I.

MEDIATORI MOLECULARI
AI RĂSPUNSULUI IMUN
[Link]ȘCA GABRIEL
Catedra de IMUNOLOGIE
UMF CLUJ, martie 2013

[Link]
IMUNITATEA

LTh2

LTh1
 MIGRAREA LEUCOCITELOR ÎN ȚESUTURI

[Link]
inition&source=images&cd=&cad=rja&docid=J6ajUNzZU
A8JIM&tbnid=L0VaaJMgChvtFM:&ved=0CAUQjRw&url=
https%3A%2F%[Link]%[Link]%3Farticleid
%3D746110&ei=TmE_UcqRGIGuPPSEgIgD&psig=AFQjC
NHAjHXxBb6VRysq0Hbi2Xeylh2MhQ&ust=1363194561
492569

● O proprietate unică a sistemului imunitar este mișcarea constantă a componentelor

celulare prin sânge, în țesuturi, și de multe ori înapoi în sânge din nou.
 MIGRAREA LEUCOCITELOR ÎN ȚESUTURI

INFLAMAȚIE

Măduvă osoasă, Timus

Limfocite T efectoare

Macrofage
Limfocite T efectoare

Limfocite B

● recrutarea leucocitelor și proteinelor plasmatice din sânge către locul infecției, respectiv
țesutul prejudiciat.
 ANSAMBLU DE MOLECULE DESTINATE COMUNICĂRII INTERCELULARE
- pe suprafața lor -

[Link]

● FUNCȚII:
-de antenă, fiind captator şi filtru al mesajelor primite din exterior
(pe care le recepţionează printr-o interacţiune stereospecifică între molecule
complementare de tip receptor-ligand);
-de transductor, de transmitere a semnalelor în interiorul celulei
(spre enzimele membranale, citoschelet şi nucleu, pentru a induce sau a inhiba
exprimarea unor gene).
 LIGANZII RECEPTORILOR MEMBRANALI

Molecule de adeziune intercelulare (CAM)

Mediatori solubili
 [Link]

[Link] SOLUBILI
CITOKINE
 CITOKINE – DEFINIȚIE

[Link] [Link]
[Link]/portal/synergy/static/file/synergy/alf cTXm60yOeauJvgXdEqXTE1Kg4YeFNf3-
proxy/download/1414- ZSZyIOYZ33v9Xw59ooQ
46afa876723e11df8cedb5df0a9a6105/last/1
[Link]?disposition=download

• Citokinele constituie un ansamblu foarte heterogen de

molecule (aproximativ 100 de tipuri), cu greutatea
moleculară între 15 şi 30 kDa, natură glicoproteică
sau proteică;

• Polipeptide/proteine secretate de celulele activate

după stimulare;

• În cadrul răspunsului imun sunt recunoscute ca

mediatori ai [Link]ăţii, [Link]ţiei, [Link]ării şi
[Link]ţierii unor linii celulare.
MICROB

MECANISMUL DE ACȚIUNE
AL CITOKINELOR

- se leagă de receptorii
membranali specifici, de
mare afinitate, prezenţi fie
pe suprafaţa altei celule,
fie chiar pe celula care le-
a secretat.

[Link]
WxCsSkKM&tbnid=IkBdIntxtfaw5M:&ved=0CAUQjRw&url=http%3A%2F%[Link]
m%2Far%2Fteaching%2Fzaynabhm%[Link]&ei=32Y_UabtBMXbOdCMgMAG&psig=AFQj
CNFce8-4FmdkB7DK4k_hsN6kI458Tw&ust=1363195711522397
 CITOKINE – NOMENCLATURĂ

[Link]
qTC5w34Mcrtrilv__N2bQ3bBe_2aWcI0W_vvEOqZ9wmvtYBzZA
a).după celula care le produce, cele secretate
de limfocite sunt cunoscute sub
- ansamblu foarte heterogen de denumirea de limfokine, iar cele
molecule (aproximativ 100 de tipuri) produse de monocite de monokine,
b).după efect sau descriptiv - factori de
stimulare a creşterii coloniilor
hematopoietice (CSF), interferoni, etc.

• Noţiunea de interleukine (IL) mai

adecvată, deoarece semnifică rolul
acestor molecule ca mesageri
interleucocitari (IL-1, IL-2, IL-3 etc).

[Link]
d=rja&docid=4ZqN7vdrO16hQM&tbnid=RoK7SBbqQb6rnM:&ved=0CAUQjR
w&url=http%3A%2F%[Link]%2Fcytokines-
definition%26page%3D7&ei=dKhAUe7SDY21PfSEgegD&bvm=bv.43287494
,[Link]&psig=AFQjCNEYPDQQeQsfWDq8Umr2X9LNo5D9xw&ust=1363278
280464442
 CITOKINE – CARACTERE COMUNE

[Link]
mun/images/[Link]

[Link]

a).acţiunea lor se exercită nu numai asupra celulelor sistemului

imun, ci şi asupra celulelor epiteliale sau de alt tip.
- autocrină - asupra celulei care le-a produs;
- paracrină – asupra celulei din imediata ei vecinătate;
- endocrină - mai rar (atunci când sunt produse în cantităţi
mari) la distanţă.
CITOKINE – CARACTERE COMUNE

b).efect pleiotrop: aceeași

citokină = activități biologice
multiple;
c).efect redundant: citokine
diferite = efecte asemănătoare;
d).active în concentrații
infinitezimale [nanomoli (10-9
M/L), picomoli (10-12 M/L)] iar
secreția lor este de scurtă durată;
e).induc sinteza şi eliberarea altor
citokine, realizând astfel o reacţie
în cascadă;
f).se fixează pe receptori specifici
de mare afinitate.
CITOKINE – ACTIVITĂȚI BIOLOGICE

[Link]

• pot avea funcţii imunoreglatoare (IL-1, 4, 10, 12), adesea mixte

imunoreglatoare şi hematopoietice;

• altele au efecte proinflamatorii (IL-1, IL-6, TNFα, IL-8, IFNγ) sau

antiinflamatorii (IL-4, IL-10, TGFβ);

• unele induc creşterea, adică proliferarea şi/sau diferenţierea

celulelor hematopoietice (IL-3, eritropoietina, M-CSF, G-CSF, GM-
CSF, IL-7, IL-9, IL-11, etc);

• rol în atragerea altor celule (IL-8, chemokinele).

 [Link]

FAMILIA CITOKINE

[Link] - citokine cu rol de mediatori sau

reglatori ai răspunsului imun,
îndeosebi prin creşterea şi
diferenţierea LT şi LB;
● Interleukina-1, 2….18 (IL-1α,β, IL-
2…, >IL-28).

[Link] /media/ [Link]

 [Link] – a).MEDIATORI AI IMUNITĂȚII NATURALE
- citokine multifuncționale -

[Link]
[Link]
- Interleukina-1
- stimulează inducerea răspunsurilor imune specifice;
- Interleukina 6
- stimularea secreției proteinelor inflamatorii de fază - de diferenţiere a limfocitelor B activate
acută; - diferenţierii LT activate
- stimularea sintezei factorilor procoagulanţi şi a cascadei - acţionează asupra hepatocitelor provocând
coagulării; sinteza şi eliberarea proteinelor de fază acută -
indicator timpuriu în infecţiile acute
- acţionează asupra sistemului nervos central producând:
febră (prin inducerea sintezei de prostaglandine în
hipotalamus), somnolenţă, anorexie.
[Link] – b).MEDIATORI AI INFLAMAȚIEI MEDIATE IMUN

[Link]

- Interleukina-12
- proinflamatorie: potenţează activitatea şi proliferarea
celulelor NK precum şi acţiunea citotoxică a LTc şi NK;
- imunoreglatoare: inducerea producerii, de către celulele NK
şi LT, a unei cascade de citokine.
 [Link] – b).MEDIATORI AI INFLAMAȚIEI MEDIATE IMUN

[Link]
[Link]

-Interleukina-10 (imunosupresoare)
-Interleukina-5
-inhibă activarea monocitelor/macrofagelor şi producerea -factor de creştere al LB dar şi ca factor de
citokinelor proinflamatoare (IL-1, 6, 8, TNF), proliferare, diferenţiere şi activare a eozinofilelor
prostaglandinelor, factorilor procoagulanţi şi eliberarea
-activarea eozinofilelor are un efect particular în
efectorilor toxici (radicalii liberi ai oxigenului), inhibă declanşarea reacţiilor inflamatorii alergice, în
producerea de LTh1 principal astmul bronşic
 [Link] – c).MEDIATORI AI ACTIVĂRII LIMFOCITELOR,
AI CRETERII I DIFERENŢIERII

[Link]

[Link]
• - Interleukina 4
• - stimulează proliferarea şi diferenţierea LB
Interleukina 2
activate, producerea de IgE
- stimularea autocrină sau paracrină a proliferării LT
- sporirea producţiei de IFN de către aceste celule;
- activarea celulelor NK şi sporirea puterii lor tumoricide
 [Link] – d).MEDIATORI AI CRETERII LEUCOCITELOR
IMATURE I AI DIFERENŢIERII

[Link]
[Link]
1u9ykkX_FF0/s1600/chronic_infection_and_il-7_web.jpg

- Interleukina-3 - creşterea şi diferenţierea

- Interleukina- creşterea şi
Interleukina-7 - creş
tuturor liniilor celulare activarea celulelor T
 [Link] DE NECROZĂ TUMORALĂ

FAMILIA CITOKINE

[Link] - semnalat ca un factor care

Factorilor provoacă regresia tumorilor
de Necroză transplantate in vivo şi au efect
Tumorală citotoxic in vitro;
(TNF-α,β) ● Factorul de necroză tumorală-α
(TNF-α)(caşectina) macrofage;
● Factorul de necroză tumorală-β:
Limfotoxina-α (LT-α) limfocite.
Limfotoxina-β (LT-β)

[Link]
files/[Link]
[Link] DE NECROZĂ TUMORALĂ
[Link] DE STIMULARE A COLONIILOR CELULARE

[Link]

FAMILIA CITOKINE

[Link] de - produşi de diferite tipuri de celule cum sunt LT,

stimulare a macrofagele, celulele epiteliale, celulele
coloniilor stromale etc stimulate de o infecţie bacteriană
(Hematopoietici, sau parazitară;
Hemopoietine) ● factor de stimulare a coloniilor granulocitare
(G-CSF), factor de stimulare a coloniilor
macrofagice (M-CSF), factor de stimulare
coloniilor mixte (GM-CSF).

creşterea, adică
- induc creş adică proliferarea şi/sau diferenţ
diferenţierea celulelor hematopoietice
 [Link] DE STIMULARE A COLONIILOR CELULARE
- aplicații terapeutice -

I. Mielosupresie iatrogenă
* chimioterapia anticanceroasă
* radioterapie în neoplazii
II. Boli asociate cu leucopenie
* limfadenopatia angioimunoblastică
* SIDA
* anemia aplastică
* neutropenii primare
neutropenia ciclică
neutropenia idiopatică
neutropenia congenitală (sindromul
Kostman)
III. Hemopatii maligne
*leucemia cu celule păroase
* sindroame mielodisplazice
[Link]
* leucemia acută limfoblastică nfI/AAAAAAAAACs/1RlTVYkf_0s/s1600/[Link]

IV. Terapia "adoptivă" cu CSF - Administrarea de G-CSF în măduva osoasă stimulează

formarea de granulocite care conduc la o creștere a
metodă de viitor numărului neutrofilelor în sistemul sanguin.
 [Link]

FAMILIA CITOKINE

[Link] - proteine sau glicoproteine cu

activitate antivirală,
imunomodulatoare, antitumo-
rală, secretate de diferite populaţii
celulare infectate viral;
● Interferoni-α,β (IFN-α1/α2.. ,β,ω),
sau de tip 1;
● Interferon-γ (IFN-γ), imun sau de tip
2.

- Interferon-αβ - antiviral, antiproliferativ,

crește expresia MHC clasa I, activează NK;
activare,creşte expresia
Interferon-γ - activare,creş
- Interferon-
MHC clasa I / II.
II.

[Link]
mages/news/2009/[Link]
[Link]
 [Link]
- aplicații terapeutice -

[Link]
 [Link] DE TRANSFORMARE A CREȘTERII

FAMILIA CITOKINE

[Link] - produse de LT activate de către

Factorilor de antigene şi de către celulele
Transformare mononucleare activate bacterian;
a Creşterii ● F. de transformare a creşterii-α
(TGF-α);
● F. de transformare a creşterii-β
(TGF-β1,2,3).

TGF-αα
- creşterea şi diferenţierea celulelor mezenchimale şi
epiteliale.
TGF-ββ
- modulează creşterea, diferenţierea şi activitatea LB, LTh,
LTc, celulelor NK;
- inhibă activarea celulelor NK precum şi producţia de
citokine a LT, fiind considerată o citokină importantă cu
rol imunosupresor al expansiunii celulare excesive în
cadrul răspunsului imun.
[Link]
 [Link]

FAMILIA CITOKINE

[Link] - există numeroase celule producătoare de

Chemokinelor chemokine cum ar fi monocite, limfocite, celule
(Intercrine) endoteliale, fibroblaşti, celule epiteliale, celule
- Subfamilia α tumorale. Principalii stimuli ai secreţiei de
(CXC)** chemokine sunt citokinele proinflamatorii,
- Subfamilia β trombina.
(CC)**

Chemokine -
- chemotaxia leucocitelor;
- activarea leucocitelor.

[Link]
humb/1/10/[Link]/300px-
[Link]
[Link]
 [Link]

Subfamilia β
(CC)**

Subfamilia α
(CXC)**
 CLASIFICAREA RECEPTORILOR PENTRU CITOKINE

[Link]
 [Link]

MOLECULE DE ADEZIUNE INTERCELULARE

(CAM)
 DEFINIȚIE

• GLICOPROTEINE TRANSMEMBRANARE - CU ROL MEDIATOR

DE COOPERARE INTRE CELULE ȘI DE ASEMENEA ÎNTRE
CELULE ȘI MATRICEA EXTRACELULARĂ

• SE EXPRIMA PE SUPRAFAȚA CELULARĂ ÎN NUMĂR

NELIMITAT ȘI SE DIFERENȚIAZĂ ÎN FUNCȚIE DE MESAJUL
GENETIC

[Link]
IMPORTANȚA FIZIOPATOLOGICĂ

• Proliferea celulară
• Diferențierea celulară
• Migrarea celulară [Link]

• Organizarea tisulară

– embriogeneză și dezvoltare
– răspuns imunitar, inflamație, coagulare, cicatrizare, …
– cancer (metastază), ateroscleroză, boli ale pielii și ale
țesutului conjuctiv, …
 CLASIFICARE GENERALĂ

[Link]

1. ADEZIUNE CELULĂ – CELULĂ

2. ADEZIUNE CELULĂ – MATRICE EXTRACELULARĂ
3. ADEZIUNE CELULĂ – CELULĂ PE MATRICEA EXTRACELULARĂ
 TIPURI DE ADEZIUNE

[Link]

• HOMOFILĂ – legarea de molecule de

adeziune de același tip
• HETEROFILĂ – legarea de molecule de
adeziune de tip diferit
• LINKER – printr-un intermediar
TIPURI DE ADEZIUNE
 [Link]

Glicoproteine membranare

Rol în orientarea leucocitelor

Realizeaza adeziunea rapida de mica afinitate a leucocitelor la celulele
endoteliale, faciliteaza fenomenul de « rostogolire » pe peretele vascular pana la
stabilirea legaturilor ferme cu integrinele (LFA-1, VLA-4) care vor permite
extravazarea in zona inflamata

1. Sel. E: © endoteliale
2. Sel. P: plachete si © endoteliale
3. Sel. L: leucocite

-mediază rularea
leucocitelor pe endoteliu
[Link]
 [Link]
- funcţii -

Inflamație :

Interacțiuni slabe și tranzitorii între
leucocite și celule endoteliale:

Rularea leucocitelor :

1° sel P et 2° sel. L

Aderenta și diapedeza a leucocitelor :

Sel. E, integrines, PAF + rec. du PAF

Migrarea limfocitelor către ganglioni :

Sel. L

Aderența neutrofilelor la trombi :

Sel. P
[Link]
- funcţii -
 [Link]

• Familie de glicoproteine membranare,

alcatuite din doua lanțuri polipeptidice
transmembranare, α și β. [Link]

• Se leaga de CAM de pe alte celule/matrice

extracelulara
• Rol in :
– Raspuns imun
– Organizare tisulara
– Migrarea celulelor

- mediază adeziunea
de la o celulă la alta
[Link]

- o caracteristică importantă
a integrinelor este capacitatea
lor de a răspunde la
semnalele intracelulare prin
creșterea rapidă a afinităţii
liganzilor lor.

- creşterea afinităţii lor este

realizată de chemokine
 [Link]
- clasificare -

- se clasifică după natura lanţului ß în:

1. Subfamilia ß1 (VLA –”very late activation”)
- exprimare largă (L, dif cel)
- legatura cu matricea extracelulară
dar și cu VCAM-1 de pe endoteliile
vasculare din zonele inflamatorii
2. Subfamilia ß2 (Leu-CAM)
- reprezentanti : LFA1, CR3, CR4
- rol în stimularea Th de către APC
(leagă ICAM1, ICAM2) dar și în
extravazarea leucocitelor ( “sindr.
deficientei adeziunii celulare”)
3. Subfamilia ß3
- reprezentanti : CD41, CD61
- implicare în coagulare (deficit: lipsa
aderenței și agregarii trombocitelor-
diateza hemoragica
[Link]
[Link]

[Link]
MOLECULE DE ADEZIUNE INTERCELULARE

[Link]
MOLECULE DE ADEZIUNE INTERCELULARE
[Link] COMPLEMENT

[Link]ȘCA GABRIEL
Catedra de IMUNOLOGIE
UMF CLUJ, martie 2013

"Sandstone Cascades“, Zion National Park, United States

 ISTORICUL SISTEMULUI COMPLEMENT
- 1894 -

Jules BORDET (Soignies, Belgique 1870 - Bruxelles 1961)

1919 Premiul Nobel pentru Medicină

● El a demonstrat că, dacă serul proaspăt care conține un
anticorp antibacterian se adaugă la bacterii la
temperatura fiziologică (37°C), bacteriile sunt lizate.
– în cazul în care, serul este încălzit la 56°C sau mai mult,
acesta își pierde capacitatea litică.
● Această pierdere a capacității litice nu se datorează
pierderii activității anticorpilor, deoarece anticorpii sunt
relativ stabili la căldură, și chiar și serul încălzit este
capabil de aglutinare a bacteriilor.
● Bordet a concluzionat că serul trebuie să conțină o altă
componentă termolabilă care asistă sau completează
funcția litică a anticorpilor, și această componentă a
primit mai târziu numele de COMPLEMENT.
 FUNCȚIILE SISTEMULUI COMPLEMENT

Sistemul complement este un ansamblu de proteine plasmatice care

lucrează împreună pentru: [Link] microbilor; [Link]
fagocitelor la locul infecției; [Link] microbilor.
IMUNITATEA ÎNNĂSCUTĂ Și IMUNITATEA UMORALĂ
-prima linie de apărare – secreția de anticorpi -
 NOMENCLATURA SISTEMULUI COMPLEMENT

• "complement" - litera C‘ - include toate

componentele sistemului complement
– exemplu: celulele au fost lizate de anticorpi
în prezenţa C'
[Link]
s/topics/immunesystem/complementCascade.j
pg
• fiecare component - litera C urmată de un
număr
– exemplu: C3

• nomenclatura (C1-C9) reflectă ordinea de

activare în cascada enzimatică
– !!! excepţie C2, C4, C3 pe calea clasică
NOMENCLATURA SISTEMULUI COMPLEMENT
- fragmentele active și inactive -

• 1.C1
- trei proteine diferite C1q, C1r, C1s
- formele active notate cu asterix: C1r*
• 2.C2-C9
- adăugarea unei litere mici - C3a, C3b - desemnează un
fragment activ generat prin proteoliza precursorului inactiv (C3)

• fragmente active
– foarte instabile
– se degradează spontan sub acţiunea inactivatorilor
(proteaze) prezenţi în ser
• inactivatorii fragmentelor active
– litera "i" înaintea numelui fragmentului: iC3b
 [Link] CASCADĂ PROTEOLITICĂ

[Link]

Activarea complementului implică o succesiune de cascade proteolitice, în care o

enzimă precursor inactivă, numită zimogen, se modifică pentru a deveni o protează activă care
descompune și induce activitate proteolitică proteinei următoare a complementului în cascadă.
Activitatea enzimatică crește în intensitate pe măsură ce produsele proteolitice sunt generate.
 INIȚIEREA ACTIVĂRII SISTEMULUI COMPLEMENT
-recunoașterea moleculelor de pe suprafețele microbiene -
- dar nu de pe celulele gazdă -

• trei căi de activare a

complementului:
– calea alternativă este acţionată prin
toxine, LPS (g-)
• componentele ei se fixează la
suprafaţa agentului patogen
– calea clasică necesită prezenţa
complexelor antigen-anticorp şi
implică imunitatea specifică;

– calea lectinică - lectine legate de

suprafaţa microorganismelor
• MBP (mannose binding protein) -
o apoproteină serică ce leagă
Man de la componenţii glucidici
din învelişul bacterian sau viral
• complementară reacţiei imune
înnăscute

primul pas
 ACTIVAREA SISTEMULUI COMPLEMENT

[Link] precoce, sau timpurie, este caracteristică iniţierii răspunsului prin C' şi începe prin evenimente
enzimatice în urma cărora din precursorii inactivi iau naştere prin clivare două fragmente:
- fragmentul major – C3b - fixat la suprafaţa membranei microorganismului patogen, cu rol în clivarea
componentului următor
- fragmentul minor – C3a - eliberat în mediu ce acţionează ca mediator al inflamaţiei.
-[Link] tardivă este similară în toate cele trei căi amintite mai sus și constă în formarea complexului de
atac al membranei (MAC) prin activarea componentelor C5-C9
 ETAPELE TIMPURII ALE ACTIVĂRII SISTEMULUI COMPLEMENT

- Calea alternativă este activată prin legarea de suprafețe activatoare diferite, cum ar fi pereții celulelor
microbiene C3b, calea clasică este inițiată prin legarea la complexelor antigen-anticorp C1 iar calea lectinei este
activată prin legarea lectinei plasmatice la agenții patogeni.
- C3b, care este generată de acțiunea convertazei C3 se leagă la suprafața celulelor microbiene sau a
anticorpilor, devine apoi o componentă a enzimei care descompune C5 (C5 convertase) și inițiază măsurile
tardive ale activării complementului.
 [Link] COMPLEMENTULUI PE CALEA ALTERNATIVĂ
- cauze -

• descoperită mai târziu decât calea clasică

dar filogenetic mai veche decât aceasta;

• recunoaște în mod direct anumite structuri

microbiene de suprafață:
– lipopolizaharide –LPS
– polizaharide - bacterii, fungi
• endotoxinele bacteriilor Gram-negative
– factor prezent în veninul de cobră (VCF)
Activarea căii
– IgA agregată alternative a
– unele complexe Ag-Ac care nu activează calea complementului de
clasică Cryptococcus
neoformans
IF (×250).
 [Link] COMPLEMENTULUI PE CALEA ALTERNATIVĂ
- faza precoce -

C3 C3
B B
C5 C5

C3b C3b
Bb
C3a C5b

B
C3 C5
[Link]
iles/[Link]

C3b
Bb
C5b C3a
[Link]
iles/[Link]
C5a

[Link]
iles/[Link]

1.În urma procesului de activare prin agenții patogeni se produc mai multe molecule de C3b şi are loc
fixarea unui număr mare de astfel de molecule pe suprafaţa microorganismelor.
2. calea alternativă şi calea clasică sunt legate prin componentul C3b
[Link]ă activarea următorului component (care este C5), clivarea în C5a (eliberat în faza lichidă) şi C5b
(care va fi fixat pe membrană).

- proteoliza C3 și atașarea C3b la suprafața agentului patogen -

[Link] COMPLEMENTULUI PE CALEA ALTERNATIVĂ
- faza precoce -
[Link] COMPLEMENTULUI PE CALEA ALTERNATIVĂ
- faza precoce -
 [Link] COMPLEMENTULUI PE CALEA ALTERNATIVĂ
- faza tardivă -

C6
C3b C7
Bb
C5b C8
C6
C7 C9
Bacteria C8
C9
C9 C9
C9 C9
C9 C9
[Link]

4. Urmează activarea secvenţială a celorlalte componente C6, C7, C8 şi C9

cu formarea MAC (la fel ca şi în cazul căii clasice)
 [Link] COMPLEMENTULUI PE CALEA ALTERNATIVĂ
- alți activatori -

plasmă
[Link] COMPLEMENTULUI PE CALEA ALTERNATIVĂ
- alți activatori -

- în mod normal tioesterul intern înglobat în C3 se activează fie prin reacţia

cu apa, fie datorită unor mici cantităţi de enzime proteolitice plasmatice,
formând o cantitate foarte redusă de C3b.
- aceste molecule "născânde" au o viaţă scurtă, în mod normal fiind
inactivate prin inactivatorul lui C3b (C3bINA) şi printr-o beta-1-globulină din
sânge.
 [Link] COMPLEMENTULUI PE CALEA ALTERNATIVĂ
- alți activatori -

• numărul produşilor identificaţi ca activatori ai C' este în continuă creştere

– importanţă crescută – CRP=proteina C reactivă
• unul din markerii serici ai leziunilor inflamatoare
 [Link] COMPLEMENTULUI PE CALEA ALTERNATIVĂ
- deficite și anomalii -

Cale/component Boala Mecanism

Calea alternativă

Factorul B sau D Susceptibilitatea la infecții Insuficienta opsonizare a

piogene și bacteriene bacteriilor

C3 Susceptibilitate la infecții Lipsa opsonizarii si incapacitatea

bacteriene utilizarii complexului de atac al
membranei

C5, C6, C7, C8, C9 Susceptibilitate la infecții cu Incapacitatea de atac asupra

Gram negativi membranelor Gram negativilor

Properdina (x-linkata) Susceptibilitate la Lipsa opsonizării bacteriei

meningita meningococică

Factorii H si I Deficitul C3 și Activare necontrolată a C3 pe

susceptibilitate la infecții cale alternativă, cu depleția C3
bacteriene
 Prima descoperită!

[Link] COMPLEMENTULUI PE CALEA CLASICĂ

-legarea C1q pentru detectarea anticorpilor legați
-la suprafața unui microb sau unei alte structuri -

- devin active - devin active

Cascadă proteolitică
 [Link] COMPLEMENTULUI PE CALEA CLASICĂ
- cauze -
• rezultat al fixării Ac pe determinantul antigenic pe o suprafaţă
macromoleculară şi membranară

• cele 11 componente care participă sunt organizate în trei unităţi funcţionale:

– unitatea de recunoaştere - complex C1 activat -C1q, C1r şi C1s;
– unitatea de activare - C4, C2, C3
– unitatea de atac a membranei sau MAC (membrane attack complex) - C5b6789
 [Link] COMPLEMENTULUI PE CALEA CLASICĂ
- faza precoce -

C1q C2
C4 C3 [Link] C1-esterază clivează o serie de
antibody molecule C4 în două fragmente inegale: C4a şi
C5
C4b
C4b.
C4a
[Link] rândul său, C2 este scindat în C2a şi C2b

C1q C2
C4 C3
antibody C5
C4b
[Link] C2b
C4a

C2a
Bacteria

[Link]
 [Link] COMPLEMENTULUI PE CALEA CLASICĂ
- faza precoce -

C1q C2

antibody
C4 C3 3.C3-convertaza, scindează C3 -
componentul central al C', în C3a
C5
C4b (componentul solubil) cu rol în
C2b declanşarea inflamaţiei şi în C3b care se
C3b C4a leagă de suprafaţă pe de o parte (având
C2a efecte complexe: în aderenţă şi
Bacteria C3a opsonizare, în inactivare etc)

C1q C2
C4 C3
antibody
C5
[Link] C4b
C2b
C3b C4a
C5b
C2a
Bacteria C3a

C5a
4.C5-convertaza scindează C5 (în
C5a şi C5b). Fragmentul C5a trece
în faza solubilă şi are efecte
chemotactice, spasmogenice şi rol
de anafilatoxină. [Link]
[Link] COMPLEMENTULUI PE CALEA CLASICĂ
- faza precoce -
[Link] COMPLEMENTULUI PE CALEA CLASICĂ
- faza precoce -
 [Link] COMPLEMENTULUI PE CALEA CLASICĂ
- faza tardivă -

C1qrs

antibody

C4b C6
C2b
C3b C7
C5b C8
Bacteria C6
C7 C9
C8
C9 C9
C9 C9
C9 C9
[Link]
iles/[Link]

Fragmentul C5b leagă C6 şi C7 şi formează complexul trimolecular C5b67 cu rol

chemotactic pentru neutrofile şi monocite. Acest complex se leagă de membrană şi apoi se
prind de el succesiv celelalte componente formând complexul C5b6789 numit şi complex
membranar de atac (MAC). C8 şi C9 se fixează în membrană prin situsurile lor hidrofobe.
 [Link] COMPLEMENTULUI PE CALEA CLASICĂ
- complexul membranar de atac -

– structură de monomer - jumătate de inel

– structură de dimer - inel

• două complexe C5b67
• apendicele care se prelungeşte într-o structură verticală
- legat direct de membrană
- cuprinde două molecule C8 şi şase molecule de C9
 [Link] COMPLEMENTULUI PE CALEA CLASICĂ
- complexul membranar de atac -

 MAC - canal transmembranar foarte permeabil

pentru apă şi electroliţi

faţă externă hidrofobă

canal hidrofil intern cu diametrul de 1000 Å
 permite pasajul apei şi ionilor cu
modificarea gradientului protonic (H+)

 Efect: lezarea integrităţii celulei

mecanism asemănător cu porii perforinici

realizaţi de LTc şi NK - şoc osmotic

C9 şi perforinele sunt produse de gene
înrudite
[Link] COMPLEMENTULUI PE CALEA CLASICĂ
- complexul membranar de atac -

(microscopie electronică)
A. eritrocite cu MAC
B. Leziuni induse în celula ţintă
de limfocitele T citotoxice
(pori cu diametru ≈ 160 Å,
induse de polimerizarea
perforinei, similară celei
produse de C9)
dupa Podack ER
[Link] COMPLEMENTULUI PE CALEA CLASICĂ
- deficite și anomalii -

Cale/component Boala Mecanism

Calea clasică

C1INH Angioedem ereditar Productie în exces a C2b

(prokinina)

C1, C2, C4 Predispoziție la LES Opsonizarea CI ajută la

solubilizarea lor, iar
deficitul C produce
precipitarea în țesuturi
și inflamație
[Link]Ă PROTEOLITICĂ

-căilor de coagulare ale sângelui și

sistemul kinină-kalikreină care
reglementează permeabilitatea
vasculară.

Rolurile fiziologice
ale C1INH (bara roșie)
[Link] COMPLEMENTULUI PE CALEA CLASICĂ
- deficite și anomalii -

- acumulare bruscă de lichid la nivelul pielii şi mucoaselor -

 [Link]ȚIE ÎNTRE CALEA CLASICĂ Și CALEA ALTERNATIVĂ

Calea clasică Calea alternativă

* Imunitate specifică dobândită * Imunitate înnăscută non-specifică

* Inițiată de anticorpi * Inițiată de bacterii

* Interacțiunea tuturor componenților * C1, C4, C2 nu interacționează

* Properdina nu este implicată * Properdina este implicată

 [Link] COMPLEMENTULUI PE CALEA LECTINICĂ

Lectina este o proteină care

se leagă de carbohidrați
- este declanșată de o proteină numită
MBL (mannose-binding lectin) care
recunoaște rezidurile terminale de pe
glicoproteinele și glicolipidele microbiene,
similare cu receptorul manoză de pe
membranele fagocitelor;
- prezintă o structură similară C1q;
- după ce MBL se leagă de microbi, două
zimogene, MASP-1, MASP-2, (mannan-
binding lectin-associated serine protease)
cu funcții similare și C1r C1S, inițiază
cascada proteolitică identică cu calea
clasică.

-- MBL este produsă de ficat în faza acută

reacții inflamatorii;
[Link] COMPLEMENTULUI PE CALEA LECTINICĂ
[Link] COMPLEMENTULUI PE CALEA LECTINICĂ

Integrarea căii lectinice

în activarea
complementului
 [Link] COMPLEMENTULUI PE CALEA LECTINICĂ
- deficite și anomalii -

Cale/component Boala Mecanism

Calea lectinică
MBL Suceptibilitate la infecții Incapacitatea de a iniția calea
bacteriene la copii și lectinică
imunosupresați
 COMPONENTE REGLATOARE ALE COMPLEMENTULUI

• activarea C' - sistem biologic de control care reglează procesele şi

funcţiile biologice ale C‘
• fără control - activarea s-ar produce continuu până la epuizarea
sistemului  efecte nefavorabile
– inactivatorul lui C1q (C1INA) - blochează activitatea enzimatică a C1-
esterazei
 COMPONENTE REGLATOARE ALE COMPLEMENTULUI

• activarea C' - sistem biologic de control care reglează procesele şi

funcţiile biologice ale C‘
• fără control - activarea s-ar produce continuu până la epuizarea
sistemului  efecte nefavorabile
– inactivatorul lui C3b (C3bINA) - poate scinda acest component în două
fragmente inactive : C3c şi C3d
 COMPONENTE REGLATOARE ALE COMPLEMENTULUI

• activarea C' - sistem biologic de control care reglează procesele şi

funcţiile biologice ale C‘
• fără control - activarea s-ar produce continuu până la epuizarea
sistemului  efecte nefavorabile

[Link]
EFECTELE BIOLOGICE ALE ACTIVĂRII COMPLEMENTULUI
EFECTELE BIOLOGICE ALE ACTIVĂRII COMPLEMENTULUI
EFECTELE BIOLOGICE ALE ACTIVĂRII COMPLEMENTULUI
EFECTELE BIOLOGICE ALE ACTIVĂRII COMPLEMENTULUI

•Liza [Link] de Complement

 EFECTELE BIOLOGICE ALE ACTIVĂRII COMPLEMENTULUI

[Link]ărarea anti-infecţioasă: opsonizare, chimiotaxie şi activare

Leu, liza bacteriană şi celulară
[Link]ţa între imunitatea înnăscută şi cea dobândită: creşterea
sintezei de Ac, stimularea memoriei imunologice
3.înlăturarea reziduurilor: eliminarea CI din ţesuturi,
îndepărtarea resturilor celulare
 IMPLICAȚII CLINICE

[Link] de complement
- infecții: piogenice, Neisseria, micobacterii
[Link]
- glomerulonefrita membranoproliferativă → C3
[Link]ța de C1 inhibitor
- Angioedem ereditar
[Link] eritematos sistemic
- deficiența homozigotă din calea clasică de C1q, C1r and C1s + C4 –
corelație inversă cu SLE (93%, 57%, 75%)
[Link] paroxistică nocturnă
- ↓glycosylphosphatidylinositol ↔ C3 convertaza și CD59
[Link]
- producție excesivă timpurie de C5a - răspuns neregulat proinflamator.
[Link] antifosfolipidic
- studii pe animale.
 PREZENTARE DE CAZ

• Un pacient cu vârsta de 23 de ani se plânge de febră (38,9

grade C), dureri de cap, rigiditate gât și oboseală, simptome
ce durează de 2 zile. Puncția lombară a arătat un număr
mare de neutrofile, proteine crescute, glucoză scăzută și
diplococi gram negativ. Examinările de laborator au arătat
niveluri de C5 la 18 % din nivelurile normale și niveluri
normale ale C2, C3 și C7. Pacientul își revine după instituirea
unui tratament antibiotic intravenos.
• [Link] ce acest pacient prezintă risc crescut de a dezvolta
meningită bacteriană?
• [Link] este relația dintre cele trei căi de activare a
complementului și clearance-ul bacterian?

[Link]@[Link]