Gestionarea riscurilor de calitate

Analiza criticităț ii

Definirea atributelor critice de calitate, critic

Parametrii de proces ș i evaluarea
Strategie de control

Paul Michiels
0
Martie 2018
O istorie...

În 2003 - începutul dezvoltării Analizei de Criticitate pentru

Substanț e medicamentoase cu molecule mici la Janssen

Între 2005 – 2011 - Analiza de criticitate a fost

extins la Produse Farmaceutice cu Molecule Mici

În 2011 - crearea unei Analize Critice Globale

SOP care acoperă DS ș i DP Moleculă Mică ș i Mare
la nivel mondial

1
 Managementul riscurilor de calitate

Sursele noastre...

Dezvoltarea Farmaceutică

Q10Pharmaceutical Quality System

Dezvoltarea ș i Fabricarea Substanț elor Medicinale

Q12 PROIECT Managementul ciclului de viaț ă

2
Abordare sistematică pentru a respecta Ghidurile ICH

SOP Global Pharma

Analiza criticităț ii

3
Domeniu
În domeniu:
‹ Evaluarea substanț ei active
Procesele de fabricaț ie a produselor medicamentoase ș i materii prime

materiale la Janssen
În afara domeniului de aplicare:

‹ Procesele de fabricare a materialelor

‹ Procesele de calificare a echipamentelor
‹ Componentele dispozitivului ș i/sau constituenț ii dispozitivului
‹ Procesele GMP pentru a susț ine procesul de producț ie
‹ Controale pentru siguranț a operatorului, mediu
protecț ie, eficienț a procesului sau economie

4
Cum ne facem treaba...
O echipă de analiză a criticității de tip cross-functional este compusă din
elaborează raportul CA

Echipa de bază Echipa Extinsă

• Calitate (global/local) Lider de dezvoltare

Integrător Ș tiinț ific Integrator Analitic

(dezvoltare)
• Reglementar
• Experț i în domeniu
Clinician
(Lansare Tehnică
Integrator) •…

• Membru al echipei CA

5
 PASUL 1

Identificarea atributelor critice de calitate

6
Evaluarea atributelor de calitate
•Nivelul de severitate al fiecărui atribut de calitate legat de
daunele cauzate unei persoane din DS sau DP sunt catalogate

Dăunare Descrierea prejudiciului adus unei persoane

Clasificare
catastrofal Leziune/boală care pune viața în pericol (moartea a avut loc sau ar putea avea loc).

Amenințare la viață care necesită intervenție medicală profesională imediată.

Semnificativ Leziune/sănătate gravă care a dus la, sau poate fi așteptat în mod rezonabil să ducă la
defect permanent/irreversibil al funcției corpului sau daune permanente la
o structură corporală.
sau
Vătămare/supervenire gravă care necesită intervenții medicale sau chirurgicale semnificative
intervenție pentru a preveni o vătămare permanentă.
Marginal Leziune/suprasolicitare care poate fi semnificativă, dar este temporară sau reversibilă (o medicală
condiție care s-ar rezolva probabil de la sine sau unde tratamentul medical poate fi
necesar).
Minim Leziune/boală care este trecătoare și minoră, și care nu necesită îngrijire medicală
intervenție.
Neglijabil Niciun efect advers asupra sănătății, boală sau accident.

7
Evaluarea incertitudinii atributelor de calitate

•Gradul de incertitudine al cunoștințelor este categorisit

utilizând tabelul de mai jos:

Nivelul de Description
incertitudine
Nu sunt disponibile date interne. Nivelul de severitate se bazează pe dovezi științifice limitate.
Înalt
literatură privind procesele/produsele similare în combinație cu judecata științifică.
Nivelul de severitate se bazează pe date științifice derivate în casă, în combinație
Medie
cu literatură științifică despre procesele/produselă legate.
Nivelurile de severitate se bazează pe date științifice extinse obținute intern.
Scăzut coerent cu literatura privind produsele conexe sau nivelul de severitate se bazează pe
o rațiune științifică solidă susținută de o literatură extinsă.

8
Importanț a atributelor de calitate
•Pe baza severității și a scorului de incertitudine, criticitatea fiecărei
Atributul de calitate aflat în considerare este determinat folosind tabelul:

Incertitudine

Scăzut Mediu Înalt

Neprominabil nCQA nCQA pCQA

potenț ial CQA
non CQA
Minimal nCQA pCQA pCQA CQA

Marginal CQA pCQA pCQA

Semnificativ CQA CQA pCQA

Catastrofal CQA CQA CQA

Atributele calităț ii reglementare: un subset de atribute de calitate care au un impact minim sau nu au deloc asupra siguranț ei sau eficacităț ii, dar sunt
se aș teaptă să fie controlate pe baza cerinț elor de reglementare. Aceste caracteristici de calitate nu sunt considerate CQAs pe baza
procesul de evaluare a criticităț ii ș tiinț ifice, cu toate acestea trebuie să fie întotdeauna incluse în evaluarea strategiei de control.

9
Parametrii Critici ai Procesului

Atribute Critice ale Materialelor

10
Determinarea CPP/CMA
Pasul 1

Impactul potenț ial al fiecărui PP sau MA asupra CQA-urilor relevante este categorisit

Impactul pp/ma
variabilitate pe CQA Raț ionament
În cadrul intervalului potențial de funcționare, variabilitatea acestui factor singur sau cu o
Înalt o mică contribuție a unui alt factor poate fi suficientă pentru a cauza o ieșire din
Specificație (OOS) pe un CQA.
În cadrul intervalului potențial de operare, variabilitatea acestui factor singur poate avea
Semnificativ efect considerabil asupra CQA: două astfel de factori care apar împreună pot fi
suficient pentru a provoca un OOS pe un CQA
În cadrul domeniului de operare potențial, variabilitatea acestui factor singular poate avea o
Moderat efect moderat asupra CQA: 3 până la 5 astfel de factori care apar împreună pot fi
suficient pentru a provoca un OOS pe un CQA
Variabilitatea acestui factor singur are un efect limitat asupra CQA. În practică, acest
Minimal factorul nu va contribui la OOS al CQA. (impactul asupra CQA este <20 % din
Lățimea specificației CQA poate fi utilizată ca regulă generală)
Nu este posibil din punct de vedere fizic ca PP sau MA să influențeze variabilitatea CQA în cadrul
Nimic interval de funcționare potențial. Variatia CQA nu a fost detectată în intervalele PP sau MA
studied.

11
Determinarea CPP/CMA
Pasul 2

Gradul de incertitudine al cunoș tinț elor privind potenț ialul

Impactul CQA este categorisit

12
 Determinaț ia CPP/CMA
Niveluri pentru determinarea CPP ș i CMA: nivel de criticitate

CPP Parametru critic de proces

CMA Atribut Material Critic
nCPP Parametru Non-Critic pentru Proces Incertitudine
nCMA atribut de material non-critic
pCPP Parametru Critic al Procesului Poten ț ial
pCMA poten ț ial Atribuit critic de material Scăzut Medie Înalt

Niciunul Non-CPP/CMA Non-CPP/CMA p-CPP/CMA

Minimal Non-CPP/CMA p-CPP/CMA p-CPP/CMA

Moderat CPP/CMA p-CPP/CMA p-CPP/CMA

Semnificativ CPP/CMA CPP/CMA p-CPP/CMA

Înalt CPP/CMA CPP/CMA CPP/CMA

Dezvoltarea produsului

13
Evaluarea strategiei de control bazate pe risc

14
O strategie de control este dezvoltată odată ce (p)CQAs, (p)CPPs ș i
(p)CMAs au fost identificate.
Controalele pentru (p)CPP-uri ș i (p)CMA-uri pot include:

V controls on input material attributes(including raw materials, starting

materiale, reactivi, materiale de ambalare primară, etc.

V ajustare pentru variaț ia de intrare în timpul fabricării ș i reducerea impactului

on the product through the use of in-process controls (IPC) or Process
Tehnologiile Analitice (PAT) pentru a confirma rezultatul acceptabil din proces
paș ii asociaț i cu CPP-urile

V controalele de inginerie care limitează intervalele parametrilor procesului pot fi fizice

a realiza (de exemplu, controlere de temperatură)

V validarea procesului, care poate reduce prin date necesitatea pentru

monitorizarea ș i testarea ulterioară

V controles procedurale

V controale asupra atributelor materialelor de ieș ire (de exemplu, testarea intermediarilor)

V testarea produsului final

Strategia de control poate fi dezvoltată prin mai multe iteraț ii pe măsură ce nivelul
înț elegerea procesului creș te în timpul dezvoltării produsului ș i
ciclul de viaț ă

15
Strategia de Control CPP/CMA
Evaluarea riscului rezidual asociat cu CPP/CMA

V Evaluarea riscurilor este de obicei efectuată sub forma unei defectiuni

analiza modurilor de defectare ș i efectelor (FMEA).

V Elementele FMEA de aplicat la (p)CPP-uri ș i (p)CMA-uri:

Severitate x Probabilitate x Detectabilitate = Numărul de Prioritate al Riscului
(RPN)

16
Strategia de Control CPP/CMA
Evaluarea riscului rezidual asociat cu CPP/CMA
VSeverity
Utilizaț i nivelul de impact al PP/MA asupra CQA care a fost atribuit în timpul
determinarea CPP/CMA

Quantitative Impact (Severity) ranking: 1 – 3 – 5 – 8- 10

Impactul PP/MA
Clasament
variabilitate pe CQA Rațiune
În cadrul intervalului potențial de operare, variabilitatea acestui factor singur sau cu un mic
Înalțat 10 contribuția unui alt factor poate fi suficientă pentru a cauza o ieșire din specificație (OOS) pe
o CQA.
În cadrul domeniului de operare potențial, variabilitatea acestui factor singur poate avea
Semnificativ 8 efect considerabil asupra CQA: două dintre aceste factori care apar împreună pot fi suficiente
a provoca un OOS pe un CQA
În cadrul intervalului de funcționare potențial, variabilitatea acestui factor de unul singur poate avea un
Moderat 5 efect moderat asupra CQA: 3 până la 5 astfel de factori care apar împreună pot fi suficienți pentru
cauzează un OOS pe un CQA
Variabilitatea acestui factor în sine are un efect limitat asupra CQA. În practică, acest factor
Minimal 3 nu va contribui la OOS al CQA. (impactul asupra CQA este <20% din CQA
lățimea specificației poate fi folosită ca regulă generală)
Nu este posibil din punct de vedere fizic ca PP sau MA să influențeze variabilitatea CQA în cadrul potențialului
Nimic 1
interval de operare. Variația CQA nu a fost detectată în intervalele PP sau MA studiate.

17
Strategia de control CPP/CMA
Evaluarea riscului rezidual asociat cu CPP/CMA
VProbabilitate
Determinaț i probabilitatea de eș ec a (p)CPP/(p)CMA faț ă de fiș a de lot
limit(e) folosind „Evaluările de Probabilitate” din tabel.

Clasificarea riscurilor cantitative de probabilitate 1 - 3 - 5 - 8 - 10

Cantitativ Risk Rank Calitativ

Clasificatie Sigma Capacitate DPO Cronologica
PPM Procent (%) (Defecte pe Quantitative Qualitative
n Nivel Index Oportunitate (Bazat pe timp)
Foarte ridicat < 2.25 < 0.75 >24,450 2.445 1 din 41 10 ≤ 3 zile
≤ Înalt
≥ 2.25 ≥ 0.75 ≤ 2.445 ≤ 1 din 41 3 zile
Înalt 24.450 8
<3 < 1,00 0.270 1 din 370 ≤ Lunar
2.700
≥3 ≥ 1.00 ≤ 2.700 ≤ 0.270 ≤ 1 din 370 Lunar
Moderat 5 Medium
<4 < 1.33 63 0.0063 1 din 15.800 ≤ Anual
≤ 1 din 15.800
≥4 ≥ 1.33 ≤ 63 ≤ 0.0063 Anual
Scăzut 1 în 3
<5 < 1.67 0,6 0.00006 ≤ 5 ani
1.740.000 Scăzut
≤ 1 in
De la distanță ≥5 ≥ 1.67 ≤ 0,6 ≤ 0.00006 1 5 ani
1,740,000
a Scala cronologică (calitativă) poate FI folosită DOAR pentru a estima probabilitatea în situaț iile în care nu sunt disponibile date cantitative.

18
Strategia de Control CPP/CMA
Evaluarea riscului rezidual asociat cu CPP/CMA
VDetectabilitate
Determinaț i detectabilitatea eș ecului (p)CPP/(p)CMA folosind „Detectabilitate
Evaluări din tabel.

Clasificarea riscurilor de detectabilitate cantitativă 1 – 3 – 5 – 8 – 10

Detectabilitate Clasament
Eșecuri NU
Clasificare Description
detectat de Control Cantitativ Calitativ
Sisteme
Aproape sigur Controalele existente vor detecta aproape cu siguranță o defectiune. Defecțiunea ar
să fie evident pentru personalul instruit și/sau ar fi detectat înainte de 1 din 15.000 1
execuție. Înalt
Înalt Șansa mare ca controalele existente să detecteze o defectare. ≥ 1 din 15.000
3
< 1 din 400
Moderat Șansă moderată ca controalele existente să detecteze o defecțiune. Defecțiune ≥1 din 400
would be evident to experienced personnel 5 Mediu
< 1 din 8
De la distanță Șansa de a detecta o defectiune cu controalele existente este remote. Defectiune ≥ 1 din 8
nu ar fi detectat fără o analiză și/sau testare suplimentară. 8
< 1 din 2 Scăzut
Aproape imposibil Șansa aproape imposibilă ca controalele existente să detecteze eșecul.
Eșecul nu ar fi detectat prin revizuirea datelor sau prin testare.
≥ 1 din 2 10

19
Strategia de Control CPP/CMA
Evaluarea riscurilor reziduale asociate cu CPP/CMA
VNumărul de Prioritate al Riscului (RPN) = Severitate x Probabilitate x Detectabilitate

VAbordarea cea mai nefavorabilă

foloseș te nivelul de impact al PP/MA asupra foloseș te clasificarea de cea mai înaltă severitate
CQA care a fost atribuit în timpul SAU asociat cu CQA-urile afectate de aceasta
determinarea CPP/CMA (DS-SOP-3012) (p)CPP/(p)CMA (DS-SOP-3011)

Impact PP/MA
Niciuna Minimal Moderat Semnificativ Înalt
QA(s) Severity
RPN
Nesemnificativ Minimal Marginal Semnificativ Catastrofal
Nu pot realiza asta Nu pot realiza acest lucru
400-1000 Impact Uș or Impact ridicat Impact ridicat
rating rating
Nu pot realiza asta
101-399 Impact mediu Impact mediu Impact Ridicat Impact Înalt
rating

51-100 Impact scăzut Impact mediu Impact mediu Impact mediu Impact Mediu

26-50 Impact scăzut Impact scăzut Impact redus Impact mediu Impact Mediu

1-25 Impact scăzut Impact scăzut Impact scăzut Impact redus Impact mediu

Nivelurile de risc

20
Strategia de Control CPP/CMA
Evaluarea riscurilor reziduale asociate cu CPP/CMA

V Riscul rezidual de mare impact trebuie abordat prin măsuri suplimentare

îmbunătăț irea designului produsului, a designului procesului sau a controlului
strategie

V Riscurile reziduale de impact mediu ar trebui evaluate, dar sunt

considerat tolerabil atunci când o reducere suplimentară nu este posibilă

V Riscurile reziduale cu impact scăzut sunt considerate acceptabile. Nu

acț iunile de reducere sunt de obicei necesare

V Punctele din procesul de monitorizare ș i control care sunt

necesar pentru a atenua impactul CPP/CMA inacceptabil
variabilitatea asupra CQAs este numită Punctele Critice de Control
(CCP) al procesului de fabricaț ie

21
Managementul ciclului de viaț ă

VCA aprobat ș i implementat va fi reevaluat după o

perioada de 3 ani ș i actualizată, după cum este necesar

Vreevaluarea va fi responsabilitatea Proprietarului Tehnic

(proprietarul documentului)

Vîn plus, CA-ul trebuie actualizat când este necesar, bazat pe

cunoș tinț e obț inute din datele de dezvoltare a proceselor noi, informaț ii
obț inut ca urmare a deviaț iilor de fabricaț ie / investigaț iilor sau
ca parte a unui control al procesului de schimbare (CoC)

Vmodificări ale CA-ului după transferul de proprietate către Supply Chain

trebuie evaluat pentru impactul asupra calităț ii sau reglementărilor ș i trebuie să fie
documentat folosind Procesul de Control al Schimbărilor existent.

22
Utilizarea raportului CA

Baza pentru definirea criticităț ii în MBR-uri

Bază pentru (continuarea) verificării procesului
Baza pentru evaluarea abaterilor în producț ie
- Baza pentru depunerea DS/DP
- Utilizat în timpul transferurilor de produse

- Folosit în timpul auditurilor pentru a explica criticitatea procesului

23
Thank You!

JSC/Calitate Globală
Managementul calităț ii produselor
Diapozitive de rezervă ș i informaț ionale

JSC/Calitate Globală
Managementul calităț ii produselor
Interval de operare potenț ial:

Intervalul folosit pentru a oferi un context practic pentru evaluarea criticităț ii unui parametru de proces sau a unei atribute de material.
ar trebui să se bazeze pe o înț elegere a capacităț ilor operaț ionale ș i de procesare ale echipamentului comercial ș i gama
de valori care ar putea apărea în mod rezonabil în timpul funcț ionării. (Gama Potenț ială de Funcț ionare nu se aș teaptă să fie completă
studii în dezvoltarea proceselor.)

26
Definiț ii cheie
•Caracteristica critică de calitate (CQA): O proprietate sau caracteristică fizică, chimică, biologică sau microbiologică
that should be within an appropriate limit, range, or distribution to ensure the desired product quality. ICH Q8

•Profilul de produs ț intă pentru calitate (QTPP): Un rezumat prospectiv al caracteristicilor de calitate (atributelor) ale
un produs medicamentos care, în mod ideal, va fi realizat pentru a asigura calitatea dorită, ț inând cont de siguranț ă ș i
eficacitatea produsului medicamentos.
(ICH Q8)

•Parametru critic de proces (CPP): Un parametru de proces a cărui variabilitate are un impact asupra unei calită ț i critice
atribut ș i, prin urmare, ar trebui să fie monitorizat sau controlat pentru a asigura că procesul produce calitatea dorită.

•Parametru Critic Poten ț ial de Proces (pCPP)/Atribut Critic Poten ț ial de Material (pCMA):Un proces
atributul/parametrul materialului pe care există informaț ii limitate sau insuficiente în momentul
evaluarea poate fi clasificată ca un Parametru Kritik Presupus de Proces/Atribut de Material până la noi informaț ii
datele sau cunoș tinț ele sunt dobândite.

•Parametru de proces non-critic (nCPP): Un parametru de proces care nu îndepline ș te cerin ț ele pentru
denumire ca CPP sau pCPP.

•Strategia de control (ICH Q10): Un set planificat de controale derivate din produsul ș i procesul actual
înț elegerea care asigură performanț a procesului ș i calitatea produsului
Elementele unei strategii de control pot include:
– Condi ț iile de operare ale facilită ț ilor ș i echipamentelor
– Controlul în proces
– Monitorizarea procesului
– Controale procedurale (documente de lot, SOP-uri, inventar de materiale)
– Specifica ț ii (testare de eliberare, testare de stabilitate (API ș i DP)

27
FMEA: Acceptabilitatea riscului rezidual

Definiții ale nivelului de impact al analizei eșecului

Nivelul de Impact al Analizei Eș ecului Description

Impact Ridicat Modul de eș ec are un impact semnificativ asupra întrebării de risc care este evaluată. Mitigare
acț iunile pentru acest mod de eș ec trebuie să fie efectuate, cu excepț ia cazului în care sunt justificate corespunzător ș i

documentat.

Impact mediu Modul de eș ec are un impact moderat asupra întrebării de risc care este evaluată. Atenuare
acț iunile pentru acest mod de eș ec ar trebui evaluate.

Impact scăzut Modul de eș ec are un impact scăzut asupra întrebării de risc evaluate. Acț iuni de mitigare pentru
această mod de eș ec nu sunt de obicei necesare.

28