1.

GENETICA – ȘTIINȚA EREDITĂȚII ȘI VARIABILITĂȚII

Ereditatea

Ereditatea este capacitatea unui individ de a transmite urmașilor caracterele personale și ale
speciei, prin intermediul genelor aflate în gameți.

Pe scurt, nu moștenim direct trăsături, ci „instrucțiunile” genetice (genele) care permit

formarea acestor trăsături. Genele sunt segmente de ADN.

ADN-ul are trei funcții: păstrează informația genetică (geneză), o exprimă (sinteza
proteinelor), o transmite (replicare și diviziune).

ADN-ul e „manualul de instrucțiuni” al corpului tău. Fiecare genă are un „paragraf” din
acest manual, care spune cum se face o proteină = cum se formează o trăsătură.

Genomul uman = totalitatea informației genetice. Este format din genom nuclear și
mitocondrial.

Genomul e întreaga „bibliotecă” de informații din celule. ADN-ul din mitocondrii vine
exclusiv de la mamă.

Cromozomii (vizibili doar în diviziune) sunt forma organizată a ADN-ului. La om: 46

cromozomi (2n) în celulele somatice, 23 (n) în gameți.

Sunt „volumele” în care ADN-ul e organizat. În ovule/spermatozoizi, numărul e înjumătățit

ca să se refacă complet la fecundație.

Variabilitatea

Se referă la diferențele genetice între indivizi, cauzate de mutații, recombinări genetice și

migrații.

De aceea nu suntem toți identici. Chiar și frații diferă datorită acestor surse de variabilitate.
2. INDIVIDUALITATEA GENETICĂ ȘI BIOLOGICĂ

2.1 Individualitatea genetică

Fiecare individ se formează dintr-un zigot (celulă fecundată), care are 46 de cromozomi (23
de la mamă + 23 de la tată).

Este „amestecul unic” de gene care face ca tu să fii tu. Fiecare trăsătură este determinată de
câte o pereche de gene (alele), una de la fiecare părinte.

ADN-ul mitocondrial vine doar de la mamă și este responsabil de ereditatea citoplasmatică.

Mitocondriile sunt ca niște baterii ale celulei și conțin ADN-ul moștenit exclusiv matern.

2.2 Individualitatea biologică

Fiecare individ este unic prin combinația dintre ereditate (genotip) și mediu. Aceasta se
numește fenotip.

Fenotipul = cum „se exprimă” genele tale în viața reală, influențate de mediu (nutriție,
educație, etc).

2.3 Determinismul caracterelor fenotipice

Trei tipuri de caractere:

1. Pur ereditare – doar genetic (ex: grupa sanguină);

2. Multifactoriale – influențate de mediu (ex: înălțime);
3. Neereditare – doar de mediu (ex: intoxicații).

Unele trăsături vin din ADN, altele din mediu, iar multe dintr-o combinație. Înălțimea, de
exemplu, este „setată” genetic dar realizarea ei depinde de nutriție, activitate fizică etc.
3. RAMURI ALE GENETICII UMANE

Principalele domenii:

 Genetica fundamentală: bazele teoretice ale eredității.

 Genetica moleculară: studiază ADN-ul și expresia genelor.
 Genetica populațiilor: cum se schimbă genele într-o populație.

Acestea sunt „baza” geneticii – cum funcționează, ce înseamnă genele și cum se transmit.

Specializări moderne:

 Citogenetica: studiază cromozomii.

 Genetica biochimică: analizează bolile metabolice.
 Genetica dezvoltării: urmărește cum se formează organismul.
 Genetica medicală: diagnostic, tratament și prevenție.

Genetica medicală este ramura care ajută direct pacienții – prin teste genetice, sfat genetic,
diagnosticul bolilor ereditare, etc.

Sfatul genetic

Informarea familiilor cu risc despre bolile genetice, probabilitățile de transmitere și opțiunile

existente.

E ca o consiliere profesională pentru părinți sau pacienți care au sau ar putea avea o boală
genetică.
CURS 2

1. ADN – Substratul molecular al eredității

ADN-ul este componenta cromozomilor responsabilă pentru ereditate. Descoperirea lui Avery
din 1944 a demonstrat că ADN-ul este materialul genetic.

Inițial, se credea că proteinele, fiind complexe, sunt purtătoare de informație. Ulterior s-a
dovedit că ADN-ul – deși aparent simplu – este „manualul” ereditar al fiecărei celule.

2. Dovezi experimentale pentru rolul ADN

Experimentele lui Griffith (1928), Avery (1944) și Hershey-Chase (1952) au arătat că ADN-ul
este responsabil de transformările ereditare.

Aceste studii au dovedit că ADN-ul este transmis între organisme și provoacă schimbări
permanente – dovadă clară că el poartă informația genetică.
3. Structura ADN

a) Structura primară

ADN-ul este format din nucleotide – fiecare având o zaharoză, o bază azotată și un fosfat.

Gândește-te la ADN ca la un „șirag de mărgele”, în care fiecare mărgea (nucleotid)

stochează o literă din alfabetul genetic.

b) Structura secundară

ADN-ul este o dublă elice formată din două catene complementare, unite prin perechi A–T și
G–C.

Cele două catene sunt ca două benzi de scări în spirală, iar bazele azotate – treptele. Sunt
antiparalele și orientate invers pentru stabilitate și replicare corectă.

4. Denaturarea și hibridizarea ADN

La temperaturi mari sau în prezența substanțelor chimice, catenele ADN se separă – proces
numit denaturare. Se pot reasocia prin răcire – hibridizare.

Este o metodă extrem de folosită în genetică pentru identificarea mutațiilor, producerea de

vaccinuri sau terapii genetice.
5. Polimorfismul ADN

ADN-ul poate avea forme B (cea clasică), A, C sau Z (elice stângace, specifică zonelor bogate
în GC).

Forma Z poate închide sau activa anumite gene. ADN-ul este dinamic, nu rigid – își schimbă
forma în funcție de mediu.

6. Organizarea genetică în celulă

a) Cromatina

ADN-ul nuclear e organizat în eucromatină (activă) și heterocromatină (inactivă).

Eucromatina e „desfășurată” și permite citirea informației. Heterocromatina e „strânsă” și

blocată pentru exprimare.

b) Niveluri de compactare

ADN-ul se organizează ierarhic:

1. Nucleozomi (10 nm)

2. Fibră de 30 nm
3. Bucle laterale (300 nm)
4. Cromatide (700 nm)

Aceste niveluri sunt ca niște etape de pliere – ca să comprime 2 metri de ADN într-o celulă
microscopică!
Concepția clasică despre genă

Gena este un segment de ADN care determină un caracter și ocupă un loc fix – locus.

Este ca o „propoziție” care spune celulei cum să formeze un trăsătură.

Tipuri de determinism:

 🔵 Monogenic: o genă → un caracter

 🔵 Polialelie: mai multe forme ale unei gene
 🔵 Pleiotropie: o genă → efecte multiple
 🔵 Poligenic: mai multe gene → un caracter

De exemplu, sindromul Marfan e cauzat de o singură genă defectă, dar afectează mai multe
sisteme (schelet, ochi, inimă).

Concepția actuală despre genă

1. Structura genei

Gena are regiuni codante (exoni) și necodante (introni).

Exonii sunt păstrați în ARNm, intronii sunt „tăiați”. Asta permite ca o genă să producă mai
multe proteine prin matisare alternativă.

2. Regiuni de reglare

Promotorul 5’ reglează începutul transcrierii (TATA-box, CAAT-box etc.). Regiunea 3’

influențează stabilitatea ARNm.

Aceste zone sunt ca „comutatoare” care decid cât și când e activată o genă.
CURS 3

1. Ce este genomul uman?

Genomul uman este totalitatea informației genetice a omului. Este compus din:

 🔵 Genom nuclear (99,95% din ADN)

 🔵 Genom mitocondrial (0,05%)

Este „manualul complet” al organismului uman, alcătuit din cromozomi localizați în nucleu
și dintr-un ADN mic în mitocondrii.

2. Genomul nuclear

Conține 3,2 miliarde de perechi de baze (haploid), adică 6,4 miliarde în celulele somatice
(diploide)

Este organizat în 24 de tipuri de molecule liniare: 22 autozomi și 2 gonozomi (X, Y)

Toate celulele (cu excepția gameților) conțin un set complet de informație – genomul diploid.

3. ADN genic codificator de proteine

Genomul are aproximativ 19.000 de gene care codifică proteine – doar 1,5% din genom.

Deși pare puțin, aceste gene pot produce multe proteine printr-un proces numit matisare
alternativă – selectarea diferită a exonilor pentru rezultate variate.

Cea mai mare genă este Distrofina (DMD) – are 2,2 MB.

Această genă e atât de mare încât mutațiile ei sunt responsabile pentru boli grave ca distrofia
musculară Duchenne.

4. ADN necodant

Reprezintă aproximativ 98% din genom și include:

 🔵 Gene pentru ARN necodant (ex: ARNt, ARNr, microARN)

 🔵 Pseudogene
 🔵 Introni, regiuni netranslate
 🔵 Secvențe reglatoare
 🔵 ADN repetitiv
 🔵 Elemente genetice mobile

Acest ADN aparent „inutil” este de fapt esențial pentru reglarea genelor și organizarea
cromozomilor.

Proiectul ENCODE a arătat că ~80% din genom are activitate biochimică.

Nu tot ADN-ul activ biochimic este și funcțional, dar multe regiuni necodante reglează
expresia genelor sau formează structura cromozomilor.

5. Pseudogenele
Sunt copii inactive ale genelor, rezultate prin duplicare și inactivare prin mutații.

Sunt „fosile” genetice – dovezi ale evoluției genetice.

Exemplu: genele receptorilor olfactivi – la om, peste 60% sunt pseudogene.

Explică de ce avem un miros mai slab decât alte mamifere.

6. ARN necodant (ncARN)

Există ~18.400 gene care codifică ncARN – cu roluri esențiale în reglarea expresiei genetice.

Contrar credinței vechi, ARN-ul care nu devine proteină are funcții critice în celulă – de la
sinteza proteinelor la reglarea genelor și epigenetică.

Tipuri importante:

 ARNm – codifică proteine

 ARNr, ARNt – implicate în translație
 ARNmi, ARNsi – reglare genică
 ARNlnc, ARNas – reglare epigenetică și blocare translație

7. ADN repetitiv
~50% din genom este ADN repetitiv, inclusiv:

 🔵 Microsateliți (2–6 nucleotide): ex. (AC)n

 🔵 Minisateliți (10–60 nucleotide)
 🔵 Repetiții trinucleotidice (ex: CAG)

Aceste secvențe sunt unice pentru fiecare persoană – baza testelor de paternitate.

8. Boala Huntington (exemplu de boală cu repetiții trinucleotidice)

Este o boală autozomal dominantă, cauzată de expansiunea repetitivă CAG din gena HTT
(cromozom 4).

CAG codifică glutamina → o expansiune duce la o proteină anormală (Huntingtin) care

distruge neuronii.

Clasificare în funcție de nr. repetiții:

 <28 → normal
 28–35 → intermediar
 36–40 → afectare posibilă
 40 → boală sigură

Cu cât mai multe repetiții → boală mai severă și mai timpurie (fenomenul de anticipație)

9. Elemente genetice mobile

ADN-ul mobil (transpozoni, retrotranspozoni) reprezintă >50% din genom.
Tipuri importante: Alu, LINE-1, SINEs, LTR

Sunt „pasageri genetici” care pot „sări” în genom, uneori modificând gene sau reglarea lor.
Pot proveni chiar din vechi virusuri.

10. Epigenetică

Epigenetica se referă la modificări ereditare care nu schimbă secvența ADN:

 🔵 Metilarea ADN (CpG)

 🔵 Modificarea histonelor (acetilare, metilare)
 🔵 Remodelarea cromatinei

Este mecanismul prin care două persoane cu ADN identic (ex: gemeni) pot exprima gene
diferit.

Epialele

Gene identice cu comportament diferit din cauza epigeneticii.

Acestea pot fi influențate de: mediu, alimentație, toxine, hormoni.

11. Imprimare genomică (amprentare)

Unele gene sunt active doar pe una dintre copiile moștenite (maternă sau paternă), cealaltă
este „amprentată” (inactivată epigenetic).

Este un proces normal, dar dacă gena activă este afectată, apare boala. Exemple: Prader-
Willi, Angelman (regiune 15q11-13).

12. Genomul mitocondrial

ADN-ul mitocondrial (mtADN) este circular, bicatenar, 16.569 pb.

Provine doar de la mamă → moștenire maternă

Mitocondriile au propriul lor „mini-genom”, transmis doar pe linie maternă. Sunt implicate
în producția de energie.

mtADN codifică 37 gene:

 13 pentru proteine
 22 ARNt
 2 ARNr

Mutarea mtADN produce boli degenerative cu debut tardiv și progresiv.

13. Boala Alzheimer

Este o tulburare neurodegenerativă cauzată de acumularea proteinelor beta-amiloide

(Aβ42/43).
Factori genetici implicați:

 APP
 PSEN1, PSEN2 (forme ereditare)
 APOE ε4 (formă sporadică cu debut tardiv)

Aproximativ 75% din cazuri sunt sporadice, multifactoriale. Mutațiile determină exces de
Aβ42 → neurotoxicitate.

14. Etapele ulterioare ale genomului uman

După finalizarea secvențierii genomului (2004), a început etapa de:

  🔵 Re-secvențiere
 🔵 Adnotare structurală (identificarea genelor)
 🔵 Adnotare funcțională (înțelegerea expresiei genice)

Acum nu mai căutăm doar „unde e gena?”, ci și „ce face?”, „cum este reglată?” și „cum
interacționează cu restul genomului”.

CURS 4

MECANISMUL MOLECULAR AL EXPRESIEI GENICE

Expresia genetică are două etape majore:

  Transcripția (în nucleu și mitocondrii)
 Translația (în citoplasmă)

Transcripția este procesul prin care ADN-ul este „copiat” într-o moleculă de ARN, iar
translația este „traducerea” acelui ARN în proteine funcționale.

1. TRANSCRIPȚIA

Este procesul prin care informația unei gene este copiată într-un ARN complementar.

ARN-ul este format din ribonucleotide (cu riboză, fosfat și baze A, U, G, C). Nu este
helicoidal ca ADN-ul, ci formează structuri 3D cu bucle.

ARN-ul este mai flexibil decât ADN-ul, poate forma forme pliate – asemănătoare unor agrafe
de birou.

Tipuri de ARN:

 ARNm: codifică proteine

 ARNr: face parte din ribozomi
 ARNt: aduce aminoacizi la ribozomi
 ARNsn: implicat în procesarea ARNm-ului

Fiecare ARN are roluri esențiale – fără aceste molecule, expresia genică nu ar fi posibilă.

1.1 FORMAREA ARNm-ului PRECURSOR

Are 3 etape:

1. Inițierea transcripției
Necesită:

 Secvență promotor (cu TATA box)

  Factori de transcripție (TFIID, TBP, TFIIH)
 ARN polimeraza II

Factorii se leagă de TATA box și recrutează ARN polimeraza, care se fixează pe ADN și
separă catenele. Astfel începe copierea.

2. Elongația
ARN-ul este sintetizat în sens 5’→3’ pe baza catenei transcrise (3’→5’).
Pre-ARNm conține atât exoni cât și introni.

Pre-ARNm este un „draft brut” al mesajului genetic, conține secvențe utile și inutile ce vor fi
curățate.

3. Terminarea transcripției
ARN polimeraza se oprește la un semnal specific, iar transcriptul primar este eliberat.

1.2 MATURAREA ARNm-ului

Are două faze:

1. Modificarea extremităților:

 La 5’: se adaugă „boneta” (7-metil-guanozină)

 La 3’: coada poli-A (50–200 nucleotide cu A)

Aceste modificări protejează ARNm-ul și îl ajută să ajungă în citoplasmă.

2. Procesarea (matisarea)
Intronii sunt îndepărtați, exonii sunt uniți → rezultă ARNm matur.

 Se face în trei pași, catalizată de snRNPs (snurps)

 Se formează un „lasou” (structură de buclă) în jurul intronului
 Exonii sunt apoi lipiți împreună

Matisarea este un fel de „editare a mesajului genetic” pentru a obține versiunea finală.
Matisarea alternativă permite ca dintr-o singură genă să se obțină mai multe tipuri de
proteine.

2. CODUL GENETIC

Este dicționarul care traduce codonii (triplete de nucleotide) în aminoacizi.

Proprietăți:

1. Este triplet – 3 baze = 1 aminoacid

2. Codon START: AUG (metionină)
3. Codoni STOP: UAA, UAG, UGA
4. Este degenerat – mai mulți codoni pot semnifica același aminoacid
5. Fără ambiguitate – un codon = un aminoacid
6. Este universal – identic pentru toate formele de viață

Degenerarea codului este un mecanism de protecție – mutațiile pot fi „neutre” dacă rezultă
un codon sinonim.

3. APARATUL DE TRANSLATIE

Include: ARNm, ARNt, ribozomi, enzime, factori de inițiere și elongație.

3.1 Ribozomii
  Formează platforma de sinteză a proteinelor
 Au două subunități (40S și 60S)
 Conțin situsuri: P (peptidil), A (aminoacil), E (exit)

Ribozomul „citește” mesajul și asamblează aminoacizii în ordinea dictată de ARNm.

3.2 ARN de transfer (ARNt)

 Transportă aminoacizii
 Are 2 capete: unul pentru aminoacid și unul pentru anticodon

ARNt e „traducătorul” între limbajul genetic (codoni) și limbajul proteinic (aminoacizi).

3.3 Enzime:

 Aminoacil-ARNt sintetaze (20, câte una pentru fiecare aminoacid)

 Peptidil-transferaza (formează legături peptidice)

3.4 Cofactori:

 Factori de inițiere (IF1–6)

 Factori de elongație (EF1, EF2)
 Factori de terminare (RF)

3.5 Etapele translației

1. Inițierea

 ARNm se leagă la subunitatea mică

 ARNt1 (cu metionină) se fixează pe AUG
 Subunitatea mare se alătură → ribozom activ

2. Elongația

 Ribozomul se mișcă pe ARNm, adaugă aminoacizi în lanț

 Se formează peptide → polipeptidă

3. Terminarea

 Se oprește la codonii STOP

 Polipeptida este eliberată, ribozomul se disociază
REPLICAREA ADN

Este procesul prin care ADN-ul este copiat înainte de diviziune.

Model semiconservativ: fiecare moleculă nouă conține o catenă veche și una nouă.

Replicarea asigură transmiterea fidelă a informației genetice.

1.1 Aparatul de replicare

Include:

 ADN polimerazele: δ și α (nucleu), γ (mitocondrii)

 Helicaze: desfac dubla helix
 Topoizomeraze: relaxează tensiunea elicei
 RPA (SSB): stabilizează catenele desfăcute
 Primază: sintetizează amorse de ARN
 PCNA: „clemă de alunecare” pentru ADN polimeraza
 RNaza H1: îndepărtează amorsele
 Ligaza: leagă fragmentele de ADN

1.2 Mecanismul replicării

 Se inițiază în „origini de replicare” (30.000 la om)

 Se formează furca de replicare (formă de Y)
 Catena nouă se sintetizează 5’→3’
 Catena avansată: sinteză continuă
 Catena întârziată: sinteză discontinuă, fragmente Okazaki

Asimetria replicării este rezultatul direcției fixe de sinteză și a orientării opuse a catenelor.

1.3 Particularități la eucariote

 Replicare mai lentă (50 nucleotide/secundă)

 Multiple origini de replicare (repliconi)
 Eucromatina → replicare timpurie
 Heterocromatina → replicare târzie

Replicarea are loc în faza S și este riguros controlată pentru a evita mutațiile.

1.4 Replicarea telomerelor

  Telomerele: capete cromozomale, formate din secvențe TTAGGG
 Se scurtează la fiecare replicare
 Telomeraza adaugă secvențe pentru a le menține

Activitatea telomerazei este redusă la adult, ceea ce explică îmbătrânirea celulară. În cancer,
telomeraza este reactivată → proliferare nelimitată.
TRANSMITEREA INFORMAȚIEI GENETICE

Se face prin:

1. Gametogeneză – formare de gameți (prin meioză)

2. Fecundare – formarea zigotului diploid

Gametogeneza

Masculină:

 Continuă, începe la pubertate

 Produce 4 spermatozoizi / meioză
 Gametogeneza este rapidă (64 zile)

Meioza masculină e eficientă și constantă. Mutările genice pot fi transmise cu vârsta.

Feminină:

 Începe prenatal, se întrerupe până la ovulație

 Produce 1 ovul / meioză
 Număr limitat de ovule → proces lent

Meioza feminină e mai predispusă la erori de distribuție cromozomială odată cu vârsta.

Fecundarea

 Monospermică (doar un spermatozoid pătrunde în ovul)

 Se formează zigotul cu 46 cromozomi
 Sexul genetic (XX/XY) e stabilit la fecundare

Anomalii posibile:

 Gemenii dizigoți / himere

 Dispermie (zigot triploid)
 Mole hidatiformă completă/parțială
 Teratom ovarian

Fecundarea este de obicei precisă, dar unele accidente pot duce la afecțiuni grave.