Complexul Major de
Histocompatibilitate
De ce este nevoie sa cunoastem
notiuni de baza despre Complexul
Major de Histocompatibilitate???
1. Pentru a intelege principiile pe care se bazeaza testele de
histocompatibilitate intre donor si acceptor, inainte de efectuarea
unui transplant
2. Pentru a intelege principiile pe care se bazeaza testele de
paternitate
3. Pentru a intelege una din cele mai importante etape pe parcursul
desfasurarii raspunsului imun: procesarea si prezentarea antigenelor
“non-self”
Cum s-a ajuns la descoperirea
complexului major de histocompatibilitate
Linii inbred de soareci: toate genele sunt identice intre indivizii aceleiasi linii
A ACCEPT:
Histocompatibilitate
B
REJET:
Lipsa histocompatibilitatii
Exista un substrat genetic la baza histocompatibilitatii
Ce este Complexul Major de
Histocompatibilitate???
MHC
Regiunea
Major
genetica
Histocompatibility
Complex
HLA codifica antigene de
Human Leukocyte suprafata
Antigen membranara
Distributia tisulara a MHC
Distributia tisulara a MHC
Tip celular MHC clasa I MHC clasa II
• Limfocite T +++ +/-
• Limfocite B +++ +++
• Macrofage +++ ++
• Alte celule
prezentatoare de antige +++ +++
(celulele dendritice)
• Epiteliul timic + +++
• Neutrofile +++ -
• Hepatocite + -
• Rinichi + -
• Hematii - -
Structura MHC
Structura MHC
Structura MHC
Structura MHC
Structura MHC
Structura MHC
Structura MHC
Structura cristalografica a moleculelor MHC
Geometria situsului de legare
Lant Lant
Peptid Lant
Peptid
-M
MHC de clasa I poate prezenta MHC de clasa II poate prezenta
peptide mici (8-10 aminoacizi) peptide de peste 13 aminoacizi)
Genetica histocompatibilitatii
mecanisme de generare a diversitatii MHC
Desi moleculele MHC au fost descoperite in contextul
transplantarii, fiind implicate in declansarea reactiilor
rapide de rejet in cazul unui transplant intre persoane
incompatibile
Rolul lor central ramane prezentarea antigenelor catre
limfocitele T
Genetica histocompatibilitatii
mecanisme de generare a diversitatii MHC
Principala functie a moleculelor MHC este de a lega fragmente
peptidice derivate din patogeni si de a le prezenta pe suprafata
celulara pentru a fi recunoscute de catre limfocitele T potrivite.
Exista o puternica presiune
Activarea mecanismelor selectiva asupra patogenilor
raspunsului imun si care pot suferi mutatii genetice
distrugerea/ anihilarea pentru astfel incat sa scape
patogenului
prezentarii in MHC
Pentru a impiedica succesul acestor mecanisme caracteristice
patogenilor prin care s-ar putea evita declansarea raspunsurilor imune,
MHC este
poligenic
polimorfic
Genetica histocompatibilitatii
mecanisme de generare a diversitatii MHC
Diversitate enorma a moleculelor MHC intre specii, precum si
intre membrii aceleiasi specii.
Haplotip = combinaţie de gene purtate de un singur cromozom
al unei perechi, care controlează sinteza unor proteine specifice
Sursa diversitatii moleculelor MHC difera de cea a moleculelor
de Ig sau TCR. Acestea din urma sunt generate printr-un proces
continuu de rearanjari genice, prin diversitate jonctionala sau
mutatii somatice, ceea ce duce la modificari pe parcursul vietii
unui individ. In contrast, moleculele MHC exprimate de un
individ nu se mai modifica pe parcursul vietii.
Genetica histocompatibilitatii
mecanisme de generare a diversitatii MHC
1. poligenie
Sursa diversitatii
2. polimorfism moleculelor MHC nu este
reprezentata de
rearanjamente genice!!
3. codominanta
Genetica histocompatibilitatii
mecanisme de generare a diversitatii MHC
1. poligenie
Exista mai multe gene (genele sunt
duplicate) cu functie similara/ identica
Genetica histocompatibilitatii
mecanisme de generare a diversitatii MHC
1. poligenie
HLA clasa I
Regiune A B C
Produsi
HLA-A HLA-B HLA-C
genici
Genetica histocompatibilitatii
mecanisme de generare a diversitatii MHC
1. poligenie
HLA clasa II
Regiune DR DP DQ
Produsi
DR αβ DP αβ DQ αβ
genici
Harta simplificata a regiunii MHC la om
Poligenie
Cromosomul 6
DP DQ DR B C A
1
MHC Clasa II MHC Clasa I
MHC Clasa III
CLASA I: 3 tipuri de gene HLA-A, HLA-B, HLA-C
CLASA II: 3 tipuri de gene HLA-DP HLA-DQ HLA-DR
CLASA III: compusi ai sistemului complement, proteine de soc termic, citokine
Genetica histocompatibilitatii
mecanisme de generare a diversitatii MHC
2. polimorfism
Exista mai multe alele (variante) candidate
pentru acelasi locus (gena).
Polimorfism
DP DQ DR B C A
1
Poligenie
DP DQ DR B C A
1
HAPLOTIP 1
Polimorfism
DP DQ DR B C A alelic
1
HAPLOTIP 2
HLA I
86 alele pentru HLA-A HLA II
185 alele pentru HLA-B 122 alele pentru HLA-DRβ
45 alele pentru HLA-C
Polimorfism
Frecventa acestor alele este diferita in functie de:
-grupul etnic
-localizarea geografica a populatiei
Frecventa (%)
Grupul de alele caucazieni africani asiatici
HLA-A1 15.18 5.72 4.48
HLA- A2 28.65 18.88 24.63
HLA- A3 13.38 8.44 2.64
HLA- A28 4.46 9.92 1.76
HLA- A36 0.02 1.88 0.01
Genetica histocompatibilitatii
mecanisme de generare a diversitatii MHC
3. codominanta
Toate genele MHC, indiferent de varianta
alelica, sunt dominante, iar exprimarea lor
este codominanta, adica se exprima
ambele gene alele de pe cromosomii
omologi.
Codominanta (se exprima ambele gene alele
de pe cromosomii omologi)
Modul de transmitere a MHC
DP DQ DR B C A
DP DQ DR B C A
Parinti
DP DQ DR B C A
DP DQ DR B C A
Mama DP DQ DR B C A DP DQ DR B C A
X DP DQ DR B C A
Copii
DP DQ DR B C A
DP DQ DR B C A
Tata
DP DQ DR B C A
DP DQ DR B C A
Transmitere in bloc: fiecare parinte transmite, prin gameti,
unul din cele doua haplotipuri, fiecare cu o probabilitate DP DQ DR B C A
de 25%. Prin urmare, fiecare copil va fi semiidentic cu
fiecare dintre parinti.
DP-1,9
DP DQ DR BC A
DQ-3,7
Mostenirea haplotipurilor MHC DR-5,5
B-7,3 DP DQ DR BC A
C-9,1
A-11,9
Parents DP-1,8
DP-1,2 DP DQ DR BC A
DP DQ DR BC A
DQ-3,6
DQ-3,4 DR-5,4
DR-5,6 B-7,2 DP DQ DR BC A
B-7,8 DP DQ DR BC A C-9,8
C-9,10 A-11,10
A-11,12
DP-2,8 DP DQ DR BC A
X Children DQ-4,6
DR-6,4
DP-9,8 DP DQ DR BC A
DP DQ DR BC A B-8,2
DQ-7,6
C-10,8
DR-5,4
A-12,10
B-3,2 DP DQ DR BC A
C-1,8 DP-2,9
DP DQ DR BC A
A-9,10 DQ-4,7
DR-6,5
B-8,3 DP DQ DR BC A
C-10,10
A-12,9
De ce este necesara aceasta diversitate a moleculelor
codate de MHC?
Polimorfismul si poligenia MHC-lui face ca patogenilor sa le fie
imposibil sa isi altereze epitopii antigenici ca mecanism de evaziune a
prezentarii in cupa MHC.
Fiecare individ uman are 6 tipuri de proteine HLA de clasa I si cel putin
6 tipuri de proteine HLA de clasa II: daca o proteina MHC nu poate
prezenta un antigen, cu mare probabilitate acesta va putea fi prezentat
de o alta proteina MHC
Astfel, fiecare specie poseda un numar foarte mare de modalitati de a
prezenta antigenele provenite de la patogeni, astfel incat, chiar daca unii
indivizi ai unei specii sau unele populatii mici, izolate, sunt mai
susceptibili si incapabili de a prezenta unele antigene, specia per
Concluziile cursului:
caracteristicile moleculelor HLA
Fiecare individ uman prezinta
6 tipuri diferite de HLA
Fiecare locus HLA are o multitudine de variante/ alele
Frecventa acestor alele este diferita in functie de:
-grupul etnic
-localizarea geografica a populatiei
Concluziile cursului:
caracteristicile moleculelor HLA
Diversitatea acestor molecule este enorma:
Teoretic exista cca 6x1015 combinatii posibile
Mecanismele de generare a diversitatii MHC sunt:
Poligenia (MHC este multigenic)
Polimorfismul (MHC este multialelic)
Codominanta
Aceasta diversitate asigura protectia speciei in
ansamblu si nu a individului
Concluziile cursului:
functiile moleculelor HLA
1. Moleculele HLA sunt importante in controlul raspunsului imun;
ele intervin in activarea limfocitelor T, prin prezentarea antigenelor
proteice, proces numit restrictie MHC.
2. Moleculele HLA I si II reprezinta tinte pentru raspunsul imun in
rejetul grefelor.
3. Tot ele sunt implicate in reactia grefa contra gazda. Acest tip de
reactie apare la introducerea de celule imunocompetente intr-un
recipient histoincompatibil incapabil sa le rejeteze (ex. un recipient
imunodeficient). In aceasta situatie, celulele transplantate pot
monta un raspuns fata de structuri ale gazdei.
Concluziile cursului:
functiile moleculelor HLA
Leaga fragmente peptidice derivate din patogeni si le prezinta
pe suprafata celulara pentru a fi recunoscute de
catre limfocitele T potrivite
HLA-clasa I prezinta antigene endogene
(provenite de la virusuri sau bacterii
intracelulare) recunoscute de TCR-ul
limfocitelor T CD8+
HLA-clasa II prezinta antigene
exogene (provenite de la
bacterii ce se multiplica in
vezicule) recunoscute de TCR-ul
limfocitelor T CD4+
Importanta clinica a tiparii HLA
Teste de histocompatibilitate in vederea
transplantului
Teste de paternitate
Teste pentru aprecierea riscului de a dezvolta
anumite afectiuni:
HLA-B27 – asociat cu spondilita anchilozanta
HLA-DR4 – asociat cu artrita reumatoida