CREȘTERE VOLUM EXTRACELULAR

 semnele clinice  depind de distribuirea volumului excesiv & de tipul creşterii – local / sistemic
 după principiile Starling - distribuţia depinde de
 tonusul venos - care determină capacitanţa compartimentului sanguin & presiunea hidrostatică
 permeabilitatea capilară
 presiunea oncotică - în principal dependent de albumina serică
 drenajul limfatic
 acumularea lichidelor  poate duce la expansiunea volumului interstiţial / a volumului sanguin / a ambelor

TABLOU CLINIC

 edemul periferic  este datorat expansiunii volumului extracelular cu cel puţin 2L (15%) - prima parte a
corpului care este afectată sunt gleznele
 edemele pot apare la faţă (mai ales dimineaţa)
 în cazul imobilizării la pat - edemele se pot acumula în regiunea sacrată
 expansiunea volumului interstiţial poate determina
o edem pulmonar
o revărsate pleurale & pericardice
o ascită
 expansiunea volumului sanguin determină
o ↑ presiunii venelor jugulare

n
o ↑ TA
o

O
cardiomegalie
o crepitaţii bazale
o zgomote cardiace supraadăugate

zi
ETIOLOGIE

 expansiunea volumului extracelular se datorează retenţiei renale de NaCl

Re
 ↑ aportului oral de Na  nu duce în mod normal la expansiune volemică - din cauza mecanismelor homeostatice rapide care ↑ excreţia sării (o perfuzie rapidă IV a unui volum mare
de soluţie salină va cauza expansiune volemică)
INSUFICIENȚĂ CARDIACĂ

 ↓ DC & a volumului sanguin circulant efectiv & a presiunii de umplere arteriale duc la
 activarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron
 eliberarea non-osmotică de ADH
 ↑ activităţii nervoase simpatice pe calea receptorilor de volum & a baroreceptorilor
 stimularea sistemului nervos simpatic în exces  ↑ indirect ADH-ul + răspunsul sistemului renină-angiotensină-aldosteron în aceste condiţii
 efectul cumulativ al acestor mediatori  duce la ↑ RVP & a arteriolelor renale + la retenţia de Na & H2O - aceşti factori duc la expansiunea volumului extracelular + ↑ presiunii
venoase (determinând formarea edemelor)

CIROZĂ HEPATICĂ

 mecanismul este complex - dar implică vasodilataţia periferică datorată ↑ generării de oxid nitric care duce la reducerea VACE (volum arterial circulant efectiv) & a umplerii arteriale
 aceasta duce la activarea unui lanţ de evenimente comune & altor afecţiuni cu vasodilataţie periferică marcată + IC
 efectul cumulativ duce la retenţia H2O & Na - cu formarea edemelor

SINDROM NEFROTIC

 edemul interstiţial este o caracteristică clinică comună hipoalbuminemiei - particular în sindromul nefrotic
 expansiunea compartimentului interstiţial  este secundară acumulării Na în compartimentul extracelular - aceasta se datorează unui dezechilibru între aportul oral (sau parenteral)
de Na & pierderea urinară de Na + modificărilor transferului de lichide prin pereţii capilarelor
 locul intrarenal de retenţie a Na  ductele colectoare corticale (DCC) - unde expresia + activitatea Na + /K+-ATP-azei sunt ↑ de 3x de-a lungul suprafeţei bazolaterale
 activitatea canalelor de Na epiteliale sensibile la amilorid este de asemenea ↑ în DCC
 retenţia renală a Na  ar trebui contrabalansată în mod normal prin ↑ secreţiei de Na în ducturile colectoare medulare interioare - cauzată de eliberarea de ANP & această cale

n
reglatoare este modificată la bolnavii cu sindrom nefrotic prin ↑ catabolismului specific renal al guanozinmonofosfatului ciclic (GMPc - al doilea mesager pentru ANP) care urmează
activării fosfodiesterazei
 generarea edemelor  a fost atribuită în mod clasic ↓ presiunii oncotice plasmatice & ↑ subsecvente a gradientului oncotic transcapila - totuşi, presiunea oncotică & gradientul

O
oncotic transcapilar rămân nemodificate & nici gradientul hidrostatic transcapilar nu este modificat
 mecanismul edemelor din sindromul nefrotic  ↑ conductivităţii hidraulice capilare (o măsură a permeabilităţii)
 ↑ ANP circulant  poate ↑ conductivitatea hidraulică capilară prin modificarea permeabilităţii complexelor intercelulare joncţionale

zi
 ↓ volumului sanguin circulant efectiv + ↓ subsecventă a DC & a umplerii arteriale  pot antrena un lanţ de evenimente - ca în IC & ciroză – acești factori duc la expansiunea
volumului extracelular & la formarea edemelor

RETENȚIE DE Na

Re
 ↓ RFG  va ↓ capacitatea rinichiului de a excreta N - aceasta poate fi acută (ca în sindromul nefritic acut) / poate apare ca parte a manifestării BCR
 în insuficienţa renală terminală  volumul extracelular este controlat de echilibrul dintre aportul de sare & îndepărtarea acesteia prin dializă
 numeroase medicamente pot cauza retenţie de Na - mai ales la acei pacienţi la care funcţia renală este deja afectată
 estrogenii  determină o uşoară retenţie de sodiu - din cauza unui efect slab aldosteron-like & aceasta e motivul câştigului ponderal din faza premenstruală
  mineralocorticoizii + lemnul dulce (liquorice) (acesta din urmă potenţează acţiunea cortizolului de retenţie a Na)  au acţiuni aldosteron-like
 AINS  determină retenţie de Na în prezenţa activării sistemului renină-angiotensină- aldosteron în IC + ciroză + stenoza arterei renale
 tiazolidindionele (TZD)  sunt larg utilizate în tratamentul diabetului de tip 2
 mecanismul lor de acţiune este atribuit legării de & activării sistemului de receptori gama activaţi de proliferarea peroxizomului (PPAR-¥)
 PPAR sunt factori transcriptori nucleari - esenţiali în controlul metabolismului energetic & care sunt modulaţi prin legarea de metaboliţii acizilor graşi cu specificitate
tisulară
 din cele 3 izoforme ale PPAR - forma ¥ a fost studiată extensiv & prezentă în cantităţi mari în
 ţesuturile adipos & hepatic
 macrofage
 celulele β pancreatice
 celulele principale ale ductelor colectoare
 aceste medicamente au fost asociate cu retenţia de Na + H2O & sunt contraindicate la bolnavii cu IC
 edemul indus de TZD se datorează şi suprareglării canalelor epiteliale transportoare de Na (ENaC) dar prin căi diferite
 diureticele de elecţie pentru edemele induse de TZD sunt amilorodul + triamterenul
 cantităţi importante de Na & H2O pot fi acumulate în organism - fără apariţia edemelor evidente & fără dovezi de ↑ a presiunii venoase centrale
 în spaţiul pleural / ca ascită se pot acumula mai mulţi litri de lichid - aceste spaţii devin astfel spaţiul al treilea
 oasele pot acţiona ca şi scurgere pentru Na & H2O

ALTE CAUZE ALE EDEMELOR

 iniţierea tratamentului cu insulină în diabetul de tip 1 + realimentarea după malnutriţie  sunt ambele asociate cu dezvoltarea edemelor trecătoare

n
 mecanismul este complex dar implică suprareglarea ENaC în celulele principale ale ductelor colectoare – acest transportor este sensibil la amilorid, ceea ce face ca amiloridul /
triamterenul să devină diureticul de elecţie în cazul edemelor induse de insulină

O
 edemele pot fi şi rezultatul ↑ presiunii capilare datorată relaxării arteriolelor precapilare - cel mai bun exemplu sunt edemele periferice cauzate de blocanţii canalelor de Ca
dihidropiridinice ca amlodipina care afectează până la 10% din pacienţi (edemele dispar de obicei odată cu încetarea administrării medicamentului)
 edemul mai poate fi cauzat şi de ↑ presiunii oncotice interstiţiale ca rezultat al ↑ permeabilităţii capilare la proteine – aceasta poate apare ca
 parte a unui sindrom rar de deficienţă a complementului

zi
 la utilizarea terapeutică a interleukinei 2 în chimioterapia din cancer
 în sindromul de hiperstimulare ovariană

Re
EDEME IDIOPATICE

 acestea au tendinţa să apară la femeile fără IC & hipoalbuminemie & boli renale / endocrine
 edemele sunt intermitente & deseori se accentuează în faza premenstrual - starea se remite după menopauză
 pacientele acuză edemul
 feţei
 mâinilor
 sânilor
 coapselor
 + senzaţia de balonare
 retenţia de Na din cursul zilei + ↑ excreţiei Na în timpul decubitului dorsal sunt caracteristice  cauza ar putea fi ↓ anormală a volumului plasmatic la ridicare datorată ↑
permeabilităţii capilare la proteine
 edemele pot răspunde la diuretice - dar reapar la întreruperea acestora
 un sindrom similar de retenţie de Na dependentă de diuretice poate fi determinat de abuzul de diuretice - de exemplu, ca parte a unei tentative de slăbire - & sindromul a fost descris
înaintea introducerii diureticelor în scopuri clinice (aşa încât cauza rămâne neclară)

CREȘTERE LOCALĂ A EDEMELOR

 aceasta nu reflectă tulburările controlului volumului extracelular per se - dar poate induce confuzie clinică  exemplele sunt
 edemul gleznelor datorat leziunilor venoase / limfatice ca urmare a trombozei / chirurgiei
 edemele glezniere / ale membrelor datorate imobilizării
 edemele braţelor datorate trombozei subclaviei
 edemul facial prin obstrucţia VCS

TRATAMENT

n
se va trata cauzal de câte ori va fi posibil
 IC  trebuie tratată - iar medicaţia cu potenţial nociv (precum AINS) trebuie oprită
 restricţia de Na  are numai un rol limitat dar e utilă la pacienţii cu rezistenţă la diuretice

O
 aportul de Na poate fi redus cu uşurinţă la ≈ 100 mmol (2 g) zilnic - ↓ sub aceste valori sunt deseori dificil
de obţinut fără a afecta gustul alimentelor
 manevrele care ↑ întoarcerea venoasă (ex - repausul strict la pat / scufundarea în apă)  stimulează excreţia

zi
de Na + H2O prin efecte asupra DC & eliberarea de ANP - dar au rareori valoare practică
 baza tratamentului  utilizarea AGENȚILOR DIURETICI care ↑ excreţia de Na + Cl + H2O în rinichi – acești
agenţi acţionează interferând cu pompele membranare ionice prezente în nenumărate tipuri de celule & ele sunt specifice
mai ales pentru rinichi fiind secretate în tubii proximali, ducând la concentraţii mai mari în lichidul tubular decât în alte părţi ale corpului

Re
 TIPURI DE DIURETICE & UTILIZAREA LOR CLINICĂ
CLASĂ ACȚIUNE MAJORĂ EXEMPLE UTILIZARE CLINICĂ POTENȚĂ

↓ co-transportul Na+-Cl--K+ în Furosemid supraîncărcare volemică (ICC /

DIURETICE DE ANSĂ braţul gros ascendent al ansei lui Bumetanidă sindrom nefrotic / BCR) +++
Henle Torasemid SIADH
Bendroflumetiazidă
HTA
↓ co-transportul Na+-Cl în tubul Clortalidona
TIAZIDE & DIURETICE ÎNRUDITE supraîncărcare volemică (ICC) ++
contort distal Metolazol
hipercalciurie
lndapamid
hiperaldosteronism (primar &
secundar)
sindrom Bartter
↓ reabsorbţia Na+ (la schimb cu K+) antagonişti ai aldosteronului (de ex –
DIURETICE CU EFECT DE IC
în ductele colectoare (celule Spironolactona / Eplerenona) +
ECONOMISIRE A K ciroză cu supraîncărcare hidrică
principale) altele – amilorid / triamteren
prevenţia deficitului de K+ în
combinaţie cu diuretice de ansă /
tiazidice
↓ reabsorbţia Na+ HCO3- în ductele
INHIBITORI DE ANHIDRAZĂ alcaloză metabolică
colectoare proximale Acetazolamida ±
CARBONICĂ glaucom
↓ formarea umorii apoase

n
Lixivaptan
VASOPRESINĂ / BLOCANȚI AI blocarea receptorilor V2 în ductele IC
Tolvaptan
RECEPTORILOR DE ADH colectoare – producând diureza apei ciroză +

O
Satavaptan
(AQUARETICE) libere SIADH
Conivaptan IV (blochează şi V1A)

UTILIZARE CLINICĂ A DIURETICELOR

zi
DIURETICE DE ANSĂ

Re
aceste diuretice puternice sunt utile în tratamentul oricărei cauze de supraîncărcare sistemică extracelulară  ele stimulează excreţia de NaCl + H2O prin blocarea canalelor de sodiu-
potasiu-2-clorură (NKCC2) în porţiunea groasă ascendentă a ansei lui Henle & sunt utile în stimularea excreţiei apei în stările cu supraîncărcare relativă
 acţionează de asemenea prin ↑ capacitanţei venoase - efect ce apare înaintea instalării diurezei, cu ameliorare clinică rapidă a bolnavilor cu insuficienţă ventriculară stângă, care
precedă diureza
 efectele nedorite includ
 retenţie de uraţi - care determină guta
 hipoK
 hipercalciurie - care determină ↑ riscului formării calculilor pe bază de Ca
 hipoMg
 ↓ toleranţei la glucoză
 tubulonefrită alergică & alte reacţii alergice
 mialgii - mai ales la utilizarea dozelor mari de bumetanidă
 ototoxicitate (datorată acţiunii asupra activităţii pompei de Na din urechea internă) - mai ales
la furosemid
 interferenţă cu excreţia litiului - ducând la intoxicaţii
 având în vedere oferta redusă în această clasă de medicamente - alegerea este simplă
 bumetanida orală  are biodisponibilitate mai bună decât furosemidul - mai ales la pacienţii cu
edeme periferice severe & are mai multe efecte benefice decât furosemidul asupra capacitanţei în
insuficienţa ventriculară stângă

DIURETICE TIAZIDICE

 sunt mai puţin puternice decât diureticele de ansă - ele

acţionează prin blocarea unui canal
de Na+/Cl- în tubul contort distal (producând o formă indusă
de sindrom Gitelman - care este asociată

n
cu ↓ funcţiei acestui canal)
 determină o retenţie relativ mai mare de uraţi + intoleranţă

O
la glucoză + hipokaliemie - comparativ cu diureticele de ansă
 interferează cu excreţia apei & pot cauza hipoNa - mai ales în
combinaţie cu amiloridul & triamterenul (acest efect este util
clinic în diabetul insipid)

zi
 ↓ RVP prin mecanisme care nu sunt complet înţelese - dar
care nu par să depindă de acţiunea lor diuretică & sunt larg
utilizate în tratamentul hipertensiunii esenţiale

Re
 sunt utilizate extensiv şi în IC uşoară / moderată
 ↓ excreţia Ca - acest efect este util pacienţilor cu hipercalciurie
idiopatică dar poate determina hiperCa
 sunt disponibili un număr mare de agenţi - cu timpi de înjumătăţire variabili dar fără alte caracteristici care ar putea facilita alegerea
 efectele Metolazonului nu depind de acţiunile asupra RFG - păstrându-şi astfel efectul potent în tulburările renale
DIURETICE ECONOMISITOARE DE K

 antagonişti ai aldosteronului - care intră în competiţie cu aldosteronul în tuburile colectoare & ↓ absorbţia
Na (ex. spironolactona & eplerenona (care are un timp de înjumătăţire mai scurt)
 Spironolactona  este utilizată la pacienţi cu IC pentru că ↓ semnificativ mortalitatea la aceşti
indivizi prin antagonizarea efectului fibrotic al aldosteronului asupra inimii
 Eplerenona  poate fi preferată pentru că este lipsită de proprietăţi antiandrogenice / antiprogesteronice
 amiloridul & triamterenul - care inhibă preluarea Na prin blocarea canalelor epiteliale de Na în tubii
colectori & ↓ excreţia K prin reducerea voltajului transepitelial negativ intraluminal (sunt utilizaţi în
special ca agenţi economisitori ai K cu tiazidice / cu diuretice de ansă)

INHIBITORII ANHIDRAZEI CARBONICE

 diuretice relativ slabe & sunt utilizate rareori - cu excepţia tratamentului glaucomului
 determină acidoză metabolică & hipoK

AQUARETICE (VASOPRESINĂ & ANTAGONIȘTI ADH)

 antagoniştii receptorilor de vasopresină V2  sunt agenţi foarte utili pentru tratamentul suferinţelor
asociate cu nivele ridicate de vasopresină - ca în IC + ciroză + SIADH
 antagoniştii receptorilor de vasopresină V2 nepeptidici  sunt eficienţi în producerea diurezei apei libere
la oameni - studii efectuate asupra pacienţilor cu IC & ciroză sugerează că aceşti agenţi ar permite normalizarea osmolalităţii serice cu restricţie mai redusă de apă

n
INHIBITORII CO-TRANSPORTORULUI 2 DE SODIU-GLUCOZĂ (SGLT2)

 această clasă de medicamente dezvoltată recent pentru diabetul de tip 2 a demonstrat efecte semnificative de protecţie cardiacă + renală în studii clinice ample

O
 acţionează prin blocarea reabsorbţiei glucozei & sodiului în tubii proximali ducând la diureză osmotică + natriureză
 inhibitorii SGLT2 provoacă din acest motiv glicozurie (cu un deficit caloric modest) + ameliorarea controlului diabetului odată cu un efect modest antihipertensiv & diuretic care
poate fi parţial responsabil de efectele de protecţie CV

zi
REZISTENȚĂ LA DIURETICE

 rezistenţa poate apărea ca rezultat al

Re
 biodisponibilitate ↓
 ↓ RFG - care poate fi datorată reducerii volumului circulant în ciuda edemelor (ex. sindrom nefrotic / ciroză cu ascită) / bolii renale intrinseci
 activarea mecanismelor de retenţie a sodiului - mai ales aldosteronul
 administrarea IV a diureticelor  necesară pt obţinerea diurezei & sunt necesare doze mari de diuretice de ansă pt atingerea concentraţiilor adecvate în tubuli în cazul ↓ RFG
 doza zilnică de furosemid trebuie să fie limitată la un maxim de 2 g pentru adulţi din cauza ototoxicităţii
 soluţiile de albumină administrate IV  restabilesc temporar presiunea oncotică plasmatică în sindromul nefrotic & permit mobilizarea edemelor dar nu ↑ efectul natriuretic al
diureticelor de ansă
 combinaţiile diferitelor clase de diuretice  sunt extrem de utile la pacienţii cu edeme rezistente
 un diuretic de ansă cu un tiazidic inhibă 2 site-uri de reabsorţie a sodiului - acest efect poate fi în continuare potenţat de asocierea unui diuretic cu efect de cruţare a K
 metolazona în combinaţie cu un diuretic de ansă este mai ales utilă în IC congestivă refractară pentru că acţiunea sa este mai puţin dependentă de filtrarea glomerulară (totuşi - această
combinaţie puternică poate determina dezechilibre electrolitice severe !!!)

EFECTE ASUPRA FUNCȚIEI RENALE

 toate diureticele pot ↑ concentraţia plasmatică a ureei prin ↑ reabsorbţiei ureei în medulara renală
 tiazidicele pot de asemenea să promoveze dezmembrarea proteinelor
 în unele situaţii – diureticele pot ↓ RFG
 diureza excesivă determină depleţie volemică & insuficienţă pre-renală
 diureticele pot cauza nefrită tubulointerstiţială alergică
 tiazidele pot determina direct o ↓ a RFG

n
O
zi
Re