Bacteriile, virusurile, paraziții și antigenele în general, fie ele exogene sau endogene sunt distruse în

principal de către neutrofilele și macrofagele din țesuturi.

Neutrofilele distrug bacteriile aflate chiar în sângele circulant, deoarece au o mare capacitate de a le
recunoaște și a le ataca.

Macrofagele tisulare sunt inițial monocite sangvine care atât timp cât circulă în sânge sunt imature și
au capacități foarte limitate de barare a acțiunii antigenelor. Când monocitele ajung în țesuturi ele își
măresc volumul de 2 până la 5 ori, până la dimensiunea de 60- 80 de microni. Aceste celule mari se
numesc macrofage și sunt foarte eficiente și capabile să combată antigenele care ajung în țesuturi.

Fagocitoza
Este cea mai importantă funcție a macrofagelor și constituie ingerarea agentului invadator de către
celulă. Din acest motiv, macrofagele se mai numesc și fagocite și ele prezintă selectivitate față de
antigenul care este fagocitat.

Macrofagele sunt capabile să fagociteze până la 100 de bacterii simultan, în timp ce neutrofilul poate
îngloba între 3 și 20 de bacterii. Macrofagele sunt de asemenea capabile să înglobeze particule mari,
precum hematii sau paraziți (de exemplu paraziții malariei), pe când neutrofilele nu pot fagocita
particule mai mari decât bacteriile. Macrofagele, după digerarea antigenului vor trimite produsele
reziduale în afara celulei. Majoritatea fagocitelor supraviețuiesc acestui proces de expulzie și își păstrează
funcționalitatea pentru încă câteva săptămâni sau luni.

După ce sunt înglobate în macrofag, majoritatea particulelor sunt digerate de către enzimele
intracelulare ale fagocitului. După fagocitarea unui antigen, lizozomii și granulațiile citoplasmatice ale
macrofagului intră în contact cu veziculele de fagocitoză în care se află antigenul și fuzionează cu
membrana lor eliberând astfel în vezicula de fagocitoză enzime digestive și agenți bactericizi. Vezicula
de fagocitoză se transformă astfel în veziculă de digestie, în care începe distrugerea particulei de antigen.

Atât neutrofilele cât și macrofagele conțin enzime proteolitice care sunt produse de către lizozomi, ele
fiind specializate în distrugerea bacteriilor și a corpusculilor străini de natură proteică. Lizozomii
macrofagelor conțin cantități mari de lipaze care digeră membranele lipidice groase din structura unor
bacterii precum bacilul Koch care provoacă tuberculoza.

Macrofagele conțin de asemenea agenți bactericizi care intră în acțiune atunci când enzimele
lizozomale nu reușesc să digere anumite bacterii care au învelișuri protectoare

Celulele prezentatoare de antigen

O funcție extrem de importantă a macrofagelor este reprezentată de prezentarea antigenului. Celulele
prezentatoare de antigen sunt celule care joacă un rol crucial în declanșarea sau inițierea răspunsului
imun față de antigenele timo-dependente. Declanșarea acestui răspuns imun se face în organele
limfoide secundare precum splina și ganglionii limfatici. Antigenele timo-dependente implicate sunt
majoritare și ajung intratisular fiind captate de către macrofagele aflate deja acolo. Fără existența
celulelor prezentatoare de antigen declanșarea răspunsului imun nu poate fi posibilă. Aceste celule
captează cantități foarte mari de antigene, transportă aceste antigene până în organele limfoide
secundare și prezintă antigenele către celulele sistemului imun determinând o cooperare celulară
locală fie cu limfocitele T helper și cu limfocitele B declanșând răspunsul imun umoral, fie
cu limfocitele T helper și cu limfocitele T citotoxice declanșând răspunsul imun celular. Răspunsul imun
poate fi declanșat doar în ganglionii limfatici loco-regionali, care drenează limfa țesutului în care au
pătruns antigenele.

Rolul macrofagelor în prezentarea antigenului

Macrofagele sunt produse de către măduva hematogenă care lansează în circulație elementele tinere
nematurate numite monocite care, după ce tranzitează scurt circulația sistemică timp de 24- 36 de ore
vor trece din vasele locale în țesuturi unde sunt atrase. Monocitele sunt activate de factori
chemoatractanți tisulari și trec prin trei etape și anume: macrofage rezidente sau responsive, macrofage
inițiate sau parțial activate și macrofage activate. Singurele care îndeplinesc funcția de celule
prezentatoare de antigen sunt macrofagele activate.

Etapele prezentării antigenului de către macrofage

1. Captarea antigenului

2. Endocitarea particulei de antigen

Macrofagul emite pseudopode, se leagă de antigen prin receptorii opsoninici sau prin receptorii de
manoză și internalizează antigenul într-o veziculă de endocitoză. Rezultă astfel fagozomi sau endozomi.

3. Procesarea antigenului internalizat

După ce antigenul a fost preluat în vezicula de endocitoză el este procesat în compartimentul endozomal
al macrofagului sub acțiunea enzimelor lizozomale cu efect litic care scindează antigenul în numeroase
fragmente mici numite epitopi. Epitopii imuno-dominanți (epitopii cei mai activi și capabili să declanșeze
răspunsul imun) sunt selecționați de către macrofage,

4. Conservarea unei mici cantități din epitopii imuno-dominanți

O parte dintre epitopii selectați de către macrofage vor fi conservați în citoplasma acestuia și eliberați la
suprafață treptat

5. Formarea de complexe epitopi-MHC

Cea mai mare parte din epitopi sunt cuplate cu molecule ale sistemului major de histocompatibilitate și
se formează complexe epitopi-MHC. Moleculele MHC (major compatibility system) sunt molecule
exprimate pe suprafața celulelor prezentatoare de antigen numite histocompatibility human leucocyte
antigen. Există două tipuri de molecule MHC, MHC I (prezent ubicuitar pe membrana oricărei celule
nucleate din organism) și MHC II (exprimat doar pe membrana celulelor care participă la răspunsul
imun și anume celule prezentatoare de antigen precum macrofagele și celulele dentridice, limfocitele
B și limfocitele T). La răspunsul imun participă numai macrofagele care elaborează MHC II.
Macrofagele care elaborează MHC I participă la răspunsul inflamator. Complexele MHC II- epitopi se
vor forma pe membrana macrofagelor care elaborează MHC II și vor fi prezentate limfocitelor T helper
urmată de declanșarea răspunsului imun, fie el umoral sau celular. Aceasta este etapa finală a
prezentării antigenului.
Esențiale pentru prezentarea antigenului sunt etapa de captare a antigenului și etapa de formare a
complexelor epitopi- MHC, adică etapele 1 și 5.

Funcția de ansamblu a macrofagelor este aceea de transport al antigenelor timo-dependente de la

nivel tisular către ariile timo-dependente ale organelor limfoide secundare unde vor prezenta
antigenele respective către limfocitele T helper care vor declanșa reacția imună, fie ea de tip umoral
sau de tip celular.

Inflamația
Când se produce o leziune tisulară, indiferent dacă ea este provocată de bacterii, traumatisme, substanțe
necrozante sau orice alt agent fizic precum căldură, curent electric sau factori mecanici, la nivelul zonei
care a fost afectată se eliberează foarte multe substanțe care induc modificări secundare foarte
importante în țesuturile înconjurătoare neafectate. Complexul acesta de transformări tisulare se
numește inflamați și este caracterizat de:
1. Vasodilatația locală cu amplificarea fluxului sangvin care ajunge la nivel local în țesutul afectat
2. Creșterea permeabilității capilare cu extravazarea unei cantități mari de lichid în spațiul interstițial
3. Coagularea lichidului din spațiile interstițiale datorită cantităților excesive de fibrinogen existente
local
4. Migrarea unui număr mare de granulocite (leucocite polimorfonucleare) și monocite în țesuturi
[Link] celulelortisulare

Substanțele eliberate la nivel tisular, responsabile de inducerea acestor reacții sunt: histamina,
bradikinina, serotonina, prostaglandinele, produșii de reacție ai sistemului complement, produșii de
reacție ai sistemului de coagulare sangvină și limfokinele eliberate de către celulele T sensibilizate.

O parte dintre substanțele enumerate activează puternic macrofagele și acestea vor îngloba esuturile
atacate de antigen și le vor distruge în câteva ore.

Foarte importantă este delimitarea regiunii inflamate de țesuturile sănătoase din jur. Cheagurile de
fibrinogen blochează spațiile tisulare și limfaticele din zonele inflamate, astfel încât va înceta aproape
complet fluxul lichidian dintre zona inflamată și zona sănătoasă și se va întârzia răspândirea bacteriilor și
toxinelor către zonele sănătoase.

Intensitatea procesului inflamator este proporțională cu gradul de afectare tisulară. De exemplu,

stafilococul care invadează țesuturile eliberează toxine toxice letale și inflamația se dezvoltă cu o viteză
foarte mare, însă infecția stafilococică este delimitată rapid, și răspândirea toxinelor în părțile sănătoase
este blocată, deși distrugerile tisulare locale sunt foarte mari.

Streptococul, pe de altă parte nu distruge țesuturile la fel de mult. De aceea procesul de delimitare al
inflamației se produce foarte lent, pe durata a mai multor ore, timp în care mulți streptococi se divid și
mibrează în zonele sănătoase și riscul ca infecția să disemineze sistemic și să producă decesul este mult
mai mare decât în cazul stafilococului, deși distrugerile tisulare locale sunt mult mai mici.

Liniile de apărare împotriva infecțiilor

1. Macrofagele tisulare
Macrofagele prezente în țesuturi, indiferent dacă este vorba despre histiocitele subcutanate,
macrofagele alveolare din plămâni sau microgliile sistemului nervos central își încep activitatea
fagocitară în câteva minute de la debutul inflamației. Ele sunt activate de către produșii generați de
infecție și de inflamație și dimensiunile lor cresc în urma acestei activări. În prima oră de la debutul
procesului de inflamație multe din macrofagele anterior staționare vor deveni mobile, prin ruperea
legăturilor lor cu țesutul de origine. Aceste macrofage mobile formează prima linie de apărare
împotriva infecției. Ele nu sunt în număr foarte mare dar faptul că se mobilizează precoce poate salva
viața pacientului supus acțiunii antigenice.

2. Invazia neutrofilelor în zona de inflamație

Neutrofilele care invadează zona de inflamație în cursul primei ore de la declanșarea procesului
inflamator reprezintă a doua linie de apărare împotriva invaziei sistemice a infecției tisulare. Invazia
zonei inflamate de către neutrofilele sangvine este controlată de produșii generați în țesutul inflamat
care generează anumite modificări propice acestei invazii precum inducerea unor modificări ale
suprafeței interne a endoteliului capilar cu fixarea neutrofilelor în pereții vaselor din microcirculația
țesutului inflamat. Acest proces se numește marginație.

Produșii generați de inflamație acționează și asupra legăturilor intercelulare dintre celulele endoteliale
ale capilarelor și venulelor inducând astfel o laxitate a acestora cu apariția unor pori care permit
traversarea membranei vasculare de către neutrofilele din sânge și trecerea lor direct în spațiile tisulare.
Acest proces se numește diapedeză. Un alt proces este reprezentat de chemotactismul
neutrofilelor către țesuturile inflamate, termen care se referă la atragerea specifică a neutrofilelor către
țesutul inflamat, nu către țesuturile sănătoase, atracție care are loc tot datorită secreției de produși
specifici ai inflamației în țesutul afectat de antigene.

Un mare număr de neutrofile se acumulează în câteva ore de la producerea leziunii tisulare. Ele sunt
celule mature care vor curăța zona respectivă prin distrugerea bacteriilor și îndepărtarea substanțelor
străine.

3. Neutrofilia
Reprezintă creșterea numărului de neutrofile din sânge după câteva ore de la debutul inflamației. Ele pot
crește uneori de 4-5 ori față de valoarea normală care este de 5000- 8000 de neutrofile pe milimetru cub
de sânge. Astfel ele pot ajunge la 15.000- 25.000 de neutrofile pe milimetru cub. Neutrofilia este
provocată tot de produșii inflamației care ajung în circulația sistemică fiind transportați către măduva
osoasă, prin urmare vor acționa asupra neutrofilelor depozitate aici și le vor mobiliza în circulație.
Datorită neutrofiliei, numeroase neutrofile vor fi disponibile la locul inflamației.

4. A doua mobilizare a macrofagelor

A doua mobilizare a macrofagelor către țesutul inflamat constituie a treia linie de apărare împotriva
infecției. După invazia neutrofilelor în circulație, monocitele sangvine își vor mări volumul și vor
deveni macrofage. Acumularea macrofagelor în țesutul inflamat este mult mai lentă deoarece rezervele
de monocite din măduva osoasă sunt mai reduse decât rezervele de neutrofile. Prin urmare sunt
necesare câteva zile până când macrofagele activate în acest fel devin eficiente. Chiar și după ce
monocitele se acumulează în țesutul inflamat, ele sunt încă imature și necesită 8 sau mai multe ore
pentru a-și mări dimensiunile și a deveni macrofage disulare. Cantitățile mari de lizozomi și de enzime
bactericide necesare distrugerii antigenelor se formează într-un timp mai îndelungat, însă, după câteva
zile sau săptămâni macrofagele devin predominante în rândul celulelor fagocitare din zona inflamată
datorită creșterii imortante a producerii medulare de monocite.

Macrofagele însă pot fagocita un număr mult mai mare de bacterii decât neutrofilele (aproximativ de 5
ori mai mare) și fagocitează și particule mult mai mari, inclusiv neutrofile și cantități mari de țesut
necrotic. Joacă de asemenea un rol important în medierea sintezei de anticorpi de către plasmocitele
derivate din limfocitele B.

5. Amplificarea formării de granulocite și monocite

Creșterea numărului de granulocite și monocite care se formează în măduva osoasă constituie a patra
linie de apărare. Producția crescută de celule ale sistemului imun este datorată stimulării celulelor stem
din seria granulocitară și monocitară din măduvă. Sunt necesare 3-4 zile înainte ca granulocitele și
monocitele nou-formate să părăsească măduva osoasă și să ajungă la țesutul inflamat însă dacă țesutul
inflamat își menține producția de substanțe stimulatoare, măduva osoasă va produce în continuare un
număr mare de granulocite și monocite, timp de câteva luni sau chiar ani de zile, cu o rată de 20 -50 de
ori mai mare decât cea normală, în cazul anumitor tipuri de inflamație.

Controlul răspunsului macrofagelor și neutrofilelor la substanțele stimulatoare eliberate de țesutul

inflamat se face prin mecanism de feed-back. Mai mult de 24 de factori sunt implicați în controlul
răspunsului macrofagic la inflamație însă numai 5 dintre acești factori au un rol predominant. Ei
sunt: factorul de necroză tumorală TNF (Tumoral Necrosis Factor), interleukina 1 (IL-1), factorul de
stimulare a coloniilor de granulocite și monocite (GM- CSF), factorul de stimulare al coloniilor de
granulocite (G- CSF), și factorul de stimulare a coloniilor de monocite (M- CSF). Factorii aceștia sunt
produși de către macrofagele activate în țesuturile inflamate.

Cauza creșterii de granulocite și monocite în măduva osoasă este reprezentată de acțiunea celor trei
factori stimulatori ai coloniilor: GM-CSF stimulează atât formarea granulocitelor cât și a monocitelor, în
timp ce ceilalți doi, G-CSF și M-CSF stimulează formarea granulocitelor, respectiv formarea monocitelor.
Adăugarea TNF și IL-1 reprezintă un puternic mecanism de feed-back care începe cu inflamația tisulară și
continuă cu formarea unui număr mare de leucocite implicate în apărare, leucocite care contribuie la
îndepărtarea antigenului tisular care constituie cauza inflamației.

6. Formarea puroiului
Neutrofilele și macrofagele care au fagocitat un număr mare de bacterii și de țesut
necrozat (detritus) vor sfârși în majoritate prin moarte celulară. Prin urmare, după câteva zile de la
startul inflamației, în țesutul inflamat se va forma o cavitate care conține țesut necrotic, neutrofile
moarte, macrofage moarte și lichid tisular, produs care este denumit puroi. După ce infecția a fost
suprimată de către sistemul imunitar, celulele moarte și țesutul necrotic din materialul purulent se vor
autoliza treptat, într-un interval de câteva zile și produșii finali vor fi absorbiți în țesuturile înconjurătoare
și limfă și îndepărtați. Într-un final, aproape toate urmele leziunii inițiale vor dispărea, iar rezultatul final
va fi vindecarea țesutului respectiv.

Celulele natural killer nu recunosc antigenele în complex cu MHC I și nici nu prezintă pe suprafața lor
receptorii necesari pentru această recunoaștere, întrucât ele sunt T Cell Receptor negative și CD8
negative. Singurii receptori de pe suprafața celulelor NK responsabili de recunoașterea antigenică sunt
receptorii NK-R (Natural Killer- receptors) care recunosc numai celula țintă sau purtătoare de antigen,
nu și antigenul propriu-zis. Celulele natural killer reprezintă prima linie de apărare împotriva infecțiilor
virale și a celulelor canceroase

1. Limfocitele T citotoxice care sunt celule ce prezintă citotoxicitate extracelulară datorită căreia
sunt capabile să distrugă celulele non-self. Ele realizează o recunoaștere imunologică specifică
deoarece întrețin un contact direct cu antigenul care este expus pe membrana celulelor
infectate. Se produc clone specifice de limfocite T citotoxice, fiecare clonă limfocitară fiind
capabilă să recunoască numai un anumit tip de antigen specific. Limfocitele T citotoxice au o
capacitate foarte mare de recunoaștere a antigenelor deoarece populația lor este foarte
diversificată din punct de vedere clonotipic. Ele recunosc antigenele prezentate în compelx cu
sistemul major de histocompatibilitate de tip 1 (MHC I)

Desfășurarea răspunsului imun celular

Răspunsul imun celular începe în ganglionii loco-regionali iar fazele sale finale se desfășoară în țesutul
care conține celulele țintă încărcate cu antigen, țesuturi în care se va produce acumularea intrafocală de
limfocite T care sunt celule intens recirculate și nu exprimă pe membrana lor receptori pentru
anafilotoxinele sistemului complement.
Limfocitele T părăsesc circulația sistemică numai atunci când în anumite țesuturi există un focar
antigenic. Ca urmare a stimulilor antigenici se va produce acumularea limfocitelor T în focar.
Limfocitele T naive sunt cele care nu au realizat niciodată un contact cu antigenul, primul contact al
acestora cu antigenul făcându-se la nivelul ganglionilor limfatici. Al doilea contact cu antigenul se va face
la nivelul focarului tisular, moment în care limfocitele T sunt deja sensibilizate și devin din limfocite T
naive limfocite T cu memorie imunologică. Cele cu memorie sunt capabile să recunoască focarele
antigenice în care există antigene specifice, care au sensibilizat inițial limfocitele T naive.
Limfocitul T aderă la endoteliul vascular și pătrunde în focarul antigenic căutând antigenul specific
pentru a-l distruge. Dacă însă limfocitul nu reușește să realizeze contact cu antigenul va părăsi focarul
și va reveni în sistemul vascular. Acesta este procesul de recirculare permanentă a limfocitelor T.

Există o diferețiere funcțională a limfocitelor T cu împărțirea acestora în mai multe categorii datorită
faptului că ele au circuite diferite în organism, au distribuții diferite (homing diferit) și au receptori diferiți
(caractere fenotipice diferite). Prin urmare există:
a. Limfocite T naive care pot fi atât limfocite T citotoxice cât și limfocite T helper. Ele nu au întâlnit
niciodată un antigen și nu au memorie imunologică.
b. Limfocite T cu memorie imunologică care pot fi tot limfocite T citotoxice și limfocite T helper care au
avut contact cu antigenul specific de una sau de nenumărate ori.

Circulația limfocitelor T naive