Boala Still a adultului

- afectiune sistemica inflamatorie de etiologie necunoscuta

- este considerata o boala ,auto-inflamatorie’ , ceea ce semnifica ca rolul dominant in patogenia bolii il are sistemul
imun innascut, cu lipsa autoanticorpilor.
- se caracterizeaza prin triada clinica:
* febra (daily high spiking fever)
* afectare articulara (artralgii/ artrite)
* rash (evanescent rash)
- biologic apare: feritina crescuta, leucocitoza +/- neutrofilie, hepatocitoliza
- cele mai cunoscute criterii de clasificare sunt cele publicate de Yamaguchi
- boala este relativ benigna si de obicei nu este fatala
- se poate complica cu sindromul de activare macrofagica si CID, care pot pune viata in pericol

Epidemiologie
- boala exista global, cu o incidenta de <0.5 la 1.000.000
- are o frecventa relativ egala la ambele sexe
- debutul se produce intre 16-26 ani si intre 36-46 ani, in Asia putand aparea si la varste mai inaintate
- daca apare sub varsta de 16 ani poarta numele de artita idiopatica juvenila cu debut sistemic (systemic onset
juvenile idiopathic arthritis); ramane controversat daca boala Still si AIJ cu debut sistemic sunt aceeasi boala, unii o
considera subtip al artritei juvenile idiopatice

Patogenie
- se crede ca factorii de risc genetici constituie teren predispozant pe care intervin agenti infectiosi care pot declansa
boala
- factori de risc genetici: HLA-B17, B18, B35, DR2 – neconfirmati in toate studiile
- factori infectiosi: virusuri (parvo B19, rubeola, urlian, Epstein-Barr, CMV, Coxsackie, Influenza A, herpes virus, hep B
si C), bacterii (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Yersinia enterocolitica, Brucella abortus, Borrelia
burgdorferi)
- se presupune existenta unei anomalii imunitare in patogenia bolii: implicarea imunitatii innascute e demonstrata
prin activarea macrofagelor si neutrofilelor (posibil prin intermediul IL-18), iar imunitatea adaptativa intervine prin
Th1, cu sinteza de IFN-gamma, TNFa, IL-2; e implicat si raspunsul de tip Th17, cu cresterea sintezei de citokine
dependente de acesta: IL – 1, 6, 17, 18, 21, 23;

Manifestari clinice:
Febra
- este simptomul initial, apare la aproape toti pacientii
- in mod tipic pacientii prezinta una sau doua ascensiuni febrile zilnice, de obicei in a doua parte a zilei
- valorile depasesc 39 grade C, avand o variatie rapida a curbei termince (>4 grade C in cateva ore)
- are o rezolutie spontana intre crosetele febrile
- se poate asocia cu anorexia, scaderea ponderala, astenia
- incidenta e de 96%
Rashul cutanat
- este evanescent
- apare la 50 - 90% din pacienti
- e o eruptie maculo-papulara, de culoare roz-somon
- dispus de obicei pe trunchi si membre
- este mai accentuat la inceputul febrei, insoteste febra si dispare intre episoadele febrile
- fenomenul Koebner (aparitia eruptiei in zonele de solicitare mecanica) poate fi prezent
- poate fi usor pruriginos cu senzatie de arsura

1
- histopatologic: inflamatie usoara, perivasculara la nivelul dermului superficial, cu predominanta limfocitelor si
histiocitelor, imunohistochimia e pozitiva pentru complement si imunoglobuline
Faringita (sore throat)
- frecvent intalnita la debutul bolii (70%) putand preceda febra sau in perioadele de puseu
- este asociata cu infectia virala, dar poate fi si cauza inflamatiei articulatiei crico-aritenoide, pericondritei cartilajului
crico-tiroidian
Afectarea musculo-scheletala
Artralgiile/ artrita
- are o incidenta de 65-100%
- afectarea este oligoraticulara, iar durerea este asociata cu ascensiunea febrila
- simptomatologia se remite odata cu scaderea febrei
- poate evolua spre o forma distructiva in timp
- cel mai frecvent afectateaza: genuchii, incheietura mainii, gleznele; mai rar: coatele, umerii, IFD, MCF, MTF,
temporomandibulara
- modificarile RC apar dupa 6 luni de la debutul bolii cu ingustarea spatiului articular si pot progresa spre ankiloza in
1,5 – 3 ani
Mialigiile
- mialgiile generalizate sunt frecvente (56-84%)
- insotesc episoadele febrile
- pot fi severe si debilitante
- miopatia inflamatorie este rar intalnita
Afectarea hepatica
- hepatomegalia si cresterea modesta a enzimelor hepatice apar in 50-75% din cazuri
- hepatita acuta si insuficenta hepatica apar extrem de rar, iar in majoritatea cazurilor raportate pacientii au urmat
tratament hepatotoxic (printre care si AINS – zice [Link]) sau au prezent sindrom de activare macrofagica
Limfadenopatia si splenomegalia
- limfadenopatia frecvent localizata simetric paracervical si splenomegalia apar in 50% din cazuri
- histopatologic: se poate asemana cu limfomul, dar imunohistochimia evidentiaza caracterul benign policlonal al
limfocitelor B hiperplazice (hiperplazie beningna policlonala)
Afectarea cardio-pulmonara
- apare in 35% din cazuri
- cuprinde: pericardita (usoara, rar determina tamponada), pleurita, infiltrate pulmonare tranzitorii (rar progresand
spre detresa respiratorie acuta), se remit repede sub tratament
- boala interstitiala pulmonara cronica si hipertensiunea pulmonara sunt rare
Manifestari hematologice- sindromul de activare macrofagica (SAM)
- este mai rar dar are o mortalitate de 10-22%
- este caracterizat prin activare necontrolata (non-maligna) a limfocitelor T si macrofagelor, care determina fagocitoza
celulelor hematopoietice
- activarea macrofagica determina infiltrare tisulara, productie de feritina si niveluri crescute de citokine (TNFa, IL-6,
IL-8, IL-18)
- apare la debutul bolii si deoarece are caracteristici similare cu boala Still este greu de distins intre acestea doua (mai
ales daca se suprapune unui flare a bolii Still)
- daca apare insuficienta renala, afectarea pulmonara cu hipoxie, hipotensiune, CID trebuie ridicata suspiciunea de
SAM
- biologic: pancitopenie cu limfopenie, feritina crescuta, hipertrigliceridemie, cresterea enzimelor hepatice, iar VSH
este pradoxal normal (datorita consumui crescut de fibrinogen)
- feritina crescuta este caracteristica bolii Still chiar si in lipsa SAM, dar feritina mult crescuta >10.000 ng/mL in
prezenta citopeniei trebuie sa ridice imediat suspiciunea de SAM
- existenta hemofagocitozei la examinarea maduvei osoase prin biopsie osteo-medulara (BOM), este un criteriu
standard pentru SAM, dar poate lipsi pana la 40% din pacienti

2
- alte complicatii hematologice sunt rare: aplazia eritrocitara, purpura trombotica tromocitopenica, sindromul
hemolitic-uremic au fost descrise

Investigatii
Laborator
Sindromul inflamator
- evidentiaza inflamatia sistemica si cascada citokinica, dar sunt nespecifice pentru [Link]
- VSH si CRP sunt crescute la toti pacientii
- nu se asociaza cu AAN sau FR
Hematologic
- leucocitoza cu neutrofilie apare in 98% din cazuri
- anemie normocroma, normocitara (a bolii cronice)
- trombocitoza reactiva
- CID
- modificarile HLG pot mima boli hematologice, in caz de pancitopenie si suspiciune de SAM, se poate efectua BOM
Hepatic
- ALAT, LDH, GGT, bilirubina – cresc in 75%
- biopsia hepatica este nespecifica
Feritina serica
- este marcat crescuta fata de alte boli inflamatorii si creste la >60% din pacienti
- este un reactant de faza acuta produs de sistemul histiocito-macrofagic cub influenta IL-1, IL-18, TNFa si eliberat din
hepatocitele distruse
- se coreleaza cu activitatea bolii, se normalizeaza cu intrarea in remisiune (s-a sugerat ca si metoda de monitorizare a
tratamentului)
- o valuare a feritinei de 5x mai mare decat normalul (1000-1500 ng/mL) e sugestiva pentru boala Still, dar aceasta
poate junge si pana la 30.000 ng/mL.
- de asemena valori mari apar in infectii, neoplazii, hemocromatoza, boala Gaucher
Feritina glicozilata
- este si mai specifica
- la persoanele sanatoase din totalul feritinei, 50-58% se gaseste sub forma glicozilata
- in bolile inflamatorii aceasta scade la 20-50%
- in boala stil este < 20%
=> cresterea concentratiei serice de feritina ( de peste 5x limita superioara a normalului) cu o proportie scazuta a
feritinei glicozilate (<20%) se asociaza cu o specificitate >90% cu prezenta bolii Still
Modificarile radiografice
- nu exista modificari specifice
- rg poate fi de la normala, pana la edemul tesuturilor moi, lichid intraarticular, demineralizare usoara periarticulara
- clasic la carp se evidentiaza ingustarea articulara neeroziva a spatiilor intercarpiene si carpo-metacarpiene (41%)
care apare dupa 6 luni de evolutie a bolii si progreseaza spre ankiloza in 3 ani la 25% din pacienti
- ankiloza altor zone nu este comuna
- rar poate aparea distructia rapida a articulatiei soldului, si mai rar a genunchiului, necesitand proteza totala

Criterii de clasificare
- nu exista teste diagnostice specifice
- este un diagnostic de excludere
- manifestarile din [Link] pot aparea si in alte patologii: infectii, neoplazii, boli autoimune
- cele mai utilizate criterii de clasificare sunt criteriile Yamaguchi (sensibilitate 93%) a caror aplicare necesita
excluderea prezentei unui numar mare de afectiuni
- criteriile prpuse mai recent de Fautrel au specificitate mai buna, insa sunt dependente de dozarea feritinei
glicozilate, nu intotdeauna disponibila pentru practician

3
Criteriile Yamaguchi (necesita >= 5 criterii, din care obligatoriu >= 2 criterii majore)
Criterii majore:
* febra >= 39 grade C care dureaza >= 1 saptamana
* artralgii sau artrita care dureaza >=2 saptamani
* rash cutanat non-pruriginos macular sau maculopapular, de culoare roz-somon, dispus de obicei pe trunchi sau
extremitati in timpul episoadelor febrile
* leucocitoza >= 10.000/microL, sau minim 80% granulocite
Criterii minore
* faringita/ faringodinie
* limfadenopatie
* hepatomegalie sau splenomegalie
* teste hepatice anormale, in special cresteri ale ALAT, ASAT
* [Link] si FR negativi
Criterii de excludere
* infectii
* neoplazii
* alte boli reumatologice

Criteriile Fautrel (sensibilitate 80%, specificitate 98%)

- pentru diagnostic sunt necesare 4 criterii majore, sau 3 majore + 2 minore
Criterii majore
* febra >= 39 grade
* artralgii
* rash eritematos tranzitor
* faringita
* PMN >= 80%
* feritina glicozilata <= 20%
Criterii minore
* rash maculo-papular
* leucocitoza = 10.000/microL

Diagnostic diferential
- necesita excluderea unui numar mare de afectiuni datorita caracterului nespecific al multora dintre manifestarile
[Link]: febra, eruptii cutanate, artralgii, cresterea reactantilor de faza acuta
* bolile infectioase - in special infectiile virale (virusuri hepatice, parvoB19, HIV)
* boli maligne – in special limfoproliferative
* boli reumatice autoimune: AR, LES, DM/PM, artrite reactive
* vasculite – poliarterita nodosa
* sarcoidoza
* boli autoinflamatorii - sd de hiper-IgD, TRAPS
* dermatoze neutrofilice - [Link]
* reactii medicamentoase – in special DRESS

Evolutie
- au fost descrise 3 modalitati de evolutie in timp a [Link]
1. Monofazica = auto-limitata
- prezinta un singur episod evolutiv, cu durata de saptamani sau luni si rezolutie completa in cel mult un an
- manifestarile sistemice predomina: febra, rash, hepato-splenomegalie
2. Intermitenta = sistemica policiclica

4
- prezinta multe episoade evolutive, cu rezolutie completa intre ele (intre 2 saptamani si 2 ani)
- episoadele ulterioare au severitate si durata mai mici decat cel initial
3. Cronica
- manifestarile bolii sunt persistente, predomina manifestarile articulare si pot aparea fenomene de artrita distructiva
- forma monofazica si cea intermitenta pot evolua spre forma cronica

Prognostic:
- afectarea umarului si soldului la debutul bolii cu afectare cutanata se asociaza cu un prognostic mai prost
(comparativ cu cei care au doar afectare sistemica)

Tratament
- deoarece boala e rara nu exista studii clinice controlate, randomizate, doar studii retrospective mici
- tratamentul depinde de forma de manifestare, severitatea afectarilor de organ sau articulare, gradul de activitate a
bolii si include utilizarea succesiva sau in combinatie a mai multor linii de tratament
- scopul e de a controla febra, artrita si manifestarile sistemice
AINS sau aspirina in doza mare
- la pacientii cu forme medii se incearca timp de 2 saptamani
- sunt eficiente la un numar scazut de pacienti, majoritatea necesitand GC
GC
- raman prima linie de tratament indiferent de prezentarea clinica
- doza e de 0.5-1 mg/kg/zi, iar in formele severe/refractare la administrarea po. se administreaza metilprednisolon iv.
- dupa obtinerea raspunsului terapeutic se reduce doza progresiv, pana la o doza de intretinere preferabil < 10mg/zi si
ulterior se poate incerca oprirea
- s-a observat ca sunt mai eficienti la cei cu simptome sistemice comparativ cu cei cu afectare articulara
- 80% dintre cei cu artrita care nu au raspuns la tratamentul cu prednison in primele 3 luni, au dezvoltat forma cronica
( comparativ cu doar 18% din cei care au raspuns la GC)
- dependenta de GC e mare, >45% mai ales in formele policiclice si cronice
- in cazul in care dupa 2 luni de tratament cu GC nu se obtine un control terapeutic corespunzator, se recomanda
utilizarea unui DMARD, cel mai frecvent MTX, intr-o schema similara cu cea din AR
DMARD
- utilizate atunci cand GC nu au efect, sau determina dependenta (adica nu se pot reduce?)
- MTX: se administreaza primul in acest caz; cel mai bun efect il are asupra poliartritei; hepatotoxicitatea e similara cu
cea din AR; poate fi indicat concomitent cu initierea GC in special la cei cu manifestari articulare semnificative, sau
pentru a reduce doza de GC necesara pentru a controla boala; daca dupa 2-3 de tratament cu MTX in doza maximala
(25mg/sapt) nu se obtine controlul bolii se asociaza cu terapia biologica
- imunoglobulinele i.v.: eventual pot fi benefice in boala recenta, dar nu afecteaza cursul bolii sau prognosticul; sunt
bine tolerate si pot fi utilizate in formele grave care pun viata in pericol sau la gravidele la care apare un nou puseu
- s-a raportat ameliorarea simptomatologiei si la: ciclosporina A, AZA, LEF, HCQ, tacrolimus
Terapiile biologice tintite
- rezervate pentru boala refractara la tratament: rezistenta la GC si DMARDuri (cel mai frecvent fiind vorba de boala
cronica sau policiclica)
- iIL-1 se administreaza ca si prima linie de tratament
- iIL-6 se administreaza de obicei ca si doua linie; se pot administra primii in formele severe
- iTNFa rezervate pentru formele care nu mai raspund la nici un tratament anterior
iIL-1
- utilizarea lor e tot mai frecvent raportata
- pot determina remisiune totala sau partiala
- in unele cazuri eficienta acestora a scazut in timp
- anakinra (100mg s.c. zilnic, datorita timpului scurt de injumatatire de 4-6 ore) are un efect impresionant de rapid si
sustinut la majoritatea pacientilor, fiind mai eficient la cei cu boala sistemica cu activitate crescuta comparativ cu cei

5
cu artrita cronica izolata; cel mai mare studiu efectuat a fost pe 140 de pacienti, ameliorand manifestarile clinice si
biologice la 3 luni de administrare, principala cauza de intrurepere a tratamentului fiind manifestarile cutanate
- canakinumab – are timp de injumatatire mai lung, se administreaza la 8 saptamani si a fost eficient in 2 cazuri
refractare la anakinra; are un cost foarte mare
- rilonacept – are timp de injumatatire de 9 zile si se administreaza subcutan saptamanal, cu o doza de incarcare de
220mg si doza de intretinere de 160 mg; este eficienta la cei cu boala refractara
iIL-6
- se utilizeaza deoarece IL-6 este o alta citokina proinflamatorie cu rol in patogenia [Link], avand niveluri crescute in
boala activa
- tocilizumabul – este mai putin utilizat, numai in cazurile in care iIL-1 nu pot controla boala, sau daca apar recaderi in
timpul tratamentului cu iIL-1; profilul de siguranta e similar cu cel al AR; raspunsul celor refractari la IL-1 si TNFa e
favorabil la tocilizumab si are si efect economisitor de GC; are efect asupra manifestarilor sistemice, dar si asupra
celor articulara in proportie mare
iTNFa
- INF: are efect atat in firma sistemica, cat si in manifestarile articulare; exista un studiu efectuat pe 20 de pacienti, in
care INF a determinat un raspuns complet in 27% din cazuri si partial in 60%, fiind de asemenea sistat in destule cazuri
datorita lipsei eficacitatii sau a efectelor secundare (eruptii cutanate, pneumonie, IC, tulburari de vedere, hepatita
fulminanta)
- ETA: studiu pe 12 pacienti cu poliartrita cronica rezistenta la tratament a evidentiat dupa 6 luni ca 7 pacienti au atins
ACR20, 4 au atins ACR50 si 2 au atins ACR 70; in studiul francez pe 10 oameni, numai 1 a atins remisiunea
- ADA
Alti agneti biologici: ABA (eficient la 2 din 4 pacienti); RTX (administrat la 4 pacienti, fara nici un beneficiu)

Strategiile terapeutice in [Link]

Prima linie de tratament: AINS (20%), GC (80%)
A doua linie: MTX (+GC)
A treia linie: Agenti biologici + GC sau Agenti biologici + MTX
* manifestari predominant sistemice: iIL-1  iIL-6  (IVIg si ABA cu semnul intrebarii)
* poliartrita cronica predominanta: iIL6  iIL-1  iTNFa

Tratamnetul SAM
- corticoterapie iv
- imunoglobuline i.v.
- ciclosporina A
- iIL-1 au fost raportati in cateva studii
- iTNFa sunt ineficienti si chiar nocivi (exista cazuri de SAM la pacienti cu [Link] sub tratament cu ETA)