçi olarak kalıtsal
olmadığı bilinmelidir. Ayrıca, klasik genetik kalıtım da mo-
olurlarsa yararlı hastalık belirteçleri olarak kullanı-
nozigotik ikizlerdeki farklı fenotipleri açıklayamamaktadır.
labilirler. Diğer bir deyişle, SNP ve hastalık nedeni
Bu bilinmeyenler belki de epigenetik ile, yani gen ekspres-
olan genetik faktör bir bağlantı dengesizliği (linkage
yonlarındaki DNA dizilim değişikliklerinden bağımsız ola-
disequilibrium) içindedir.
rak gelişen kalıtsal değişiklikler ile açıklanabilir (daha sonra
• Çoğu SNP’nin hastalıklara karşı duyarlılıktaki etkisi
bahsedilecek).
azdır. Ancak, varyantların tanımlanması, tek başına
ya da kombine halde, hastalıkların öngörülmesi ya Histon Organizasyonu
da önlenmesi için etkin stratejilerin geliştirilmesinde
yararlı olabilir. Vücuttaki tüm hücreler aynı genetik yapıya sahip olsalar da
• CNVler, farklı sayılarda geniş DNA dizilerinden oluşan diferansiye hücrelerin spesifik gen ekspresyonu programla-
bir tür genetik varyasyonlardır. Bunlar 1000 baz çiftin- rından kaynaklanan farklı yapıları ve fonksiyonları vardır.
den milyonlarca baz çiftine kadar farklı uzunluklarda DNA transkripsiyonu ve translasyonundaki hücre tipine
olabilirler. Bazen bu odaklar SNPler gibi biallelliktirler spesifik bu tür farklılıklar gen ekspresyonunu etkileyen epi-
ve popülasyonun bir bölümünde fazladan kopyalanmış genetik değişiklikler ile düzenlenirler. Bunlar:
(duplike) ya da silinmiş (delete) olabilirler. Hatta bazen, • Kromatin organizasyonu (Resim 1.2). Genomik DNA,
genomik materyalde kompleks yeniden düzenlenmeleri nükleozomlar şeklinde paketlenmiştir. Nükleozomlar,
olabilir. Bunlar insan popülasyonlarında multipl allel- santralinde histon adı verilen proteinlerden ve bunların
lerde gerçekleşebilir. CNVler herhangi iki birey arasında çevresinde 147 baz çiftlik DNA segmentlerinden oluşur-
görülen ve birkaç milyon baz çiftinden oluşan dizi fark- lar. Histonlar kısa DNA bağlantıları ile birbirlerine tutu-
lılıklarından sorumludur. CNVlerin yaklaşık %50’si gen nan boncuklara benzerler. Bütün bu yapılanmaya kroma-

Merkez DNA
DNA (1.8 tur,
yaklaşık
150 baz H2A
Nükleozom

çifti
Histon H4
protein H2B
merkez
H3
Bağlayıcı
DNA
H1 Bağlayıcı
Bağlayıcı DNA histon
H1

B Heterokromatin Ökromatin
(inaktif) (aktif)

Metilasyon
Asetilasyon

H1 H1 H1 H1

Resim 1.2 Kromatin organizasyonu. (A) Nükleozomlar, histon proteinleri oktamerlerinden (her histon alt biriminden (H2A, H2B, H3 ve H4) iki adet) ve
bunlar etrafında 1.8 kez dönmüş olan 147 baz çiftlik DNA’dan meydana gelir. Histon H1, nükleozomlar arasındaki 70-80 nükleotid bağlayıcı DNA’nın
üzerinde durur ve tüm kromatin yapısını sağlamlaştırıcı bir role sahiptir. Histon alt birimleri pozitif şarjlıdır, bu sayede negatif şarjlı olan DNA’nın sıkı
durmasını sağlarlar. (B) DNA sarmalının çözülmesi (böylece transkripsiyon faktörlerine fırsat vermesi) histonların asetilasyon, metilasyon ve/veya
fosforilasyon (“işaret” olarak isimlendirilirler) yoluyla biçimlendirilmesi ile düzenlenir. İşaretler dinamik olarak yazılır ve silinirler. Histon asetilasyonu
gibi belirli işaretler kromatin yapısını “açar”ken, belirli histon rezidülerinin metilasyonu gibi diğer işaretler DNA’yı yoğunlaştırmaya, dolayısıyla geni
sessizleştirmeye eğilimlidir. DNA’nın kendisinde de metilasyon olabilir. Bu, DNA’nın transkripsiyonel olarak inaktive olmasına neden olur.
14 B Ö LÜ M 1 Sağlık ve Hastalık Durumlarında Hücre

A LİZOZOMAL YIKIM

Endoplazmik
retikulum Nükleus
Endositoz
Endozom
Yaşlanmış
organlar

Fagositoz
Denatüre olmuş proteinler
Lizozomlar

LC3

Fagozom
OTOFAJİ HETEROFAJİ

Otofagozom
Fagolizozom

Ekzositoz

B PROTEAZOMAL YIKIM

Yaş, UV, ısı,

SİTOZOL reaktif oksijen
Şaperonlar türevleri Multiple
(eşlikçiler) Kıvrımlanmış Yaşlanmış ya da ubikuitinler
Yeni oluşan protein denatüre
peptid olmuş protein
zincirleri E1, E2, E3
Ligazlar
Peptid
Proteazom parçaları
Serbest ubikitin

Metabolik değişiklikler (örn. pH) “ER stress”

Genetik mutasyonlar (kıvrımlanmamış APOPTOZ
Viral enfeksiyonlar protein cevabı)

Fazla miktarda Protein sentezi

ENDOPLAZMİK RETİKULUM yanlış
kıvrımlanmış Protein sentezi
protein

Resim 1.10 Hücre içi katabolizma. (A) Lizozomdaki yıkım. Heterofajide (sağ taraf) lizozomlar, endozomlar ya da fagozomlar ile birleşerek hücre
içine alınan materyalin yıkımını gerçekleştirir (Bkz Resim 1.8). Sonuçta ortaya çıkan ürünler, ya sitozole salınır ve nütrisyon için kullanılır ya da
ekstrasellüler boşluğa bırakılır (ekzositoz). Otofajide (sol taraf), yaşlanmış organeller ya da denatüre olmuş proteinler lizozomların hedefi olur.
Bunlar ER’dan kaynaklanan çift tabakalı membran tarafından çevrelenirler ve LC3 proteinleri (mikrotubüller ve ilişkili protein IA/IB-hafif zincir
3) tarafından işaretlenirler. Besinlerin yetersiz olması ya da belirli intrasellüler enfeksiyonlar gibi hücreye stres kaynağı olan etkenler de otofa-
gositik yolakları tetikleyebilirler. (B) Proteazomlardaki yıkım. Geri dönüşümü yapılacak olan sitozolik proteinler (örn. transkripsiyon faktörleri ya
da düzenleyici proteinler), yaşlanmış proteinler ya da ekstrinsik mekanik ya da kimyasal stresler nedeniyle denatüre olmuş proteinler multipl
ubikuitin proteinleri ile işaretlenirler (E1, E2 ve E3 ubikuitin ligazların aktivitesiyle). Böylece proteinler, proteazomlar ve proteinleri küçük peptid
parçalarına ayıran sitozolik multialtbirim (multisubuit) kompleksleri tarafından yıkıma hedef olmuş olurlar. ER’de fazla miktarda yanlış kıvrım-
lanmış protein varlığı, koruyucu kıvrımlanmamış protein cevabını tetikler. Bu cevap, protein sentezinin büyük ölçüde azalmasına, ancak eşlikçi
proteinlerde spesifik artışlara yol açar. Bu artışlar, proteinlerin yeniden kıvrımlanmasını sağlar. Bu yol, yanlış kıvrımlanmış proteinlerle başa çık-
mada yetersiz kalırsa apoptoz başlar.

talıklar ya da serbest oksijen radikalleri nedeniyle meydana organellerin büyük bir bölümü, fertilize olmuş olan zigota
gelebilecek dejeneratif değişiklikleri geciktirerek düzenli ola- ovumdan geçer. Bu nedenle, mitokondriyal DNA’nın nere-
rak yenilenirler. Mitokondri döngüsü hızlıdır. Mitokondri- deyse tamamı anne tarafından gelir. Ancak, mitokondrilerin
lerin 1 gün ile 10 gün arasında değişen tahmini yarılanma protein içeriği hem nükleer hem de mitokondriyal genetik
ömrü, dokuya, beslenme durumuna, metabolik taleplere transkripsiyon sonucu oluştuğundan, mitokondriyal hasta-
ve araya giren hasarlara bağlı olarak değişir. Sitoplazmik lıklar X’e bağlı, otozomal geçişli ya da anneden geçişli olabilir.
 Hücre Hasarı ve Hücre Ölümündeki Olaylar Dizisi 37

Resim 2.10 Poliarteritis nodosa hastasına ait bir arterdeki fibrinoid

nekroz. Arter duvarında, protein birikimi ve inflamasyonla birlikte,
çember şeklindeki parlak pembe renkte nekroz alanı görülmektedir.

Resim 2.8 Kazeifikasyon nekrozu. Akciğer tüberkülozunda, sarı-beyaz

(peynirimsi) debris içeren, büyük bir infarktüs alanı. • Fibrinoid nekroz özel bir nekroz tipidir. Genellikle anti-
jen-antikor komplekslerinin arter duvarlarında biriktiği, ba-
ğışıklık reaksiyonlarında gelişir, ancak ağır hipertansiyonda
amorf pembe, granüler birikimi şeklinde gözlemlenir. Ko- da görülebilir. Hasarlı damar duvarına sızan immün komp-
agülasyon nekrozundakinin aksine doku yapısı tamamen leksler ve plazma proteinleri, HE preparatlarında patologla-
silinmiştir ve hücreler ayırt edilemez. Nekroz alanı çoğu rın fibrinoid (fibrinimsi, fibrin-benzeri) adını verdiği, parlak
zaman makrofajlar ve diğer inflamatuar hücrelerin oluştur- pembe renkteki, şekilsiz görünümü oluşturur (Resim 2.10).
duğu topluluklar ile sınırlanmıştır; bu görünüm, granülom Bu tip nekrozun görüldüğü, immun-aracılı hastalıklar (örn.
adı verilen nodüler inflamatuar lezyon için karakteristiktir poliarteritis nodosa) Bölüm 5’te anlatılmaktadır.
(Bölüm 3).
• Yağ nekrozu, tipik olarak aktive olmuş pankreas lipazları-
nın pankreas dokusu ve periton boşluğuna yayılması sonu- Hücre-içi proteinlerinin hasarlı hücre membranından
cunda gelişen odaksal yağ yıkımı alanlarının görüldüğü bir ve daha sonra da dolaşıma sızması, nekrozun hangi doku-
nekrozdur. Son derece ağır bir tablo olan ve akut pankreatit da geliştiğinin kan veya serum örnekleriyle ortaya konul-
olarak adlandırılan acil batın sorunu geliştiğinde görülür masına olanak tanır. Örneğin kalp kasında, kreatin kinaz
(Bölüm 17). Bu tabloda pankreas enzimleri, asiner hücre- enziminin ve kontraktil protein olan troponinin benzersiz
lerden ve kanallardan dışarıya çıkar, peritondaki yağ hüc- bir izoformu; karaciğerdeki safra kanalı epitelinde alkalen
relerinin membranlarını sindirir ve pankreas lipazları yağ fosfataz enzimi, hepatositlerde ise transaminazlar bulunur.
hücrelerindeki trigliserid esterlerini parçalar. Serbest kalan
Bu dokulardaki geri dönüşsüz hücre hasarı ve ölümü, adı ge-
yağ asitleri kalsiyumla birleşerek; cerrahın ve patologun
lezyonları makroskopik olarak tanımasına olanak veren,
çen proteinlerin serum düzeylerini yükselttiğinden bunların
tebeşirimsi beyaz bölgeler oluşturur (Resim 2.9). Histolojik serum düzeylerinin ölçülmesi, söz konusu dokulardaki hasa-
incelemede nekroz odaklarında inflamatuar bir reaksiyonla rın klinik olarak değerlendirilmesinde kullanılır.
kuşatılmış olan ve sınırları belli belirsiz olarak seçilen nekro-
tik yağ hücreleri ile bazofilik kalsiyum birikimleri görülür. Apoptoz
Apoptoz hücrenin kendi çekirdek DNA’sının, nükleer ve
sitoplazmik proteinlerinin yıkımına neden olacak enzim-
leri aktive etmesiyle gerçekleşen bir hücre ölümü yolağı-
dır (Resim 2.11). Apoptotik hücre parçalarının birbirinden
kopması ile ortaya çıkan görünüm (apoptosis, “dağılma”)
teriminin kaynağıdır. Apoptotik hücrelerin plazma memb-
ranı sağlam kalır, ancak hücre membranındaki değişiklik-
ler apoptotik cisimcikler adı verilen parçacıkları, fagositler
tarafından yutularak tüketilmesine uygun hale getirir. Ölen
hücre ve parçaları, çok az hücre içeriğinin dışarıya sızmasıyla
ortadan kaldırıldığından apoptotik hücre ölümü inflamatu-
ar yanıta neden olmaz. Bu nedenle apoptoz birçok yönüyle
nekrozdan farklıdır (Tablo 2-1).
Resim 2.9 Akut pankreatitte yağ nekrozu. Beyaz renkte, tebeşirimsi Apoptoz Nedenleri
birikimlerin bulunduğu alanlar, mezenterdeki lipid yıkım alanlarında
kalsiyum sabunu oluşumuyla (saponifikasyon) ile birlikte giden yağ Apoptoz birçok normal durumda gelişir ve potansiyel olarak
nekrozu odaklarını temsil etmektedir. zararlı olabilecek hücrelerle, artık işe yaramayacak hücrele-
64 B Ö LÜ M 3 İnflamasyon ve Onarım

YUVARLANMA

KEMOKİNLER TARAFINDAN
İNTEGRİN AKTİVASYONU

Lökosit Sialyl–Lewis X–modifiye glikoprotein

STABİL
ADHEZYON

İntegrin (düşük afinite durumu) ENDOTELDEN

GÖÇ

İntegrin (yüksek afinite durumu)

P-selektin
E-selektin

Proteoglikan PECAM-1
(CD31)

İntegrin ligandı
(ICAM-1)

Sitokinler
(TNF, IL-1) Kemokinler

Mikroorganizma Fibrin ve fibronektin

içeren makrofaj Mikroorganizmalar (ekstrasellüler matriks)

Resim 3.4 Kan damarları boyunca çok aşamalı lökosit göçü, burada nötrofiller için gösterilmiştir. Lökositler önce yuvarlanır, sonra aktive olur
ve endotele yapışır, ardından endotel boyunca göç eder, bazal membranı deler ve hasarın kaynağından çıkan kemoatraktanlara doğru hareket
eder. Farklı moleküller, bu sürecin her bir aşamasında baskın roller oynarlar: selektinler yuvarlanmada; kemokinler (çoğunlukla proteoglikanlara
bağlıdır) integrinlere artmış afiniteyi sağlamak için nötrofillerin aktivasyonunda; integrinler sıkı adhezyonda ve CD31 (PECAM-1) transmigras-
yonda. ICAM-1, Inter-sellüler adezyon molekülü-1; PECAM-1 (CD31), platelet (trombosit) endotelyal hücre adhezyon molekülü-1; TNF, tümör
nekroz faktörü.

Tablo 3.4 Endotel ve Lökosit Adhezyon Molekülleri

Aile Molekül Dağılım Ligand
Selektin L-selektin (CD62L Nötrofiller, monositler Sialyl-Lewis X/PNAd (GlyCAM-1 üzerinde), CD34,
T hücreleri (naif ve santral bellek) MAdCAM-1 ve diğerleri;
B hücreleri (naif ) Endotelde eksprese olur (HEV)
E-selektin (CD62E) Endotel (TNF, IL1 sitokinleri ile Sialyl-Lewis X (örn. CLA) (glikoproteinler üzerinde);
aktive olur) nötrofiller, monositler ve T hücreleri (efektör, bellek)
üzerinde eksprese olur
P-selektin (CD62P) Endotel (TNF, IL-1 gibi sitokinler, Sialyl-Lewis X (PSGL-1 ve diğer glikoproteinler
histamin veya trombin ile aktive üzerindeki); nötrofiller, monositler ve T hücreleri
olur), plateletler (efektör, bellek) üzerinde eksprese olur
İntegrin LFA-1 (CD11aCD18) Nötrofiller, monositler, T hücreler ICAM-1 (CD54), ICAM-2 (CD102); endotelde eksprese
(naif, efektör, bellek) olur (aktive endotelde ekspresyonu artar)
MAC-1 (CD11bCD18) Monositler, Dendritik hücreler ICAM-1 (CD54), ICAM-2 (CD102); endotelde eksprese
olur (aktive endotelde ekspresyonu artar)
VLA-4 (CD49aCD29) Monositler VCAM-1 (CD106); endotelde eksprese olur (aktive
T hücreleri (naif, efektör, bellek) endotelde ekspresyonu artar)
α4β7 (CD49DCD29) Monositler VCAM-1 (CD106), MAdCAM-1; gut ve gut ilişkili
T hücreleri (gut homing naïf lenfoid dokularda endotelde eksprese edilir
efektör, bellek)
Ig CD31 Endotelyal hücreler, lökositler CD31 (homotipik etkileşim)
CLA, “Cutaneous lymphocyte antigen-1”; GlyCAM-1,” glycan-bearing cell adhesion molecule-1”; HEV, high endothelial venule; ICAM, intercellular adhesion
molecule; Ig, immunoglobulin; IL-1, interleukin-1; MAdCAM-1, “mucosal adhesion cell adhesion molecule-1”; PSGL-1,” P-selectin glycoprotein ligand-1”; TNF,
tumor necrosis factor; VCAM, “vascular cell adhesion” molecule.
 Doku Onarımı 91

• Notch sinyalizasyonu. Notch sinyal yolağı, VEGF ile

Sakin Vazodilatasyon “cross talk” yoluyla, yeni damarların filizlenmesi ve dal-
damar (VEGF)
lanmasını düzenler ve böylece oluşan yeni damarların
iyileşen dokuya efektif bir şekilde kan desteği sağlayabi-
Öncü (“uç”) hücre leceği uygun mesafede olmasını temin eder.
Anjiogenik (VEGF, Notch • ECM proteinleri, anjiogenezdeki damar filizlenmesi sü-
faktörler signals)
recine, büyük oranda endotel hücreleri integrin reseptör-
Perisit Perisit ayrılması leri ile etkileşime girerek ve damar çoğalması için iskelet
(anjiopoetin) yapısı sağlayarak katılır.
Bazal
membran
• ECM’de yer alan enzimler, özellikle de matriks metal-
Bazal membran
Endotel yıkımı
loproteinazları (MMPler), “remodelling (yeniden biçim-
lenme)” için ECM’yi parçalar ve vasküler tüpün genişle-
mesini sağlar.
Perisit
toplanması Yeni oluşan damarlar, interendotelyal bileşkelerin tam
ECM olmaması ve anjiogenezi yöneten büyüme faktörü olan VE-
GF’nin, vasküler geçirgenliği arttırması nedeniyle sızıntıya
eğilimlidir. Bu sızıntı, iyileşen yarada, akut inflamatuar yanıt
Vasküler sapın uzaması
çözüldükten uzun süre sonra da devam eden ödemden kıs-
men sorumludur.

Fibroblastların Aktivasyonu ve Bağ Dokusu Birikimi

Bağ dokusu birikimi iki adımda gerçekleşir: (1) hasar
Yeni damar oluşumu bölgesine fibroblastların göçü ve proliferasyonu ve (2) bu
hücreler tarafından yapılan ECM proteinlerinin birikimi.
Bu işlemler PDGF, FGF-2, ve TGF-β’nın da içinde olduğu,
lokal üretilen sitokinler ve büyüme faktörleri tarafından yö-
netilir. Bu faktörlerin majör kaynakları, hasar bölgesini in-
filtre eden, özellikle alternatif yolaktan aktive makrofajlar
(M2) olmak üzere inflamatuar hücrelerdir.
Resim 3.25 Anjiogenez. Doku onarımında, anjiogenez ana olarak Fibroblastlar, sitokinlere ve büyüme faktörlerine yanıt
yeni damarların filizlenmesiyle olur. Bu süreçteki adımlar ve dahil olan olarak, yaraya kenarlardan girer ve yaranın merkezine doğru
ana sinyaller gösterilmiştir. Yeni oluşan damar, yeni vasküler yatak göç eder. Bu hücrelerin bazıları düz kas aktin içeren, myo-
oluşturmak için, diğer damarlara (gösterilmemiştir) katılır.
fibroblastlar olarak isimlendirilen hücrelere farklılaşabilir,
artmış kontraktil aktiviteye sahiptir ve yara kenarlarını mer-
keze doğru çekerek yarayı kapatmaya çalışır. Aktive fibrob-
lastlar ve myofibroblastlar da ayrıca sentetik aktivitesini
arttırır ve özellikle tam olarak gelişmiş skarın majör kom-
ponenti olan kollajen olmak üzere bağ dokusu proteinleri
Anjiogenez süreci çeşitli sinyal yolaklarını içermektedir;
üretir.
hücre- hücre etkileşimleri, ECM proteinleri ve doku enzim-
TGF-β bağ dokusu proteinlerinin sentezi ve birikimi
leri. için en önemli sitokindir. Alternatif yoldan aktive makrofaj-
• Büyüme faktörleri. VEGF’ler, özellikle VEGF-A (Bölüm lar da dahil, granülasyon dokusundaki hücrelerin çoğu tara-
1), endotelyal hücrelerin hem göçünü hem de çoğalma- fından üretilir. Dokulardaki TGF-β seviyeleri primer olarak
sını uyarır, böylece anjiogenezdeki kapiller filizlenme genin transkripsiyonu ile değil, latent TGF-β’nın post-trans-
sürecini başlatır. NO üretimini uyararak vazodilatasyo- kripsiyonel aktivasyonu ile, aktif molekülün ve integrinler
nu sağlar ve vasküler lümen oluşumuna katkıda bulunur. başta olmak üzere, TGF-β aktivitesini arttıran veya azaltan
Fibroblast büyüme faktörleri (FGF’ler), özellikle FGF-2, ECM faktörlerinin salgılanma hızı ile düzenlenir. Ek olarak,
endotel hücrelerinin proliferasyonunu uyarır. Ayrıca, ha- fibrillinden oluşan mikrofibriller de TGF-β biyoyararlanımı-
sarlı bölgeye makrofajlar ve fibroblastların göçünü sağlar, nı düzenler (Bölüm 6). TGF-β fibroblast göçünü ve prolife-
epidermal yaraları örtmek için epitelyal hücre göçünü rasyonunu uyarır, kollajen ve fibronektin sentezini arttırır
uyarır. Yeni oluşan damarların, perisitler ve düz kas hüc- ve metalloproteinazları inhibe ederek ECM yıkımını azaltır.
relerinin toplanması ve bağ dokusu birikimi ile stabilize TGF-β sadece hasar sonrası skar oluşumunda değil, aynı za-
edilmesi gerekmektedir. PDGF ve TGF-β’yı da içerecek manda kronik inflamasyonu takiben akciğer, karaciğer ve
şekilde pek çok büyüme faktörü stabilizasyon işlemine böbreklerde fibrozis gelişiminde de rol oynar. TGF-β ayrıca
katılır: PDGF düz kas hücrelerini toplar ve TGF-β, en- inflamatuar yanıtları sınırlamak ve sonlandırmak üzere anti-
dotelyal proliferasyon ve migrasyonu baskılar ve ECM inflamatuar etki gösterir. Bunu lenfosit prolfierasyonunu ve
proteinlerinin üretimini sağlar. diğer lökositlerin aktivitesini inhibe ederek gerçekleştirir.
102 B Ö LÜ M 4 Hemodinamik Bozukluklar, Tromboembolizm ve Şok

A. VAZOKONSTRİKSİYON Resim 4.5 Normal hemostaz. (A) Damar hasarı sonrası lokal nörohü-
möral faktörler geçici bir vazokonstriksiyon oluştururlar. (B) Trombo-
Endotel Bazal membran Arteriol düz kası sitler glikoprotein 1b (Gplb) reseptörleri aracılığı ile açığa çıkmış olan
ekstrasellüler matriksteki von Willebrand Faktöre (vWF) bağlanırlar ve
aktive olurlar. Aktive trombositler şekil değişikliğine uğrar ve granülle-
ri serbestleşir. Serbestleşen adenozin difosfat (ADP) ve tromboksan A2
(TXA2), trombositler üzerindeki GpIIb-IIIa reseptörlerinin fibronektine
Hasar yeri bağlanmasıyla, daha çok trombosit agregasyonuna yol açar. Trombosit
agregasyonu vasküler defekt alanını doldurur, böylece primer hemos-
tatik tıkaç oluşur. (C) Pıhtılaşma zincirinin (doku faktörü ve trombosit
fosfolipidlerini de içeren) lokal aktivasyonu fibrin polimerizasyonuna
yol açar. Trombositler “sıkıca” bir araya gelerek kalıcı sekonder hemos-
tatik tıkacı oluşturur. Bu primer tıkaçtan daha büyük ve daha sağlamdır
ve eritrositler ve lökositleri de içerir. (D) t-PA (doku plazminojen aktiva-
törü, bir fibrinoliz ürünü) ve trombomodulin salımı gibi zıt düzenleyici
Endotelin salınımı Refleks ESM (kollajen) mekanizmalar, hemostatik süreci hasar alanında sınırlandırır.
vazokonstriksiyona neden olur vazokonstriksiyon
Endotel hücrelerinin, hemostazın asıl düzenleyicileri
B. TROMBOSİT AKTİVASYONU VE AGREGASYONU olduğu vurgulanmalıdır. Trombüsün oluşumu, yayılması
veya çözünmesinin meydana gelip gelmeyeceğini, endo-
telin anti-trombik ve protrombotik aktiviteleri arasındaki
denge belirler. Normal endotel hücreleri, trombosit agregas-
2 Şekil değişikliği 4 Toplanma yonunu ve pıhtılaşmasını önleyen ve fibrinolizi destekleyen
3 Granül salınımı
(ADP, TXA2) çeşitli antikoagülan faktörleri eksprese eder. Ancak, yaralan-
1 Trombosit adezyonu
Agregasyon ma veya aktivasyondan sonra, bu denge değişir ve endotel
(hemostatik hücreleri sayısız prokoagülan faktörü aktive eder (yukarıda
vWF
5 tıkaç) açıklanan trombositlerin aktivasyonu ve pıhtılaşma faktö-
rü yukarıda anlatıldı, ayrıca Resim 4.11’e bakınız). Endotel,
travmanın yanı sıra, mikrobik patojenler, hemodinamik
Endotel Bazal güçler ve bir dizi proinflamatuar aracı (medyatör) tarafından
membran Kollajen
aktive edilebilir. Endotel, trombositlerin işlevlerini modüle
ettiği ve pıhtılaşmayı tetikleyebildiği için, hemostazda trom-
C. PIHTILAŞMA FAKTÖRLERİNİN AKTİVASYONU VE bositlerin ve pıhtılaşma faktörlerinin rolünün ayrıntılı bir
FİBRİN OLUŞUMU anlatımından sonra, endotelin prokoagülan ve antikoagülan
rollerine geri döneceğiz.
Aşağıdaki bölümlerde, trombositlerin, koagülasyon fak-
2 Fosfolipid
törlerinin ve endotelin hemostazdaki rolü, Resim 4.5’te gös-
kompleksi ekspresyonu 3 Trombin aktivasyonu terilen şemaya bağlı kalınarak, daha ayrıntılı olarak anlatıl-
4 Fibrin polimerizasyonu maktadır.
1 Doku faktörü Doku faktörü
1
Trombositler
Trombositler hemostazda, başlangıçtaki vasküler defekt-
leri kapatan primer tıkacı oluşturarak ve aktif pıhtılaşma
faktörlerini bağlayan ve yoğunlaştıran bir yüzey sağlaya-
Fibrin rak kritik bir rol oynar. Trombositler, kemik iliğindeki me-
gakaryositlerden kan dolaşımına geçen, disk şeklindeki nük-
D. PIHTI REZORPSİYONU leussuz hücre parçalarıdır. Fonksiyonları birkaç glikoprotein
reseptörüne, kasılabilen hücre iskeletine ve iki tip sitoplazmik
granüle bağlıdır. α-Granüllerin membranları üzerinde, yapış-
ma molekülü P-selektin vardır (Bölüm 3) ve fibrinojen gibi
Ekspresyonu: Tutulmuş nötrofil pıhtılaşma ile ilişkili proteinleri, pıhtılaşma faktörü V ve vWF
• t-PA (fibrinoliz) Tutulmuş
• trombomodulin ve ayrıca, fibronektin, trombosit faktörü 4 (heparin bağlayıcı
eritrositler
(koagülasyon bir kemokin), trombosit kaynaklı büyüme faktörü (“platelet
zincirini bloke eder) Polimerize derived growth factor”, PDGF) ve transforme edici büyüme
fibrin faktörü-β gibi, yara iyileşmesinde rol oynayabilecek protein
faktörleri içerir. Yoğun (veya δ) granüller, adenozin difosfat
(ADP) ve adenozin trifosfat, iyonize kalsiyum, serotonin ve
epinefrin içerir.
Trombositler, travmatik vasküler bir hasardan sonra,
vWF ve kollajen gibi subendotelyal bağ dokusunun bileşen-
leriyle karşılaşırlar. Bu proteinlerle temas ettiklerinde, trom-
bosit tıkacının oluşumuyla sonuçlanan bir dizi reaksiyona
girerler (Resim 4.5B).
• Trombosit adhezyonuna (yapışmasına) büyük ölçüde,
trombosit yüzey reseptörü glikoprotein Ib (GpIb) ile
açıkta kalan kollajen arasında bir köprü görevi gören
 Şok 117

Mikrobik ürünler
(PAMPlar)
Nötrofil ve monosit
aktivasyonu

Kompleman Endotel
Faktör XII aktivasyonu aktivasyonu
C3a
C3
TNF, IL-1, HMGB1
Direkt ve indirekt
Sitokin ve sitokin-benzeri mediatörler

Prokoagülan Anti-fibrinolitik IL-6, IL-8, NO, PAF, IL-10, apoptozis,

reaktif oksijen türevleri, STNFR
TF PAI-1 vb.
TFPI, thrombomodulin, Sekonder anti-inflamatuar
protein C mediatörler

VAZODİLATASYON
MİKROVASKÜLER SİSTEMİK İMMÜNSÜPRESYON
PERMEABİLİTE ARTIŞI
TROMBOZ (DİK) ETKİLER
AZALMIŞ PERFÜZYON
Ateş, azalmış
myokard kontraktilitesi,
DOKU İSKEMİSİ metabolik anormallikler

Adrenal yetmezlik MULTİORGAN YETMEZLİĞİ

Resim 4.19 Septik şoktaki ana patojenik yollar. Mikrobik ürünler endotel hücreleri ve doğal immun sistemin hücresel ve hümoral elemanla-
rını aktive eder ve son dönem multiorgan yetmezliğine kadar gidecek olaylar zincirini başlatır. Ayrıntılar metinde anlatılmıştır. DİK, dissemine
intravasküler koagülasyon; HMGBI, highly-mobility group box I protein; NO, nitrik oksit; PAF, trombosit aktive edici faktör; PAI-I, plazminojen
aktivatör inhibitörü-I; PAMP, patojen ilişkili moleküler patern; STNFR, solübl tümör nekroz faktör reseptörü; TF, doku faktörü; TFPI, doku faktör
yolak inhibitörü.

de mikrobik bileşenler tarafından, hem doğrudan hem • Endotel aktivasyonu ve hasarı. Sepsis ile ilişkili proinfla-
de plazmin proteolitik aktivitesi (Bölüm 3) yoluyla aktive matuar durum ve endotel hücre aktivasyonu, hem besin-
edilir. Bu da anafilotoksinlerin (C3a, C5a), kemotaktik lerin iletimi hem de atıkların uzaklaştırılması üzerinde
fragmanların (C5a) ve opsoninlerin (C3b) üretilmesine zararlı etkileri olan yaygın vasküler sızıntıya ve doku
neden olur ve tüm bunlar proinflamatuar duruma katkı- ödemine yol açar. İnflamatuar sitokinlerin bir etkisi, da-
da bulunur. Ek olarak, mikrobik bileşenler pıhtılaşmayı marları geçirgen hale getiren ve vücutta protein açısın-
doğrudan faktör XII üzerinden ve dolaylı olarak da de- dan zengin ödem sıvısı birikmesine neden olan endotel-
ğişen endotel fonksiyonu yoluyla aktive edebilir (daha yal hücre bağlantılarını gevşetmektir. Bu değişiklik doku
sonra anlatılacaktır). Buna eşlik eden yaygın trombin perfüzyonunu engeller ve hastanın intravenöz sıvılarla
aktivasyonu, inflamatuar hücreler üzerindeki proteaz ak- desteklenmesiyle daha da kötüleşebilir. Aktive endotel,
tive edici reseptörleri tetikleyerek, inflamasyonu daha da vasküler düz kas gevşemesine ve sistemik hipotansiyona
arttırabilir. neden olabilecek nitrik oksit (NO) ve diğer vazoaktif inf-
Sepsisin başlattığı hiperinflamatuar durum, hem do- lamatuar aracıların (örn. C3a, C5a ve PAF) üretimini de
ğal hem de adaptif bağışıklık hücrelerini içerebilen, karşı düzenler.
regüle edici immünsüpresif mekanizmaları da tetikler. • Prokoagülan durumun indüksiyonu. Pıhtılaşmadaki dü-
Sonuç olarak, septik hastalar klinik seyirlerinde hipe- zensizlik, septik hastaların yarısından fazlasında, dis-
rinflamatuar ve immünsüprese durumlar arasında gidip semine intravasküler koagülasyon komplikasyonunu
gelebilirler. Önerilen immün baskılanma mekanizmaları ortaya çıkarmak için yeterlidir. Sepsis, koagülasyonu
proinflamatuar (TH1) ‘den anti-inflamatuar (TH2) sito- desteklemek için birçok faktörü değiştirir. Proinflama-
kinlere (Bölüm 5) geçiş, antiinflamatuar aracıların (örn. tuar sitokinler, monositler ve muhtemelen endotelyal
çözünür TNF reseptörü, IL-1 reseptör antagonisti ve IL- hücreler tarafından üretilen doku faktörünü arttırır ve
10) üretimi, lenfosit apoptozu, apoptotik hücrelerin im- doku faktörü yolu inhibitörü, trombomodulin ve prote-
münsüpresif etkileri ve hücresel anerji indüksiyonu ola- in C gibi endotelyal antikoagülan faktörlerin üretimini
rak özetlenebilir. Bazı hastalarda karşı düzenleyici meka- azaltır (bkz. Resim 4.11). Plazminojen aktivatör inhibi-
nizmalar, inflamatuar yanıtları aşar ve sonuçta meydana törü-1 ekspresyonunu arttırarak fibrinolizi de azaltırlar
gelen immünsüpresyon, bu hastaları süperinfeksiyonlara (bkz. Resim 4.10). Vasküler sızıntı ve doku ödemi, küçük
duyarlı hale getirir. damarlar düzeyinde kan akışını azaltır, staz oluşturur ve
138 B Ö LÜ M 5 İmmün Sistem Hastalıkları

Erken Geç faz

reaksiyon reaksiyonu

Alerjene
maruziyet Mast hücreleri
Klinik belirtiler

Vasküler Eozinofiller
Ödem konjesyon

B C
0 1 4 8 12 16 20
A Alerjen maruziyeti sonrası saatler

Resim 5.13 Erken aşırı duyarlılık reaksiyonunun aşamaları. (A) Erken ve geç-faz reaksiyonları kinetiği. Allerjene erken vasküler ve düz kas reaksi-
yonu karşılaşmadan (önceden sensitize bireyde allerjenle karşılaşma) sonra dakikalar içinde gelişir ve 2-24 saat sonra geç faz reaksiyonu gelişir.
Erken reaksiyon (B) vazodilatasyon, konjesyon ve ödemle karakterlidir ve geç-faz reaksiyonu (C) eozinofil, nötrofil ve T hücrelerinden zengin bir
inflamatuar infiltrasyonla karakterlidir. (Dr. Daniel Friend izni ile, Department of Pathology, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts.)

çocukluk ve hatta doğum öncesi mikrobiyal antijenlere ma- İnflamasyon, özellikle astım ve atopik dermatit gibi allerjik
ruz kalmanın, yaygın olan çevresel allerjenlere karşı patolo- hastalıkların çoğunda ana bir komponent olduğundan, teda-
jik yanıt gelişmesini önleyecek şekilde immün sistemi eğit- vi kortikosteroidler gibi anti-inflamatuar ilaçları içerir.
tiği fikrine yol açmıştır. Bu durum hijyen hipotezi olarak da Bir erken aşırı duyarlılık reaksiyonu, sistemik bir bo-
adlandırılabilmektedir. Bu nedenle, çocuklukta hijyenin çok zukluk veya bölgesel bir reaksiyon olarak ortaya çıkabilir
fazla olması, yaşamın ilerleyen dönemlerinde allerjileri artı- (Tablo 5.3). Antijene maruz kalma yolu genellikle reaksiyo-
rabilir. Erken çocukluk döneminde antijenlere maruziyetin nun niteliğini belirler. Protein antijenlere (arı zehiri gibi)
bu antijenlere karşı ileride allerji gelişme riskini azaltabilece- veya ilaçlara (penisilin gibi) sistemik maruz kalma sistemik
ği fikri, yenidoğan döneminde yer fıstığı tüketenlerin ilerki anafilaksi ile sonuçlanabilir. Duyarlı konakta, maruziyetten
yaşamlarında yer fıstığı allerjisi görülme oranının azaldığını birkaç dakika sonra kaşıntı, ürtiker (kurdeşen) ve deri eri-
gösteren klinik çalışmalarla desteklenmiştir. temi ortaya çıkar, ardından kısa sürede pulmoner bronko-
konstriksiyonun neden olduğu ve mukus aşırı sekresyonu
Klinik ve Patolojik Belirtiler
ile artan derin solunum güçlüğü bunu izler. Laringeal ödem
IgE ile tetiklenen reaksiyon sıklıkla iyi tanımlanmış iki aşa- üst solunum yolu tıkanıklığına neden olarak olayları şiddet-
maya sahiptir (Resim 5.13): (1) çoğu kez bir allerjene maruz lendirebilir. Ek olarak, kusma, abdominal kramplar ve diare
kalındığında 5-30 dakika içinde gelişen, 60 dakikada yatışan, ile sonuçlanmak üzere tüm gastrointestinal sistemin kasları
vazodilatasyon, vasküler sızıntı ve düz kas spazmı ile karak-
terli erken yanıt ve (2) çoğu kez 2-8 saat sonra olan birkaç
gün sürebilen ve inflamasyon, mukozal epitelyal hasar gibi
Tablo 5.3 Erken Aşırı Duyarlılığın Neden Olduğu
doku tahribatı ile karakterili ikinci bir geç faz reaksiyonu. Geç
Bozukluklara Örnekler
faz reaksiyonunda baskın inflamatuar hücreler nötrofiller,
eozinofiller ve lenfositler, özellikle TH2 hücrelerdir. Nötro- Klinik Sendrom Klinik ve Patolojik Özellikler
filler çeşitli kemokinlerle çağırılır; bunların inflamasyonda- Anaflaksi (ilaçlar, arı Vasküler dilatasyonun neden olduğu
sokması ve yiyecekler kan basıncında düşme (şok);
ki rolleri Bölüm 3’te açıklanmıştır. Eozinofiller, eotaksin ve neden olabilir) laringeal ödem nedeniyle hava yolu
epitelden salınan diğer kemokinlerle bölgeye toplanır ve geç obstrüksiyonu.
faz yanıtındaki doku hasarının önemli oyuncularıdır. Eozi- Bronşiyal astım Bronşiyal düz kas hiperaktivitesinin
nofiller, epitel hücreleri için toksik olan major bazik protein, neden olduğu hava yolu
eozinofil katyonik protein, LTC4 ve inflamasyonu arttıran obstrüksiyonu; geç faz reaksiyonunun
neden olduğu inflamasyon ve doku
trombosit-aktive eden faktörü üretir. TH2 hücreleri, daha hasarı.
önce açıklandığı gibi, birden çok etkiye sahip sitokinler mey- Allerjik rinit, sinüzit Artmış mukus sekresyonu; üst solunum
dana getirir. Toplanan bu lökositler, allerjene maruz kalma- (bahar nezlesi) yolları ve sinüslerin inflamasyonu
ya devam etmediğinde bile, inflamatuar yanıtı sürdürebilir Yemek allerjileri Bağırsak kaslarının kasılmasına bağlı
veya arttırabilir. Ek olarak, inflamatuar lökositler, erken aşırı artan peristaltizm, kusma ve diareye
duyarlılıkta epitelyal hücre hasarının çoğundan sorumludur. neden olur.
 Otoimmün Hastalıklar 155

A B

C D

Resim 5.24 Lupus nefriti. (A) Fokal proliferatif glomerülonefrit; saat 11 ve saat 2 hizalarında iki fokal nekrotizan lezyon (H&E boyası). Ekstra-
kapiller proliferasyon bu olguda belirgin değildir. (B) Diffüz proliferatif glomerülonefrit. Glomerül boyunca sellüleritede belirgin artışa dikkat
edin (H&E boyası). (C) Yoğun subendotelyal immün kompleks depolanmasını temsil eden birçok “wire loop” (tel-halka) lezyonlu bir glomerül
gösteren lupus nefriti (periodic acid-Schiff boyası). (D) SLE nefritli bir hastadan renal glomerüler kapiller halkayı gösteren elektron mikrograf. Işık
mikroskobi ile görülen “tel-halka”lara uyan bazal membran üzerindeki (ok) subendotelyal dens (ok uçları) depolanmalar. (E) İmmünofluoresan ile
tesbit edilen granüler tarzda IgG antikoru depolanması. (A–C, Dr. Helmut Rennke izniyle, Department of Pathology, Brigham and Women’s Hospital,
Boston, Massachusetts. D, Dr. Edwin Eigenbrodt izniyle, Department of Pathology, University of Texas, Southwestern Medical School, Dallas. E, Dr. Jean
Olson lütfu ile, Department of Pathology, University of California, San Francisco, California.)
176 B Ö LÜ M 5 İmmün Sistem Hastalıkları

VİRUS

gp120 Yapısal gp120 ve CD4 gp41 membran HIV membranının konak

CD4'e bağlanır değişiklik CCR5'e bağlanır penetrasyonu hücre membranı ile
Membrana füzyonu; viral genomun
füzyon sitoplazmaya girişi
gp41
gp120

VİRÜSÜN GİRİŞİ Sitokin

Sitokin
reseptörü

CD4 Kemokin HIV RNA genomu

reseptörü
Proviral DNA'nın ters transkriptaz-aracılı sentezi Hücrenin sitokin
ile aktivasyonu;
HIV genomunun
transkripsiyonu;
viral RNA'ların
sitoplazmaya
VİRÜSÜN Provirüsün konak hücre taşınması
REPLİKASYONU genomuna entegrasyonu
HIV proteinlerinin sentezi;
virion çekirdek yapısının oluşması

HIV DNA
HIV HIV RNA provirüs
çekirdek kopyası
yapısı
Nükleus

VİRÜSÜN
Yeni HIV
SALINMASI
virionu
Tomurcuklanma ve
matür virionun salınması

Resim 5.38 Virüsün girişinden enfeksiyöz viryonların üretimine kadar olan adımları gösteren HIV’in yaşam döngüsü. (“Wain-Hobson S: HIV. One
on one meets two. Nature 384:117, 1996” makalesinden uyarlanmıştır.)

NF-κB dahil olmak üzere, sitozolden nükleusa doğru hareket tijenik stimülasyondan kaynaklanabilir. HIV pozitif kişiler,
eden çeşitli transkripsiyon faktörlerinin “upregülasyonunu” tekrarlayan enfeksiyonlar için artmış risk altındadır, bu da
sağlar. Nükleusta, NF-κB, sitokinler ve diğer immün med- lenfosit aktivasyonunun artmasına ve proinflamatuar sito-
yatörler için genler de dahil olmak üzere, transkripsiyonla- kinlerin üretimine yol açar. Bunlar da daha fazla HIV üreti-
rını destekleyen çeşitli genler içindeki düzenleyici sekanslara mini, ek CD4+ T hücresi kaybını ve daha fazla enfeksiyonu
bağlanır. HIV genomunu çevreleyen uzun terminal-tekrar uyarır. Bu nedenle, HIV enfeksiyonunun kaçınılmaz olarak
dizileri de NF-κB-bağlanma bölgeleri içerir, bu nedenle immün sistemin yok edilmesiyle sonuçlanan bir kısır döngü-
transkripsiyon faktörünün bağlanması viral gen ekspresyo- yü nasıl oluşturduğunu görmek kolaydır.
nunu aktive eder. Şimdi çevresel bir antijene rastlayan, latent
kalan enfekte bir CD4+ hücre düşünün. Böyle bir hücrede HIV Enfeksiyonunda T Hücre Azalma Mekanizmaları
NF-κB’nin indüksiyonu (fizyolojik bir yanıt) HIV proviral CD4+ T hücrelerinin kaybına esas olarak replikasyon ya-
DNA’sının transkripsiyonunu (patolojik bir sonuç) aktive pan virüsün doğrudan sitopatik etkileri neden olur. Enfek-
eder ve sonuçta virionların üretimine ve hücre ölümüne yol te bireylerde yaklaşık 100 milyar yeni viral partikül üretilir ve
açar. Ayrıca, aktif makrofajlar tarafından üretilen TNF ve di- her gün 1-2 milyar CD4+ T hücresi ölür. Bu hücrelerin ölü-
ğer sitokinler de NF-κB aktivitesini uyarır ve böylece HIV mü, sürekli devam eden ve sonuç olarak derinleşen T hüc-
RNA üretimine yol açar. Bu nedenle, “içeriden yıkılma” ola- resi immün yetmezliğinin önemli bir nedenidir. Bir noktaya
rak tanımlanabilecek bir durum olan konak T hücreleri ve kadar, immün sistem ölen T hücrelerinin yerini doldurabilir,
makrofajların fizyolojik olarak aktive edilmesi sonucunda ancak hastalık ilerledikçe CD4+ T hücrelerinin yenilenmesi,
HIV’in geliştiği görülmektedir. Bu tür “in vivo” aktivasyon, CD4+ T hücre kaybıyla başa çıkamaz. Virüsün enfekte ol-
HIV veya diğer enfekte mikroorganizmalar tarafından an- muş hücreleri doğrudan öldürdüğü olası mekanizmalar ara-
 Benign ve Malign Neoplazilerin Özelikleri 195

Resim 6.9 Memenin invaziv duktal karsinomunun kesit yüzü. Lezyon

retrakte görünümdedir, çevre meme dokusunu infiltre etmektedir ve
taş sertliğinde palpe edilmektedir. Resim 6.10 Resim 6.9’da görülen meme karsinomunun mikroskopik
görünümü. Yuvalanmalar ve kordonlar halindeki tümör hücrelerinin
meme stromasını ve yağ dokusunu infiltre ettiği görülebilmektedir
(Resim 6.8 ile karşılaştırınız) Belirgin bir kapsül olmadığına dikkat edi-
niz. (Dr. Susan Lester’ın izniyle, Brigham and Women’s Hospital, Boston,
Massachusetts.)
kas dokusundan, basık ve ince normal myometrium tabakası
ile keskin bir şekilde ayrılır, ancak kapsüllü değildir. Az sa- olarak saptanabilen metastaz vardır. Ayrıca %20 hastada ise
yıda benign tümör ise kapsüllü olmadıkları gibi iyi sınırlı da tanı anında okkült (gizli) metastaz mevcuttur.
değillerdir. Keskin sınırlı olmamak hemanjiom gibi vasküler Genel olarak bir primer tümör ne kadar anaplastik ve ne
neoplazilerde görülen bir durumdur ve bu da eksizyonlarını kadar büyük ise metastatik yayılım olasılığı da o kadar yük-
güçleştirir. Bu istisnalara yer vererek işaret etmek istenilen sektir. Ancak tabi ki, birçok kuralda olduğu gibi bu kuralda
şudur: Enkapsülasyon benign tümörler için bir kural olsa da, da istisnalar mevcuttur. Son derece küçük kanserlerin de me-
tastaz yapabildikleri bilindiği gibi, kaygı verici büyüklükteki
bir tümörün kapsülsüz olması onun malign olduğu anlamına
lezyonlar metastaz yapmayabilirler. Bütün malign tümörler
gelmemektedir. Ne yazık ki, tümörler hiç de uygar olmayan
metastaz yapabilirler, ancak bazılarının metastazı çok na-
doğaları nedeniyle, insanlar tarafından konulan kurallara
dirdir. Örneğin, derinin bazal hücreli karsinomu ve merkezi
uymazlar. Bu bölüm boyunca, bu gibi sapmaları sık sık gö-
sinir sisteminin primer tümörlerinin büyük kısmı, lokal ola-
receğiz. rak oldukça invaziv olmalarına karşın, çok nadiren metastaz
Metastaz yapmalarının yanı sıra, invaziv olmaları yaparlar. Lokal invazyon ve metastaz özelliklerini bazen ayrı
kanserleri benign tümörlerden ayıran en güvenilir özel- düşünmek gerekmektedir.
liktir (Resim 6.9 ve 6.10). Kanserler iyi gelişmiş bir kapsüle “Kan kanserleri” denen lenfoma ve lösemi için özel bir
sahip değildirler. Bazı durumlarda, yavaş büyüyen malign durumdan söz edilebilir. Bu tümörler kanı oluşturan hücre-
bir tümörün, onu çevreleyen dokunun stroması tarafından lerden gelişirler ve kan akımına karışıp kanın gittiği her yere
sarmalandığı izlenimi alınabilir. Ancak, mikroskopik ince- ulaşabilirler. Bu nedenle bazı istisnalar dışında lenfoma ve
leme sırasında kanserin yengeçvari uzantılarla penetrasyona lösemiler tanı anında yaygın hastalık ve her zaman malign
sebep olduğu ve çevre yapılara infiltre olduğu görülebilir. Bu kabul edilirler.
infiltratif büyüme paterni sebebiyle malign tümörleri eksize Malign neoplaziler şu üç yoldan biriyle yayılım göste-
ederken çevre normal dokudan da geniş bir alan çıkartmak rirler: (1) vücut boşluklarına ekilerek (2) lenfatik yayılım-
gerekir. Rezeke edilen tümörlerin cerrahi sınırlarında tümör
olup olmadığı cerrahi patoloji uzmanları tarafından detaylı-
ca incelenir (temiz cerrahi sınırlar).

Metastaz
Metastaz, tümörlerin ana tümör kitlesiyle fiziksel olarak
bağlantısı olmayan uzak bölgelere yayılımı anlamına gel-
mektedir ve bir tümörün tartışmasız olarak malign oldu-
ğunu gösterir. Çünkü tanımı gereği benign tümörler metas-
taz yapmazlar. Kanserlerin invaziv karakteri onların kan da-
marlarına, lenfatiklere ve vücut boşluklarına penetrasyonu-
na olanak tanır ve yayılmaları için fırsat yaratır. (Resim 6.11).
Yeni tanı almış solid tümörü olan hastaların (melanom dışı
deri kanserleri hariç tutulduğunda) yaklaşık %30’unda klinik Resim 6.11 Metastatik kanser ile dolu bir karaciğer
212 B Ö LÜ M 6 Neoplazi

İyonize radyasyon
Karsinojenler
Mutajenler

Normal hücre p53 mutasyonu

(p53 normal) ya da kaybına
uğramış hücre

Onkogenik Stress
Hipoksi DNA hasarı DNA hasarı

p53 birikir ve DNA’ya p53’e bağımlı genler

bağlanır aktive olmaz
Hücre DNA onarımı
siklusunda olmaz, hücre
Hedefler üzerinde transkripsiyona bağımlı ve duraklama yaşlanması
transkripsiyondan bağımsız etkiler olmaz başlatılmaz
Mutant hücreler
Çoğalma
p21 GADD45 ve ek
Yaşlanma
(CDK inhibitörü) (DNA tamiri) BAX mutasyonlar

(apoptoz geni)
G1’de duraklama

Başarılı onarım Başarısız onarım

Normal hücreler Apoptoz Malign tümör

Resim 6.21 p53’ün genomun bütünlüğünün sürdürülmesindeki rolü. DNA’ya hasar veren etkenler veya hipoksi ile normal p53’ün aktivasyonu,
sikline bağımlı kinaz inhibitörü CDKN1A (p21) ve GADD45 genlerinin transkripsiyonel upregülasyonu ile hücre siklusunun G1 fazında durmasına
ve DNA onarımının indüklenmesine yol açar. DNA’nın başarılı bir şekilde onarılması, hücrelerin hücre siklusuna doğru ilerlemesini sağlar; DNA
onarımı başarısız olursa, p53 apoptozu veya hücre yaşlanmasını tetikler. TP53 kaybı veya mutasyonu olan hücrelerde, DNA hasarı hücre döngü-
sünün durdurulmasını veya DNA onarımını indükleyemez ve genetik olarak hasar görmüş hücreler sonunda malign neoplazilere neden olur.

talık Li-Fraumeni Sendromu olarak adlandırılır. Ailesel re- nik HPV tipleri, bazı polyoma virüsleri ve hepatit B virüsü
tinoblastom hastalarında olduğu gibi TP53’ün bir allelinde tarafından kodlanan proteinler p53’e bağlanırlar ve onun
mutasyon taşıyan bireyler malign tümör gelişimi için risk koruyucu fonksiyonunu ortadan kaldırırlar. Bu sayede, bu
altındadır. Çünkü normal olan ikinci alleli inaktive edecek transforme edici DNA virüsleri en iyi bilinen tümör baskıla-
tek bir ek darbe yeterli olacaktır. Li-Fraumeni sendromu has- yıcılarından ikisini (RB ve p53) altüst eder.
taları, 50 yaşına kadar malign tümör geliştirme bakımından
normal popülasyona kıyasla 25 kat daha büyük risk altında-
dır. Retinoblastomdan farklı olarak, Li-Fraumeni sendromu ÖZET
hastalarında gelişen tümörlerin spektrumu çok daha geniştir. TP53: GENOMUN MUHAFIZI
En sık olarak sarkomlar, meme kanseri, lösemi, beyin tümör-
• TP53 hücre içi stresin merkezi monitörü olan p53 proteini-
leri ve adrenal korteks karsinomu saptanır. Sporadik tümörlü ni kodlar. Bu protein anoksi, uygunsuz onkogen sinyali ya
hastalar ile karşılaştırıldığında, Li-Fraumeni sendromu olan da DNA hasarı ile aktive olur. Aktif p53 hücre siklusu arres-
hastalarda tümörler daha genç yaşta izlenir ve birden fazla ti, DNA hasarı, hücresel yaşlanma ve apoptozda görev alan
primer tümör görülebilir. genlerin aktivitesini ve ekspresyonunu kontrol eder.
• DNA hasarı fosforilasyon ile p53 aktivasyonuna yol açar.
RB’de olduğu gibi normal p53 de belli başlı onkogenik vi- Aktif p53, RB’yi fosforilleyip G1-S blokajına neden olan CDK-
rüsler tarafından non-fonksiyonel hale getirilebilir. Onkoge-
 Kanserin Temel Özellikleri 221

matriksin çözünemeyen komponentlerini yeniden şekil-

Transforme
hücre lendirerek değil, aynı zamanda ECM’den sekestre edilen
PRİMER Klonal çoğalma,
TÜMÖR ve kemotaktik, büyümeyi uyarıcı ve anjiogenik özelliğe
büyüme, farklılaşma,
anjiogenez sahip büyüme faktörlerinin de salınmasıyla tümör in-
vazyonunu düzenler. Örneğin, bir jelatinaz olan MMP-9,
epitelyal bazal membran ve vasküler bazal membrandaki
Metastatik subklon tip IV kollagenin yıkımından sorumlu olup, aynı zaman-
Bazal
membran da ECM’den sekestre edilen molekül havuzundan VEGF
Bazal membrana
tutunma ve bazal salınımını uyarır. Meme, kolon ve mide gibi organlarda-
membran invazyonu

Ekstraselüler
matriksten geçme
A HÜCRELERARASI BAĞLANTILARIN ZAYIFLAMASI

İntravazasyon

Konak immün
hücreleri ile etkileşim

Konak
lenfositi

Trombositler Tümör hücre Kadherinler Tip 4 Laminin Fibronektin Laminin Bazal

embolisi kollajen reseptörü reseptörü membran
Ekstraselüler
matriks
Bazal
B ECM’NİN PARÇALANMASI Matriks metalloproteinazı
membrana Tip 4 kollajen
tutunma kırılması

Ekstravazasyon

Metastatik
birikim

Anjiogenez
METASTATİK
TÜMÖR Tip 4 kollajenaz Plazminojen aktivatörü

Büyüme
C MİGRASYON VE İNVAZYON

Resim 6.27 Metastazla sonlanan olaylar dizisi. Bir tümörün hemato-

jen yolla yayılımının sıralı basamakları.

inaktivasyonu ya β-katenin genlerinin aktivasyonu ya da

e-kadherin ekspresyonunu baskılayan SNAIL ve TWIST
gibi transkripsiyon faktörlerinin uygunsuz ekspresyonu
Otokrin motilite
ile gerçekleşir. faktörü
• Bazal membranın ve interstisyel bağ dokunun lokal olarak Fibronektin
parçalanması. Tümör hücreleri ya proteolitik enzimler
sekrete ederler ya da stromal hücreleri (örneğin fibrob- Resim 6.28 Epitel bazal membranının tümör hücreleri tarafından
lastlar ve inflamatuar hücreler) proteazları salmaları için invazyonundaki olaylar dizisi. Tümör hücreleri, adhezyon yetenekle-
rinin azalması nedeniyle birbirlerinden ayrılırlar ve inflamatuar hüc-
uyarırlar. Matriks metalloproteinazları (MMPler), katep-
releri çekerler. Tümör hücreleri ve inflamatuar hücrelerden salgıla-
sin D ve ürokinaz plazminojen aktivatörü gibi farklı pro- nan proteazlar bazal membranı yıkar. Tümör hücrelerinin proteolitik
teazlar, tümör hücrelerinin invazyonunda görev almak- olarak oluşturulan bağlanma bölgelerine bağlanmasını tümör hücre
tadır. MMPler sadece bazal membranın ve interstisyel migrasyonu izler.
240 B Ö LÜ M 6 Neoplazi

BRAF inhibitörü

Melanom BRAF (V600E) Kolon adenokarsinomu

mutasyonu

Tiroid papiller karsinomu Langerhans hücreli histiyositoz

Hairy cell lösemi

Resim 6.36 Aynı mutasyon tipini, BRAF (V600E) mutasyonunu, taşıyan farklı tümörler aynı BRAF inhibitör tedavisi için aday olabilirler.

fikasyonları araştırmaya (epigenom); bir hücrede eksprese güne kadarki en önemli etkisi, çeşitli kanser tiplerinde yeni
edilen tüm RNA’ları belirlemeye (transkriptom); çok sayıda mutasyonların tanımlanması, bir tümördeki tüm genetik
proteini aynı anda incelemeye (proteom) ve hücrenin meta- lezyonların bir arada gösterilmesi ve tümörün içerisindeki
bolitlerinin anlık görüntüsünü almaya (metabolom) yarayan farklı alanların genetik olarak heterojen yapıda olabileceği
devrimsel teknolojiler ortaya çıkmıştır. Böylelikle kanserin bilgilerini öğrenmemiz olmuştur. Hastaların tedavisini belir-
tanısı, yönetimi ve araştırması “omik”ler çağına girmiştir de- lemek için tüm genom sekanslama (dizileme) yapılabilirken,
nebilir. klinik çabaların çoğu, terapötik olarak hedeflenebilir genetik
Araştırma laboratuvarlarında en sık kullanılan geniş öl- lezyonların makul bir maliyetle ve zamanında tanımlanma-
çekli RNA ekspresyon analizi DNA mikrodizileridir (“mic- sına izin veren sekanslama (dizileme) yöntemleri geliştirme-
roarrays”). Ancak eski yöntemlerin geride bırakılmasını ye odaklanmaktadır. Bu tür yaklaşımlar, genetik olarak farklı
sağlayan ve daha kapsamlı sonuçlar alınabilen RNA’nın kan- olan ve hedeflenen tedavinin başarılı olması için “kişiselleş-
titatif değerlendirmesini yapabilen yeni yöntemler geliştiril- tirilmiş” bir yaklaşım gerektiren akciğer karsinomları gibi
mektedir. RNA degradasyona çok eğilimlidir ve bu özelliği tümörler için özellikle uygulanabilir görünmektedir (Resim
nedeniyle klinik pratikte çalışmak için, DNA’ya kıyasla daha 6.37). Bu nedenle, moleküler tanı laboratuvarlarındaki eği-
zor bir moleküldür. Ayrıca DNA sekanslamak (dizilemek) lim, yüzlerce anahtar genin ekzonunun, mevcut olabilecek
teknik olarak RNA sekanslamaya (dizilemeye) göre daha mutasyonları güvenilir bir şekilde saptamak için yeterli “de-
kolaydır ve bu özelliği hemen her doku tipine uygulanabi- rinlikte” (söz konusu sekansın kapsamının katı), aynı anda
len masif paralel sekanslamaya (dizilemeye) (yeni nesil se- dizilenmesine ve bu mutasyonların tümörün sadece %5’inde
kanslama [next generation sequencing-NextGen]) dayanan bile var olduğu durumda dahi saptanabilmesine izin veren
yöntemlerin geliştirilmesine olanak vermiştir (Bölüm 7). Bu yöntemler geliştirmektir. Klinik pratiğe geçen ikinci bir yön-
yeni yöntemlerin sunduğu DNA sekanslama (dizileme) ka- tem, amplifikasyonlar ve delesyonlar gibi DNA kopya sayı-
pasitesindeki ve hızındaki artış nefes kesicidir ve masrafta da sındaki değişiklikleri belirlemek için DNA dizilerinin kul-
ciddi bir düşüşe sebep olmuştur. 2003 yılında biten ve 12 yıl lanılmasını içerir. Tüm genomu standart aralıklarla tarayan
süren genomun ilk tam sekans (dizi) taslağı [Link] problar içeren diziler, en küçük kopya sayısı sapmaları dı-
dolara mal olmuştur. Bugün için genomun tamamının se- şındaki tüm değişiklikleri saptayabilir ve böylece hedeflenen
kanslanması (dizilenme) bazı laboratuvarlarda 5000 doların DNA dizisinden elde edilenin dışında da bilgi sağlayabilir.
bile altına düşmüştür. Bugün NextGen sekanslama (dizile- Proteomik ve epigenomik gibi diğer “omikler” şu anda esas
me) kullanılarak bir bireyin tüm genomunun sekanslanması olarak araştırma alanında kullanılmaktadır. Ancak kanser
(dizilenme) birkaç hafta kadar kısa sürer ve bu süreye ina- epigenomunu hedefleyen birçok ilacın kliniğe girmesiyle, bu
nılmaz derecede kompleks olan veri birleştirme ve analizi de tür ajanlara yanıtı öngörebilecek epigenom durumunu analiz
dahildir. eden testlerin kullanıma girmesi yakındır.
Bu gelişmeler çeşitli tümörlerin sistematik olarak sekans- Tümörlerin global moleküler analizi için yeni tekniklerin
lanması (dizilenme) ve kataloglanmasına da olanak vermiştir. geliştirilmesinin yarattığı heyecan, bazı bilim adamlarının
Kanser Genom Atlası (The Cancer Genome Atlas) (TCGA) histopatolojinin sonunun yakın olduğunu düşünmesine yol
ismini alan bu girişim Ulusal Kanser Enstitüsü (National açmıştır. Bununla birlikte, tümörlerin histopatolojik incele-
Cancer Institute) (NCI) tarafından da desteklenmektedir. mesi, anaplazi, invazivlik ve tümör heterojenitesi gibi önemli
Kanser genomunun sekanslanmasının (dizilenmesinin) bu- kanser özellikleri hakkında DNA dizilerinden sağlanamayan
 Mendelian Hastalıklar: Tek Gen Defektlerinin Neden Olduğu Hastalıklar 251

solunum yollarını ve pankreas duktuslarını tıkayan anormal Patogenez

yapışkan mukus sekresyonlarına neden olur. Bu durum, has- KF’deki primer bozukluk, kistik fibrozis transmemb-
talığın iki önemli klinik bulgusundan sorumludur: Tekrarla- ran regülatörü (cystic fibrosis transmembrane regulator)
yıcı kronik pulmoner enfeksiyonlar ve pankreas yetmezliği. (CFTR) geni tarafından kodlanan epitelyal klor kanalı
Ayrıca, ekzokrin ter bezleri yapısal olarak normal olmalarına proteininin azalmış üretimi ya da anormal fonksiyonudur.
(ve hastalığın seyri boyunca öyle kalmalarına) karşın, terde CFTR genindeki mutasyonlar epitelyal membranların klor
yüksek sodyum klorür düzeyi KF için sabit ve karakteristik iyonlarına olan geçirgenliğini göreceli olarak olanaksız kılar
bir biyokimyasal anormalliktir. Aynı zamanda, KF’nin şaşır- (Resim 7.3). Ancak bu bozukluğun transport fonksiyonu üze-
tıcı derecede farklı klinik bulgularla kendini gösterebileceği rine etkisi dokuya özgüdür. CFTR proteininin ter bezi kanal-
unutulmamalıdır. Bu klinik farklılıklar, KF ile ilişkili gende- larındaki başlıca görevi, lümendeki klor iyonlarının emilimi-
ki çeşitli mutasyonlar, KF geni fonksiyon kaybının dokuya nin yanı sıra epitelyal sodyum kanalı (epithelial Na channel)
özgü etkileri ve hastalık modifiye edici genlerin etkisinden (ENaC) vasıtasıyla sodyum emiliminin arttırılmasıdır. Bu
kaynaklanır. nedenle, CFTR fonksiyonu bozulduğunda ter kanallarında
Amerika Birleşik Devletleri’ndeki 2500 canlı doğumda 1 sodyum klorür emilimi azalır ve ter hipertonik (“tuzlu”) olur
görülme sıklığı ile beyaz ırkta görülen en sık ölümcül genetik (Resim 7.3, üst). CFTR solunum ve bağırsak epitelinde, ter
hastalıktır. Amerika Birleşik Devletleri’ndeki hastalığın taşı- bezlerinden farklı olarak, klorun aktif lüminal sekresyonun-
yıcılık sıklığı beyaz ırkta 20’de 1’dir. Ancak bu sıklık Afrika dan sorumludur. Bu bölgelerde, CFTR mutasyonları lümene
kökenli Amerikalılar, Asyalılar ve İspanyollar arasında belir- klor sekresyonunun olmamasına veya azalmasına neden olur
gin olarak düşüktür. KF, basit otozomal resesif geçişlidir, an- (Resim 7.3, alt). ENaC ile gerçekleşen aktif lüminal sodyum
cak heterozigot taşıyıcıların bile genel popülasyondan daha emilimi de aynı şekilde artar. Her iki iyon değişimi de lümen-
yüksek oranlarda akciğer ve pankreas hastalığı yatkınlığı den pasif su emilimini arttırır ve mukozal hücreleri kaplayan
vardır. yüzeyel sıvı tabakasının su içeriğini azaltır. Böylelikle, normal

NORMAL KİSTİK FİBROZİS

TER DUKTUSU LÜMENİ TER DUKTUSU LÜMENİ

Cl– Na+
Cl– Na+
CFTR ENaC

NORMAL KİSTİK FİBROZİS

HAVAYOLU HAVAYOLU

Normal Dehidrate
mukus mukus

Cl– Na+ H2O Cl– Na+ H2O Cl– Na+ H2O Cl– Na+ H2O

Resim 7.3 (Üst) Kistik fibroziste (KF) ter duktuslarındaki klor kanalı defekti, terde klor ve sodyum konsantrasyonunun artmasına neden olur. (Alt)
KF’li hastaların havayollarında klor sekresyonu azalır, sodyum ve su emilimi artar. Sonuçta epitel hücrelerini örten mukus tabakasında dehidra-
tasyona, mukosiliyer fonksiyonda bozulmaya ve mukus plaklarının oluşmasına neden olur. CFTR, kistik fibrozis transmembran iletim regülatörü;
ENaC, intrasellüler sodyum iletiminden sorumlu epitelyal sodyum kanalı.
270 B Ö LÜ M 7 Genetik ve Pediatrik Hastalıklar

TAŞIYICI ERKEK NORMAL KADIN

X Kromozomları Premutasyon Normal

Fenotip Normal Normal

TAŞIYICI KADIN TAŞIYICI KADIN İLİŞKİSİZ

X Kromozomları Normal Premutasyon/mutasyon Normal Premutasyon/mutasyon Normal

Normal Normal
Fenotip Normal Normal Normal

X Kromozomları Tam mutasyon Normal/full mutasyon Normal Normal

kadınların %50’si
Fenotip Etkilenmiş etkilenir, hafif klinik Normal Normal
Resim 7.17 Frajil X soyağacı. X ve Y kromozomları gösterilmektedir. İlk nesilde bütün erkek çocukların normal, bütün kız çocukların ise taşıyıcı
(premutasyon taşıyan) olduğu dikkati çekmektedir. Taşıyıcı kadında oogenez sırasında premutasyon tam mutasyona ilerlediğinden, gelecek
nesilde tam mutasyonu taşıyan X kromozomuna sahip tüm erkekler hastalıktan etkilenir. Tam mutasyon kalıtılmış kadınların ise sadece %50’si
etkilenir ve bunların da çoğunda etkilenme hafiftir. (Orijinal çizim Dr. Nancy Schneider’in izniyle: Department of Pathology, University of Texas
Southwestern Medical School, Dallas, Texas.).

nun fenotipik değişikliklere neden olduğuna inanılmaktadır.

FMRP normal dokularda yaygın olarak eksprese olur, ancak
beyin ve testiste daha yüksek oranda bulunmaktadır. FMRP
sitoplazmadan çekirdeğe taşınan bir RNA-bağlayıcı protein-
dir. Burada spesifik mRNA’lara bağlanmakta ve bunları akson
ve dendritlere taşımaktadır (Resim 7.18). Sinapslarda FM-
RP-mRNA kompleksi, sinaptik fonksiyonların kontrolünde DENDRİT
görevli spesifik mRNA’ların translasyonunun düzenlenme-
sinde kritik rol oynar. Hassas olarak koordine edilen bu “ta-
şıyıcı” fonksiyonun yokluğunun, frajil X sendromuna neden
FMRP
olan sürecin temelini oluşturduğu düşünülmektedir. Ribozomlar Dendiritik
proteinler
Frajil X Tremor/Ataksi FMRP-mRNA
FMR1 genindeki CGG premutasyonlarının, başlangıçta kompleksi
zararsız olduğu sanılmış olsa da bunlar, toksik bir “fonk-
siyon kazanımı” ile ilişkili olan farklı bir mekanizma üze- Ribozomlar
rinden frajil X sendromundan fenotipik olarak farklı bir AKSON
hastalığa neden olabilir. Bu hastalık, premutasyon taşıyan Aksonal proteinler
kadınların (taşıyıcı dişiler) yaklaşık %20’sinde hafif kogni-
tif bozukluk ve prematür ovaryen yetmezlik (40 yaşından
Resim 7.18 Nöronlardaki familyal mental retardasyon proteini (FMRP)
önce), premutasyon taşıyan erkeklerin (iletici “transmitting” etkisinin bir modeli. FMRP, bağlı RNA’dan aksonal protein translas-
erkekler) ise %50’sinden fazlasında, yaşamlarının altıncı de- yonunun düzenlenmesinde kritik rol oynar. Lokal olarak üretilen bu
kadında başlayan, ilerleyici bir nörodejeneratif sendrom var- proteinlerin sinapsın mikroçevresinde değişik rolleri vardır. (Adapte
lığının saptanmasıyla keşfedilmiştir. Frajil X tremor/ataksi edilmiştir: Hin P, Warren ST: New insights into fragile X syndrome: from
molecules to neurobehavior. Trends Biochem Sci 28:152, 2003).
olarak adlandırılan bu sendrom, istemli harekete bağlı tre-
mor (“intention” tremor) ve serebellar ataksi ile karakterize-
dir ve Parkinsonizme ilerleyebilir.
Premütasyonlar hastalığa nasıl neden olur? FMR1 geni
bu hastalarda metillenmek ve susturulmak yerine kopyalan-
maya devam eder. Bu şekilde oluşan CGG içeren FMR1 mR-
NAları “toksik”tir. Nukleusun içinde birikir ve intranükleer
inklüzyonlar oluştururlar. Bu süreçte kümelenmiş mRNA,
RNA bağlayıcı proteinleri toplar. Belki de bu proteinlerin
 Mendelian ve Kompleks Hastalıkların Moleküler Tanısı 291

ÖZET
WİLMS TÜMÖRÜ
• Wilms tümörü çocukluk çağındaki en sık renal neoplazidir.
• Hastalarda Wilms tümörü gelişme riski üç sendromda art-
mıştır: Denys-Drash, Beckwith-Wiedemann ve Wilms tümö-
rü, aniridi, genital anomaliler ve mental retardasyon (WGAR)
sendromu.
• WAGR sendromu ve DDS, WT1 geninin inaktivasyonu ile iliş-
kili iken, Beckwith-Wiedemann sendromu WT2 lokusunda,
özellikle IGF2 genini tutan imprintlenme anomalileri sonucu
ortaya çıkar.
• Wilms tümörünün morfolojik komponentleri, blastema (kü-
çük yuvarlak mavi hücreler), epitelyal ve stromal elemanlar-
dır.
• Nefrojenik kalıntılar Wilms tümörünün öncül lezyonudur.

Resim 7.36 Wilms tümörü. Böbreğin alt kutbunda yerleşmiş, karak-

fokal ve rezeksiyon materyaline (nefrektomi) sınırlı kaldı-
teristik olarak rengi sarımtıraktan kahverengi-griye değişen, iyi sınırlı ğı durumda, prognoz anaplazi olmayan tümörlerinkinden
tümör izlenmektedir. farklı değildir.

MENDELİAN VE KOMPLEKS
rumda histolojik özellikler gösterebilir. Rezeksiyon materyalin- HASTALIKLARIN MOLEKÜLER TANISI
de nefrojenik artıkların varlığını göstermek önemlidir, çünkü
bu hastalarda karşı böbrekte de Wilms tümörü gelişme riski Kullanıma hazır moleküler tanı yöntemlerinin elimizin al-
artmıştır. tında bulunduğu günümüz öncesinde, genetik bozuklukla-
rın tanısı anormal gen ürünlerinin (örn. mutant hemoglo-
bin veya anormal metabolitler) ve mental retardasyon (örn.
Klinik Gidiş FKÜ’de) gibi bunların klinik etkilerinin belirlenmesine da-
Hastalar tipik olarak palpe edilebilen, bazen orta hattı ge- yanmaktaydı. O zamandan bu yana birçok faktör, moleküler
tanı yöntemlerinin araştırma alanından akademik ve ticari
çip, pelvise kadar uzanım gösteren abdominal kitle ile baş-
patoloji laboratuvarlarının neredeyse hepsine hızlı bir şekil-
vurur. Daha az sıklıkla yüksek ateş ve karın ağrısı, hematüri
de yayılmasını sağlamıştır. Bu faktörler; (1) insan genomu-
ya da nadiren tümör basısına bağlı olarak gelişen intestinal nun dizilenmesi ve bu verilerin halka açık veri tabanlarında
obstrüksiyon şikayetleri olur. Wilms tümörünün prognozu biriktirilmesi; (2) spesifik genetik bozuklukların tanımlan-
genellikle çok iyidir, nefrektomi ve kemoterapi kombinas- ması için özel olarak hazırlanmış çok sayıda hazır ticari po-
yonu ile çok iyi sonuçlar elde edilmektedir. Anaplazi, eğer limeraz zincir reaksiyonu (PCR) kitinin bulunması; (3) tek
diffüz ise, kötü prognoz işaretidir. Buna karşın, anaplazinin bir platform kullanarak hem DNA’yı hem de RNA’yı tüm

A B

Resim 7.37 (A) Wilms tümörü içerisinde sıkışık biçimde yer almış mavi hücrelerden oluşan blastemal komponent ve arada dağınık halde primitif
tubullerden oluşan epitelyal komponent. (B) Wilms tümörü içerisindeki diğer alanlarda hiperkromatik, pleomorfik nükleuslu ve anormal mitoz
içeren hücreler ile karakterize fokal anaplazi vardır (görüntünün merkezinde). Blastemal morfolojinin baskın olması ve diffüz anaplazinin varlığı
spesifik moleküler değişiklikler (metne bakınız) ile ilişkilidir.
 Tütünün Etkileri 309

Tablo 8.4 Tütün Dumanındaki Organa Spesifik Karsinojenler (Resim 8.8). Akciğer kanserlerine ek olarak, tütün du-
Organ Karsinojen(ler) manı ağız boşluğu, yemek borusu, pankreas ve mesane
Akciğer, larinks Polisiklik aromatik hidrokarbonlar kanserlerinin gelişimine de katkıda bulunur. Tablo 8.4’te,
4-(metilnitrozamino)-1-(3-piridil)-1- tütün dumanında bulunan organa özgü karsinojenler
butanone (NNK) listelenmektedir. Ayrıca, sigara içmek diğer karsinojen-
210 Polonyum lerle ilişkili hastalık riskini de arttırır. Sigara içen asbest
Özofagus N’-Nitrozonornikotin (NNN) işçileri ve uranyum madencilerinde sigara içmeyenlere
Pankreas NNK (?) göre akciğer karsinomunun 10 kat daha yüksek olması
Mesane 4-Aminobifenil, 2-naftilamin iyi bilinen örneklerdendir. Tütün (çiğnenmiş veya tütsü-
Oral Kavite (sigara Polisiklik aromatik hidrokarbonlar, NNK,
lenmiş çiğnenen ya da dumanı solunan) ve alkol, birlikte
içenler) NNN tüketildiğinde oral, laringeal ve özofagus kanseri riskleri-
Oral kavite (enfiye) NNK, NNN, 210Polonyum ni katlayarak arttırır. Bu çok yaygın kötü alışkanlıkların
Veriler Szczesny LB, Holbrook JH: Cigarette smoking. In Rom WH, editor: karsinojenik etkileşiminin bir örneği laringeal kanser
Environmental and occupational medicine, ed 2, Boston, 1992, Little, için gösterilmiştir (Resim 8.9).
Brown, pp 1211’den alınmıştır.
• Ateroskleroz ve başlıca komplikasyonu olan myokard
infarktüsünün, sigara içimi ile güçlü bir ilişkisi vardır.
Bunun nedenleri arasında muhtemelen artmış trombosit
agregasyonu, azalmış myokardiyal oksijenizasyona (si-
hızı ve kan basıncının artmış ile kalp kasılma gücü ve atım gara dumanındaki CO ile gelişen hipoksiye bağlı akciğer
miktarının artması gibi sigara içiminin akut etkilerinden so- hastalığı nedeniyle) eşlik eden artmış oksijen ihtiyacı ve
rumludur. ventriküler fibrilasyon eşiğinin düşmesi gibi çeşitli fak-
Sigara içiminin neden olduğu en yaygın hastalıklar akci- törler yer alır. Kalp krizlerinin neredeyse üçte biri sigara
ğeri etkiler ve Bölüm 13’te anlatılan amfizem, kronik bronşit içimi ile ilişkilidir. Sigara içmek hipertansiyon ve hiper-
ve akciğer kanserini içerir: Tütün ile ilişkili bazı hastalıklar- kolesterolemi ile birlikte olduğunda risk üzerindeki etki-
dan sorumlu mekanizmalar şunlardır: leri katlanmaktadır.
• Trakeobronşiyal mukoza üzerinde doğrudan irritan etki, • Maternal sigara kullanımı spontan düşük ve erken do-
inflamasyon ve artmış mukus üretimi (bronşit). Sigara ğum riskini arttırır ve intrauterin gelişme geriliği ile so-
dumanı ayrıca lökositlerin akciğerde birikimine neden nuçlanır (Bölüm 7); bununla birlikte, gebelik öncesi si-
olur, lokal elastaz üretimini arttırırak akciğer dokusunda gara içmeyi bırakan annelerden doğan bebekler normal
hasara ve daha sonra amfizeme yol açar. doğum ağırlıklarına sahiptir.
• Karsinogenez. Sigara dumanı bileşenleri, özellikle po-
lisiklik hidrokarbonlar ve nitrozaminler (Tablo 8.4),
hayvanlarda güçlü karsinojenlerdir ve muhtemelen in-
sanlarda akciğer karsinomlarının oluşmasında rol oynar-
Tütün içimi (sigara/gün)
lar (Bölüm 13’e bakınız). Akciğer kanseri gelişme riski,
0–7 8–15 16–25 26+
sıklıkla “paket yılı” (örn. 20 yıl boyunca günde bir paket
20 paket yılına eşittir) veya günlük içilen sigara miktarı
cinsinden ifade edilen maruziyet yoğunluğu ile ilişkilidir 50

40
20

30
Rölatif risk

15
Rölatif risk

10 20

120+
5 10
81–120
n)
gü
41–80 i (g/
0 tim
0 ke
0 1 10 20 40 60 ol tü
0–40 Alk
İçilen sigara/gün
Resim 8.8 Akciğer kanseri riskini, içilen sigara sayısı belirlemektedir. Resim 8.9 Sigara içimi ve alkol tüketimi arasındaki etkileşim sonucu,
(Veriler Stewart BW, Kleihues P, editors: World cancer report, Lyon, larinks kanseri riskinin katlanarak artışı. (Veriler Stewart BW, Kleihues P,
2003, IARC Press’dendir.) editors: World cancer report, Lyon, 2003, IARC Press’dendir.)
322 B Ö LÜ M 8 Çevresel ve Beslenme ile İlgili Hastalıklar

skar dokusu ve adezyonların oluşumuna yol açar (Bölüm 3’e BEYİN

• Erişkin - dirençli
bakınız). Daha önce de belirtildiği gibi, iyonizan radyasyon • Embriyonik–nöron ve glial
vasküler hasara ve buna bağlı olarak doku iskemisine neden hücrelerin destrüksiyonu
(haftalar–aylar)
olur. Vasküler hasar, iyonizan radyasyon ile doku kök hüc-
DERİ
relerinin öldürülmesi ve inflamatuar reaksiyonu tetikleyen • Eritem, ödem (erken)
sitokinlerin ve kemokinlerin salınması, fibroblast aktivas- • Pigmentasyon
bozuklukları (haftalar –
yonuna ve radyasyon kaynaklı fibrozis gelişimine katkıda aylar)
bulunur. • Atrofi, kanser (aylar –
yıllar)
AKCİĞERLER
• Ödem
M O R F O LO J İ • ARDS
• İnterstisyel fibrozis
Radyant (ışıyan) enerji hasarından ölmeden kurtulan hüc- (aylar – yıllar)
reler, delesyon, kırılma, translokasyon ve parçalanma (frag- LENF NODLARI
mantasyon) dahil olmak üzere kromozomlarda çok çeşitli • Akut doku kaybı
yapısal değişiklikler gösterir. Mitotik iplikçikler düzensizle- • Atrofi ve fibrozis
(geç)
şebilir. Anöploidi ve poliploidi görülebilir. Nükleer şişme ve
kromatinde yoğunlaşma ve kümelenme izlenebilir. Nükleer GASTROİNTESTİNAL
membranda kopmalar olabilir. Apoptoz görülebilir. Birden KANAL
fazla nukleuslu veya pleomorfik nukleuslu dev hücreleri içe- • Mukozal hasar (erken)
• Ülserasyon (erken)
ren anormal nükleer morfolojili hücreler oluşabilir ve yıllarca • Duvarda fibrozisi (geç)
görülmeye devam edebilir. Aşırı yüksek radyant enerji doz se-
viyelerinde, nükleer piknoz gibi hücre ölümünün göstergesi
olan özellikler hızla ortaya çıkar.
Radyant enerji, DNA ve nukleusları etkilemesinin yanısıra
sitoplazmik şişme, mitokondrial bozulma ve ER dejenerasyo-
GONADLAR
nu dahil olmak üzere, çeşitli sitoplazmik değişikliklere ne- • Testis (destrüksiyon)
den olabilir. Plazma membranında kopmalar ve fokal defektler Spermatogonya
görülebilir. Hücre pleomorfizmi, dev hücre oluşumu, nükleer Spermatidler

Erken
Sperm
değişiklikler ve mitotik figürler, radyasyon hasarı olan hücre-
• Overler (destrüksiyon)
ler ve kanser hücreleri arasında histolojik benzerlikler, kanser Germ hücreleri
rekürensi veya devamlılığını araştıran patologlar için oldukça Granuloza hücreleri
zorlayıcı bir problem yaratır. • Gonadların atrofi ve
fibrozisi (geç)
Radyasyona maruz kalmış dokularda, ışık mikroskopik dü-
zeyde vasküler değişiklikler ve fibrozis belirgindir (Resim 8.15). KAN VE
Işınlama sürecinin hemen sonrasında damarlarda dilatasyon KEMİK İLİĞİ
• Trombositopeni
görülebilir. Bir süre geçtikten sonra veya daha yüksek dozlar-

Erken
• Granülositopeni
da, endotel hücrelerinde şişme ve vakuolizasyon gibi dejene- • Anemi
ratif değişiklikler veya kapillerler ve venüller gibi küçük damar • Lenfopeni
duvarlarında nekroz bile görülebilir. Etkilenen damarlar rüptü-
re olabilir ya da trombozis gelişebilir. Daha geç dönemde ise
ışınlanmış damarlarda endotel hücre proliferasyonu ve media
tabakasının kalınlaşması ile kollagende hyalinizasyon görülür
ve bu da vasküler lümende belirgin daralma veya obliteras-
yona neden olur. Bu süreçte ışınlanan alanda genellikle skar Resim 8.16 Radyasyon hasarının başlıca morfolojik sonuçlarına genel
bakış. Erken değişiklikler saatler ila haftalar arasında ortaya çıkar; geç
ve kontraksiyona neden olan interstisyel kollagen artışı belir-
değişiklikler aylar veya yıllar içinde ortaya çıkar. ARDS, Akut respiratu-
ginleşir. ar distres sendromu.

Organ Sistemlerine Etkiler

Resim 8.16 radyasyon hasarının ana sonuçlarını göstermek-
tedir. Daha önce de belirtildiği gibi en hassas organlar ve
Tablo 8.7 Spesifik Organlar Üzerindeki Akut Radyasyon
dokular gonadlar, hematopoetik ve lenfoid sistem ile Gİ kanal Etkilerinin Tahmini Eşik Dozları
mukozasıdır. Çeşitli organlarda akut radyasyona maruz kal-
Sağlığa Etkileri Organ/ Yapı Doz (Sv)
manın etkileri için tahmini eşik dozları Tablo 8.7’de gösteril-
miştir. Hematopoetik ve lenfoid sistemlerde meydana gelen Geçici sterilite Testisler 0.15
değişiklikler, iyonizan radyasyona çevresel veya mesleki ma- Hematopoezin baskılanması Kemik iliği 0.50
ruziyetin neden olduğu kanserler ile birlikte aşağıda özetlen- Geri dönüşlü deri etkileri (örn. Deri 1.0-2.0
eritem)
miştir:
• Hematopoetik ve lenfoid sistem. Hematopoetik ve lenfoid Kalıcı sterilite Overler 2.5-6.0
sistemler radyasyon hasarına son derece duyarlıdır ve bu Geçici saç kaybı Deri 3.0-5.0
nedenle, özellikle değinilecektir. Yüksek dozlarda ve ge- Kalıcı sterilite Testis 3.5
niş alanlara uygulanan radyasyondan saatler sonra lenfo- Katarakt Lens (göz) 5.0
 Beslenme Hastalıkları 335

SANTRAL İŞLEM

İnhibe eder

Anabolik döngü

Hipotalamus

Aktive eder

Katabolik döngü

Yağlanma
sinyalleri

Leptin

Yağ Adipositler Enerji Besin

(enerji depolar) tüketimi alımı

Ghrelin
Mide

Parietal hücreler Düzenler

Pankreas İnsülin

β hücreleri
Barsaklar Enerji
dengesi

PYY

L hücreleri
AFFERENT SİSTEM EFFERENT SİSTEM

Resim 8.23 Enerji dengesini düzenleme devresi. Yağ dokusunda yeterli enerji depolandığında ve birey iyi beslendiğinde hipotalamusta santral
nöronal işlem birimlerine afferent yağlanma sinyalleri (insülin, leptin, grelin, peptit YY) iletilir. Burada yağlanma sinyalleri anabolik döngüyü
inhibe eder ve katabolik döngüyü aktive eder. Bu santral döngünün efektör kolları gıda alımını engelleyip enerji harcamasını teşvik ederek
enerji dengesini etkiler. Bu da enerji depolarını azaltır ve yağlanma yönündeki sinyaller kesilir. Aksine enerji depoları düşük olduğunda mevcut
anabolik döngü etkinleşir, katabolik döngünün yavaşlaması pahasına yağ dokusu şeklinde enerji depoları üretilir.

Leptin tüketimini ve termogenezi uyararak enerji tüketimini arttı-

Leptin yağ hücreleri tarafından salgılanır ve yağ depola- rır ve bunlar hipotalamus yoluyla leptinin aracılık ettiği en
rının yeterliliği ile düzenlenir. BMI ve vücut yağ depoları, önemli katabolik etkileridir. Her ne kadar leptinin gıda alımı
leptin sekresyonu ile direkt ilişkilidir. Yağ dokusunun fazla- ve enerji tüketimi üzerindeki etkileri obez olmayan farelerde
lığında leptin sekresyonu stimüle olur ve hormon kan-be- ve insanlarda kolayca gösterilebilse de dolaşımdaki yüksek
yin bariyerini geçer ve hipotalamusa gider. Burada POMC/ leptin seviyelerine rağmen leptinin anoreksijenik yanıtı obe-
CART nöronlarını uyararak ve NPY/AgRP nöronlarını inhibe zite durumlarında azalmıştır. Obez farelerde bu tür leptin
ederek gıda alımını azaltır. Bunun tam aksi, yetersiz vücut direnci, intraventriküler leptin enjeksiyonu ile atlanabilir. Bu
yağı depoları olduğunda ortaya çıkar: Leptin salgısı azalır gözlemle uyumlu olarak, obez insanlarda leptin enjeksiyon-
ve gıda alımı artar. Sabit kilosu olan kişilerde bu yolakların ları yiyecek alımını ve enerji tüketimini etkilememekte ve
aktiviteleri dengelenir. Leptin ayrıca fiziksel aktiviteyi, enerji obezite için leptin tedavisine ilgi azalmaktadır.
362 B Ö L Ü M 10 Kan Damarları

DÜŞÜK BASINÇ YÜKSEK BASINÇ

Lümen
Lümen
Aort

İntima İnternal Medya Adventisya

Adventisya Büyük boy
elastik lamina
ven
İntima Medya

Orta boy
ven Müsküler
arter
Lümen

Venül Arteriol
Adventisya

Perisitler KAN
Medya İntima BASINCI
KONTROLÜ

Postkapiller Kapiller
venül
Endotel hücresi İntima Medya Adventisya

GAZ VE BESİN DEĞİŞİMİ

Resim 10.1 Damarların bölgesel özellikleri. Tüm damarlar aynı genel bileşenlere sahip olsa da çeşitli tabakaların kalınlıkları ve içerikleri hemodi-
namik kuvvetlerin ve doku gereksinimlerinin bir fonksiyonuna bağlı olarak değişiklik gösterir.

yük ve orta çaptaki damarlarda adventisyadaki küçük arteri- da endotelin (vazokonstrüksiyona neden olur) salgılaya-
oller (bunlara vasa vasorum denir – tam anlamıyla “damar- rak arterin düz kas hücre tonusunu ayarlar.
ların damarları”) medyanın dış yarısı ila üçte ikisini besler. • Küçük arterler (2 mm ya da daha küçük çaptakiler) ve
arterioller (20 ila 100 μm çaptakiler); organların bağ do-
Damar Organizasyonu kusu içindeki damarlardır. Bu damarlardaki medya taba-
kası başlıca düz kas hücrelerinden oluşur. Arterioller kan
Çapları ve yapılarına göre arterler üç tipe ayrılır: akımı direncinin düzenlendiği alanlardır. Arteriollerden
• Büyük elastik arterler (örn. aort, arkus damarları, iliak ve geçiş esnasında basınç düştüğünden, kan akım hızı kes-
pulmoner arterler). Bu damarlarda medya tabakası bo- kin olarak azalır ve akım pulsatil halden çıkarak sabit bir
yunca elastik lifler ile düz kas hücreleri bir arada bulu- hal alır. Sıvı akımına karşı direnç, çapın dördüncü kuv-
nur; medya sistol sırasında genişler (her bir kalp kasılma- vetiyle ters orantılı olduğundan (yani, çapın yarıya düşü-
sının bir kısım enerjisini depolayarak) ve kanı daha aşağı rülmesi direnci 16 kat artırır) arteriol lümen çapındaki
yöne göndermek için diyastolde geri çekilime uğrar. Yaş küçük değişikliklerin kan basıncına büyük etkisi vardır.
ilerledikçe ve/veya diyabet ve hipertansiyon gibi hasta-
Kapillerlerin lümen çapları eritrositlerinkinden (7-8 μm)
lıklara bağlı olarak, elastikiyet kaybedilir; damarlar distal
biraz daha küçüktür. Bu damarlar endoteyal hücreler ile dö-
organlara yüksek arteriel basınçları aktaran “sert borula-
şelidir ve düz kas hücresi benzeri hücreler olan perisitler ile
ra” dönüşür ya da dilate ve yırtılmaya uygun genişlemiş kısmen çevrilidir. Toplu halde kapiller yataklar çok büyük
(ektatik) hale gelir. bir toplam kesit alanına ve düşük kan akım hızına sahiptir.
• Orta çaplı müsküler arterler (örn. koroner ve renal arter- İnce duvarları ve yavaş akımları ile kapillerler kan ve dokular
ler). Bu damarlarda medya tabakası esas olarak düz kas arasında diffüzyona uğrayabilen maddelerin hızlı değişimi
hücrelerinden oluşur, elastin sadece internal ve eksternal için çok uygundurlar. Pek çok dokunun kapiller ağı, zorunlu
elastik laminada bulunur. Medyadaki düz kas hücreleri olarak çok zengindir, çünkü oksijen ve besin maddelerinin
lümen etrafında dairesel ya da spiral tarzda yerleşmiştir diffüzyonu 100 μm’nin ötesinde etkili değildir; metabolik
ve bölgesel kan akımı, otonom sinir sistemi ve yerel me- olarak aktif olan dokular ise (örn. kalp) en yüksek kapiller
tabolik etmenlerin (örn. asidoz) denetimi ile sağlanan yoğunluğa sahiptir.
düz kas kontraksiyonu (vazokonstriksiyon) ve gevşemesi Venler kapiller yataklardan kanı post-kapiller venüller
(vazodilatasyon) ile düzenlenir. Endotel hücreleri de ör- olarak alır, bunlar da toplayıcı venülleri oluşturmak için anas-
neğin, nitrik oksit (NO, vazodilatasyona neden olur) ya tomozlaşır ve giderek daha büyük venleri oluştururlar. İnfla-
 Vaskülit 383

Tablo 10.4 Primer Vaskülit Tipleri

Churg-
Dev Hücreli Polianjitisli Strauss Poliarteritis Lökositoklastik Buerger Behçet
Arterit Granülomatozis Sendromu Nodoza Vaskülit Hastalığı Hastalığı
Tutulum Alanları
Aort + - - - - - -
Orta çaplı + + + + - + +
arterler
Küçük çaplı - + + + + + +
arterler
Kapillerler - - - - + - +
Venler - - - - + + +
Mevcut Olan İnflamatuar Hücreler
Lenfositler + + + ± ± ± ±
Makrofajlar + + + ± ± ± ±
Nötrofiller Nadir + + ± ± ± Gerekli
Eozinofiller Çok nadir ± Gerekli ± ± ± ±
Diğer Özellikler
Granülomlar ±* Gerekli* ± - - - -
Dev hücreler Sık; gerekli ± - - - - -
değil
Tromboz ± ± ± ± ± Gerekli ±
Serumda - + + ± - - -
ANCA
pozitifliği
Klinik öykü 40 yaş sonrası, Özellik yok Astım, atopi Özellik yok Özellik yok Genç, Ağızda ve
± polymyalgia sigara genital
rheumatica içen bölgede
erkek ülserler
*Dev hücreli arteritin granülomları, vaskülite neden olan inflamasyonun bir parçası olarak damar duvarında bulunur. Ancak tanıyı koymak için var olmaları
gerekli değildir.
Polianjitisli granülomatoziste, damarlar arasında uzanan granülomlar daha geniş ve doku nekrozu alanları ile ilişkilidir.
ANCA, anti-nötrofil sitoplazmik antikorlar.
Seidman MA, Mitchell RN den alıntı: Surgical pathology of small-and medium sized vessels. Winters GL, ed., Current concepts in cardiovascular pathology,
Philadelphia, 2012, Saunders.

Kapillerler

Arterioller Venüller

Arterler Venler

Aort
Orta boy damar vaskülitleri Astımsız veya Granülomlar, Eozinofili, astım ve
granülomsüz vaskülit astım olmadan granülomlar
İmmun Anti-endotel (mikroskobik (polianjiitisli (Churg-Strauss
kompleks aracılı hücresi antikorları polianjiitis) granülomatozis) sendromu)
(örn. Polyarteritis (örn. Kawasaki
nodoza) hastalığı
İmmun kompleksten fakir (genellikle ANCA eşlik eder)

Büyük damar vaskülitleri Küçük damar vaskülitleri

Granülomatöz hastalık İmmun kompleks aracılı

(örn. Dev hücreli arterit,
Takayasu arteritis)
SLE IgA Kriyoglobülin Diğer (örn.
(örn. SLE (örn: Henoch- (örn. Kriyoglobülin Goodpasture
vasküliti) Schönlein purpurası) vasküliti) hastalığı

Resim 10.22 Daha sık görülen vaskülitlerde, tutulan damar bölgeleri ve olası nedenleri. Dağılımda dikkate değer bir örtüşme olduğuna dikkat
ediniz. ANCA, anti-nötrofil sitoplazmik antikor; IgA, immunoglobulin A; SLE, sistemik lupus eritematozus (Veriler: Jennette JC, Falk RJ: Nosology of
primary vasculitis, Curr Opin Rheumatol 19:17;2007)
410 B Ö L Ü M 11 Kalp

Akut Plak Değişikliği da altındaki subendotelyal bazal membranın açığa çıkmasın

Miyokardiyal iskemi, sabit aterosklerotik hastalığın şiddeti- neden olur ve hızla trombozise yol açar. Ek olarak, plakların
nin yanı sıra koroner plak morfolojisindeki dinamik değişik- merkezine olan kanama plak volümünü genişletebilir. Bu du-
liklere de bağlıdır. Çoğu hastada, anstabil angina, infarktüs rum lümen tıkanmasının derecesinin akut olarak artmasına
ve ani kardiyak ölüm, ani plak değişikliği ve bunu izle- neden olur.
yen trombozis nedeniyle gelişir. Bu nedenle akut koroner Plak erozyonunda tetiği çeken faktörler endotel hasarını
sendrom olarak tanımlanır (Resim 11.7). ve apoptozunu da içeren bazı inflamatuar ve toksik etkiler ile
Başlatıcı olay, tipik olarak parsiyel tıkayıcı plağın ani dis- birlikte olabilir. Diğer taraftan, akut plak rüptürü ise plağın
rupsiyonudur (erozyondan rüptüre kadar olan değişkendir). mekanik strese bağlı olarak parçalanmaya karşı duyarlılığını
Hasar mekanizmaları birden fazla olabilir. Plaktaki rüptür, etkileyen faktörler ile ilişkilidir. Bunlar plak kompozisyonu
fissürleşme veya ülserasyon trombojenik plak içeriğinin ya ve yapısı gibi intrensek ve kan basıncı ile trombosit reaktivi-
tesi gibi ekstrensek faktörleri içerir (Bölüm 10).
• Geniş ateromatöz merkeze (kor) veya üzerinde ince fibröz
bir başlığa sahip plaklar rüptüre oamaya daha eğilimlidir.
Bu plaklar hassas plak olarak isimlendirilir. Fissürler, sık-
lıkla mekanik streslerin en fazla ve fibröz başlığın en ince
Adventisya olduğu bölge olan fibröz başlık ile komşu normal plaksız
Medya
İntima arteryel segment bileşkesinde oluşur. Ayrıca, fibröz baş-
NORMAL
lıklar devamlı yeniden biçimlenme (remodeling) göste-
rir. Plağın mekanik dayanıklılığını ve stabilitesini kolla-
jen sentezi ile degredagyonu arasındaki denge belirler.
Kollajen düz kas hücreleri tarafından sentezlenir ve plak-
Ateroskleroz taki makrofajlar tarafından salınan metalloproteazlar ile
Adventisya parçalanır. Sonuç olarak, düz kas hücrelerinin az olduğu
Medya
İntima
ya da inflamatuar hücrelerin fazla olduğu aterosklerotik
FİKSE KORONER lezyonlar ruptüre daha eğilimlidir. İlginçtir ki, statinler
OBSTRÜKSYON Lipidler
(Tipik angina) (kolesterol sentezindeki anahtar enzim olan hidroksime-
Aterosklerotik plak tilgluteril Co-A redüktazın inhibitörleri) kolesterol düşü-
rücü etkilerine ek olarak, plak inflamasyonunu azaltarak
ve plak dayanıklılığını artırarak KAH ve İKH’da ek yarar
Trombosit
kümesi
sağlarlar.
• Ayrıca plağa ekstrensek (dış) etkiler de önemlidir. Adre-
nerjik uyarı, hipertansiyon veya lokal vazospazma yol
açarak plak üzerine fiziksel stres binmesine neden olur.
İyileşme
Aslında adrenerjik stimulasyonun en fazla olduğu saat-
ler olan sabah 6 ile öğle 12 arası Mİ insidansının en sık
PLAK PARÇALANMASI ŞİDDETLİ FİKSE KORONER olduğu zamandır. Deprem ve sel gibi doğal afetler yoğun
OBSTRÜKSİYON emosyonel stres oluşturarak adrenerjik stimulasyona ve
(Konik iskemik kalp hastalığı)
duyarlı kişilerde Mİ’a neden olur.

Trombus Trombus MI olan hastaların çoğunda “suçlu lezyon” rüptüre ol-

madan önce kritik stenotik veya semptomatik değildir.
Daha önce de anlatıldığı gibi, tipik olarak anginal semptom-
lar %70’ten fazla kronik sabit tıkanıklık durumunda görü-
lür. Patolojik ve klinik çalışmalar plakların rüptürden önce
2/3’ünün %50 veya daha az stenotik, %85’inin ise %70 veya
DEĞİŞEBİLEN DERECELERDE
daha az stenotik olduğunu göstermiştir. Bu durumda, çok
OKLÜZİF
OBTRÜKSİYONLA/?EMBOLİYLE TROMBUS sayıda asemptomatik erişkinin katastrofik koroner olay riski
BİRLİKTE MURAL TROMBUS (Akut transmural miyokard altında olması endişe verici bir sonuçtur. Günümüzde, her-
(Anstabil angina veya infarktüsü veya
akut subendokardiyal ani kardiyak ölüm) hangi bir hastada ne zaman plak ruptürü gelişebileceğini ön-
miyokard infarktüsü ya da görmek mümkün değildir.
ani kardiyak ölüm)
Plak parçalanması ve ardından gelişen nonokluziv trom-
AKUT KORONER SENDROMLAR
bozis sıktır, tekrarlayıcıdır ve genellikle klinik olarak sessiz
Resim 11.7 Koroner arterdeki aterosklerotik lezyonlarda, çeşitli akut olan ateromların komplikasyonlarıdır. Bu subklinik plak
koroner sendromlarla sonuçlanan ardışıkdeğişiklikler. (Schoen FJ: parçalanmasının ve trombozisin iyileşmesi, aterosklerotik
Interventional and Surgical Cardiovascular Pathology: Clinical Corre-
lations and Basic Principles. Philadelphia, WB Saunders, 1989, p 63.’ten lezyonların giderek genişlemesini sağlayan önemli bir meka-
değiştirilerek ve yeniden çizilerek) nizmadır (Resim 11.7).
 Hipertansif Kalp Hastalığı 421

sık olarak, sistemik hipertansiyon nedeniyle kalbin sol tara-

KORONER ARTER HASTALIĞI
fını etkilese de sağ tarafta da “kor pulmonale” olarak adlan-
dırılan hipertansif değişikliklere yol açabilir.

Akut plak Şiddeti ve süresi

Miyokard değişiklikleri; koroner artmış miyokard
Sistemik (Sol) Hipertansif Kalp Hastalığı
iskemisi arter trombozu iskemisi
Sistemik hipertansif kalp hastalığının tanı kriterleri; (1) Baş-
ka bir kardiyovasküler patoloji (örn. kapak stenozu) olmadan
sol ventrikül hipertrofisi ve (2) hipertansiyon öyküsünün ya
MİYOKARD İNFARKTÜSÜ
kas dokusu kaybıyla ve da patolojik bulgularının olmasıdır. Framingham Kalp Çalış-
aritmilerle birlikte ması’na göre, hafif hipertansiyon (140/90 mm Hg’ın üzerin-
de) bile eğer uzun süreli ise sol ventrikül hipertrofisine yol
Ventrikülün Hipertrofi, açar. birleşik Devletler’de popülasyonun %25’inde en azın-
İnfarktüsün
yeniden canlı kasın dan bu derecede hipertansiyon bulunmaktadır.
iyileşmesi
biçimlenmesi dilatasyonu

Kronik iskemik kalp hastalığı

M O R F O LO J İ
Daha önce anlatıldığı gibi, sistemik hipertansiyon kalpte
Konjestif kalp yetmezliği basınç yüklenmesine ve buna bağlı olarak makroskopik ve
mikroskopik değişikliklere neden olur. Bu değişiklikler, hacim
yüklenmesinin neden olduklarından farklıdır. Hipertansif kalp
ANİ KARDİYAK ÖLÜM
hastalığının temel özelliği sol ventrikül hipertrofisidir. Tipik
olarak, geç evreye kadar buna ventriküler dilatasyon eşlik et-
Resim 11.15 İskemik kalp hastalığının ilerleme yolları, koroner arter mez. (Resim 11.16A). Kalbin ağırlığı 500 gr’ı (60-70 kg ağırlı-
hastalığıyla majör sekelleri arasındaki ilişkiler. ğındaki bireylerde normal kalp ağırlığı 320-360 gr’dır) ve sol
ventrikül duvar kalınlığı 2 cm’yi (normali 1.2-1.4 cm) aşabilir.
Sol ventrikül duvar kalınlığı artışı, zamanla duvar esnekliğini
siyonun başlıca kardiyak komplikasyonları tanımlanacaktır. azaltarak diastolik dolumu aksatır ve sonucunda sol atriyal di-
latasyona neden olur. Konjestif yetmezliğe neden olan uzun
Hipertansiyonun ana kardiyak komplikasyonu basınç yük-
süreli sistemik hipertansif kalp hastalığında hipertrofik sol
lenmesine bağlı ventriküler hipertrofidir. Miyosit hipertro- ventrikül tipik olarak dilatedir.
fisi yüksek basınca karşı adaptif bir yanıttır. Miyokardiyal Mikroskopik olarak, miyositlerde transvers çap artışı,
adaptif kapasitenin sınırları vardır. Sebat eden hipertansiyon belirgin nükleer büyüme ve hiperkromazinin (“yük vagonu
sonunda fonksiyon bozukluğu, kalp dilatasyonu, KHY ve nükleus”) yanı sıra intersellüler fibrozis vardır (Resim 11.1D’ye
bakınız).
hatta ani ölüme neden olabilir. Hipertansif kalp hastalığı en

A B
Resim 11.16 Hipertansif kalp hastalığı. (A) Sistemik (sol kalbi tutan) hipertansif kalp hastalığı. Sol ventrikül duvarında, ventrikül lumeninin
küçülmesine neden olan, belirgin konsantrik kalınlaşma vardır. Kalbin dört odacığını da gösteren bu fotoğraflarda sol ventrikül ve sol atriyum,
sağ taraftadır. Sağ ventrikülde rastlantısal olarak, bir uyaran kaynağı (pacemaker) saptanmaktadır (ok). Sol ventrikül esnekliğindeki kayba ve
diyizastol sırasındaki gevşemenin bozulmasına bağlı sol atriyumdaki dilatasyona (yıldız) dikkat edin. (B) Kronik cor pulmonale. Sağ ventrikül
(bu fotoğrafın sol tarafında gösterilmektedir) önemli ölçüde genişlemiş ve hipertrofiye uğramıştır; serbest duvarında kalınlaşma ve trabeküllerde
hipertrofi vardır. Sol ventrikülün biçimi ve hacmi, büyümüş olan sağ ventrikül tarafından itilerek bozulmuştur.
434 B Ö L Ü M 11 Kalp

A B
Resim 11.27 Asimetrik septum hipertrofisiyle birlikte hipertrofik kardiyomiyopati. (A) Ventriküler septuma ait kas dokusu, sol ventrikül çıkış
yoluna doğru oluşturduğu tümsekle sol ventrikülün “muz biçimi” almasına neden olmuştur; sol atriyum genişlemiştir. Sağ ön mitral kapakçık,
fibröz endokard plağının ortaya konulması amacıyla septumdan alınmıştır (ok) (metne bkz.). (B) Düzensiz, aşırı hipertrofiyi ve karakteristik, dal-
lanan miyositleri, ayrıca interstisyel fibrozisi gösteren histolojik görünüm.

rülür. Hastaların ventrikül endokardında ve subendo- Miyokardit

kardında, çoğu zaman triküspid ve mitral kapakları da
tutan yoğun fibrozis ile karakterizedir. Fibröz dokunun Miyokardit, enfeksiyöz ajanların ve/veya inflamatuar sü-
hastalıklı odacıkların hacmini ve kompliyansını önemli reçlerin miyokardı hedef aldığı farklı klinik antiteleri kap-
ölçüde azaltması, restriktif fizyolojiyle sonuçlanır. En- sayan bir terimdir. Miyokardit, İKH gibi inflamatuar olayın
domiyokardial fibrozis ile, beslenme eksiklikleri ve/veya miyokard hasarına sekonder olarak geliştiği durumlardan
helmint enfeksiyonları nedenli inflamasyon (örn. hipere- ayırd edilmelidir.
ozinofili) arasında bağlantı kurulmuştur. Tüm dünyada,
Patogenez
restriktif kardiyomiyopatinin en yaygın sebebidir.
• Loeffler endomiyokarditinde, endokardda fibrozis vardır Birleşik Devletler’de, miyokarditin en sık karşılaşılan
ve tipik olarak, büyük mural trombüslerin oluşumu eş- nedeni viral enfeksiyonlardır. Olguların büyük bir bö-
lik eder. Coğrafyalar ya da toplumlar arasında görülme lümünden coxsackievirus A ve B ile diğer enterovirüsler
sıklığı farkı yoktur. Periferik hipereozinofili ve dokularda sorumludur. Sitomegalovirüs, insan immun yetmezlik vi-
eozinofil infiltrasyonu ile karakterizedir. Eozinofil gra- rüsü (HİV), influenza virüsü ve diğer virüsler daha seyrek
nül içeriğinin, özellikle de majör bazik proteinin, serbest rastlanan patojenlerdir. Enfeksiyon ajanı, antikor titrelerinin
kalması, endokardial ve miyokardial nekroz riski yaratır. yükseldiğini gösteren serolojik incelemeler ile ya da enfekte
Bunu, nedbeleşme, endokardda trombüs oluşumu ve dokuların kullanıldığı moleküler diagnostik teknikler ile ta-
sonunda trombüs organizasyonu izler. Bazı hastalarda, nımlanabilir. Bazı virüsler direkt hücre ölümüne neden olur-
tirozin kinazların sürekli aktif kalmasına yol açan gen ken, olguların çoğunda hasar nedeni virüsle enfekte hücre-
yeniden düzenlenmeleri nedenli hipereozinofilik mye- lere karşı gelişen bir bağışıklık yanıtıdır. Bu durum, hepatit
loproliferatif neoplazilerin olması ilginçtir (Bölüm 12). virüsüyle enfekte karaciğer hücrelerinde virüse spesifik T
Bu hastaların tirozin kinaz inhibitörleri ile tedavisi, he- hücrelerinin yaptığı hasarın bir benzeridir (Bölüm 16). Bazı
motolojik remisyon ve endomiyokardial lezyonlarda geri olgularda, virüsler, miyozin ağır zinciri gibi çapraz reaksiyo-
dönüş sağlar. na giren proteinlere karşı reaksiyona neden olur.
Virüsler dışındaki enfeksiyöz miyokardit nedenleri, mik-
roorganizmalar dünyasının tamamı olabilir. Bir protozoan
M O R F O LO J İ
olan Trypanosoma cruzi, Chagas hastalığına yol açan etken-
Restriktif miyokardiopatide ventrikül boyutları normale ya- dir. Bu hastalık, Kuzey yarım kürede seyrek görülmesine rağ-
kındır ya da hafifçe artmıştır, kavitelerde dilatasyon yoktur ve men, Güney Amerika’daki endemi bölgelerinde yaşayanların
miyokard serttir. Ancak, her iki atriyum, vertrilüler dolumun
sınırlanması ve basınç yüklenmesi nedeniyle, tipik olarak di- nerdeyse yarısını etkiler. Bunların büyük bir bölümünde
latedir. Mikroskopik incelemede değişken derecelerde inters- miyokard tutulumu vardır. Chagas hastalarının %10 kada-
tisyel fibrozis görülür. Makroskopik bulgular, farklı nedenlerle rı akut bir atak sırasında ölür. Diğerleri ise, kronik immun
gelişen restriktif miyokardiopati ile benzer olsa da endomiyo- aracılı evreye girer ve 10-20 yıl içerisinde KKY ve aritmiler
kard biyopsileri genellikle spesifik bir etiyolonin saptanmasını belirtileri progresif şekilde gelişir. Toxoplasma gondii (ev ke-
sağlar.
dileri en sık taşıyıcıdır) de, özellikle bağışıklık sistemi bas-
 Hemolitik Anemi 449

NORMAL β-TALASEMİ
Azalmış β-globin sentezi,
eşlik eden α-globin fazlalığı Çözünmeyen α-globin agregatı
HbA
(α2β2)
HbA

Normal eritroblastlar Anormal eritroblast

α-globin
Az miktarda anormal agregatı
eritrosit terk eder
Normal HbA

Hipokromik eritrosit
Normal eritrositler
Etkisiz eritropoez
Eritroblastların çoğu Ekstravasküler hemoliz
kemik iliğinde ölür Dalakta, agregat içeren
Diyetteki demir eritrositlerin yıkımı

ANEMİ
Artmış
demir Kan
emilimi transfüzyonları
Doku hipoksisi
Azaltır
Eritropoietin
artışı
Karaciğer
Kalp
Kemik iliği genişlemesi

Sistemik demir birikimi

(sekonder hemokromatozis)

İskelet deformiteleri

Resim 12.5 β-talasemi majörün patogenezi. Rutin kan yaymalarında görülen fazla α-globin agregatlarına dikkat edin. Kan transfüzyonları, ane-
miyi düzeltirken bir taraftan da sistemik demir yüklenmesine neden olduğundan iki ucu keskin bıçaktır.

değişkenlik) ve anizositoz (hücre şeklinde değişkenlik) vardır.

Altta yatan eritropoetik uyarıyı yansıtan nükleuslu eritrositler
Klinik Özellikler. β-Talasemi taşıyıcılığı ve α-talasemi taşıyı-
(normoblastlar) de görülürler. β-talasemi intermedia ve HbH cılığı tipik olarak asemptomatiktir. Sıklıkla, hafif bir hipokro-
hastalığında ise periferik yaymalarda bu iki uç arasında yer mik mikrositer anemi vardır. Genellikle bu hastalarda yaşam
alan bulgular saptanır. beklentisi normal sınırlardadır. Demir eksikliği anemisinde
β-talasemi majördeki anatomik değişiklikler tür olarak de benzer bir eritrosit görünümü vardır ve uygun laboratuar
diğer hemolitik anemilerde görülenlere benzer, fakat daha testleri ile bu olasılık dışlanmalıdır (ileride anlatılmaktadır).
şiddetli olur. Etkisiz eritropoez ve hemoliz, eritroid öncüllerin
β-Talasemi major, doğumdan sonra HbF sentezi sona
belirgin hiperplazisine ve sola kaymaya yol açar. Genişlemiş
olan eritropoetik kemik iliği iskeletin intramedüller boşluğu- erdiğinde kendini gösterir. Etkilenen çocuklarda, bebeklik
nu tamamen doldurabilir, kemik korteksine ilerleyebilir, kemik döneminde başlayan gelişme geriliği olur. Yinelenen kan
büyümesini engelleyebilir ve iskelet deformitelerine neden transfüzyonları ile idame ettirilirler. Bu transfüzyonlar ane-
olabilir. Ekstramedüller hematopoez ve mononükleer fagosi- miyi düzelttiği gibi, aşırı eritropoezin neden olduğu iskelet
tik sistemdeki hiperplazi nedeniyle belirgin splenomegali, deformitelerinin de azalmasını sağlar. Sadece transfüzyonlar
hepatomegali ve lenfadenopati meydana gelir. Etkisiz eritro-
ile ikinci ya da üçüncü dekada kadar yaşam mümkündür, an-
poetik öncüller bütün besin maddelerini tüketerek büyüme
geriliğine ve kanser hastalarında görülene benzer türde bir cak zamanla, gerek bağırsaktan aşırı demir alımına bağlı, ge-
kaşeksiye neden olur. Demir birikimini engellemek amaçlı rekse transfüze edilen eritrositlerdeki demir yükü nedeniyle,
girişimler yapılmazsa yıllar ilerledikçe şiddetli hemosiderozis demir birikimi meydana gelir. Eğer hasta demir çeliciler ile
ortaya çıkar (Resim 12.5). HbH hastalığı ve β-talasemi inter- tedavi edilmezse, sekonder hemokromatozis sonucu kardiak
media de splenomegali, eritroid hiperplazi ve anemiye bağlı disfonksiyon kaçınılmazdır ve bu durum genelde ikinci ya da
gelişme geriliği görülür, ancak bunlar β-talasemi majöre göre
üçüncü dekadlarda ölüm ile sonuçlanır. Tedavi, eğer şartlar
daha hafiftir.
uygun ise, erken yaşta kemik iliği transplantasyonudur. HbH
478 B Ö L Ü M 12 Hematopoietik ve Lenfoid Sistemler

Mantle hücreli lenfoma Pek çok örnek

Siklin D1 translokasyonu (örn. ALL’de CDKN2A kaybı)

Burkitt lenfoma Hodgkin lenfoma

MYC translokasyonları Sürekli Büyümeyi inhibe PD-1 ligand gen amplifikasyonu
çoğalma eden sinyallere
sinyali duyarsızlık

Hücresel enerji İmmun

düzenlemelerinin destrüksiyondan
bozulması kaçış

ALL
Replikatif
Foliküler lenfoma Apoptozdan lineage-spesifik
ölümsüzlük
BCL2 translokasyonu kaçış transkripsiyon
potansiyeli
faktörlerinde
mutasyonlar

Tümör
Genomik
destekleyici
instabilite
inflamasyon

Anjiogenezin İnvazyon ve
Germinal merkez B hücreli lenfomaları indüklenmesi metastazın Marjinal zon lenfoma
Sınıf değiştirme, somatik hipermutasyon aktivasyonu Antijen bağımlılığı

Lenfoid hücrelerin intrensek invaze etme ve

dolaşma yeteneği nedeniyle nispeten önemsiz
Resim 12.25 Kansere özgü mekanizmaların belli lenfoid neoplazilerle örneklendirilmesi. Lenfoid malignitelerde, Burkitt lenfomadaki MYC dis-
regülasyonu (Warburg metabolizmasına ve hızlı hücre çoğalmasına neden olur); foliküler lenfomadaki BCL2 disregülasyonu (apoptoza dirence
neden olur); Hodgkin lenfomadaki PD-1 ligandı gen amplifikasyonu (konak immunitesinden kaçışı sağlar); hücre siklusu kontrolünde kayba ne-
den olan olaylar (mantle hücreli lenfomada siklin D1 yeniden düzenlenmeleri ve akut lenfoblastik lösemide [ALL] CDKN2A geni kaybı); özellikle
ALL’deki diferansiasyonu bloke eden ve “lösemi kök hücresi”ne kendi kendini yenileme özelliği kazandıranlar gibi çeşitli transkripsiyon faktörü
mutasyonları ve marjinal zon lenfomadaki kronik immun uyarı gibi bazı en iyi karakterize edilmiş patojenik mekanizmalar burada özetlenmiştir.
Aksine, lenfoid hücreler normal olarak tüm vücutta dolaştıkları için, lenfoid malignitelerde anjiyogenezi arttıran ya da invazyon ve metastazı
aktive eden değişiklikler için nispeten az selektif baskı vardır.

Mantle Hücreli Lenfoma • Hemen daima MYC proto-onkogenini ilgilendiren translo-

kasyonlarla ilişkilidir
• Matür B hücrelerinin bu tümörü genellikle lenf nodları, ke- • Tümör hücreleri sıklıkla Epstein-Barr virüsü (EBV) ile latent
mik iliği ve gastrointestinal kanal gibi ekstranodal bölgele- olarak enfektedir
rin tutulumu ile giden ileri evre bir hastalık olarak kendini
gösterir Multipl Myelom
• Hücre siklusunun ilerlemesinde düzenleyici rol oynayan sik- • Sıklıkla patolojik kırıklara ve hiperkalsemiye yol açan multipl
lin D1’in aşırı ekspresyonu ile sonuçlanan (11;14) translokas- litik kemik lezyonlarıyla kendini gösteren plazma hücresi tü-
yonu ile ilişkilidir mörüdür
Ekstranodal Marjinal Zon Lenfoma • Neoplastik plazma hücreleri normal hümoral bağışıklığı bas-
kılar ve nefrotoksik olan parsiyel immunglobülinler (Bence
• Otoimmunite ya da enfeksiyondan (örn. H. pylori) kaynakla- Jones proteinleri) salgılarlar
nan kronik inflamasyon olan ekstranodal bölgelerin matür B
hücreli tümörüdür Hodgkin Lenfoma
• Uzun süre lokalize kalır ve inflamatuar uyaran ortadan kal- • Çoğunlukla reaktif lenfositler, makrofajlar ve stromal hücre-
kınca regrese olabilir lerden oluşan sıra dışı bir B hücre tümörüdür
Diffüz Büyük B Hücreli Lenfoma • Malign RS hücreleri ise tümör kitlesinin küçük bir kısmını
oluşturur
• Büyük hücre morfolojisine ve agresif klinik davranışa sahip
heterojen bir grup matür B hücresi tümörleri olup, en sık gö- Miyeloid Neoplaziler
rülen lenfoma tipidir
• Tümörle ilişkili BCL6 geninde yeniden düzenlenmeler ya Miyeloid neoplaziler hematopoetik öncüllerden kaynakla-
da mutasyonlar belirlenmiştir. Üçte birinde BCL2 ile ilişkili
(14;18) translokasyonu mevcuttur nırlar ve tipik olarak normal kemik iliğini tutan ve kemik
iliği hücrelerinin yerini alan proliferasyonlara neden olurlar.
Burkitt Lenfoma
Miyeloid neoplaziler üç ana kategoride toplanırlar:
• Son derece agresif olan bu matür B hücreli tümör genellikle
ekstranodal bölgelerden kaynaklanır • Akut miyeloid lösemide (AML), neoplastik hücreler mi-
yeloid hücre gelişiminin erken bir evresinde kalmıştır.
 Dissemine İntravasküler Koagülasyon (DİK) 487

Masif doku Endotel

Sepsis
hasarı hasarı

Doku faktörü
salımı
Trombosit
agregasyonu
Yaygın
mikrovasküler
tromboz
Plazmin aktivasyonu

Mikroanjiyopatik Vasküler
hemolitik anemi tıkanma

Pıhtılaşma faktörleri
Pıhtılaşma İskemik doku
Fibrinoliz ve trombositlerin
faktörlerinin proteolizi hasarı
tüketimi

Fibrin yıkım ürünleri

Trombin, trombosit agregasyonu ve Kanama

fibrin polimerizasyonunun inhibisyonu

Resim 12.30 Dissemine intravasküler koagülasyonun patogenezi.

ve plazminojen aktivatörleri salındığından kanama diyatezi

M O R F O LO J İ
meydana gelir. Plazmin sadece fibrini (fibrinoliz) değil, fak-
tör V ve VIII’i de parçalar. Böylece, bunların konsantrasyon- DİK’te mikrotrombüsler en sık olarak böbreklerin, adrenal bez-
larını daha da azaltır. Buna ek olarak, fibrinoliz fibrin yıkım lerin, beynin ve kalbin arteriollerinde ve kapillerlerinde gözle-
ürünlerini ortaya çıkartır. Bunlar trombosit agregasyonunu nir; ancak bunlar her organda olabilirler. Glomerüllerde küçük
fibrin trombüsleri vardır. Bunlar endotel hücrelerinde sadece
inhibe ederler, antitrombin etkileri vardır ve fibrin polimeri-
hafif reaktif bir şişmeye neden olabilecekleri gibi, değişken şid-
zasyonunu bozarlar. Bütün bu etkiler hemostatik yetmezlikte dette fokal glomerülonefrite de yol açabilirler. Mikrovasküler
rol oynayan faktörlerdir (Resim 12.30). tıkanmalar nedeniyle renal kortekste küçük infarktlar oluşur.
Ağır olgularda, iskemi tüm korteksi harab eder ve bilateral renal
Tablo 12.12 Dissemine İntravasküler Koagülasyonla İlişkili kortikal nekroza yol açar. Adrenal bezlerin tutulumu Waterhou-
Majör Bozukluklar se-Friderichsen sendromu ile sonuçlanır (Bölüm 20). Mikroin-
Obstetrik Komplikasyonlar farktlar beyinde de sık görülür. Bunlar genellikle mikroskopik
ya da makroskopik kanama odakları ile çevrelenmiştir. Bunlar
Ablasio plasenta
In utero mort fetalis garip nörolojik belirtilere neden olabilirler. Kalpte ve anterior
Septik abort hipofizde de benzer değişiklikler görülür. DİK, Sheehan post-
Amniotik sıvı embolisi partum hipofiz nekrozu gelişiminde de rol oynayabilir (Bölüm
Toksemi 19). DİK nedenli kanamaya eğilim infarktus odakları çevresinde
Enfeksiyonlar beklenenden daha geniş kanamalara neden olmakla kalmaz;
deride, vücut kavitelerinin serozal yüzeylerinde, epikardda,
Sepsis (gram-negatif ve gram-pozitif )
endokardda, akciğerlerde ve üriner traktın mukozal yüzeyinde
Meningokoksemi
Kayaklık dağlar benekli humması diffüz peteşi ve ekimozlara da yol açar.
Histoplazmoz
Aspergilloz Klinik Özellikler
Sıtma
Tahmin edilebileceği gibi, pıhtılaşma ve kanama eğilimleri
Neoplaziler
arasındaki dengeye bağlı olarak olası klinik sonuçlar çok çe-
Pankreas, prostat, akciğer ve mide kanseri
Akut promiyelositik lösemi şitlidir. Genelde, akut DİK’te (örn. obstetrik komplikasyon-
Masif Doku Hasarı lar ile ilişkili olan) kanama diyatezi daha baskınken, kronik
Travma
DİK (örn. kanser ile ilişkili olan) daha çok tromboza bağlı
Yanık bulgu ve belirtiler ile kendini gösterir. Anormal pıhtılaşma
Geniş Cerrahi genellikle mikrodolaşımda sınırlıdır, ancak bazen büyük
Diğer damarlar da tutulabilir. Belirtiler minimal olabilir ya da
Akut intravasküler hemoliz, yılan sokması, dev hemanjiyom, şok, şok, akut böbrek yetmezliği, dispne, siyanoz, konvülsyon-
sıcak çarpması, vaskülit, aort anevrizması, karaciğer hastalığı lar ve koma gelişebilir. Çoğu zaman DİK, uzamış ve şiddetli
498 B Ö L Ü M 13 Akciğer

Bunun tersine, diffüz restriktif hastalıklarda FVC azal-

mıştır, ekspiratuar akım hızı ise normaldir ya da aynı oranda
azalmıştır. Bu nedenle, FEV’in FVC’ye oranı normale ya-
kındır. Restriktif bozukluklar iki genel durumda oluşur: (1)
akciğerlerin normal olduğu göğüs duvarı hastalıkları (örn.
aşırı obesite, plevra hastalıkları ve solunum kaslarını etkile-
yen Guillain-Barré sendromu [Bölüm 22] gibi nöromuskü-
ler hastalıklar) ve (2) akut ya da kronik interstisyel akciğer
hastalıkları. Klasik akut restriktif hastalık daha önce bahse-
dilmiş olan ARDS’dir. Kronik restriktif hastalıklar ise (daha
sonra anlatılacaktır) pnömokonyozlar, nedeni bilinmeyen
interstisyel fibrozis ve sarkoidoz gibi infiltratif hastalılardır.

OBSTRÜKTİF AKCİĞER (HAVA YOLU)

A
HASTALIKLARI
Bu gruptaki dört hastalık—amfizem, kronik bronşit, astım
ve bronşiektazi—klasik formlarında kendilerine özgü klinik
ve anatomik özelliklere sahip olmakla birlikte (Tablo 13.1),
amfizem, bronşit ve astım sıklıkla birbirleriyle örtüşen özel-
likler gösterir.
Amfizemin morfolojik ve radyolojik, kronik bronşitin
ise klinik özelliklerine (daha ileride açıklanmıştır) göre ta-
nımlandığını belirtmek gerekir. Bu hastalıkların anatomik
dağılımları da kısmen farklıdır; kronik bronşit başlangıçta
büyük hava yollarını ilgilendirirken, amfizem asinüsleri et-
B kiler. Her iki hastalığın da ağır ya da ilerlemiş durumlarında
küçük hava yolu hastalığı (kronik bronşiolit) da mevcuttur.
Resim 13.3 Akut akciğer hasarı ve akut respiratuar distres sendromu.
Kronik bronşit olmadan amfizem (özellikle kalıtsal α1-an-
(A) Akut fazda diffüz alveoler hasar. Bazı alveoller kollabe olmuş; bazı-
ları ise genişlemiştir. Çoğu parlak pembe renkli hyalen membranlar ile titripsin eksikliği olanlarda; ileride anlatılmaktadır) ya da
döşelidir (ok). (B) İyileşme evresi, hyalen membranların rezorpsiyonu, amfizem olmadan kronik bronşit olabilmekle birlikte, bu iki
alveoler septumlarda kalınlaşma, inflamatuar hücreler, fibroblastlar hastalık genellikle bir aradadır. Bu durum sürpriz değildir,
ve kollajen ile karakterizedir. Bu evrede ayrıca çok sayıda reaktif tip II
pnömosit ile beraber rejenerasyon ve tamir bulguları görülür (oklar).
çünkü her iki hastalıkta da en önemli etken sigara içiciliği-
dir. Birlikte görülme eğilimleri nedeniyle amfizem ve kronik
bronşit, klinik olarak genellikle kronik obstrüktif akciğer has-
talığı (KOAH) başlığı altında gruplanır. KOAH Birleşik Dev-
letler’de erişkin nüfüsun %10’undan fazlasını etkilemektedir
OBSTRÜKTİF VE RESTRİKTİF AKCİĞER ve bu ülkedeki ölüm nedenlerinin dördüncü sırasında yer
HASTALIKLARI alır. KOAH’taki hava akımı obstrüksiyonunun çoğunlukla
irreversibl oluşu, daha sonra da bahsedileceği gibi, reversibl
Diffüz akciğer hastalıkları iki kategoride sınıflandırılabi- hava akımı tıkanıklığı ile karakterize astımdan ayırt ettirici
lir: (1) hava yollarının herhangi bir seviyesinde tam ya da bir özelliktir (Resim 13.4).
kısmi tıkanıklık sonucu direncin artması ve hava akımının
buna bağlı sınırlanması ile karakterize obstrüktif (hava Amfizem
yolu) hastalıkları ve (2) akciğer parenkim ekspansiyonu- Amfizem terminal bronşiollerin distalindeki hava boşluk-
nun ve sonuçta total akciğer kapasitesinin azalması ile ka- larında kalıcı olarak genişleme ve duvarlarında belirgin
rakterize restriktif hastalıklar. fibrozis olmadan parçalanma ile karakterizedir. Amfizem
Obstüktif hastalıklar başlıca amfizem, kronik bronşit, anatomik dağılımına göre sınıflandırılır. Daha önce de belir-
bronşiektazi ve astımdır. Bu hastalarda zorlu vital kapasite tildiği gibi terminal bronşiollerin distalindeki yapıya asinüs,
(“forced vital capacity”) (FVC) normal ya da hafif azalmış üç ile beş asinüs grubuna da lobül adı verilir (Resim 13.5A).
iken, 1 saniyedeki zorlu ekspiratuar hacim (“forced expira- Amfizemin dört ana tipi vardır: (1) sentriasiner, (2) panasi-
tory volume”) (FEV1) olarak ölçülen ekspiratuar akım hızı ner, (3) distal asiner ve (4) irregüler. Bunlardan sadece ilk iki
belirgin azalmıştır. Bu nedenle, karakteristik olarak FEV’in tipi klinik olarak anlamlı hava yolu obstrüksiyonuna yol aç-
FVC’ye oranı azalmıştır. Ekspiratuar tıkanıklık hava yolunun makta olup, sentriasiner amfizem panasiner tipten yaklaşık
anatomik olarak daralması (klasik olarak astımda görülür) 20 kat daha sık görülür.
ya da elastik geri-çekmenin (recoil) kaybı sonucu (amfizemin • Sentriasiner (sentrilobüler) amfizem. Sentriasiner am-
karakteristik özelliğidir) meydana gelebilir. fizemin ayırt ettirici özelliği, asinüslerin respiratuar
 Pulmoner Enfeksiyonlar 521

Tablo 13.5 Pnömoni Sendromları ve Sorumlu Patojenler çocuklarda özellikle hayatı tehdit eden pnömoniye neden
Toplum Kökenli Bakteriyel Pnömoni olabilir. Enfeksiyon gelişme riski bulunan erişkinler kronik
Streptococcus pneumoniae bronşit, kistik fibrozis ve bronşiektazi gibi kronik akciğer
Haemophilus influenzae hastalığı olanlardır. KOAH’taki akut alevlenmenin en sık
Moraxella catarrhalis bakteriyel nedeni H. influenzae’dir. Kapsüllü H. influenzae
Staphylococcus aureus
tip b daha önceleri çocuklarda epiglottit ve süpüratif menen-
Legionella pneumophila
Enterobakterler (Klebsiella pneumoniae) ve Psödomonas türleri jitin önemli bir nedeni idi, ancak bu organizmaya karşı aşıla-
Mycoplasma pneumoniae ma bu riski artık oldukça azaltmıştır.
Chlamydia pneumoniae
Coxiella burnetii (Q ateşi) Moraxella catarrhalis
Toplum Kökenli Viral Pnömoni M. catarrhalis özellikle yaşlılarda bakteriyel pnömoninin
Respiratuar sinsisyal virüs, insan metapnömovirüs, parainfluenza gittikçe daha sık karşılaşılan bir etkenidir. Erişkinlerde KO-
virüs (çocuklar); influenza A ve B (erişkinler); adenovirüs (askeri AH’taki akut alevlenmenin, ikinci en sık bakteriyel nedeni-
birlikler)
dir. M. catarrhalis, S. pneumoniae ve H. influenzae ile birlikte
Nozokomiyal Pnömoni
çocuklarda otitis medyaya (orta kulak iltihabı) neden olan en
Enterobakter grubundan gram negatif basiller (Klebsiella türleri,
sık üç etkenden birisidir.
Serratia marcescens, Escherichia coli) ve Psödomonas türleri.
S. aureus (genellikle metisiline dirençli)
Staphylococcus aureus
Aspirasyon Pnömonisi
S. aureus çocuklarda ve sağlıklı erişkinlerde viral solunum
Aneaerobik oral flora (Bacteroides, Prevotella, Fusobacterium,
Peptostreptococcus) ve beraberinde aerobik bakteriler (S. yolu hastalıklarından (örn. çocuklarda kızamık, çocuk ve
pneumoniae, S. aureus, H. influenzae, and Pseudomonas erişkinlerde influenza) sonra meydana gelen sekonder bak-
aeruginosa) teriyel pnömoninin önemli bir nedenidir. Stafilokoksik pnö-
Kronik Pnömoni monide akciğer apsesi ve ampiyem gibi komplikasyonlar
Nocardia sıktır. Sağ taraflı stafilokok endokarditi ile birlikte meydana
Actinomyces gelen stafilokoksik pnömoni intravenöz ilaç bağımlılarında
Granulomatöz: Mycobacterium tuberculosis ve atipik
mikobakteriler, Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis,
görülen ciddi bir komplikasyondur. Aynı zamanda nozoko-
Blastomyces dermatitidis miyal pnömoninin önemli bir nedenidir (daha ileride anla-
Nekrotizan Pnömoni ve Akciğer Apsesi tılmıştır).
Anaerobik bakteriler (son derece sık), beraberinde aerobik enfeksiyon
olabilir ya da olmayabilir
Klebsiella pneumoniae
S. aureus, K. pneumoniae, Streptococcus pyogenes, ve tip 3 K. pneumoniae gram negatif bakteriyel pnömoninin en sık
pnömokok (nadir) nedenidir. Klebsiella ile ilişkili pnömoni en sık olarak zayıf
İmmünyetmezlikli Konakta Pnömoni düşmüş ve kötü beslenen kişilerde, özellikle kronik alkolik-
Sitomegalovirüs lerde görülür. Organizma bol, yoğun kapsüler polisakkarid
Pneumocystis jiroveci ürettiğinden kalın, jelatinöz ve hastaların öksürükle çıkar-
Mycobacterium avium kompleksi (MAK)
İnvaziv aspergillozis makta zorlandığı balgam karakteristiktir.
İnvaziv kandidiyazis
“Olağan” bakteriyel, viral ve fungal organizmalar (yukarıda Pseudomonas aeruginosa
listelenmiştir) Burada toplum kökenli patojenlerle arasında anlatılmakla
birlikte, P. aeruginosa enfeksiyonu kistik fibrozisteki enfeksi-
zamanda kapsüllü bakterilere karşı esas koruyucu antikorlar yonlarla ilişkili olduğundan en sık nozokomiyal olarak görü-
olan ve polisakkaridlere karşı oluşturulan antikorların üreti- lür (daha ileride bahsedilmektedir). Pseudomonas pnömoni-
minde de önemli bir organdır. si ayrıca kemoterapiye sekonder nötropeni gelişen kişilerde,
Balgamda tipik gram pozitif, bistüri şeklindeki çok sayı- ağır yanık hastalarında ve mekanik ventilasyon desteği alan-
da diplokok varlığı pnömokoksik pnömoni tanısını destek- larda sıktır. P. aeruginosa, enfeksiyon odağındaki kan damar-
ler, ancak unutulmamalıdır ki, S. pneumoniae erişkinlerin larını invaze etme ve böylece akciğer dışına yayılma eğilimi-
%20’sinde endojen floranın bir parçasıdır ve yalancı pozitif ne sahiptir. Pseudomonas bekteriyemisi fulminan bir hastalık
sonuçlar ortaya çıkabilir. Kan kültürlerinde pnömokok izo- olup, genellikle günler içinde ölümle sonuçlanır. Histolojik
lasyonu daha spesifik, ancak daha az sensitiftir (hastalığın incelemede, nekrotik damar duvarlarını infiltre eden orga-
erken döneminde hastaların sadece %20 ile %30’unda kan nizmalar (Pseudomonas vasküliti) ve akciğer parenkiminde
kültürü pozitiftir). Pnömokok sepsisi riski yüksek olan has- buna sekonder koagülasyon nekrozu görülür.
talarda, bakterilerin sık görülen serotiplerinden elde edilen
kapsül polisakkaridlerini içeren pnömokok aşıları kullanıl- Legionella pneumophila
maktadır. L. pneumophila Lejyoner hastalığının etkenidir. Lejyoner
hastalığı, epidemik ve sporadik formları olan bir pnömoni
Haemophilus influenzae olup, organizma adını bu hastalıktan alır. Pontiac ateşi L.
H. influenza’nın hem kapsüllü, hem de kapsülsüz formları pneumophila tarafından meydana getirilen ve kendi kendini
toplum kökenli pnömoninin önemli nedenleridir. Kapsüllü sınırlayan bir üst solunum yolu enfeksiyonudur; pnömoni
formlar, genellikle viral respiratuar enfeksiyonlardan sonra, semptomları yoktur. L. pneumophila suyla soğutma kuleleri
530 B Ö L Ü M 13 Akciğer

yer tüberkülozda, tüberkülozun en belirgin olduğu organlar

karaciğer, kemik iliği, dalak, adrenal bezler, meninksler, böb-
rekler, tubalar ve epididimdir (Resim 13.37).
Hematojen yayılımın olduğu herhangi bir organ ya da
dokuda izole organ tüberkülozu görülebilir ve bu durum
tüberkülozun klinik prezantasyonunun bulgusu olabilir. Tu-
tulan organlar tipik olarak meninksler (tüberküloz menenjit),
böbrekler (renal tüberküloz), adrenal bezler, kemikler (oste-
omyelit) ve tubalardır (salpenjit). Vertebraların tutulmasına
Pott hastalığı denir. Nekrotik dokular içeren paraspinal “so-
ğuk” apseler doku planları arasında yayılabilir ve intraabdo-
minal ya da pelvik bir kitle şeklinde kendini gösterebilir.
Lenfadenit, ekstrapulmoner tüberkülozun en sık formu-
dur ve sıklıkla servikal bölgede meydana gelir (“skrofula”).
Resim 13.36 Sekonder pulmoner tüberküloz. Her iki akciğerin de üst Lenfadenopati daha çok tek taraflı olma eğiliminde olup,
kısımları gri-beyaz kazeifikasyon, yaygın yumuşama ve kavitasyonlar- hastaların çoğunda başka ekstranodal hastalık yoktur. Öte
la delik deşik olmuştur. yandan, HIV pozitif hastalarda her zaman multifokal hastalık,
sistemik semptomlar ve akciğer ya da başka bir organda aktif
tüberküloz vardır.
Geçmiş yıllarda kontamine sütler nedeniyle meydana
gelen intestinal tüberküloz oldukça sık bir primer tüberkü-
loz odağıydı. Bugün gelişmiş ülkelerde intestinal tüberküloz
ve periferik fibrozis içeren keskin sınırlı, sert, gri-beyaz-sarı daha çok uzamış ve ilerlemiş sekonder tüberkülozda, öksü-
renkli alanlardan oluşur. İyi seyirli olgularda, başlangıçtaki rük ile yutulan enfekte materyale sekonder olarak gelişen bir
parenkimal odak fibröz doku ile sarılır ve geride sadece fibro- komplikasyonudur. Tipik olarak organizmalar ince ve kalın
kalsifik skar (nedbe) kalır. Histolojik olarak, aktif lezyonlarda bağırsaklardaki mukozal lenfoid agregatların içinde hapso-
karakteristik birbirleriyle birleşen ve santralleri nekrotik gra- lur ve ardından inflamatuar odak büyüyerek yüzeydeki mu-
nülomlar görülür. Erken eksudatif ve kazeöz fazlarda, uygun kozada özellikle ileumda ülserasyona yol açar.
yöntemlerle tüberküloz basilleri gösterilebilmekle birlikte, Tüberkülozun çeşitli şekilleri Resim 13.38’de gösterilmiş-
sonraki fibrokalsifik fazlarda basilleri bulmak genellikle im- tir.
kansızdır.
Lokalize, apikal sekonder pulmoner tüberküloz, fibrozis
ile kendiliğinden veya tedaviyle iyileşebilir ya da progresyon Klinik Özellikler
göstererek çeşitli farklı yolaklarla genişleyebilir. Progresif Lokalize sekonder tüberküloz asemptomatik olabilir. Bulgu-
pulmoner tüberkülozda apikal lezyon büyür ve kazeifi-
ların ortaya çıkışı genellikle sinsidir; gerek sistemik, gerek
kasyon alanı genişler. Bronş erozyonu sonucu, santraldeki
kazeöz materyal bronş içine boşalır ve zayıf bir fibröz doku lokalize semptom ve bulgular yavaş yavaş gelişir. Halsizlik,
ile sarılı kazeöz materyal ile dolu düzensiz bir kavite mey- iştahsızlık, kilo kaybı ve ateş gibi sistemik bulgular muhte-
dana gelir (Resim 13.36). Kan damarlarının erozyonu sonucu melen aktive makrofajlar tarafından salınan sitokinlere (örn.
hemoptizi oluşur. Uygun tedavi ile bu süreç durdurulabilir TNF ve IL-1) bağlıdır ve genellikle hastalığın erken evrele-
ancak fibrozisle iyileşme akciğerin yapısını sıklıkla bozar. Ka- rinde görülür. Ateş genellikle çok yüksek değildir, tekrarla-
zeifikasyon nekrozundan artık arınmış olan irregüler kavite-
yıcıdır (her akşam üstü ortaya çıkar ve ardından diner) ve
ler intakt kalabilir ya da kollabe olup, fibrotikleşebilir. Tedavi
yeterli değil ise ya da konak savunması bozuk ise enfeksiyon gece terlemeleri vardır. Progresif pulmoner tutulumda artan
direkt uzanım şeklinde ya da hava yolları, lenfatik kanallar miktarlarda ve başlangıçta mukoid, daha sonra pürülan olan
veya vasküler sistem aracılığıyla yayılabilir. Organizmaların
lenfatikler aracılığıyla sağ kalbin venöz dönüşüne, buradan
da pulmoner artelerlere geçmesiyle miliyer akciğer hastalı-
ğı meydana gelir. Bu lezyonlar akciğer parenkimine saçılmış
küçük (2 mm) sarı-beyaz konsolidasyon odakları şeklinde
görülür (miliyer terimi bu odakların darıya benzerliğinden
kaynaklanmaktadır). Progresif pulmoner tüberkülozda plev-
ral kavitenin tutulumu değişmez bir bulgudur. Buna bağlı
seröz plevral effüzyonlar, tüberküloz ampiyemi ya da ob-
literatif fibröz plörit gelişebilir.
Enfekte materyal lenfatik kanallar aracılığıyla ya da eks-
pektorasyon sonucu yayıldığında endobronşial, endotra-
keal ve laringeal tüberküloz meydana gelebilir. Mukozal
tabakada küçük granülomatöz lezyonlar nedeniyle kabarık-
lıklar ortaya çıkabilir; bunlar bazen sadece mikroskopik ince-
lemede farkedilir.
Organizmalar hematojen yolla tüm vücuda yayıldığında
sistemik miliyer tüberküloz meydana gelir. Sistemik mili- Resim 13.37 Dalakta miliyer tüberküloz. Kesit yüzeyinde çok sayıda
gri-beyaz granülomlar görülüyor.
 Akciğer Tümörleri 541

A B C

D E F

Resim 13.44 Skuamöz hücreli karsinomların öncül lezyonları. (A-C) Sigaraya bağlı hasar içeren respiratuar epiteldeki en erken (ve “hafif”) deği-
şikliklerin bazıları şunlardır: goblet hücre hiperplazisi (A), bazal hücre (veya rezerv hücre) hiperplazisi (B) ve skuamöz metaplazi (C). (D) Skuamöz
epitelin düzensiz dizilimi, nükleer polarite kaybı, nükleer hiperkromazi, pleomorfizm ve mitotik figürler ile karakterize skuamöz displazi daha
ciddi bir bulgudur. (E ve F) Skuamöz displazi hafif, orta ve şiddetli displazi evrelerini takip ederek progresyon gösterebilir. Karsinoma in situ (CIS)
(E) hızla invaziv skuamöz karsinoma ilerler (F). CIS’de bazal membranın parçalanmaması dışında, sitolojik bulgular invaziv karsinom ile benzerdir.
(A–E, Dr. Adi Gazdar’ın izniyle, Department of Pathology, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas. F, Travis WD, Colby TV, Corrin B, et al
[eds]: World Health Organization Histological Typing of Lung and Pleural Tumours. Heidelberg, Springer, 1999)

A B
Resim 13.45 Skuamöz hücreli karsinom. (A) Santral (hiler) kitle olarak başlayan ve komşu parenkimi invaze eden skuamöz hücreli karsinom. (B)
Keratinizasyon ve keratin incileri içeren iyi diferansiye skuamöz hücreli karsinom.
558 B Ö L Ü M 14 Böbrek ve Toplayıcı Sistemi

ran matriksinin birikimi ile doldurularak bazal membranların

ilerleyici kalınlaşmasına yol açar. Hastalık ilerledikçe glomerül-
ler skleroza gider. İmmünfloresan mikroskop, GBM boyunca
immünglobulinlerin ve komplemanın tipik granüler biriki-
mini gösterir (Resim 14.4A).

Klinik Bulgular
Membranöz nefropati olgularının çoğu daha önceden her-
hangi bir hastalıkları olmadan ani başlangıçlı ve genellikle
tam gelişmiş nefrotik sendrom şeklinde bulgu verir. Diğer
bireylerde ise daha düşük düzeyde proteinüri görülür. Mi-
nimal değişiklik hastalığının aksine proteinüri seçici de-
Resim 14.6 Fokal ve segmental glomerüloskleroz, büyük büyütme- ğildir ve kortikosteroid tedavisine genellikle yanıt vermez.
de (periodic acid-schiff boyası), tutulan glomerülün bir bölümünde
matriks materyalinin birikimi ile kapiller lümeni oblitere eden nedbe- Membranöz nefropatinin sekonder nedenleri dışlanmalıdır.
leşmiş bir kitle olarak görülür. (Dr. H. Rennke’nin izniyle, Patoloji Depart-
manı, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts.)

Kalanlar (sekonder membranöz nefropati) aşağıda belirtilen

diğer bozukluklara sekonder olarak gelişir:
• Enfeksiyonlar (kronik hepatit B, sifiliz, şistozomiyazis,
malarya)
• Malign tümörler, özellikle akciğer, kolon karsinomları ve
melanomlar
• Otoimmün hastalıklar, özellikle sistemik lupus eritemato-
zus
• İnorganik tuzlara maruz kalma (altın, civa)
• İlaçlar (penisilamin, kaptopril, non-steroid anti-inflama-
tuar ajanlar)

Patogenez A
Membranöz nefropati endojen ya da ekilmiş glomerül an-
tijenlerine in-situ reaksiyon veren antikorlar tarafından Düzleşmiş ayaksı
çıkıntılara sahip podositler
oluşturulan kronik immün kompleks glomerülonefriti-
nin bir formudur. Podosit antijeni olan fosfolipaz A2 resep-
törüne (PLA2R) karşı antikorlar sıklıkla bulunur, ancak bu
antikorların membranöz nefropatinin nedeni olduğu tam
olarak kanıtlanamamıştır. Subepitelyal immün birikimlerin
oluşumu, podosit yüzeyinde kompleman aktivasyonuna yol
açar ve membran atak kompleksini (C5-C9) oluşturur; bu da
sırasıyla podosit hasarına ve proteinüriye sebep olur.

Kalınlaşmış
bazal
M O R F O LO J İ membran
Membranöz nefropatide, rutin H&E boyası ile görülen temel
değişiklik, kapiller duvarının diffüz kalınlaşmasıdır (Resim
14.7A). Elektron mikroskopisi ile bu belirgin kalınlaşmanın;
GBM ara maddesinin ufak dikensi çıkıntıları ile birbirlerinden Subepitelyal
birikimler
ayrılmış, subepitelyal birikimler tarafından oluşturulduğu
(“diken ve kubbe görünümü”) görülür (Resim 14.7B). Hasta- Dikensi
çıkıntılar
lık ilerledikçe bu dikensi çıkıntılar, immün birikimlerin üstüne
doğru kapanarak onları GBM ile kaynaştırırlar. Ayrıca nefro- B (“spike”)
tik sendromun diğer sebeplerindeki gibi podositler ayaksı
Resim 14.7 Membranöz nefropati. (A) Glomerül bazal membranında
çıkıntılarını kaybederler. Hastalığın daha ileri döneminde
diffüz kalınlaşma (periodic acid-Schiff boyası). (B) Ayaksı çıkıntıların
birleşen birikimler yıkılır ve sonuçta kaybolarak GBM içinde düzleşmesi, subepitelyal birikimler ve immün birikimler arasında ba-
boşluklar oluştururlar. Bu boşluklar daha sonra bazal memb- zal membran materyalinin dikensi çıkıntılar şeklinde (“spike”) olduğu-
nu gösteren şematik diagram.
 Böbreğin Kistik Hastalıkları 575

A B
Resim 14.22 Otomozal dominant erişkin tip polikistik böbrek. Dış yüzün görünümü (A) ve kesit yüzeyi (B). Böbrek çok sayıda dilate kistlerle
belirgin olarak büyümüştür (santimetreli cetvel ile gösterilmektedir).

sakküler anevrizma (Bölüm 23) vardır ve bu durumda suba- Klinik Özellikler

raknoid kanama insidansı yüksektir. Perinatal ve neonatal formlar en sık görülenlerdir. Genellikle
Her ne kadar hastalık sonunda ölümle sonuçlansa da doğum sırasında ağır bulgular mevcuttur ve genç infantlar
prognozu birçok kronik böbrek hastalığına göre daha iyi- hepatik ya da renal yetmezlik nedeniyle hızlı bir şekilde kay-
dir. Hastalık oldukça yavaş ilerler. Son evre böbrek hastalığı bedilirler. İnfant dönemi atlatan hastalarda karaciğer sirozu
50 yaş civarında görülür, ancak hastalığın seyrinde büyük gelişir (konjenital hepatik fibrozis).
farklılıklar vardır ve normale yakın hayat yaşayanlar bildi-
rilmiştir. Böbrek yetmezliğine ilerleyen hastalara böbrek Kist içeren Medüller Hastalıklar
transplantasyonu yapılabilir. Ölüm, genellikle üremi ya da
hipertansif komplikasyonlar sonucudur. Medullayı etkileyen kistik hastalığın iki temel tipi vardır:
Medüller sünger böbrek, nispeten daha yaygındır ve genel-
Otozomal Resesif (Çocukluk Çağı) Polikistik likle masum bir durumdur. Bazen nefrolitiyazis ile birlikte
olabilir. Bu durumdan burada daha fazla bahsedilmeyecektir.
Böbrek Hastalığı
Nefronofitizis-medüller kistik hastalık kompleksi ise hemen
Polikistik böbrek hastalığının bu çocukluk çağı formu nadir, daima renal fonksiyon bozukluğu ile birliktedir.
otozomal resesif bir bozukluk olup, erişkin polikistik böbrek Nefronofitizis-medüller kistik hastalık kompleksi genel-
hastalığından genetik olarak farklıdır. Yaklaşık 20.000 canlı likle çocukluk çağında başlayan kronik böbrek hastalığının
doğumda bir görülür. Ortaya çıkış yaşına ve beraberinde he- yeterince önemsenmeyen bir nedenidir. Başlangıç zamanı
patik lezyonların varlığına göre perinatal, neonatal, infantil esas alınarak dört tipi tanımlanmıştır: infantil, jüvenil, ado-
ve jüvenil alttipleri tanımlanmıştır. Tüm tipler fibrosistin ola- lesan nefronofitizis, erişkin hayatta geç dönemde gelişen me-
rak adlandırılan bir membran reseptör proteinini kodlayan düller kistik hastalık. Jüvenil form en yaygın olanıdır. Jüvenil
PKHD-1 genindeki mutasyonların sonucudur. Fibrosistin nefronofitizisli çocukların yaklaşık %15-20’sinde ekstrarenal
tubuler epitel hücrelerinde silyada bulunur, fakat fonksiyonu bulgular olarak sıklıkla retinitis pigmentoza gibi retinal anor-
bilinmemektedir. mallikler ortaya çıkar ve hatta çok şiddetli formlarda erken
başlangıçlı körlük bile görülür. Bazı bireylerde görülen di-
M O R F O LO J İ ğer anormallikler, okülomotor apraksi, mental retardasyon,
serebellar malformasyonlar ve karaciğer fibrozisidir. Bütün
Otozomal resesif polikistik böbrek hastalığında, korteks ve olarak değerlendirildiğinde, nefronofitizisin çeşitli formları,
medullada bulunan çok sayıda küçük kistler böbreğe sün-
ger görünümü verir. Kortikal yüzeyle dik açı yapan genişle-
çocuklarda ve genç erişkinlerde son evre böbrek hastalığının
miş, kıvrımlı kanallar, tümüyle medulla ve korteksin yerini alır. en sık genetik nedeni olarak kabul edilmektedir.
Kistler toplayıcı duktus kökenini yansıtır şekilde tek tip kübik Nefronofitizis kompleksinin otozomal resesif formları
epitel ile döşelidir. Hastalık daima çift taraflıdır. Hemen tüm ol- için en az dokuz gen lokusu (NHP1 ile NHP9) tanımlan-
gularda, epitel ile döşeli çok sayıda karaciğer kistleri ve por- mıştır. Bu genlerin çoğu, diğer polikistik hastalık tiplerinde
tal safra duktuslarında proliferasyon bulgular arasında yer alır.
olduğu gibi, epitelyal silyanın bileşenleri olan proteinlerini
592 B Ö L Ü M 15 Ağız Boşluğu ve Gastrointestinal Kanal

A B

C D
Resim 15.7 Özofagus varisleri. (A) Anjiografide tortüöz yapıda birkaç özofagus varisi gözlenmekte, (B) Anjiografi çarpıcı görünse de varisleri
saptamada endoskopi daha yaygın olarak kullanılır. (C) Resim (A)’da gösterilen anjiografideki varislerin postmortem görünümü. Varisler kollabe
olmuş görünüyor. Polipoid alanlar band ligasyonu uygulanan varis kanaması bölgeleri. (D) Sağlam skuamöz epitel altında dilate varisler.

nedenlerle hasar görebilir. İlaçlar (haplar) direkt olarak mi- İnfeksiyöz özofajit tamamen sağlıklı olan kişilerde gö-
deye geçmek yerine özofagusta takılıp, burada çözünebilir. rülebilir, ancak en sık olarak ağır hasta, güçten düşmüş ya
Bu durum hap nedenli özofajite neden olur. Kimyasal hasara da immünsüprese kişilerde görülür. Bu hastalarda, herpes
bağlı özofajit genellikle kendiliğinden geçen ağrıya, özellikle simpleks virüsleri, sitomegalovirüs (CMV) ve mantar (fun-
de odinofajiye (ağrılı yutma) neden olur. Şiddetli olgularda, gal) enfeksiyonları sıktır. Mantarlar arasında Candida en sık
kanama, striktür ya da perforasyon meydana gelebilir. İatro- görüleni olup, mukormikozis ve aspergillozise de rastlanabi-
jenik özofagus hasarı ise sitotoksik kemoterapi, radyasyon lir. Bullöz pemfigoid ve epidermolizis bülloza gibi bazı des-
tedavisi ya da graft-versus-host hastalığı nedenli olabilir. kuamatif deri hastalıklarında ve nadiren Crohn hastalığında
Morfolojik değişiklikler ülserasyon ve nötrofil toplulukları da özofagus tutulumu olabilir.
olup, bunlar nonspesifiktir. Radyasyona maruz kalma, kan Mantar ve bakteri enfeksiyonları primer olabilecekleri
damarı harabiyetine neden olduğundan, olaya iskemik hasar gibi, daha önceden var olan bir ülserin üzerinde de gelişe-
da eklenir. bilir. Ülser tabanında genellikle, patojenik olmayan ağız
Tablo 15.4 Bakteriyal Enterokolitlerin Özellikleri
Etkilenen Gİ
Enfeksiyon Tipi Coğrafya Rezervuar Geçiş Epidemiyoloji Bölgeler Semptomlar Komplikasyonlar
Kolera Hindistan, Afrika Kabuklu deniz Fekal-oral, su Sporadik, endemik, İnce bağırsak Şiddetli sulu ishal Dehidrasyon, elektrolit
hayvanları epidemik dengesizlikleri
Campylobacter spp. Gelişmiş ülkeler Tavuk, koyun, Kümes hayvanları, Sporadik; çocuklar, Kolon Sulu ya da kanlı Artrit, Guillain-Barré sendromu
domuz, sığır süt, diğer gıdalar turistler ishal
Shigellozis Gelişmekte olan ülkeler İnsanlar Fekal-oral, yiyecekler, Çocuklar Sol kolon, ileum Kanlı ishal Reaktif artrit hemolitik-üremik
su sendrom
Salmonellozis Tüm dünya Kümes hayvanları, Kırmızı et, tavuk eti, Çocuklar, yaşlılar Kolon ve ince bağırsak Sulu ya da kanlı Sepsis, apse
çiftlik hayvanları, yumurta, süt ishal
sürüngenler
Enterik ateş (tifo) Hindistan, Meksika, İnsanlar Fekal-oral, su Çocuklar. adolesanlar, İnce bağırsak Kanlı ishal, ateş Kronik enfeksiyon, taşıyıcılık,
Filipinler turistler ensefalopati, myokardit,
intestinal perforasyon
Yersinia spp. Kuzey ve Orta Avrupa Domuz Domuz eti, süt, su Küçük hasta grupları İleum, apendiks, sağ Karın ağrısı, ateş, Otoimmün, örn, reaktif artrit
kolon ishal
Escherichia coli
Enterotoksijenik (ETEC) Gelişmekte olan ülkeler Bilinmiyor Yiyecekler, fekal-oral İnfantlar, adolesanlar, İnce bağırsak Şiddetli sulu ishal Dehidrasyon, elektrolit
turistler dengesizlikleri
Enteropatojenik (EPEC) Tüm dünya İnsanlar Fekal-oral İnfantlar İnce bağırsak Sulu ishal Dehidrasyon, elektrolit
dengesizlikleri
Enterohemorajik (EHEC) Tüm dünya Yaygın, sığırlar Kırmızı et, süt, Sporadik ve epidemik Kolon Kanlı ishal Hemolitik üremik sendrom
dahil
Enteroinvasiv (EIEC) Gelişmekte olan ülkeler Bilinmiyor Peynir, diğer Küçük çocuklar Kolon Kanlı ishal Bilinmiyor
yiyecekler, su
Enteroagregatif (EAEC) Tüm dünya Bilinmiyor Bilinmiyor Çocuklar, erişkinler, Kolon Kanamasız ishal, Tam tanımlanmamış
turistler afebril
Psödomembranöz kolit Tüm dünya İnsanlar, hastaneler Antibiyotikler ortaya İmmünosüprese Kolon Sulu ishal, ateş Nüks, toksik megakolon
(C. difficile) çıkmasına sebep kişiler, antibiyotik
olur tedavisi alanlar
Whipple hastalığı Kırsal > şehir Bilinmiyor Bilinmiyor Nadir İnce bağırsak Malabsorpsiyon Artrit, MSS hastalığı
Mikobakteriyal enfeksiyon Tüm dünya Bilinmiyor Bilinmiyor İmmünosüprese İnce bağırsak Malabsorpsiyon, Pnömoni, diğer bölgelerde
kişiler ishal, ateş enfeksiyon
MSS, merkezi sinir sistemi; Gİ, gastrointestinal.
İshalli Hastalıklar 615
638 B Ö L Ü M 16 Karaciğer ve Safra Kesesi

Lobül Tablo 16.1 Karaciğer Hastalıklarında Laboratuvar

İncelemeleri
Asinus
Test Kategorisi Kanda Ölçüm*
Hepatosit bütünlüğü Sitozolik hepatosellüler enzimler†
Serum aspartat aminotransferaz (AST)
Serum alanin aminotransferaz (ALT)
Serum laktat dehidrogenaz (LDH)
Safra atımı Normalde safra ile atılan maddeler
fonksiyonu Serum bilirubin
Penetran damarlar

Total: konjuge edilmemiş artı konjuge

Zonlar edilmiş
3 2 1 Direkt: sadece konjuge edilmiş
SV İdrar bilirubini
Serum safra asitleri
Plazma membran enzimleri (hasardan
PA safra kanalikülüne)†
HA Serum alkalen fosfataz
SK Serum γ-glutamyl transpeptidase (GGT)
Hepatosit fonksiyonu Kana salgılanan proteinler
Serum albumin‡
Protrombin zamanı (PT)†
Resim 16.1 Karaciğer anatomisi modelleri. Lobüler modelde, termi-
Parsiyel tromboplastin zamanı (PTT)†
nal hepatik ven bir “lobül”ün santralindedir, portal bölgeler ise pe-
Hapatosit metabolizması
riferdedir. Patologlar genellikle parenkim bölgelerini “periportal ve
Serumda amonyak†
sentrilobüler” olarak adlandırırlar. Asiner modelde, kan akımının yönü
Aminopirin nefes tesit (hepatik
temel alınarak üç zon tanımlanmıştır. Zon 1 kanın kaynağına en yakın
demetilasyon)‡
olandır, zon 3 ise en uzağıdır. SK, Safra Kanalı; SV, Santral Hepatik Ven;
HA, Hepatik Arter; PB, Portal Bölge *En sık kullanılan testler italik yazılmıştır; †yüksek olması karaciğer
hastalığını işaret eder; ‡düşük olması karaciğer hastalığını işaret eder.

KARACİĞER HASTALIKLARININ
Hepatositlerin yaygın ölümü konfluen nekroz ile so-
GENEL ÖZELLİKLERİ
nuçlanır. Bu, akut toksik ya da iskemik hasarlarda, şiddetli
Karaciğerin başlıca primer hastalıkları viral hepatit, alko- kronik viral ya da otoimmün hepatitlerde görülebilir. Konf-
lik karaciğer hastalığı, nonalkolik yağlı karaciğer hastalığı luen nekroz, santral ven çevresinde bir hepatosit eksilmesi
(non-alcoholic fatty liver disease - NAFLD) ve hepatosellü- (dropout) odağı olarak başlar. Olayın şiddeti arttıkça nekroz,
ler karsinomdur (hepatocellular carcinoma - HCC). Karaci- santral ven ile portal bölgeler arasında ya da birbirlerine
ğer ayrıca, kalp hastalıkları, yaygın kanser ve ekstrahepatik komşu portal bölgeler arasında “köprüleşmeler” oluşturur.
enfeksiyonlar gibi yaygın görülen çok çeşitli hastalıklardan
sıklıkla etkilenir. Karaciğerin fonksiyonel rezervi, hafif kara-
ciğer hasarının klinik etkilerini maskeler. Ancak, şiddetli ve
diffüz karaciğer hasarının sıklıkla yaşamı tehdit eden sonuç-
ları vardır.
Nadir olarak görülen fulminan karaciğer yetmezliği is-
tisnası dışında, karaciğer hasarının sinsi bir ilerleyişi vardır.
Karaciğer dekompansasyonunun belirti ve bulgularının or-
taya çıkışı haftalar, aylar, hatta yıllar alabilir. Karaciğer ha-
sarı hasta tarafından hissedilemeyebilir ve sadece laboratuar
test anormallikleri ile kendini gösterebilir (Tablo 16.1), hem
hasar hem de iyileşme subklinik olabilir. Karaciğer anormal-
likleri olduğu için hepatoloğa gönderilen hastalar genellikler
kronik karaciğer hastalığı olan kişilerdir.

Hasar ve Tamir Mekanizmaları

Hasar gören hepatositlerde, yağ birikimi ya da bilirubin
birikimi (kolestaz) geri dönüşlü olma potansiyeli taşıyan
çok çeşitli değişiklikler görülebilir. Hasar geri dönüşlü
değil ise, hepatositler nekroz ya da apoptoz ile ölürler.
Nekroz (Resim 16.2), hipoksi ve iskemi nedeniyle gelişen
Resim 16.2 Hepatosit nekrozu. Akut hepatit B’li bir hastadan alınan
karaciğer hasarında sık görülür. Apoptotik hücre ölümü (Re-
bu PAS-D boyalı biyopside, eozinofilik sitoplazmaları olan pigmente
sim 16.3) ise viral, otoimmün ve ilaç ya da toksin nedenli hepatosit toplulukları, nekroza giden hepatosit odaklarını temsil edi-
hepatitlerde daha sıktır. yor. PAS-D, diastazlı işlemden sonra periyodik asit Schiff boyası.
 Kolestatik Sendromlar 665

Klinik Özellikler
1 cm
Hastalar, sadece sebat eden serum alkalen fosfataz yüksekliği
ile dikkati çekebilir. Bu durum özellikle, rutin takip altındaki
ülseratif kolit hastalarında böyledir. Bazen de giderek artan
halsizlik, pruritus ve sarılık gelişebilir. Akut asendan kolanjit
atakları da PSK’nın varlığını ya da progresyonunu işaret ede-
bilir. Pankreas duktusları ve safra kesesi tutulumu olduğunda
kronik pankreatit ve kronik kolesistit görülebilir. Bazı hasta-
larda otoimmün pankreatit sklerozan kolanjite eşlik edebilir.
Böyle olgularda, PSK, IgG4 ile ilişkili kronik hastalığın bir
A B sonucu olabilir (Bölüm 5).
PSK’nın, 5-17 yıl süren uzun bir seyri vardır. Hastalığın
Resim 16.28 Primer sklerozan kolanjitli bir hastanın görüntüleme
incelemeleri. (A) Safra kanallarının manyetik rezonans kolanjiyogra-
şiddetli olduğu kişilerde kronik kolestatik karaciğer hasta-
fisinde bazı duktuslarda fokal dilatasyon (geniş, parlak alanlar), ba- lığının tipik semptomları (steatore de dahil olmak üzere)
zılarında da striktürler (incelme ya da tamamen yokluk) izleniyor. (B) görülür. Bu hastalığın, PBK’dan farklı olarak, tatmin edici
Aynı hastanın endoskopik retrograd kolanjiyografisinde de A’dakine bir medikal tedavisi yoktur. Çeşitli immünsüpresif ajanlar
benzer özellikler mevcut. (Dr. M. Edwyn Harrison’ın izniyle, MD, Mayo
Clinic, Scottsdale, Arizona.) denenmiştir, ancak hiçbirinin hastalık seyrini değiştirdiğine
dair kanıt bulunmamaktadır. Tıkanmayı rahatlatma amacıy-
la, endoskopik dilatasyon ve sfinkterotomi yapılmakta ya da
stent takılmaktadır. Son dönem karaciğer hastalığı olanlarda
Patogenez tedavi, karaciğer transplantasyonudur.
Bazı özellikleri, PSK’da safra yollarına immünolojik bir saldı-
rı olduğunu işaret etmektedir. Periduktal stromadaki T hüc-
releri, otoantikorların varlığı, HLA-B8 ve diğer MHC allelleri ÖZET
ile bir ilişki olması ve ülseratif kolit ile olan klinik bağlantı,
KOLESTATİK HASTALIKLAR
altta yatan immünolojik bir olayın varlığını desteklemek-
• Kolestaz, safra atılmasında aksama olduğunda meydana
tedir. PSK hastalarının birinci derece yakınlarında da PSK
gelir. Sarılık ve karaciğer parenkiminde safra pigmenti biriki-
gelişme riskinin yüksek olması genetik faktörlerin de etkisi mine yol açar. Nedenleri, mekanik ya da inflamatuar tıkanık-
olduğunu düşündürmektedir. lıklar, safra duktuslarının harabiyeti ya da hepatositin safra
Bir modelde, ülseratif kolit hastalarında hasarlı muko- sekresyonundaki metabolik kusurlardır.
zada aktive olan T hücrelerinin karaciğere göç edip, orada • Büyük safra duktuslarında tıkanma, en sık olarak safra
taşları ve pankreas başındaki maligniteler nedeniyle mey-
çapraz reaksiyon veren bir safra duktusu antijenini tanıyarak
dana gelir. Kronik tıkanmalar siroza neden olabilirler.
safra duktuslarına olan otoimmün saldırıyı başlattığı öne sü- • Neonatal kolestaz spesifik bir antite değildir. Biliyer atrezi
rülmüştür. PSK’daki otoantikor profilleri, PBK’daki gibi ka- ve yenidoğanda konjuge hiperbilirubinemiye yol açan çe-
rakteristik değildir. Ancak, hastaların %80’inde bir nükleer şitli hastalıklar da görülebilir. Bunların hepsine birden neo-
zarf proteinini tanıyan atipik bir perinükleer anti-nötrofil si- natal hepatit adı verilir.
• Primer biliyer kolanjit, küçük ve orta boy intrahepatik saf-
toplazmik antikor (pANCA) varlığı saptanır. Patojenik pAN-
ra duktuslarının ilerleyici, inflamatuar, sıklıkla granülomatöz
CA ve PSK arasındaki iişkinin ne olduğu bilinmemektedir.

M O R F O LO J İ
Büyük duktuslardaki (intrahepatik ve ekstrahepatik) ve daha
küçük intrahepatik duktuslardaki morfolojik değişiklikler bir-
birlerinden farklıdır. Büyük duktus inflamasyonu ülseratif
kolitte görülene benzer. Kronik inflamatuar bir zeminde epitel
içerisine infiltre olan nötrofiller vardır. İnflamasyonlu alanlarda
lümeni daraltan nedbe oluşumu nedeniyle striktürler mey-
dana gelir. Daha küçük duktuslarda ise, genellikle çok az
inflamasyon vardır ve belirgin bir şekilde atrofik duktus lüme-
nini çevreleyen “soğan zarı” fibrozisi görülür (Resim 16.29).
Lümen sonunda tıkanır ve ardında bir “mezar taşı” nedbesi
bırakır. Gelişigüzel alınan iğne biyopsilerinde küçük duktus
lezyonlarını örnekleme olasılığı düşük olduğundan, tanı eks-
trahepatik ve büyük intrahepatik duktusların radyolojik gö-
rüntülemeleri ile konur. Hastalık ilerledikçe, karaciğer belirgin
şekilde kolestatik hale gelir ve siroza gider. Biliyer intraepitel-
yal neoplazi genellikle kronik inflamasyon zemininde ortaya
çıkar. Kolanjiyokarsinom, hastaların yaklaşık %7’sinde gelişir Resim 16.29 Primer sklerozan kolanjit. Dejenerasyon halindeki bir
ve genellikle ölümcül seyreder. safra kanalı, yoğun “soğan zarı” görünümünde konsantrik nedbe ile
evrelenmiş.
682 B Ö L Ü M 17 Pankreas

NEDENLER: DUKTUS TIKANMASI ASİNER HÜCRE HASARI KUSURLU İNTRASELLÜLER

TRANSPORT

Alkol
Kolelitiyazis İlaçlar
Ampullada tıkanma Travma Metabolik hasar (deneysel)
Kronik alkolizm İskemi Alkol
Duktus taşları Virüsler Duktus tıkanması

MEKANİZMALAR: İnterstisyel ödem İntrasellüler proenzimler Proenzimlerin lizozomal

ve lizomal hidrolazların kompartmana taşınması
salınımı
Bozulmuş kan akımı

İskemi Enzimlerin aktivasyonu Enzimlerin intrasellüler

(intrasellüler ya da ekstrasellüler) aktivasyonu

Asiner hücre hasarı

AKTİFLEŞEN ENZİMLER

İnterstisyel
Proteoliz Yağ nekrozu Kanama
LEZYONLAR: inflamasyon + (proteazlar)
+ (lipaz, fosfolipaz)
+ (elastaz)
ve ödem

AKUT PANKREATİT

Resim 17.1 Akut pankreatitin önerilen patogenezi.

Klinik Özellikler
Daha hafif formlarında görülen histolojik değişiklikler, Abdominal ağrı akut pankreatitin başlıca belirtisidir. Ağ-
pankreasta ve peripankreatik yağ dokusunda fokal yağ nekro- rının şiddeti değişkendir; hafif ve rahatsız edici olabileceği
zu ve intertisyel ödemdir (Resim 17.2A). Yağ nekrozu yağ hüc- gibi kişiyi iş yapamaz duruma getirecek kadar şiddetli de
relerinin enzimatik hasarından kaynaklanır; salınan yağ asitleri
olabilir. Akut pankreatit tanısı, ön planda plazmada artmış
kalsiyum ile birleşerek, çözünmeyen ve dokuda biriken tuzlar
oluşturur. amilaz ve lipaz düzeyleri ve abdominal ağrının diğer ne-
Akut nekrotizan pankreatit gibi daha ciddi formlarda, denlerinin dışlanması ile konulur. Vakaların %80’inde akut
pankreatik doku nekrozu asiner ve duktal hücreleri, Langer- pankreatit hafif ve kendi kendini sınırlayıcı nitelikte olup,
hans adacıklarını ve damarları da etkiler. Makroskopik olarak kalan %20’sinde ise ağır seyreder.
pankreas kırmızı-siyah renkte kanama alanları ile karışık halde
Tam gelişmiş akut pankreatit en önemli tıbbi aciller-
sarı-beyaz, tebeşirimsi görünümünde yağ nekrozu alanların-
dan oluşur (Resim 17.2B). Yağ nekrozu, omentum, bağırsak dendir. Bu kişilerde ani ortaya çıkan, ağrı, abdominal defans,
mezenteri ve hatta abdominal boşluğun dışını da (örn. de- karın ve barsak seslerinin olmaması yokluğu ile karakterize
rialtı yağ dokusu) içerecek biçimde pankreas dışındaki yağ “akut batın” görülür. Ağrı, karakteristik olarak sürekli, şid-
dokusunda da meydana gelebilir. Pek çok olguda, periton, detlidir ve sıklıkla sırta vuran tarzdadır. Bu ağrı, perfore
yağ damlacıkları da içeren (enzimatik olarak sindirilmiş yağ
peptik ülser, biliyer kolik, rüptüre akut kolesistit, mezenterik
dokusundan kaynaklanan), hafifçe bulanık, açık kahverengi,
seröz bir sıvı içerir. En ciddi form olan hemorajik pankreatit- damarların oklüzyonu sonucu bağırsak infarktüsü gibi diğer
te, yaygın parenkimal nekroza gland içerisinde diffüz kanama nedenlere bağlı ağrılardan ayırt edilmelidir.
da eşlik eder. Şiddetli akut pankreatitin belirtileri sindirim enzimle-
rinin sistemik salınımı ve yangısal cevabın şiddetli aktivas-
 Skrotum, Testis ve Epididim 695

Resim 18.6 Embriyonel karsinom. İndiferansiye hücrelerin tabakalan-

masına ve primitif gland benzeri yapılara dikkat edin. Nükleuslar iri ve
hiperkromatiktir.

Resim 18.5 Embriyonel karsinom. Resim 18.3’te gösterilen semino-

mun aksine, bu tümör kanamalıdır. lan, primitif glomerüllere benzeyen yapıların varlığı ayırt edici
bir özelliktir. Bu tümörlerde sıklıkla, immunohistokimyasal tek-
niklerle gösterilebilen, α1-anti-tripsin ve alfa fetoprotein (AFP)
içeren eozinofilik hyalen globüller bulunur.
hücre sınırları belirsizdir ve belirgin nükleolüs ve iri nük- Koryokarsinom pluripotent tümöral germ hücrelerininin
leuslar içerirler. Tümör hücreleri indiferansiye, solid tabakalar plasental trofoblastlara benzeyen hücrelere diferansiye oldu-
şeklinde dizilebilir veya primitif glandüler yapılar ve düzensiz ğu bir tümördür. Primer tümör, yaygın metastatik hastalığı olan
papillalar oluşturabilir (Resim 18.6). Vakaların çoğunda, diğer hastalarda bile, sıklıkla küçük ve ele gelmeyen lezyonlardır.
germ hücreli tümörlerin (örn. yolk sak tümörü, teratom, koryo- Tümör, tabakalar halinde küçük kübik, sitotrofoblast benzeri
karsinom) karakteristik hücreleri, embriyonel alanlar ile iç içedir. hücreler ve bu hücrelerle düzensiz olarak birbirine karışmış ya
Saf embriyonel karsinomlar, tüm testis germ hücreli tümörlerin da bu hücreleri örten büyük, çok sayıda koyu boyanan, pleo-
sadece %2 ila %3’ünü oluşturur. morfik nükleuslu, eozinofilik sinsisyotrofoblast benzeri hüc-
Yolk sak tümörü, 3 yaşından daha küçük çocuklarda en relerden oluşur (Resim 18.8). HCG, sinsisyotrofoblastik hücre-
sık görülen primer testis tümörüdür ve bu yaş grubunda çok lerde, immunohistokimyasal boyamayla gösterilebilir.
iyi bir prognoza sahiptir. Erişkinlerde, yolk sak tümörleri, çoğu Teratom, neoplastik germ hücrelerinin, çok sayıda somatik
kez embriyonel karsinom ile beraber görülür. Bu tümörler çoğu hücre serilerine diferansiye olduğu bir tümördür. Bu tümörler
kez büyüktürler ve iyi sınırlı olabilirler. Mikrokistler, dantel ben- sıklıkla kistler ve farkedilebilir kıkırdak alanları içeren sert kitleler
zeri (retiküler) paternler, tabakalar, glandlar ve papillalar yapan, oluştururlar. Bunlar bebeklikten erişkinliğe kadar herhangi bir
alçak kübik epitel hücreleri ve kolumnar epitel hücrelerinden yaşta görülebilir. Teratomların saf formları bebek ve çocuklarda
oluşur (Resim 18.7). Schiller-Duval cisimleri olarak adlandırı- oldukça yaygındır ve yolk sak tümöründen sonra ikinci sıklık-

Resim 18.8 Koryokarsinom. Tek, santral nükleuslu sitotrofoblastik

Resim 18.7 Gevşek yapılı alanlar, mikrokistik doku ve gelişmekte olan hücreler (ok ucu, sağ-üst) ve eozinofilik sitoplazmalı, multipl koyu
bir glomerüle benzeyen papiller yapılar (Schiller-Duval cisimleri) içe- nükleuslu sinsisyotrofoblastik hücreler (ok, orta) bulunur. Hemoraji ve
ren yolk sak tümörü. nekroz belirgindir.
722 B Ö L Ü M 19 Kadın Genital Sistemi ve Meme

Fallopian
Klinik Bulgular
tuba
Uterus Endometriozisin klinik belirtileri, lezyonların dağılımına
bağlıdır. Tubalar ve overlerin aşırı nedbeleşmesi, alt abdo-
Endometriotik mende rahatsızlığa ve sonuçta steriliteye neden olur. Rektum
kist
duvarı tutulması, dışkılama sırasında ağrıya, uterus veya me-
sane serozasının tutulması ise sırasıyla disparoni (ağrılı cin-
Over
sel ilişki) ve dizüriye neden olur. Olguların tama yakınında
pelvis içi kanama ve uterus çevresi yapışıklıklar nedeniyle,
Retrograd PGE2 şiddetli bir dismenore ve pelvik ağrı vardır.
menstruasyon

Endometriotik implantlar ANORMAL UTERUS KANAMASI

Stromal PGE2 ve diğer Kadınlar, menoraji (adet kanamasının aşırı ve uzun sürme-
proinflamatuar inflamatuar
faktörler medyatörler si), metroraji (adet kanamaları arasındaki düzensiz kanama),
postmenopozal kanama gibi anormal uterus kanamaları ne-
deniyle tıbbi yaklaşıma gerek duyabilirler. Sık karşılaşılan
COX2 COX2 Aktive
makrofajlar nedenler, disfonksiyonel kanamalar, endometrial polipler,
leiomyomlar, endometrium hiperplazileri ve endometrium
Resim 19.9 Endometriozisin önerilen kökenleri. karsinomlarıdır.
Herhangi bir uterus kanaması olgusunda muhtemel ka-
nama nedeni hastanın yaşı ile ilişkilidir (Tablo 19.2). Uterus-
ta ortaya konmuş organik bir lezyonun yokluğunda ortaya
çıkan anormal kanamaya disfonksiyonel uterus kanaması
M O R F O LO J İ
denir. Disfonksiyonel uterus kanamasının en sık nedeni ano-
Endometriozis, tipik olarak siklik kanama gösteren fonksiyo- vulasyondur (ovulasyonun gerçekleşmemesi). Anovulatuvar
nel endometriumdan oluşur. Bu aberan odaklarda kan top- sikluslar, hormonal dengesizlik sonucu olur ve hipotalamus/
landığı için, makroskobik olarak, genellikle kırmızı-kahverengi
hipofiz/over aksındaki dalgalanmalar nedeniyle en sık me-
nodül ya da implantlar olarak görünürler. Mikroskopik düzey-
den 1-2 cm’ye kadar değişen boyutlarda olabilirler ve etkilen- narş ve perimenopozal dönemde izlenir. Daha az görülen
miş serozal yüzey üzerinde veya hemen altında izlenirler. Çoğu anovulasyon nedenleri,
kez küçük lezyonlar birleşerek daha büyük bir kitle oluştururlar. • Tiroid hastalıkları, adrenal hastalıkları veya hipofiz tü-
Overler tutulduğunda, lezyonlar, kanın “eskimesi” sonucu kah-
mörleri gibi endokrin bozukluklar.
verengiye dönüşen, içi kanla ile dolu büyük kistler (çikolata
kistleri) oluştururlar. (Resim 19.10). Kanın sızması ve organizas- • Fonksiyonel over tümörü (granüloza hücreli tümör) veya
yonu ile oluşan yaygın fibrozis, pelvik yapılardaki yapışıklıklara, polikistik over sendromu gibi over lezyonları (biraz daha
tubaların fimbrial uçlarının tıkanmasına ve tubalar ile overlerin ilerideki overler bölümüne bakınız).
distorsiyonuna yol açar. Tanı, endometrium dışındaki bölgeler- • Obezite, malnütrisyon veya diğer kronik sistemik hasta-
de endometrial gland ve stromanın gösterilmesine dayanır.
lıklar gibi genel metabolik düzensizlikler.

Tablo 19.2 Yaş Gruplarına Göre Anormal Uterin Kanama

Nedenleri
Yaş Grubu Neden(ler)
Prepuberte Erken puberte (hipotalamik, hipofizer veya over
kökenli)
Adolesan Anovulatuvar siklus
Reprodüktif Gebelik komplikasyonları (düşük, trofoblastik
yaşlar hastalık, ektopik gebelik)
Proliferasyonlar (leiomyom, adenomyozis,
polipler, endometrial hiperplazi, karsinom)
Anovulatuvar siklus
Ovulasyona bağlı disfonksiyonel kanama (örn.
luteal faz yetersizliği)
Perimenopoz Anovulatuvar siklus
Düzensiz dökülme (irregular shedding)
Proliferasyonlar (karsinom, hiperplazi, polipler)

Resim 19.10 Overin endometriozisi. Kesit yapılan over içinde dejene- Postmenopoz Proliferasyonlar (karsinom, hiperplazi, polipler)
re kan içeren, büyük endometriotik kist (“çikolata kisti”) Endometrial atrofi
 Over Tümörleri 731

Tablo 19.4 Overin Germ Hücreli ve Seks Kord Neoplazmlarının Dikkat Çekici Özellikleri
İnsidansın Tepe
Neoplazi Noktası Yerleşim Morfolojik Özellikler Davranış
Germ Hücre Kökenli
Disgerminom 2 ve 3. dekadda %80-90 Testiküler seminomun karşılığı Tümü malign, ancak üçte
Gonadal disgenezis unilateraldir Tabaka veya diziler oluşturan biri metastaz yapar; tümü
zemininde gelişir büyük berrak hücreler radyoterapiye duyarlı, tedavi olma
Stromada lenfosit ve bazen oranı %80’dir
granülom bulunabilir
Koryokarsinom Yaşamın ilk 3 dekadı Ünilateral Plasental tümörlere idantik Erken dönemde yaygın metastaz
İki epitel hücre tipi: sitotrofoblast yapar
ve sinsisyotrofoblast Primer odak dejenere olabilir ve
geriye sadece metastaz kalır
Kemoterapiye dirençli
Seks Kord Tümörler
Granüloza-teka Çoğu postmenopozal Ünilateral Kubik granüloza hücreleri ile iğsi Yüksek miktarda östrojen üretebilir
hücreli ancak her yaşta veya geniş, lipid içeren teka Granüloza komponenti malign
gelişebilir hücreleri birlikte olur olabilir (%5-25)
Granüloza komponenti over
follikülünü taklit edebilir, Call-
Exner cisimcikleri gibi
Tekoma-fibroma Herhangi bir yaş Ünilateral Sarı (lipid içeren) geniş teka Çoğu hormonal olarak inaktif
hücreleri Yaklaşık %40’ı asit ve hidrotoraksa
yol açar (Meigs sendromu)
Nadiren malign
Sertoli-Leydig Tüm yaşlar Ünilateral Tubul veya kordonlar ve geniş, Çoğu maskülinizan veya
hücreli pembe Sertoli hücreleri ile defeminizan
testisin gelişimini taklit eder Nadiren malign
Overe Metastazlar
İleri yaşlar Çoğunlukla Fibröz zemine yayılmış kordonlar, Primer odak gastrointestinal kanal
bilateral glandlar, anaplastik tümör (Krukenberg tümörleri), meme ve
hücreleri akciğer
Hücreler bazen müsin salgılayan
“taşlı yüzük” hücreleri olabilir

over tümüyle tiroid dokusundan oluşmakta ve gerçekten güçlük yaratır. Yüzey epiteli kökenli over tümörleri, lokal
hipertiroidi nedeni olabilmektedir. Bu tümörler küçük, so- bası bulgularına (ağrı, gastrointestinal yakınmalar, idrar sık-
lid, tek taraflı, kahverengi over kitleleri şeklindedir. Bir diğer lığı gibi) neden olacak yeterli büyüklüğe erişinceye kadar ge-
özelleşmiş teratom, over karsinoidi olup, nadiren karsinoid nellikle asemptomatiktirler. Gerçekten de over tümörlerinin
sendroma yol açar. %30’u rutin jinekolojik muayene sırasında rastlantısal olarak
saptanır. Daha büyük kitleler özellikle epitelyal tümörler,
Klinik Özellikler karnı büyütebilirler. Daha küçük kitleler, özellikle dermoid
Tüm over tümörlerinde, belirti ve bulguların genellikle ile- kistler, pediküllerinin dönmesi (torsiyon) sonucu şiddetli
ri evreye ulaştıklarında ortaya çıkması, tedavi yaklaşımında karın ağrısına neden olarak akut batın tablosunu taklit ede-
bilirler. Malign seröz tümörlerin metastatik yayılımı, sıklıkla
asite neden olur. Fonksiyonel over tümörleri, sıklıkla neden
oldukları endokrin etkileri ile dikkat çekerler.
Ne yazık ki, over tümörlerinin tedavisi halen yetersiz-
dir. 1970’li yılların ortalarından günümüze kadar geçen
süre içinde sağ kalım süresinde az bir iyileşme izlenmiştir.
Tümörleri erken dönemde saptayacak tarama yöntemlerine
büyük ihtiyaç vardır. Bugün için mevcut olanlar sınırlı de-
ğere sahiptir. Bu belirteçlerden biri olan CA-125’in serum
seviyeleri over epitelyal kanserlerinin %75-90’ında yüksektir.
Ancak CA-125, overde sınırlı epitelyal tümörlerin %50’sinde
saptanabilir düzeyde değildir. Aksine birçok benign lezyon-
da ve over dışı kanserlerde sıklıkla yüksek bulunur. Sonuç
olarak, asemptomatik postmenopozal dönemdeki kadın-
larda tarama testi olarak yararlılığı sınırlıdır. Günümüzde,
Resim 19.18 Overin matür kistik teratomu (dermoid kist). Farklı doku
tipleri ve bir saç topu (altta) (Dr. Cristopher Crum’ın izniyle, Brigham and tedaviye yanıtı izlemede, CA-125 ölçümlerinin değeri çok
Women’s Hospital, Boston, Massachusetts). yüksektir.
766 B Ö L Ü M 20 Endokrin Sistem

A B

C D

Resim 20.15 Tiroid papiller karsinomu. (A-C) Makroskopik olarak da fark edilebilen papiller yapılardan oluşan papiller karsinom. Bu örnekte
tümör, belirgin papiller yapılar (B), bunları döşeyen bazen “yetim Annie’nin gözleri” diye adlandırılan, karakteristik boş görünümlü nukleuslu
hücreler (C) içermektedir. (D) Papiller karsinomda ince iğne aspirasyonunda elde edilen hücreler. Aspire edilen hücrelerin bazılarında karakte-
ristik intranükleer inklüzyonlar görülmektedir (oklar). (Dr. S. Gokasalan’nın izniyle, Teksas Güneybatı Tıp Fakültesi Patoloji Bölümü, Dallas, Teksas.)

• İnce dağılmış kromotinli nükleuslar, berrak veya boş görü- aspirasyonunda daha önce tanımlanan karakteristik özellik-
nümü verir. Buzlu cam veya “yetim Annie’nin gözü” ola- lere dayanılarak konulabilir. Papiller tiroid kanserleri, yavaş
rak tanımlanır (bkz. Resim 20.15B). Buna ek olarak, sitop-
seyirli (indolent) lezyonlar olup 10 yıllık sağ kalım oranı
lazmanın girintileri enine kesitlerde nukleus içinde inklüz-
yon (bu nedenle “psödoinklüzyon” olarak tanımlanır) veya %95’in üzerindedir. İlginç olarak tek başına servikal lenf dü-
çentik (groove) görünümü verir (Resim 20.15D’ye bakınız). ğümü metastazının varlığı, bu lezyonların prognozuna belir-
Papiller yapı olmasa bile, bu nükleer özelliklerin varlığı gin etkisi olmaz. Hastaların küçük bir kısmında tanı konul-
papiller karsinom tanısı için yeterlidir. duğu sırada, en sık akciğerde olmak üzere hematojen yayılım
• Lezyon içerisinde, özellikle de papiller yapıların gövde-
vardır. Papiller tiroid kanserinde, hastaların uzun dönem sağ
lerinde, psammom cisimcikleri olarak adlandırılan kon-
santrik kalsifiye yapılar bulunur. Bu yapılar foliküler ve kalımları yaş (40 yaşından büyük olanlarda prognoz daha
medüller karsinomlarda neredeyse hiç bulunmaz. kötü), tiroid dışı yayılım ve uzak metastaz varlığı (evre) gibi
• Lenfatik invazyon odakları genellikle mevcuttur. Ancak çeşitli etkenlere bağlıdır.
kan damarı invazyonu, özellikle de küçük lezyonlarda çok Son çalışmalar, invazyon kanıtı olmayan papiller karsi-
daha seyrek görülür. Olguların yarısına yakınında, komşu
nomun foliküler varyantlarının, esasen malign davranış po-
servikal lenf nodlarında metastaz vardır.
• Papiller tiroid karsinomun bir düzineden fazla türü vardır. tansiyeli olmadığını göstermiştir. Bu tanımlamayla, Dünya
Ancak en yaygın olanı papiller kanserlerin nükleer özel- Sağlık Örgütü’nden gelen öneriler, bu tümörlerden karsinom
liklerini taşıyan hücrelerle döşeli foliküllerden oluşan en- adının çıkarılması gerektiği yönündedir, bundan sonra ge-
kapsüle foliküler varyanttır (ileride bahsedilecektir). reksiz tedaviyi önlemek için benign neoplaziler olarak sınıf-
landırılacaklardır.

Foliküler Karsinom
Klinik Özellikler
Foliküler karsinomlar, primer tiroid kanserlerinin %5-15’ini
Papiller karsinomlar nonfonksiyonel tümörlerdir, bu neden- oluşturur. Kadınlarda daha sıktır (3:1 oranında görülür) ve
le çoğunlukla ya sadece tiroid içinde ya da servikal lenf dü- papiller kanserlere göre daha geç yaşta ortaya çıkar. Görülme
ğümünde metastaz yapmış olarak, boyunda ağrısız bir kitle sıklığı 40 ile 60 yaş arasında zirve yapar. Foliküler karsinom,
şeklinde ortaya çıkar. Preoperatif tanı, genellikle ince iğne beslenmede iyot eksikliği olan bölgelerde daha sıktır (tiroid
 Diabetes Mellitus 779

Mikroanjiyopati
Serebral vasküler enfarktüsler
Hemoraji

Retinopati
Hipertansiyon Katarakt
Glokom

Miyokardiyal enfarktüs
Ateroskleroz
Adacık hücre kaybı
İnsülitis (Tip 1)
Amiloid (Tip 2)
Nefroskleroz
Glomeruloskleroz
Arterioskleroz
Piyelonefrit Periferal vasküler
ateroskleroz

Gangren

Perifik nöropati
Enfeksiyonlar
Otonomik nöropati

Resim 20.25 Diyabetin uzun dönem komplikasyonları.

diasilgliserol (DAG) tarafından aktivasyonu, birçok hüc-

M O R F O LO J İ
resel sistemde önemli bir ileti taşıma yolağıdır. İntrasel-
lüler hiperglisemi, glikolitik ara moleküllerden DAG’ın En önemli morfolojik değişiklikler, diyabetin geç dönem sis-
de novo sentezini uyarabilir ve böylece PKC aktivasyo- temik komplikasyonları ile ilişkilidir. Bu değişiklikler hem tip 1
nuna neden olur. PKC aktivasyonu çok sayıda zincirleme hem de tip 2 diyabette görülür (Resim 20.25’e bakınız).
etki yapar ve bunlar arasında diyabetik retinopatiye özgü Pankreas. Pankreas lezyonları değişkenlik gösterir. Aşağı-
neovaskülerizayona neden olan damar endoteli büyüme daki değişikliklerin bir veya birden fazlası bulunabilir:
• Adacıkların sayısında ve boyutlarında azalma. Bu
faktörü (VEGF) gibi pro-anjiogenik moleküllerin üretil-
değişiklik en sık Tip 1 diyabette özellikle hastalığın hızlı
mesi, hücre dışı matriks ve bazal membran materyalinin ilerlediği durumlarda görülür. Adacıkların çoğu küçük ve
birikimini artıran transforme edici (“transforming”) bü- belirsizdir, kolayca fark edilmez.
yüme faktörü β gibi profibrojenik moleküllerin üretilme- • Adacıklarda lökosit infiltrasyonu (insülit), esas olarak T
si yer alır. lenfositlerden oluşur (Resim 20.26A) En sık tip 1 diyabette,
3. Poliol yolaklarında bozukluklar. Glukoz taşınması için klinik başvuru sırasında görülür.
insüline gerek duymayan bazı dokulardaki (örn. sinirler, • Tip 2 diyabette adacıklarda amiloid birikimi, kılcal da-
lens, böbrekler, kan damarları) hiperglisemi, intrasellü- marlarda ve çevrelerinde ve hücreler arasında birikmeye
ler glukoz artışına yol açar, bu glukoz daha sonra aldoz başlar. İleri evrelerde adacıklar büyük ölçüde ortadan
redüktaz enzimi tarafından, NADPH’ı (nikotinamid kalkar (bkz. Resim 20.26B); aynı zamanda fibrozis de görü-
lebilir. Benzer lezyonlar, yaşlı non-diyabetiklerde, normal
dinükleotid fosfatın indirgenmiş bir biçimi) kofaktör
yaşlanmanın bir parçası olarak bulunabilir.
olarak kullanan bir reaksiyonla bir poliol olan sorbitole • Özellikle diyabetli annelerin, diyabetik olmayan yeni
metabolize edilir. Indirgenmiş glutatyon (GSH) üretimi- doğan çocukları için karakteristik olan adacıkların sa-
ne yol açan bir reaksiyonda glutatyon redüktaz enzimi de yısında ve boyutlarında artış. Büyük olasılıkla fötal ada-
NADPH’ya gereksinim duyar. Bölüm 2’de tanımlandığı cıklar, annedeki hiperglisemiye yanıt olarak hiperplaziye
gibi GSH hücredeki önemli antioksidan mekanizmalar- uğramaktadır.
dan biridir ve GSH’daki indirgenmeler, oksidasif strese
yatkınlığı arttırır. Persistan hiperglisemi, nöronlardaki Diyabetik makrovasküler hastalık. Diyabetik makrovas-
diyabetik nöropati gelişiminin altında yatan en büyük küler hastalığın belirtisi, aortayı, büyük ve orta çaplı arterleri
neden olarak görülmektedir (glukoz nörotoksisitesi).
802 B Ö L Ü M 21 Kemikler, Eklemler ve Yumuşak Doku Tümörleri

Osteoporoz, düz radyografilerde kemik kitlesinin %30

ila %40’ı kaybolmadan güvenle saptanamaz ve kan kalsiyum,
fosfor ya da alkalen fosfataz seviyelerinin ölçülmesi tanısal
değildir. Bu nedenle osteoporoz, bulgusu olmayan kişilerde
taranması zor bir durumdur. Biyopsi dışında (nadiren yapı-
lır), kemik kaybını en iyi değerlendirebilenler, çift-enerjili
X-ışını absorptiometrisi ve kantitatif bilgisayarlı tomografi
gibi kemik dansitesini ölçen özelleşmiş radyografik teknik-
lerdir.
Senil ve postmenopozal osteoporozun önlenmesi ve te-
Resim 21.6 Kompresyon kırıkları ile kısalmış osteoporotik vertebral
davisi, egzersiz, uygun kalsiyum ve D vitamini alınması ve
korpusun (sağda) normal vertebra korpusuyla (solda) karşılaştırılması. yıkımı engelleyen farmakolojik ajanların (bifosfonatlar) kul-
Osteoporotik vertebrada karakteristik olarak yatay trabeküllerin yok lanımını içerir. Bifosfonatlar osteoklast aktivitesini azaltır ve
olduğuna ve dikey trabeküllerin kalınlaştığına dikkat ediniz. osteoklast apoptozuna neden olurlar. Osteoklast aktivasyo-
nunu engelleyen bir anti-RANKL antikor olan denosumab,
bazı postmenopozal osteoporoz türlerinin tedavisinde umut
vermektedir. Osteoporoz farmakoterapisindeki en önemli
zorluk kemik yapımı ve yıkımının birbirinden bağımsız hale
M O R F O LO J İ getirilememesidir. Bu kısıtlılığı aşmaya yönelik bazı yeni
ajanlar halen klinik deneylerden geçirilmektedir. Her ne ka-
Osteoporozun karakteristik özelliği kemiğin histolojik ola-
dar kırıkları önlemek için menopozal hormon tedavisi kul-
rak normal, ancak miktarının azalmış olmasıdır. Postmeno-
pozal ve senil osteoporozda tüm iskelet etkilenir, ancak bazı lanılmış ise de komplikasyonlar, özellikle de derin ven trom-
kemiklerde tutulum daha ağır olma eğilimindedir. Postmeno- bozu ve inme, daha seçici östrojen reseptörü modülatörleri
pozal osteoporozda, artmış osteoklast aktivitesi özellikle yüzey arayışına neden olmuştur.
alanı fazla olan kemikleri ya da vertebra korpuslarının süngersi
kompartmanı gibi, kemiklerin fazla yüzey alanı olan kısımlarını
etkiler (Resim 21.6). Trabeküler levhalar delinir, incelir ve birbir-
leri ile olan bağlantıları kaybederler (Resim 21.7) ve bu durum, Raşitizm ve Osteomalazi
zamanla ilerleyen mikrofraktürlere ve sonunda vertebranın
çökmesine yol açar. Hem raşitizm hem de osteomalazi D vitaminnin yeter-
sizliği ya da metabolizmasının anormalliğine bağlı klinik
tablolardır (Bölüm 8’de ayrıntılandırılmıştır). Raşitizm, has-
Klinik Seyir
talığın büyüme kıkırdaklarında kemik üretiminin aksadığı
Osteoporozun klinik bulguları hangi kemiklerin tutuldu- çocukluk çağında görülen şeklidir. Osteomalazi ise, hastalı-
ğuna bağlıdır. Torasik ve lomber bölgelerde oluşan vertebra ğın yeniden biçimlenme sırasında oluşan kemiğin, kırık ola-
kırıkları sıklıkla ağrılıdır ve çok sayıda olduklarında, boyda sılığını arttıracak kadar az mineralize olduğu erişkin tipidir.
belirgin kısalmaya ve lomber lordoz ve kifoskolyoz gibi çeşit- Temeldeki problem, mineralizasyonun bozulması ve mine-
li şekil bozukluklarına yol açabilirler. Femur boynu, pelvis ralize olmayan matriksin birikmesidir.
ya da omurga kırıklarını izleyen hareketsizlik, yılda 40.000
ila 50.000 ölümle sonuçlanan pulmoner emboli ve pnömoni
gibi komplikasyonlara neden olur. Hiperparatiroidi
PTH’nın aşırı üretimi ve aktivitesi, osteoklast aktivitesin-
de artışa, kemik yıkımına ve osteopeniye yol açar. Her ne
kadar iskeletin tamamı etkilense de radyolojik olarak bazı
kemiklerde osteopeni daha belirgindir (örn. falankslar). İzo-
le hiperparatiroidinin sıklığı tepe noktasına erişkin yaşların
ortasında, multipl endokrin neoplazinin (MEN, tip I ve IIA)
bir bileşeni olarak ise biraz daha erken yaşta ulaşır.

Patogenez
Bölüm 20’de bahsedildiği gibi, PTH aşağıdaki etkileri ile kal-
siyum homeostazında merkezi bir rol oynar:
• Osteoklast aktivasyonu, kemik yıkımının artması ve kal-
siyum mobilizasyonu. PTH, bu etkiyi osteoblastlardaki
RANKL ekspresyonunu arttırarak dolaylı yoldan sağlar.
• Renal tubullerden artmış kalsiyum tutulumu.
• Fosfatların idrarla atılımının artması
Resim 21.7 İlerlemiş osteoporozda, hem medulla trabeküler kemiği • Böbreklerde aktif vitamin D, 1,25(OH)-D sentezinin art-
(aşağıda), hem de kortikal kemik (yukarıda) belirgin ölçüde incelmiştir. ması. Aktif vitamin D, barsaklardan kalsiyum emilimini
 Kemiğin Tümörleri ve Tümör Benzeri Lezyonları 811

Kıkırdak

Kemik

İlik

Resim 21.19 Osteokondromun epifiz kıkırdağından bir uzantı olarak başlayarak gelişmesi.

A B
Resim 21.20 Osteokondrom. (A) Femur distalinden gelişen bir osteokondromun radyografisi (ok). (B) Kıkırdak başlık, düzensiz bir büyüme kıkır-
dağına benzer bir kıkırdak görünümüne sahiptir.

Klinik Seyir
Büyüme kıkırdağının kapandığı zamanlarda genellikle oste-
okondromların da büyümesi durur. Semptom veren tümör-
ler basit eksizyonla tedavi edilirler. Sporadik olgularda nadi-
ren, multipl herediter ekzostozlarda ise daha sık (%5-%20)
olarak, osteokondromlar kondrosarkoma ilerleyebilirler.

Kondrom
Kondromlar genellikle endokondral kökenli kemiklerde
gelişen iyi huylu hyalen kıkırdak tümörleridir. Medül-
ler boşluk içerisinde (enkondrom) ya da korteks yüzeyinde
(jukstakortikal kondrom) gelişebilirler. Enkondromlar ge-
nellikle yaşları 20 ila 50 arasındaki bireylerde tanı alır. Tipik
olarak, el ve ayakların küçük tubuler kemiklerinde soliter
metafiz lezyonları olarak görülürler. Radyolojik özellikler,
merkezinde düzensiz kalsifikasyonlar bulunan iyi sınırlı rad-
yolüsen alan, sklerotik bir çerçeve ve sağlam bir kortekstir
(Resim 21.21). Ollier hastalığı ve Maffucci sendromu multipl
enkondromlarla (enkondromatozis) karakterlidirler. Maf-
fucci sendromu ayrıca başka nadir tümörlerle birliktedir.
Büyük kemik enkondromlarının çoğu semptomsuzdur
Resim 21.21 Proksimal falanks enkondromu. Merkezinde kalsifikas-
ve tesadüfen saptanırlar. Bazen, ağrılı olurlar ve patolojik kı- yon bulunan radyolüsen kıkırdak nodülü korteksi inceltmiş ancak
rığa yol açarlar. Enkondromatozislerde, tümörler çok sayıda aşmamıştır.
836 B Ö L Ü M 22 Periferik Sinirler ve Kaslar

Nöronlar Miyelin Akson

A
Miyositler

Normal

B
Akson
dejenerasyonu

Demiyelinasyon

Rejenerasyon

Miyositler
Fasikül

Kas

Endomisyum

Resim 22.1 Periferik sinir hasarı paternleri. (A) Normal motor birimlerinde tip I ve tip II kas lifleri (daha sonra Tablo 22.2’ye bakınız) “dama tahtası”
dağılımında düzenlenmiştir. Motor aksonları boyunca Ranvier nodları (oklar) ile ayrılmış internodlar, kalınlık ve uzunluk bakımından eşittir. (B)
Akut aksonal hasar (üst akson), denerve kas liflerinin atrofisi ile distal aksonun ve ilişkili miyelin kılıfının dejenerasyonuyla sonuçlanır. Aksine,
akut demiyelinizan hastalık, aksonu korurken (alt akson) tek tek miyelin internodlarının rastgele segmental dejenerasyonuna yol açar. (C) Ya-
ralanma sonrası aksonların (üst akson) rejenerasyonu, kas lifleriyle bağlantıların yeniden oluşmasına izin verir. Yenilenen akson, prolifere olan
Schwann hücreleri tarafından miyelinize olur. Ancak yeni internodlar daha kısadır ve miyelin kılıfları orijinalden daha incedir. (Ranvier nodları
oklarla işaretlenmiştir; panel A ile karşılaştırın.) Demiyelinizan hastalığın remisyonu (alt akson) yeniden remiyelinizasyona izin verir, ancak yeni
internodlar da normal hasarsız internodlardan daha kısadır ve daha ince miyelin kılıflarına sahiptir.
 Serebrovasküler Hastalıklar 853

nüşsüz hasara sahip hastalar, mekanik ventilasyonda tutul- kal-leptomeningeal anastomozlardan gelen kollateral akım,
dukları takdirde, beyin yavaş yavaş otolize gider tablo “respi- bazı alanlarda hasarı sınırlandırabilir. Aksine, talamus, bazal
ratör beyni” ile sonuçlanır. ganglionlar ve derin beyaz maddede kollateral akım azla yok
arasındadır; bu alanlar derin penetran damarlar ile beslenir-
ler.
M O R F O LO J İ Embolik infarktlar, tromboz nedenli infarktlara göre daha
sıktır. Kardiak mural trombüsler emboli için sık bir kaynak-
Global iskemi halinde beyin şişmiştir, giruslar geniş ve sulkus- tır; myokard disfonksiyonu, kapak hastalığı ve atriyal fibri-
lar dardır. Kesit yüzeyinde gri ve beyaz madde ayırımı belirsiz-
lasyon önemli predispozan faktörlerdir. Tromboemboliler
leşir. Geri dönüşsüz iskemik hasara (infarktüs) eşlik eden his-
topatolojik değişiklikler üç gruba ayrılır. Erken değişiklikler, arterlerden; en sık da karotis arterleri veya aortik arkustaki
olaydan 12 ile 24 saat sonrasında gelişir; önce mikrovakuoli- ateromatöz plaklardan köken alabilir. Venöz kökenli embo-
zasyon, sonra sitoplazmik eozinofili, daha sonra nükleer pik- liler patent foramen ovaleden arteryel dolaşıma geçip beyine
noz ve karyorheksis ile karakterize akut nöronal değişiklikleri yerleşebilir (paradoks emboli; bkz Bölüm 4). Venöz emboli-
(kırmızı nöron) içerir (Resim 23.1A). Benzer değişiklikler sonra-
ler arasında, derin bacak venleri ve kemik travması sonrası
dan astrosit ve oligodendrogliada da görülür. Bundan sonra,
doku hasarına yanıt, nötrofil infiltrasyonu ile başlar (Resim yağ embolileri sayılabilir. Embolik enfart ile en sık etkilenen,
23.6A). Yirmidört saat ile 2 hafta arasında görülen subakut internal karotis arterin doğrudan uzantısı olan orta serebral
değişiklikler, doku nekrozu, makrofaj toplanması, vasküler arter bölgesidir. Emboliler, damarların dallandığı veya genel-
proliferasyon ve reaktif gliozisi kapsar (Resim 23.6B). İki haf- likle aterosklerozun neden olduğu stenoz bölgelerine yerleş-
tadan sonra görülen onarım süreci, nekrotik dokunun temiz-
me eğilimindedir.
lenmesi ve gliozis ile karakterizedir (Resim 23.6C).
Sınır bölgesi (“watershed”) infarktları arter besleme Serebral infarkta yol açan trombotik tıkanıklıklar genelde
bölgelerinin en distalinde kalan beyin ve omurilik alanlarında aterosklerotik plaklar üzerine yerleşir; sık etkilenen alanlar
görülür. Genelde hipotansiyon ataklarından sonra gelişir. Se- karotis bifurkasyonu, orta serebral arterin başlangıç yeri ve
rebral hemisferlerde, ön ve orta serebral arter besleme alanla- baziler arterin her iki ucudur. Bu tıkanıklıklar hem anterog-
rının arasındaki sınır bölgesi en büyük risk altındadır. Bu alanın
hasarı, interhemisferik fissürün birkaç santimetre lateralinde
rat ilerleyebilir hem de parçalanıp distale embolize olabilir-
serebral ler. “Laküner infarktüs” da denen birkaç milimetrelik küçük
infarktüslerlar, uzun süreli hipertansiyon gibi kronik hasar
hali nedeniyle küçük penetran damarların tıkanması sonucu
gelişir (daha sonra bahsedilecek).
Fokal Serebral İskemi İnfarktüsleri iki büyük gruba ayırabiliriz (Resim 23.7).
Serebral arter tıkanıklığı önce fokal iskemiye, sonra tı- Hemorajik olmayan (nonhemorajik) (soluk), akut damar tı-
kalı damarın dağılım alanında infarkta yol açar. İnfark- kanıklığı nedeniyle gelişir ve iskemik dokunun, kollateraller
tın boyutu, yeri, şekli ile doku hasarının boyutu, kollateral veya emboli çözülmesi sonrası yeniden perfüze olması nede-
kan akımı ile değişebilir. Özellikle Willis poligonu ve korti- niyle hemorajik (kanamalı) infarktüse dönüşebilir.

A B C
Resim 23.6 Serebral infarktüs. (A) Nötrofillerin infarktüs alanını infiltre etmesi süreci, vaskülarizasyonun intakt olduğu lezyon kenarlarından
başlar. (B) Onuncu güne gelindiğinde, infarktüs alanında makrofajlar ve bunları çevreleyen reaktif gliozis mevcuttur. (C) Eski intrakortikal infark-
tüsler, doku kaybı ve rezidüel gliozis şeklindedir.
864 B Ö L Ü M 23 Merkezi Sinir Sistemi

lenfositlerden zengin, obliteratif bir endarterit şeklinde-

dir.
• Paretik nörosifiliz, spiroketlerin parenkimi tutmasını ifa-
de eder ve nöronal kayıp ile mikroglial hücrelerde belir-
gin proliferasyonla ilişkilidir. Klinikte mental ve fiziksel
fonksiyonların sinsi ve progresif kaybı, duygudurum de-
ğişiklikleri (grandiyöz sanrıların da olduğu) ve sonunda
ağır demans ile seyreder.
• Tabes dorsalis, dorsal köklerdeki duyu sinirlerinin hasa-
rından kaynaklanır. Sonuçları arasında, eklem pozisyon
hissinde bozulma ve ataksi; ağrı hissinde kayıp ve so-
nucunda cilt ve eklem hasarı (Charcot eklemleri); diğer
duyusal bozukluklar, özellikle karakteristik “yıldırım
ağrıları”; ve derin tendon reflekslerinde kayıp sayılabi-
lir.

Nöroborreliozis, sinir sisteminin Lyme hastalığı etkeni

olan spiroket Borrelia burgdorferi ile tutulumunu tanımlar.
Nörolojik belirti ve bulgular çok değişkendir ve aseptik me-
A nenjit, fasyal sinir felci, hafif ensefalopati ve polinöropatileri
kapsar.

Fungal Menenjit
Sinir sisteminin fungal enfeksiyonları kronik menenjit yapa-
bilir ve diğer patojenlerde olduğu gibi parenkimal enfeksiyon
da gelişebilir. İmmünsüpresyon bu hastalıkların gelişme ris-
kini artırır, ancak enfeksiyon gelişmesi için şart değildir. Bazı
fungal patojenler MSS hastalığına neden olur:
• Cryptococcus neoformans, sıklıkla immünsüpresyon ze-
mininde, hem menenjit hem meningoensefalit yapabilir.
Fulminan ve iki hafta gibi kısa bir sürede fatal olabildi-
ği gibi yavaş seyrederek, aylar ve yıllar içinde gelişebilir.
B BOS’ta az hücre ve artmış protein saptanırken, mukoid
kapsüllü maya hücreleri çini mürekkebi preparasyonla-
Resim 23.16 Bakteriyel enfeksiyonlar. (A) Piyojenik menenjit. Beyin
sapını ve serebellumu kaplayan, leptomeninksleri kalınlaştıran süp- rında gösterilebilir. Beyin içine uzanım Virchow-Robin
püratüf eksuda. (B) Frontal lob beyaz maddesinde serebral apseler aralıkları boyunca olur, organizmalar çoğaldıkça bu boş-
(oklar). (A, Golden JA, Louis DN: Klinik tıpta görüntüler: akut bakteriyel luklar genişleyip “sabun köpüğü” benzeri görünüm kaza-
menenjit. N Engl Med 333:364, 1994. Copyright © 1994 Massachusetts
Tıp Topluluğu. Tüm hakları saklıdır.)
nır (Resim 23.17).
• Histoplasma capsulatum, sıklıkla dissemine enfeksiyon
şeklinde sinir sistemini tutar. HIV enfeksiyonu zeminin-
de, hastalık riski daha yüksektir. Histoplazmozis tipik
olarak bazal menenjit yapar ve BOS proteininde artış,
hafif azalmış glikoz ve hafif lenfositik pleositoz izlenir.
nenjit, araknoid fibrozisine ve BOS rezorpsiyonunun bozul- Organizmaların Virchow-Robin aralıklarından ilerleme-
leri sonucu parenkimal lezyonlar da gelişebilir.
ması nedenli hidrosefaliye yol açabilir.
• Güneybatı Amerika’da endemik bir mantar olan Coccidi-
Spiroket Enfeksiyonları oides immitis, daha çok disemine enfeksiyon yapar. Tanı
Nörosifiliz, sifilizin üçüncü evresi, tedavi edilmemiş Trepone- için BOS’ta spesifik antikor aranır. Tedavisiz koksidioidal
menenjit yüksek fatalite gösterir.
ma pallidum enfeksiyonu olan hastaların yaklaşık %10’unda
gelişir. HIV enfeksiyonu, nörosifiliz gelişim riskini artırır ve
hastalık HIV zemininde, sıklıkla daha ağır seyreder. Sifilizin Parenkimal Enfeksiyonlar
MSS tutulumunun çeşitli paternleri vardır, bunlar tek başla- Enfeksiyöz patojenlerin tümü (virüslerden parazitlere) beyni
rına veya kombinasyon halinde olabilir. enfekte edebilir, sıklıkla da karakteristik tutulum biçimleri
• Meningovasküler nörosifiliz, genelde beynin tabanını tu- söz konusudur. Genel olarak, viral enfeksiyonlar diffüz, bak-
tan bir kronik menenjittir ve sıklıkla plazma hücreleri ve teriyel enfeksiyonlar (menenjitle ilişkili olmadıkları zaman)
 Akut İnflamatuar Dermatozlar 891

sistemin T hücre kolu tarafından tanınan neoantijenlerin

ortaya çıkmasına neden olur. Bu ajan tarafından değişikli-
ğe uğratılan konak proteinleri epidermal Langerhans hücre-
leri tarafından işlenir. Bu hücreler daha sonra bölgesel lenf
düğümlerine göç eder ve antijeni virgin (antijenle karşılaş-
mamış) T hücrelerine sunar. Bu duyarlaştırma işlemi immü-
nolojik belleğin kazanılması ile sonuçlanır. Aynı antijen ile
yeniden karşılaşılması halinde, aktive bellek CD4+ T lenfo-
sitleri normal dolaşım yoluyla etkilenen deri bölgelerine göç
eder. Burada, herhangi bir gecikmiş aşırı duyarlık reaksiyo-
nunda (Bölüm 5) olduğu gibi, başka inflamatuar hücrelerin
bölgeye gelmesine ve epidermal hasara neden olan sitokinler
salarlar.

M O R F O LO J İ
A
Kontakt dermatitte deri tutulumu, tetikleyici ajan ile doğru-
dan temas alanlarıyla sınırlı iken (Resim 24.1A), diğer egzema
tiplerinde lezyonlar yaygın olabilir. Spongiyoz veya epider-
mal ödem, akut egzematöz dermatitin tüm şekillerinin karak-
teristik bulgusudur -bu nedenle spongiyotik dermatit terimi
eş anlamlı olarak kullanılır. Ödem sıvısı, epidermisin interselü-
ler aralıklarına da sızar ve keratinositlerin birbirinden ayrılma-
sına neden olur (Resim 24.1B). İnterselüler köprüler (hücreler
arası bağlantılar) gerginleşir, belirginleşir ve daha kolay görü-
lür hale gelir. Bu epidermal değişikliklere, dermal papillalarda
ödem, mast hücre degranülasyonu eşlik eder. Bazen eozino-
filler de bulunabilir ve özellikle ilaçların neden olduğu spon-
giyotik erüpsiyonlarda belirgindir. Ancak genellikle, neden ne
olursa olsun, histolojik özellikler benzerdir. Bu da dikkatli bir
klinik korelasyonun ne denli gerekli olduğunu gösterir.

B
Klinik Özellikler
Resim 24.1 Egzematöz dermatit. (A) Bir kolyenin içerdiği nikele bağlı
Akut egzematöz dermatit lezyonları, sıklıkla vezikül veya olan kontakt dermatitin neden olduğu şekilli eritem ve skuamlanma.
büller içeren kaşıntılı (pruritik), ödemli, sızıntılı plaklar şek- (B) Mikroskopik olarak epidermal hücreler arasında sıvı birikimi (spon-
lindedir. Antijenik uyarının devam etmesi halinde, epider- giyoz) mevcuttur. Spongiyozun ilerlemesi, veziküller ortaya çıkmasına
neden olabilir.
misin kalınlaşması (akantoz) sonucunda giderek pullanma
(hiperkeratoz) gösteren lezyonlara dönüşebilir. Bu değişik-
liklerin bazıları, lezyonların kaşınması ile ilişkilidir veya nıtı olarak oluşan bir tablodur. Öncesinde görülebilecek en-
bunun sonucunda artar (bkz. daha ileride anlatılan “Liken
feksiyonlar arasında herpes simplex, mikoplazmalar ve bazı
Simpleks Kronikus”). Egzemanın klinik nedenleri bazıları
mantarların neden olduğu enfeksiyonlar vardır. Suçlanan
tarafından “iç (dahili)” (bir yiyecek veya ilaç gibi dolanan bir
ilaçlar arasında ise sülfonamidler, penisilin, salisilatlar, hi-
iç antijene reaksiyon) ve “dış (harici)” (zehirli sarmaşık gibi
dış bir antijenle temas) kaynaklı olarak ayrılır. dantoinler ve antimalariyal ilaçlar vardır. Sitotoksik T hücre
Atopik dermatit eğilimi sıklıkla kalıtsaldır. Tek yumurta saldırısı, deri ve mukozal epitellerin bazal tabaka hücrelerini
ikizlerinde konkordans (hastalığın her iki ikizde görülme) hedef alır. Bunun nedeninin, henüz niteliği bilinmeyen bazı
oranı %80, çift yumurta ikizlerinde ise %20 düzeyindedir. Ge- antijenler ile reaksiyon olduğu düşünülmektedir. Bazı insan
nellikle erken çocukluk çağında ortaya çıkar ve vakaların ço- lenfosit antijeni (human lymphocyte antigen [HLA]) haplo-
ğunda erişkin yaşlarda ortadan kalkar. Atopik dermatiti olan tiplerinin, hastalık ile ilişkili olduğu bilinmektedir.
çocuklarda, atopik triad (üçlü) olarak adlandırılan astım ve
alerjik rinit de sıklıkla eşlik eder. Yakın geçmişte yapılan ge-
netik çalışmalar, keratinosit bariyer fonksiyonu, doğal (innate)
bağışıklık ve T hücre fonksiyonlarında rol oynayan proteinleri
M O R F O LO J İ
kodlayan genlerde polimorfizmler ortaya koymuştur. Hastalarda, makül, papül, vezikül ve büller gibi büyük çeşitlilik
(multiforme olarak adlandırılmasının nedeni) gösteren lez-
Eritema Multiforme yonlar görülür. Tam gelişmiş lezyonların karakteristik “hedef
tahtası” görünümü vardır (Resim 24.2A). Erken lezyonlarda
Eritema multiforme, deri yerleşimli (“skin-homing”) yüzeyel perivasküler lenfositik infiltrasyonla birlikte dermal
CD8+ sitotoksik T lenfosit bağımlı epitelyal hasar ile ödem ve apoptotik keratinositlerle temas eden, dermoepi-
dermal bileşke üzerinde dizilim gösteren lenfositler görülür
karakterizedir. Sık görülmeyen, genellikle kendi kendine
(Resim 24.2B). Zamanla birleşen odaklar halinde bazal epider-
sınırlı, bazı enfeksiyonlar ve ilaçlara bir aşırı duyarlılık ya-