Tablete

Introducere
Calea orală este o cale utilizată pe scară largă pentru tratament

90% dintre toate medicamentele sunt administrate oral pentru acț iune sistemică

Dintre medicamentele administrate oral, formele solide de dozare reprezintă

clasa preferată

Forma de dozare unitara: Forma de dozare care livreză o singură

unitate de dozare a medicamentului (Tablete ș i capsule)

Tabletele sunt forme solide, plate sau biconvexe, de dozare unitară,

preparat prin comprimarea unui medicament sau a unui amestec de medicamente, cu sau

fără diluanț i.
Doza plasată cu precizie, astfel încât să fie mai puț ine erori
Avantaje
Forma de dozare unitara ofera cele mai mari capabilitati dintre toate administrările orale

forma de dozare pentru precizia dozei ș i cea mai mică variaț ie a conț inutului

Cel mai mic cost dintre toate formele de dozare orală

Cel mai uș or ș i compact

Cel mai simplu ș i cel mai ieftin de ambalat ș i expediat

Identificarea produsului este cea mai simplă ș i cea mai ieftină

Uș urinț a înghiț irii

Mai bine potrivit pentru producț ia de vânzări mari

Stabilitate chimică, mecanică ș i microbiologică

Disadvantages
Unele medicamente rezistă la compresie: flocculente, amorfe sau
densitate scăzută

Medicamente cu umiditate slabă, dozaj intermediar până la mare,

absorbț ia optimă în tractul gastrointestinal nu poate fi

formulat ca tabletă
Medicamente cu gust amar, cu miros inacceptabil, sau medicamente

care sunt sensibile la oxigen sau atmosferă

umiditatea poate necesita encapsulare sau capturare înainte de
compresie.
 Caracteristicile ideale ale tabletelor

Produs elegant având o identitate proprie, fiind liber de

defecte precum ciobiri, fisuri, decolorare ș i contaminare.

For ț ă suficientă pentru a rezista rigorilor mecanice

ș oc ș i agita ț ie întâlnite în timpul produc ț iei,
ambalare, expediere ș i distribuire.

Chemicalstability: shelf life

Stabilitate fizică: culoare, integritate fizică, cum ar fi forma etc.

Eliberaț i medicamentul într-o manieră dorită ș i reproductibilă.

Tipuri ș i clase de tablete
Tablete orale pentru ingerare

◦ Tablete comprimate

◦ Tablete comprimate multiple

Tablete stratificate

Tablete acoperite prin comprimatizare

◦ Tablete de acț iune repetată

◦ Tablete cu acț iune întârziată ș i comprimate cu glazură enterică

◦ Tablete acoperite cu zahăr ș i ciocolată / Tablete acoperite cu film

◦ Tablete mestecabile
Tablete utilizate în cavitatea bucală

◦ Tablete bucale ș i sublinguale

◦ Pastileș ilozenges

◦ Conuri dentare

Tablete administrate pe alte căi

◦ Tablete de implantare

◦ Tablete vaginale

Tablete folosite pentru prepararea soluț iilor

◦ Tablete efervescente

◦ Dispenser de tablete (DT)

◦ Tablete hipodermice (HT)

◦ Tabletetriturate(TT)
Excipienț i
Tabletele convenț ionale conț in aceleaș i clase de componente în
adăugarea constituenț ilor activi:

◦ Diluente

◦ Legător sau adeziv

◦ Disintegrant

◦ Lubrifiant
Unele tablete pot conț ine promotori de flux

Alte coloranț i opț ionali, arome, îndulcitori

Diluente
Substanț ele de umplutură concepute pentru a constitui volumul tabletelor atunci când medicamentul

doza este insuficientă

Criterii:
◦ Netoxic ș i acceptabil de către autorităț ile de reglementare
countries where the tablet has to be marketed
◦ Grădă inacceptabilă disponibilă comercial
◦ Costul trebuie să fie acceptabil de scăzut

◦ Fiziologic inert
◦ Stabil fizic ș i chimic
◦ Liber de sarcina microbiană
◦ Culoare compatibilă
◦ Niciun efect dăunător asupra biodisponibilităț ii medicamentului
Ex.: Lactoză, fosfat dicalcic, amidon, dextroză,
sorbitol, zahăr, manitol (comprimate masticabile, liber
solubil în apă, gust rece), Celuloză microcristalină
(proprietate excelentă de compresie, foarte stabilă ș i
proprietate distructivă).
Excipient cu biodisponibilitate redusă: forma de tetraciclină

complex cu diluant pe bază de calciu (di fosfat de calciu,

DCP)

Incompatile chimic: Interacț ia medicamentelor amine

cu diluant utilizat frecvent, Lactoză în prezen ț a
lubrifiant metal stearat care duce la decolorarea tabletelor
File sau adezivi
Binderul este adăugat sub formă de lichid sau solid pentru a forma granule sau pentru a

forma compacț ilor coezivi pentru comprimare directă.

Aacacia, tragacanth, glucoză, gelatina, providon (PVP)

Mucilagiu de amidon

Disintegranț i
Adăugat pentru a facilita descompunerea tabletelor când este

vine în contact cu apa în GIT.

De exemplu, argile, amidon, crospovidon, croscarmeloză sodică,
glicolat de sodiu al amidonului
 Lubrifianț i, antiaderenti ș i glidanti
Lubrifianț ii sunt destinaț i să reducă frecarea în timpul tabletării.

expulsie între pereț ii tabletei ș i pereț ii cavităț ii matriț ei.

De exemplu. Stearati de calciu si magneziu, talc, polietilenă
glicoli

Antiadherentele reduc lipirea sau aderenț a oricărei dintre

granule sau pulbere pe feț ele pumnilor ș i/sau pe matriț ă
perete. Ex. Talc, stearati de magneziu si amidon

Glidan ț ii sunt destina ț i să promoveze fluxul tabletei

granularea sau materialele pulbere prin reducerea frecării între
particulele, de exemplu: talc, amidon de porumb ș i silice coloidală
Culori, arome ș i îndulcitori
Îndeplineș te trei scopuri:

◦ Deghizarea drogurilor de culoare neobiș nuită

◦ Identificarea produsului

◦ Producț ia unui produs mai elegant

Două forme de coloranț i: FD&C ș i D&C

formele lacurilor sunt adsorbite pe oxizi hidrati ș i aplicate ca

pulberi uscate

Uleiurile aromatice sunt adăugate în formulările de tablete

Îndulcitori: Sucroză, zaharină, aspartam

Metode de preparare a tabletelor
Compresie directă

Metode de granulaț ie

◦ Granularea umedă

◦ Granularea uscată

Tabletaesteceamaicomplexăformă[Link]
producț ia este o artă, dar ș i o ș tiinț ă. Ea constă în
cele două paș i importanț i:

◦ Pasul 1: Amestecarea medicamentului cu excipienț i (amestecare ș i

granularea) ș i;

◦ Pasul 2: compresie (prin lovituri asupra cavităț ii matricei)

Compresie directă
Câteva substanț e cristaline pot fi granulate direct, de exemplu.
clorură de sodiu, bromură de sodiu ș i clorură de potasiu
Dacă descompunerea este o problemă, alte substan ț e sunt
necesită care, la rândul său, interferează cu comprensibilitatea

Cele mai multe medicamente cu dozaj mare nu se pretează pentru asta

proces
Cu toate acestea, utilizarea diluanț ilor compresibili cu moderat

drogurile pot fi utilizate

Diluantul direct compresibil trebuie să aibă un flux bun ș i
comprimabilitate, ar trebui să fie inert, insipid,
ieftin, capabil să se dezintegreze
Limitări
◦ Diferen ț ele în densitatea medicamentului ș i a diluan ț ilor pot cauza
stratificare în interiorul tabletelor

◦ Medicamente cu doze mari prezintă probleme

◦ Diluantul direct compresibil poate interacț iona cu medicamentul. de exemplu.

lactoza spray uscat cauzează decolorare galbenă a aminei

compuș i

◦ Încărcarea statică se poate acumula din cauza naturii uscate

de compresie directă

Paș ii în preparare: selectare sau măcinare ș i amestecare

 Granulare uscată
Paș ii implicaț i:

◦ Compresia/Compactarea tabletelor
componente prin intermediul unui

presa (sluguri)

◦ Frezare

◦ Screening

◦ Compresie finală
Slugging poate fi făcut o dată sau

mai multe ori: Împărtă ș eș te puterea cu

tableta ș i cre ș te
Compactor cu cilindru
fluiditate
Granularea umedă
Granule formate prin legarea medicamentului cu ajutorul unui liant

sau adeziv
O soluț ie, o suspensie sau un lapte care conț ine un legătură este adăugat.

la pulberea de tabletă. Legătura poate fi adăugată ș i în stare uscată.

Metoda de adăugare a liantului depinde de solubilitatea

materialele ș i masa ar trebui să fie doar umede mai degrabă

decât umed sau pastos

Filtrarea umedă: conversia masei umede în granule mari

aglomerate granule prin trecerea printr-o moară cu ciocane sau prin oscilare

granulator
Uscare: legăturile inter-particule rezultă din fuziune ș i re-
cristalizare

Screening uscată: dimensiunea ecranului depinde de

grinding equipment used and type of equipment used for
prepararea tabletelor

Compresie: Un ciclu tipic complet de fabricare a tabletelor

constă din cele patru etape

◦ Umplerea matriț ei,

◦ ajustarea greutăț ii de umplere

◦ Compacț iatabletelorș i

◦ Ejectare tabletă (din tipar).

 Maș inădeperforattablete
O ma ș ină standard de comprimare a tabletelor constă din următoarele

componente.

Hopper: pentru stocarea temporară a materialului pentru comprimare.

Cameră pentru ghidarea miș cării loviturilor.

Puncte: pentru controlul dimensiunii ș i formei tabletei.

Pene: pentru comprimarea

materiale în interiorul matriț elor.

• Tabletele pot fi:

oLovitură unică

oMaşină de perforat rotativă

Spargeredetabletă
 Masina de perforat rotativă (16 staț ii, 49 staț ii)
• Rotary pentru că capul care deț ine ciocanele superioare, matriț ele ș i
lovituri inferioare în loc se roteș te

• Pe măsură ce capul se roteș te, pumnii sunt ghidaț i sus ș i jos de

benzi de ghidare care controlează secvenț a umplerii, perforării
şi ejectare
• Porț iuni care conț in
lovituri se numesc
turrets and portion
conț inând zarul ca
moare tabelul

• [Link]
watch?v=ldNoqCC6oBI
Secvenț a evenimentelor
Granulaț iile stocate în hopper se varsă în cadrul de alimentare

Dispersarea granulaț iilor pentru umplerea matriț elor

Traseul camerei de tracț iune permite celor de a se umple excesiv

Controlul greutăț ii a putut reduce cantitatea la nivelul dorit. Ș terge

lama de deblocare îndepărtează cantitatea excesivă

Lovy punch călătoreș te peste cilindrul de compresie inferior simultan

ciocanul superior se deplasează sub ruloul de compresie superior

Punchul superior intră într-o distanț ă fixă în matriț ă în timp ce punchurile inferioare

ridica pentru a comprima ș i compacta granulaț iile

Loviturile superioare retrase ș i loviturile inferioare ridicate pentru a aduce

tabletă puț in deasupra zarului

Butonul de ejectare a decis ejectarea tabletei
Compresie ș i consolidare în tabletă
fabricare
Fabricarea tabletelor sau compactarea tabletelor constă în două

steps:

Compresie (reducerea volumului)

Pentru reducerea volumului, granulele/pudra sunt plasate într-o matriț ă ș i

apoi un set de lovituri reduce volumul prin apăsare

pulbere.

Consolidare (formare în tabletă)

Procesul de compac ț ie poate fi descris printr-un set de

evenimente sau faze
Procesul de compactare a unui praf include următorii paș i:
Rearanjarea particulelor
Deformarea elastică, viscoelastică ș i plastică a particulelor
Fragmentarea particulelor
Formarea legăturilor interparticulare
Reducerea ini ț ială a volumului particulelor duce la
realiniere care la rândul său duce la o ambalare mai strânsă
structură.

După un punct de reorganizare a pragului, reducerea ulterioară

dincolo de punctul din volum compact rezultă în elastic
(reversibil), viscoelastic ș i plastic (ireversibil)
deformarea particulelor împreună cu particula
fragmentare.

Aceste procese conduc în final la formarea de

legăturile interparticulare care pot apoi să se rupă astfel

facilitând o comprimare sau compactare suplimentară.

Tipul de legături în timpul formării tabletelor poate fi de

următoarele tipuri:

◦ Înfă ș urarea mecanică (între neregulat)

particule modelate

◦ For ț a de atrac ț ie interparticulă s (de exemplu,

forț ele intermoleculare, cum ar fi forț ele Van der Waal.
forț ele electrostatice ș i legătura de hidrogen

◦ Poduri solide (din cauza topirii)

Probleme de procesare
Încapsularea ș i laminarea

◦ Separare parț ială sau completă a coroanelor superioare sau inferioare

◦ Separarea unei tablete în una, două sau mai multe straturi distincte

◦ Cauze
◦ Captarea aerului în granule
◦ Decompresie rapidă
◦ Lovituri adânci concave
◦ Utilizarea granulaț iei prea uscate tinde să cauzeze blocarea sau laminarea pentru

lipsă de coeziune

◦ Configurare incorectă la presă

Remedy:
◦ Precompresie - Încetinirea ratei de tableting sau
reducerea presiunii finale de compresie.

◦ Folosiț i pumni plat.

◦ Menț inerea umidităț ii optime în procesarea

granulatie

◦ Utilizarea matriț elor durabile speciale cu inserț ie din carbide de tungsten

Alegerea ș i lipirea
Alegerea materialelor de suprafaț ă de pe o tabletă care se lipseș te de

punchul fiind eliminat de pe suprafa ț a tabletei este

recoltare.
Sticking It se referă la materialele tabletei care adera la matriț ă.

perete.

Causes:

Adhesion of materialsto the punch faces

Supra-udare din cauza sub-uscatului sau a calităț ii slabe a tabletelor.

Materialul tabletei se lipeste de vârfurile de perforare cu gravură sau

embossare
Remedy:

Utilizarea literelor mari pe ș tanț ele cu diametre mici

Reformularea tabletelor în dimensiuni mari

Plata feț elor de lovitură cu crom

Adăugarea de silicat coloidal la granule ca abraziv

agenț i
Utilizarea unui liant mai mare sau nou pentru a creș te coeziunea

de tablete
Adăugarea de lubrifian ț i cu punct de topire mai ridicat
reducerea lubrifianț ilor cu punct de fugere scăzut
Stropirea este o distribuț ie inegală a culorilor pe o tabletă cu
zone luminoase ș i întunecate pe suprafaț a tabletei.

Causes:

◦ Utilizarea unui medicament al cărui culoare diferă de excipienț ii comprimatului

◦ Utilizarea unui medicament a cărui produse de deshidratare sunt colorate

◦ Migrarea coloran ț ilor la suprafa ț a unei granula ț ii în timpul

uscarea

Remediu:

◦ Schimbarea sistemului de solvent

◦ Reducerea temperaturii de uscare

◦ Dispersarea aditivilor coloranț i uscaț i în timpul etapele de legare a pudrei

Variatia greută ț ii: Variatia greută ț ii tabletelor dincolo de
limite acceptabile
Cauze
◦ Granule de dimensiuni neuniforme ș i distribuț ie a dimensiunilor

◦ Flux slab în cadrul de alimentare

◦ Variante de lovituri
◦ Design prost al hoppers-ului de granulaț ie
◦ Amestecare slabă
Remedy:
◦ Adăugare sau creș tere de aglianț i precum talcul, silicia coloidală.
◦ Utilizarea vibratorilor ataș aț i la hopper
◦ Utilizarea unei hoppers bine concepute
Imprimare dublă: Gravură defectuoasă prin lovituri cu
monogram sau gravură

Cauze:

Rotire uș oară a pumnului după precompresie

Remedy:
folosind o bandă de cam automat non-rotativă
Evaluarea tabletelor
Apariț ia generală a unei tablete:

Identitatea ș i eleganț a generală sunt esenț iale pentru consumator

acceptare, pentru controlul uniformităț ii de la lot la lot ș i tablete-

uniformitate între tablete.

◦ size,

◦ formă

◦ culoare

◦ prezenț a sau absenț a mirosului,

◦ gust
Dimensiunea ș i forma formei de dozare a tabletelor

◦ Poate fi descris ș i controlat dimensional.

◦ Grosimea unei tablete este doar variabilă.

◦ Grosimea tabletei poate fi măsurată cu un micrometru sau

de către alt dispozitiv.

◦ Grosimea tabletei trebuie să fie controlată în intervalul ± 5 %

variaț ie a valorii standard

Marcaj de identificare unică pe tabletă:

Embossare, gravare sau imprimare. Aceste marcaje includ

company name or symbol, product code, product name etc
Proprietăț i organoleptice:
◦ Distribuț ia culorilor trebuie să fie uniformă, fără pete.
◦ Pentru compararea vizuală a culorilor, compară culoarea probei
împotriva culorii standard.

Test de grosime
◦ Grosimea este un test neoficial.
◦ Grosimea tabletei este invers propor ț ională cu
duritate adică creș terea durităț ii scade grosimea
& vice versa.
◦ Grosimea tabletei este măsurată cu Vernier
caliper/screw gauge
◦ Este determinat pentru 10 tablete.
Hardness:
Tableta necesită o anumită cantitate de forț ă sau duritate ș i
rezistenț ă la fragilitate pentru a rezista ș ocurilor mecanice de manipulare
în fabricare, ambalare ș i expediere.
Duritatea măsoară, în general, rezistenț a la zdrobire a tabletelor.

Este încărcătura necesară pentru a zdrobi comprimatul atunci când este plasat pe margine.

De ce măsurăm duritatea?
Pentruadeterminanecesitateaajustărilordepresiunepemasadecomprimare
maș ină.
Duritatea poate afecta dezintegrarea.
So if the tablet is too hard, it may not disintegrate in the required
perioadă de timp. Ș i dacă tableta este prea moale, nu va rezista la
manipulare în timpul procesării ulterioare, cum ar fi acoperirea sau ambalarea.
Factorii care afectează duritatea

◦ Compresia tabletei ș i forț a de compresie.

◦ Cantitatea de liant. (Mai mult liant = mai multă duritate)
◦ Metoda de granula ț ie în pregătirea tabletelor (umedă)
metoda oferă mai multă duritate decât metoda directă, Slugging
metoda oferă cea mai bună duritate).

◦ Limite: 5 kilograme minim ș i 8 kilograme

maxim
◦ Efectuează un test de duritate pe 5 tablete ș i apoi ia media.
duritate.
◦ Teste de duritate: Erweka Pfizer Schleuniger Monsanto
Cobb puternic
Fragilitate
Este tendin ț a tabletelor de a se pulveriza, a se ciobi sau a

fragmentarea acestuia poate afecta elegan ț a aparen ț ei,

acceptarea de către consumatori a tabletelor ș i, de asemenea, adăuga ț i la

variatia greută ț ii tabletelor sau uniformitatea con ț inutului

probleme.

Fragilitatea este o proprietate care este legată de duritatea

tableta.
Un instrument numit Roche friabilator este folosit pentru a evalua

capacitatea tabletei de a rezista la abraziune în ambalare,

manipulare ș i expediere.
WeightVariation
20 comprimate au fost cântărite ș i fiecare comprimat este comparat cu

greutatea medie a tuturor tabletelor

Tabletele NMT 2 ar trebui să fie în afara limitei de %

Nicio tabletă nu diferă cu mai mult de 2 ori limita de %

Conform USP Conform IP

Greutate medie % allowed Greutatea medie % permis
130 mg sau mai puț in ±10 ≤80 mg ±10
130–324 mg ±7.5 > 80 ~ 250 mg ±7.5
324 mg ±5 250 mg ±5
 Potentă Pentru medicamentele cu doze mici: ±10%

Pentru medicamente cu doze mari: ±5%

Uniformitatea conț inutului

Reasons:Non uniform distribution, Segregation andTablet
variaț ia greutăț ii
30 de comprimate luate

10 analizate individual
9 din 10 trebuie să conț ină NLT85% sau mai mult de 115%, 10th

poate fi ±25%
Dacă nu, atunci tabletele rămase trebuie să fie analizate, niciuna nu ar trebui

fii afară ± 15%

Disintegrare USP
6 tuburi de sticlă, lungi de 3 inci, deschise la vârf ș i sus ț inute

ecran de 10 mesh împotriva la capătul inferior al unui co ș

asembly raft
O tabletă plasată în fiecare tub, ș i poziț ionată într-un recipient de 1L

beaker (water,simulated gastric fluid, simulated intestinal

fluid) la37±2ºC.
Asamblarea co ș ului este mutată în sus ș i în jos printr-un

distanț ă de 5-6cm la o frecvenț ă de 28-32 cicluri/min

Astfel încât tabletele să rămână cu 2.5 cm sub suprafaț ă

lichid în mi ș care ascendentă ș i 2,5 cm deasupra
miș care în jos a bazei
Dezintegrare

◦ Când toate particulele trebuie să treacă prin sita de 10 mesh

◦ Trebuie să fie o masă moale fără un nucleu probabil ferm

Schimbările de timp DT cu diferite tipuri de tablete

◦ Tabletă neacoperită USP: 5-30 min

◦ comprimate cu înveliș enteric

Fără descompunere în fluidul gastric timp de până la 1 oră

Aceleaș i comprimate trebuie să se dizolve în fluidul intestinal în

2 ore plus timpul specificat în monografie

Dizolvare
Dizolvarea este definită ca procesul prin care o substanț ă cunoscută

cantitatea de substanț ă medicamentoasă care se dizolvă pe unitate

de timp în condiț ii standardizate.

Testul este efectuat

◦ pentru caracterizarea calităț ii bio-farmaceutice

al unui produs în diferite etape ale ciclului său de viaț ă.

◦ Pentru alegerea între diferite alternative

formulări pentru dezvoltare ulterioară
Necesitatea testării dizolvării
Uniformitatea lot cu lot: este foarte
control discriminant ș i util asupra produc ț iei
variabile.
Ghid pentru dezvoltarea formulării
Pentru a ajuta la stabilirea stabilităț ii/datilor de expirare
Pentru a demonstra FDA-ului că produsele după creș terea în scală ș i
modificările ulterioare aprobării sunt bioechivalente cu cele originale

produs aprobat.
Când este corelat cu datele in vivo, dizolvarea poate fi
utilizat în locul biostudiilor umane.

Folosite fără corelaț ie in vivo pentru modificări minore.

 Dizolvare:

Este un proces în două etape

Pasul 1 - Moleculele eliberate din forma de dozare în mediu

crearea unei straturi saturate / straturi stagnante, adiacente la

suprafaț a solidă.
Pasul 2 - Difuzia medicamentului conform gradientului de concentrare

Diverse aparate de dizolvare conform IP ș i USP

Conform IP

Aparatul I : Tip coș

Aparatul II: Tip cu paletă

Aparat pentru testul de dizolvare USP
Un recipient cilindric cu
fund hemisferic, capacitate
1000mL cu diametru interior
98-106 mm

Motor cu viteză regulată

controlează rpm-ul paletei
(tija ata ș ată la o lamă
formând o pană)

Temperatura menț inută 37 ±

5ºC
Test de Dizolvare (U.S.P.)
Pentru testul de dizolvare, farmacopeile specifică testul de dizolvare

mediu ș i volum

◦ tip de aparat care urmează să fie utilizat,

◦ rpm-ul axului,

◦ timp limită al testului ș i

◦ procedura de analiză
Efectuaț i testul de dizolvare ș i verificaț i dacă este acceptat
criteriile sunt îndeplinite
Acceptance criteria

Q= cantitatea de medicament dizolvat conform monografiei

Valorile lui t50%, t 90%ș i procentajul dizolvat în 30 de minute

sunt folosite ca ghiduri