AUTORIZAIE DE PUNERE PE PIA NR.

5961/2013/01 Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

Acest medicament face obiectul unei monitorizri suplimentare. Acest lucru va permite
identificarea rapid de noi informaii referitoare la siguran. Profesionitii din domeniul sntii sunt
rugai s raporteze orice reacii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reaciilor
adverse.

1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Dilvas 100 mg comprimate

2. COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV

Fiecare comprimat conine cilostazol 100 mg.

Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTIC

Comprimat

Comprimate de form rotund i culoare alb, cu o linie median pe una dintre fee i un diametrul de
aproximativ 8 mm.

Comprimatul poate fi divizat n doze egale.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaii terapeutice

Dilvas este indicat la pacienii cu claudicaie intermitent, care nu prezint dureri n stare de repaus i
nu manifest semne de necroz a esutului periferic (boal arterial periferic stadiul II Fontaine)
pentru prelungirea distanelor maxime de mers parcurse fr dureri.

Dilvas este indicat pentru utilizare ca tratament de linia a doua, la pacieni la care modificrile stilului
de via (inclusiv renunarea la fumat i programele de exerciii fizice [sub supraveghere]) i alte
forme terapeutice adecvate nu au reuit s le amelioreze suficient simptomele de claudicaie
intermitent.

4.2 Doze i mod de administrare

Doze

Doza recomandat de cilostazol este de 100 mg de dou ori pe zi. Cilostazol trebuie administrat cu 30
de minute nainte de micul dejun i, respectiv, de masa de sear. S-a artat c administrarea de
cilostazol mpreun cu alimente duce la creterea concentraiilor plasmatice maxime (C max ) ale
cilostazolului, fapt ce se poate asocia cu o frecven crescut a reaciilor adverse.

Administrarea cilostazol trebuie iniiat de ctre medici cu experien n tratamentul claudicaiei

intermitente (vezi pct. 4.4).

1
Medicul trebuie s reevalueze pacientul dup 3 luni de tratament, avnd n vedere oprirea
tratamentului cu cilostazol dac se observ un efect inadecvat sau dac simptomele nu s-au ameliorat.
Pacienii tratai cu cilostazol trebuie s menin n continuare modificrile aduse stilului de via
(renunarea la fumat i exerciiile fizice), precum i tratamentele farmacologice concomitente (cum
sunt tratamentul antiplachetar i tratamentul hipolipemiant) pentru reducerea riscului de evenimente
cardiovasculare. Cilostazol nu este un nlocuitor al acestor tratamente.

Se recomand reducerea dozei la 50 mg de dou ori pe zi la pacienii crora li se administreaz

concomitent medicamente cu efect puternic inhibitor asupra CYP3A4, de exemplu unele macrolide,
antifungice azolice, inhibitori de proteaz, sau medicamente care inhib puternic CYP2C19, de
exemplu omeprazol (vezi pct. 4.4 i 4.5).

Vrstnici
Nu exist recomandri speciale privind administrarea la pacienii vrstnici.

Copii i adolesceni
Sigurana i eficacitatea utilizri la copii i adolesceni nu au fost nc stabilite.

Insuficien renal
Nu sunt necesare ajustri ale dozei la pacienii cu un clearance al creatininei > 25 ml/min. Cilostazol
este contraindicat la pacienii cu un clearance al creatininei 25 ml/min.

Insuficien hepatic
Nu sunt necesare ajustri ale dozei la pacienii cu boal hepatic uoar. Nu exist date disponibile la
pacienii cu insuficien hepatic moderat sau sever. Deoarece cilostazol este metabolizat extensiv
de enzimele hepatice, este contraindicat la pacienii cu insuficien hepatic moderat sau sever.

4.3 Contraindicaii

- Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipienii enumerai la pct. 6.1;
- Insuficien renal sever: clearance-ul creatininei 25 ml/min;
- Insuficien hepatic moderat sau sever;
- Insuficien cardiac congestiv;
- Sarcin;
- Pacieni cu orice predispoziie hemoragic cunoscut (de exemplu, ulcer gastroduodenal activ,
AVC hemoragic recent [n ultimele ase luni], retinopatie diabetic proliferativ, hipertensiune
arterial controlat terapeutic insuficient);
- Pacieni cu orice antecedente de tahicardie ventricular, fibrilaie ventricular sau ectopie
ventricular multifocal, adecvat tratate sau nu, i pacieni care prezint prelungire a intervalului
QTc;
- Pacieni cu tahiaritmie sever n antecedente;
- Pacieni tratai concomitent cu dou sau mai multe medicamente suplimentare, antiplachetare
sau anticoagulante (de exemplu, acid acetilsalicilic, clopidogrel, heparin, warfarin,
acenocumarol, dabigatran, rivaroxaban sau apixaban);
- Pacieni cu angin pectoral instabil, infarct miocardic produs n ultimele 6 luni sau intervenie
coronarian n ultimele 6 luni.

4.4 Atenionri i precauii speciale pentru utilizare

Indicaia tratamentului cu cilostazol trebuie stabilit cu precauie avndu-se n vedere i alte opiuni de
tratament, cum este revascularizarea.

Dat fiind mecanismul su de aciune, cilostazol poate induce tahicardie, palpitaii, tahiaritmie i/sau
hipotensiune arterial. Creterea frecvenei cardiace asociat cu administrarea de cilostazol este de
aproximativ 5 pn la 7 bpm; la pacienii cu risc, acest lucru poate avea drept consecin inducerea
anginei pectorale.

2
Pe durata tratamentului cu cilostazol, se recomand monitorizarea atent a pacienilor care pot avea
risc ridicat de evenimente adverse grave la nivel cardiac ca urmare a creterii frecvenei cardiace, de
exemplu pacienii cu boal coronarian stabil, iar utilizarea cilostazol este contraindicat la pacienii
cu angin pectoral instabil, sau infarct miocardic/intervenie coronarian n ultimele 6 luni, sau
antecedente de tahiaritmii severe (vezi pct. 4.3).

Se impune pruden n cazul prescrierii de cilostazol la pacieni cu ectopie atrial sau ventricular i la
pacieni cu fibrilaie atrial sau flutter atrial.

Pacienii trebuie avertizai s raporteze orice episod hemoragic sau de apariie cu uurin a
echimozelor n timpul tratamentului. n caz de sngerare la nivelul retinei, administrarea de cilostazol
trebuie oprit. Vezi pct. 4.3 i 4.5 pentru mai multe informaii privind riscurile de sngerare.

Dat fiind efectul inhibitor al cilostazolului asupra agregrii plachetare, este posibil s apar un risc
crescut de hemoragie n contextul unei intervenii chirurgicale (inclusiv n cazul unor intervenii
invazive minore, cum ar fi o extracie dentar). Dac unui pacient urmeaz s i se efectueze o
intervenie chirurgical electiv, iar efectul antiplachetar nu este necesar, tratamentul cu cilostazol
trebuie oprit cu 5 zile nainte de intervenia chirurgical.

Au fost raportate rar sau foarte rar cazuri de anomalii hematologice, inclusiv trombocitopenie,
leucopenie, agranulocitoz, pancitopenie i anemie aplastic (vezi pct. 4.8). Cei mai muli dintre
pacieni i-au revenit dup ntreruperea administrrii de cilostazol. Totui, unele cazuri de
pancitopenie i anemie aplastic au avut consecine letale.

Pe lng raportarea episoadelor hemoragice i a apariiei cu uurin a echimozelor, pacienii trebuie

avertizai s raporteze fr ntrziere orice alte simptome cum sunt febra i faringita, care ar putea
sugera, de asemenea, dezvoltarea incipient a discraziilor sanguine. Este necesar efectuarea unei
hemoleucograme complete n cazul n care se suspicioneaz o infecie sau dac exist orice alte semne
clinice de discrazie sanguin. Administrarea de cilostazol trebuie oprit imediat dac exist dovezi
clinice sau de laborator cu privire la anomalii hematologice.

n cazul pacienilor la care se administreaz concomitant inhibitori puternici ai CYP3A4 sau

CYP2C19, s-a evideniat o cretere a concentraiilor plasmatice de cilostazol. n astfel de cazuri, se
recomand o doz de cilostazol de 50 mg de dou ori pe zi (vezi pct. 4.5 pentru mai multe informaii).

Se recomand pruden n administrarea de cilostazol concomitent cu orice alt medicament cu

potenial de scdere a tensiunii arteriale, din cauza posibilitii de manifestare a unui efect hipotensiv
suplimentar, cu tahicardie reflex. Vezi, de asemenea, pct. 4.8.

Se impune pruden n cazul administrrii de cilostazol concomitent cu alte medicamente care inhib
agregarea plachetar. Vezi pct. 4.3 i 4.5.

4.5 Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune

Inhibitori ai agregrii plachetare

Cilostazol este un inhibitor PDE III cu aciune antiplachetar. ntr-un studiu clinic efectuat cu subieci
sntoi, administrarea de cilostazol n doz de 150 mg de dou ori pe zi, timp de cinci zile, nu a avut
ca urmare prelungirea timpului de sngerare.

Acid acetilsalicilic (AAS)

Administrarea de scurt durat ( 4 zile) a AAS concomitent cu cilostazol a indicat o cretere cu

23-25% a inhibrii agregrii plachetare ex vivo indus de ADP, n comparaie cu administrarea AAS n
monoterapie.

3
Nu au existat n aparen tendine spre o frecven crescut a reaciilor adverse de tip hemoragic la
pacienii tratai concomitant cu cilostazol i AAS, comparativ cu pacienii la care s-a administrat
concomitant placebo i doze echivalente de AAS.
Clopidogrel i alte medicamente antiplachetare

Administrarea concomitent de cilostazol i clopidogrel nu a avut niciun efect asupra numrului de

trombocite, timpului de protrombin (PT) sau timpului de tromboplastin parial activat (aPTT). Toi
subiecii sntoi din studiu au prezentat un timp mai ndelungat de sngerare sub tratament cu
clopidogrel n monoterapie, iar administrarea concomitent de cilostazol nu a avut ca urmare niciun
efect suplimentar semnificativ asupra duratei de sngerare. Se recomand pruden n cazul
administrrii de cilostazol concomitent cu orice medicament care inhib agregarea plachetar. La
anumite intervale de timp, trebuie avut n vedere monitorizarea timpului de sngerare. Tratamentul cu
cilostazol este contraindicat n cazul pacienilor la care se administreaz suplimentar dou sau mai
multe medicamente antiplachetare/anticoagulante (vezi pct. 4.3).

O frecven crescut a hemoragiilor a fost observat n cazul utilizrii concomitente de clopidogrel,

AAS i cilostazol n studiul CASTLE.

Anticoagulante orale, cum este warfarina

n cadrul unui studiu clinic cu doz unic, nu s-a observat nicio inhibare a metabolizrii warfarinei i
niciun efect asupra parametrilor de coagulare (PT, aPTT, timp de sngerare). Cu toate acestea, se
recomand pruden n cazul pacienilor tratai att cu cilostazol ct i cu un medicament
anticoagulant, i este necesar monitorizarea frecvent pentru reducerea posibilitii sngerrii.
Tratamentul cu cilostazol este contraindicat n cazul pacienilor la care se administreaz suplimentar
dou sau mai multe medicamente antiplachetare/anticoagulante (vezi pct. 4.3)

Inhibitori ai enzimelor citocromului P-450 (CYP)

Cilostazol este metabolizat extensiv de enzimele CYP, n particular de CYP3A4 i CYP2C19, i ntr-o
msur mai mic de CYP1A2. Metabolitul dihidro, care are o eficacitate de 4-7 ori mai mare n
inhibarea agregrii plachetare, comparativ cu cilostazol, pare s se formeze n principal sub aciunea
CYP3A4. Metabolitul 4`-trans-hidroxi, a crui eficacitate reprezint o cincime din cea exercitat de
cilostazol, pare s se formeze n principal sub aciunea CYP2C19. Prin urmare, medicamentele care
inhib CYP3A4 (de exemplu, unele macrolide, antifungice azolice, inhibitori de proteaz) sau
CYP2C19 (cum sunt inhibitori ai pompei de protoni, IPP) mresc activitatea farmacologic total i ar
putea avea capacitatea de a potena reaciile adverse la cilostazol. n consecin, pentru pacienii tratai
concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 sau CYP2C19, doza recomandat este de 50 mg de
dou ori pe zi (vezi pct. 4.2).

Administrarea de cilostazol concomitent cu eritromicin (un inhibitor al CYP3A4) a avut ca urmare o

cretere a ASC a cilostazolului cu 72%, nsoit de o cretere cu 6% a ASC a metabolitului dihidro i o
cretere cu 119% a ASC a metabolitului 4`-trans-hidroxi.
Pe baza ASC, activitatea farmacologic total a cilostazolului crete cu 34% n cazul administrrii
concomitente cu eritromicina. Conform acestor date, doza recomandat de cilostazol este de 50 mg de
dou ori pe zi n cazul administrrii concomitente cu eritromicin i medicamente similare (de
exemplu, claritromicin).

Administrarea ketoconazolului (un puternic inhibitor al CYP3A4) concomitent cu cilostazol a avut ca

urmare o cretere cu 117% a ASC a cilostazolului, nsoit de o scdere cu 15% a ASC a metabolitului
dihidro i o cretere cu 87% a ASC a metabolitului 4`-trans-hidroxi. Pe baza ASC, activitatea
farmacologic total a cilostazolului crete cu 35% n cazul administrrii concomitente cu
ketoconazol. Conform acestor date, doza recomandat de cilostazol este de 50 mg de dou ori pe zi n
n cazul administrrii concomitente cu ketoconazo i medicamente similare (de exemplu, itraconazol).

4
Administrarea de cilostazol concomitent cu diltiazem (un inhibitor slab al CYP3A4) a avut ca urmare
o cretere a ASC a cilostazolului cu 44%, nsoit de o cretere cu 4% a ASC a metabolitului dihidro,
i o cretere cu 43% a ASC a metabolitului 4`-trans-hidroxi.
Pe baza ASC, activitatea farmacologic total a cilostazolului crete cu 19% n cazul administrrii
concomitente cu diltiazem. Conform acestor date, nu este necesar nicio ajustare a dozei.
Administrarea unei singure doze de cilostazol 100 mg cu 240 ml de suc de grepfrut (un inhibitor al
CYP3A4 la nivel intestinal) nu a avut un efect notabil asupra farmacocineticii cilostazolului. Conform
acestor date, nu este necesar nicio ajustare a dozei. Un efect clinic relevant asupra aciunii
cilostazolului este totui posibil n cazul consumului unor cantiti mai mari de suc de grepfrut.

Administrarea de cilostazol concomitent cu omeprazol (un inhibitor al CYP2C19) a determinat

creterea ASC a cilostazolului cu 22%, nsoit de o cretere cu 68% a ASC a metabolitului dihidro i
o reducere de 36% a ASC a metabolitului 4`-trans hidroxi. Pe baza ASC, activitatea farmacologic
total crete cu 47% n cazul administrrii concomitente cu omeprazol. Conform acestor date, doza
recomandat de cilostazol este de 50 mg de dou ori pe zi n cazul administrrii concomitente cu
omeprazol.

Substrate pentru enzimele citocromului P-450

S-a artat c cilostazol determin creterea cu 70% a ASC a lovastatinei (substrat sensibil pentru
CYP3A4) i a acidului su -hidroxi. Se recomand pruden n cazul administrrii concomitente de
cilostazol cu substrate pentru CYP3A4 cu un indice terapeutic ngust (de exemplu, cisaprid,
halofantrin, pimozid, derivai de ergot). Se recomand pruden n cazul administrrii concomitente
cu statine metabolizate de CYP3A4, de exemplu, simvastatin, atorvastatin i lovastatin.

Inductori ai enzimelor citocromului P-450

Efectul inductorilor CYP3A4 i CYP2C19 (cum sunt carbamazepina, fenitoina, rifampicina i

suntoarea) asupra farmacocineticii cilostazolului nu a fost evaluat nc. Teoretic, efectul antiplachetar
se poate modifica i trebuie monitorizat cu atenie n situaia administrrii de cilostazol concomitent cu
inductori CYP3A4 i CYP2C19.
n studiile clinice, s-a constatat c fumatul (cu efect inductor al CYP1A2) a determinat scderea
concentraiilor plasmatice ale cilostazol cu 18%.

Alte interaciuni posibile

Se impune pruden n cazul administrrii de cilostazol concomitent cu un alt medicament care are
potenial de scdere a tensiunii arteriale, din cauza posibilitii de manifestare a unui efect hipotensiv
suplimentar, cu tahicardie reflex.

4.6 Fertilitatea, sarcina i alptarea

Sarcina
Nu exist date adecvate privind utilizarea de cilostazol la femeile gravide. Studiile la animale au
evideniat efecte toxice asupra funciei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenial la om nu este
cunoscut. Dilvas nu trebuie utilizat n timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Alptarea
Trecerea cilostazol n laptele matern a fost raportat n studiile efectuate la animale. Nu se cunoate
dac cilostazol se excret n laptele uman. Dat fiind efectul nociv potenial asupra nou-nscutului
alptat, n condiiile n care mama este tratat cu cilostazol, utilizarea Dilvas nu este recomandat n
timpul alptrii.

Fertilitatea
n studiile efectuate la animale nu s-a evideniat niciun efect al cilostazolui cu privire la afectarea
fertilitii.

5
4.7 Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje

Cilostazol poate cauza ameeli i, prin urmare, pacienii trebuie avertizai s acioneze cu pruden
nainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacii adverse

Cele mai frecvente reacii adverse raportate n studiile clinice au fost cefalee (la > 30% dintre
subieci), diaree i scaune anormale (fiecare la > 15% dintre subieci). Aceste reacii au fost, de obicei,
de intensitate uoar pn la moderat i au fost atenuate uneori prin reducerea dozei.

Reaciile adverse raportate n studiile clinice i n perioada ulterioar punerii pe pia sunt incluse n
tabelul de mai jos.

Frecvenele sunt clasificate conform urmtoarei convenii:

Foarte frecvente (1/10)
Frecvente (1/100 i <1/10)
Mai puin frecvente (1/1000 i <1/100)
Rare (1/10000 i <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Cu frecven necunoscut (care nu poate fi estimat pe baza datelor disponibile)

Se consider c reaciile adverse observate n perioada ulterioar punerii pe pia a medicamentului

sunt cu frecven necunoscut (care nu poate fi estimat pe baza datelor disponibile).

Tulburri Frecvente Echimoz

hematologice i Mai puin frecvente Anemie
limfatice Rare Timp de sngerare prelungit, trombocitemie
Cu frecven Tendin de sngerare, trombocitopenie,
necunoscut granulocitopenie, agranulocitoz, leucopenie,
pancitopenie, anemie aplastic
Tulburri ale Mai puin frecvente Reacie alergic
sistemului imunitar
Tulburri metabolice Frecvente Edem (periferic, facial), anorexie
i de nutriie Mai puin frecvente Hiperglicemie, diabet zaharat
Tulburri psihice Mai puin frecvente Anxietate
Tulburri ale Foarte frecvente Cefalee
sistemului nervos Frecvente Ameeli
Mai puin frecvente Insomnie, vise nefireti
Cu frecven Parez, hipoestezie
necunoscut
Tulburri oculare Cu frecven Conjunctivit
necunoscut
Tulburri acustice i Cu frecven Tinitus
vestibulare necunoscut
Tulburri cardiace Frecvente Palpitaii, tahicardie, angin pectoral, aritmii,
extrasistole ventriculare
Mai puin frecvente Infarct miocardic, fibrilaie atrial, insuficien
cardiac congestiv, tahicardie supraventricular,
tahicardie ventricular, sincop
Tulburri vasculare Mai puin frecvente Hemoragie ocular, epistaxis, hemoragie
gastrointestinal, hemoragie nespecificat,
hipotensiune arterial ortostatic
Cu frecven Bufeuri, hipertensiune arterial, hipotensiune
necunoscut arterial, hemoragie cerebral, hemoragie
pulmonar, hemoragie muscular, hemoragie la

6
 nivelul cilor respiratorii, hemoragie subcutanat
Tulburri Frecvente Rinit, faringit
respiratorii, toracice Mai puin frecvente Dispnee, pneumonie, tuse
i mediastinale Cu frecven Pneumonie interstiial
necunoscut
Tulburri Foarte frecvente Diaree, aspect anormal al materiilor fecale
gastrointestinale Frecvente Grea i vrsturi, dispepsie, flatulen, durere
abdominal
Mai puin frecvente Gastrit
Tulburri Cu frecven Hepatit, funcie hepatic anormal, icter
hepatobiliare necunoscut
Afeciuni cutanate i Frecvente Erupie cutanat tranzitorie, prurit
ale esutului Cu frecven Eczem, erupii cutanate, sindrom Stevens-Johnson,
subcutanat necunoscut necroliz epidermic toxic, urticarie
Tulburri musculo- Mai puin frecvente Mialgie
scheletice i ale
esutului conjunctiv
Tulburri renale i Rare Insuficien renal, disfuncie renal
ale cilor urinare Cu frecven Hematurie, polakiurie
necunoscut
Tulburri generale i Frecvente Durere toracic, astenie
la nivelul locului de Mai puin frecvente Frisoane, stare general de ru
administrare Cu frecven Febr, durere
necunoscut
Investigaii Cu frecven Concentraii plasmatice crescute ale acidului uric,
diagnostice necunoscut cretere a uremiei, cretere a creatininemiei

O cretere a frecvenei palpitaiilor i edemului periferic a fost observat n cazul administrrii de

cilostazol concomitent cu alte vasodilatatoare care cauzeaz tahicardia reflex, de exemplu, blocante
ale canalelor de calciu de tip dihidropiridin.

Singurul eveniment advers care a determinat ntreruperea tratamentului la 3% dintre pacienii tratai
cu cilostazol a fost cefaleea. Alte cauze frecvente ale ntreruperii tratamentului au inclus palpitaiile i
diareea (ambele 1,1%).

Cilostazol ca i substan activ poate implica un risc crescut de sngerare, risc care poate fi potenat
ca urmare a administrrii concomitente cu orice alt medicament care are acelai potenial.

Riscul de hemoragie intraocular poate fi crescut la pacienii cu diabet zaharat.

La pacienii cu vrsta peste 70 de ani s-a constatat o cretere a frecvenei cazurilor de diaree i
palpitaii.

Raportarea reaciilor adverse suspectate

Raportarea reaciilor adverse suspectate dup autorizarea medicamentului este important. Acest lucru
permite monitorizarea continu a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionitii din
domeniul sntii sunt rugai s raporteze orice reacie advers suspectat prin intermediul sistemului
naional de raportare, ale crui detalii sunt publicate pe web-site-ul Ageniei Naionale a
Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale [Link] .

4.9 Supradozaj

Exist informaii limitate referitoare la supradozajul acut la om. Semnele i simptomele pot fi
anticipate ca fiind cefalee sever, diaree, tahicardie i posibil aritmii cardiace.

7
Pacienii trebuie meninui sub observaie i este necesar administrarea unui tratament simptomatic.
Coninutul stomacului trebuie evacuat prin inducerea vrsturilor sau prin lavaj gastric, dup caz.

5. PROPRIETI FARMACOLOGICE

5.1 Proprieti farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutic: ageni antitrombotici, inhibitori ai agregrii plachetare, exclusiv heparina,

codul ATC: B01AC23.
.

Pe baza datelor obinute n nou studii controlate cu placebo (n care au fost expui la cilostazol 1634
pacieni), s-a demonstrat c cilostazol mbuntete capacitatea de efort fizic, determinat pe baza
modificrilor Distanei Absolute n Claudicaie (DAC, sau distana maxim de mers) i Distanei
Iniiale n Claudicaie (DIC, sau distana de mers fr dureri) pe banda rulant de testare. Dup 24 de
sptmni de tratament cu cilostazol 100 mg de dou ori pe zi, s-au nregistrat creteri ale valorilor
DAC medii ntre 60,4 i 129,1 metri i, n acelai timp, creteri ale valorilor DIC medii ncadrate ntre
47,3 i 93,6 metri.

O meta-analiz realizat pe baza diferenelor dintre mediile ponderate la nivelul celor nou studii a
indicat existena unei ameliorri totale absolute post-referin la o valoare semnificativ de 42 m n
ceea ce privete distana maxim de mers (DAC) n cazul tratamentului cu cilostazol 100 mg de dou
ori pe zi, fa de ameliorarea observat la pacienii la care s-a administrat placebo. Aceasta corespunde
unei ameliorri relative de 100% fa de placebo. Aparent, acest efect a fost mai sczut la pacienii cu
diabet zaharat comparativ cu pacienii fr diabet zaharat.

Studiile la animale au evideniat efectele vasodilatatoare ale cilostazolului, acest lucru fiind
demonstrat i n studii de mic anvergur efectuate cu subieci umani, n care fluxul sanguin la nivelul
gleznei a fost msurat prin pletismografie cu traductor tensiometric. De asemenea, cilostazol inhib
proliferarea celulelor musculare netede la obolan i a celulelor musculare netede umane in vitro, i
inhib reacia de eliberare a factorului de cretere derivat din trombocite i PF-4 la nivelul
trombocitelor umane.

Studiile efectuate la animale i la om (in vivo i ex vivo) au evideniat faptul c cilostazolul determin
inhibarea reversibil a agregrii plachetare. Inhibarea este eficace mpotriva unei serii de ageni
agregani (inclusiv stresul de forfecare, acidul arahidonic, colagenul, ADP i adrenalina); la om efectul
de inhibare dureaz pn la 12 ore, iar dup oprirea administrrii de cilostazol, recuperarea agregrii
se produce n decurs de 48-96 de ore, fr rebound cu hiperagregabilitate. Efectele asupra lipidelor
plasmatice circulante au fost examinate la pacienii tratai cu cilostazol. Dup 12 sptmni,
comparativ cu placebo, tratamentul cu cilostazol 100 mg de dou ori pe zi a determinat o reducere a
trigliceridelor de 0,33 mmol/l (15%) i o cretere a HDL-colesterolului de 0,10 mmol/l (10%).

Un studiu de faz IV, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo a fost efectuat pentru evaluarea
efectelor cilostazolului pe termen lung, cu accent pe mortalitate i siguran. n total, 1439 de pacieni
cu claudicaie intermitent i fr insuficien cardiac au fost tratai cu cilostazol sau li s-a administrat
placebo, pe o perioad de pn la trei ani. n ceea ce privete mortalitatea, rata evenimentelor de deces
observate n decurs de 36 de luni de tratament cu medicamentul din studiu, pe baza curbelor Kaplan-
Meier, la un timp median de administrare a medicamentului din studi de 18 luni, a fost de 5,6% (I
95% cuprins ntre 2,8 i 8,4%) pentru cilostazol i de 6,8% (I 95% cuprins ntre 1,9 i 11,5%) pentru
placebo. Tratamentul de lung durat cu cilostazol nu a ridicat probleme privind sigurana.

5.2 Proprieti farmacocinetice

Dup administrarea de doze repetate de cilostazol 100 mg de dou ori pe zi la pacieni cu boal
vascular periferic, starea de echilibru este obinut n decurs de 4 zile.

8
Valorile C max ale cilostazolului i ale metaboliilor si circulani principali cresc sub-proporional,
odat cu creterea dozei. Cu toate acestea, ASC a cilostazolului i metaboliilor si crete aproximativ
proporional cu doza.

Timpul aparent de njumtire plasmatic prin eliminare pentru cilostazol este de 10,5 ore. Exist doi
metabolii majori, un dihidro-cilostazol i un 4-trans-hidroxi cilostazol, ambii avnd timpi apareni de
njumtire plasmatic prin eliminare similari. Metabolitul dihidro are o aciune de antiagregare
plachetar de 4-7 ori mai puternic dect substana originar, iar metabolitul 4-trans-hidroxi este de
cinci ori mai puin activ. Concentraiile plasmatice (msurate prin ASC) ale metaboliilor dihidro i 4`-
trans-hidroxi reprezint aproximativ 41% i, respectiv, aproximativ 12% din concentraiile plasmatice
ale cilostazolului.

Cilostazolul este eliminat n principal prin metabolizare, urmat de excretarea metaboliilor pe cale
urinar. Principalele izoenzime implicate n metabolizare sunt cele din sistemul citocromului P-450:
CYP3A4, ntr-o msur mai redus CYP2C19 i ntr-o msur i mai redus CYP1A2.

Calea principal de eliminare este cea urinar (74%), orice cantitate rmas fiind excretat prin
materiile fecale. Nicio cantitate detectabil de cilostazol nemodificat nu este excretat prin urin, i
sub 2% din doz se excret sub forma metabolitului dihidro-cilostazol. Aproximativ 30% din doz este
excretat prin urin sub forma metabolitului 4-trans-hidroxi. Cantitatea rmas este excretat sub
form de metabolii, niciunul nedepind 5% din cantitatea total excretat.

Cilostazolul se leag n proporie de 95-98% de proteinele plasmatice, n principal de albumin.

Metabolitul dihidro i metabolitul 4-trans-hidroxi se leag de proteinele plasmatice n proporie de
97,4% i, respectiv, 66%.

Nu exist dovezi n sensul unui efect inductor al cilostazolului asupra enzimelor microzomale
hepatice.

Farmacocinetica cilostazolului i a metaboliilor si nu a fost modificat semnificativ de vrsta sau

sexul subiecilor sntoi, cu vrsta cuprins ntre 50 i 80 de ani.

La subiecii cu insuficien renal sever, fracia liber de cilostazol a fost cu 27% mai mare, iar C max
i ASC au fost cu 29% i, respectiv, 39% mai mici comparativ cu subiecii cu funcie renal normal.
Valorile C max i ASC ale metabolitului dihidro au fost cu 41% i, respectiv, 47% mai mici la subiecii
cu disfuncii renale severe, comparativ cu subiecii cu funcie renal normal. Valorile C max i ASC ale
metabolitului 4-trans-hidroxi cilostazol au fost cu 173% i 209% mai mari la subiecii cu insuficien
renal sever. Medicamentul nu trebuie administrat la pacienii cu un clearance al creatininei <25
ml/min (vezi pct. 4.3).

Nu exist date disponibile pentru pacienii cu insuficien hepatic moderat pn la sever, i avnd
n vedere c cilostazolul este metabolizat extensiv de enzimele hepatice, medicamentul nu trebuie
utilizat la aceti pacieni (vezi pct. 4.3).

5.3 Date preclinice de siguran

Cilostazolul i civa dintre metaboliii si sunt inhibitori ai fosfodiesterazei III care suprim
degradarea AMP ciclic, determinnd astfel o concentraie crescut a AMPc ntr-o varietate de esuturi,
inclusiv la nivelul trombocitelor i vaselor sanguine. Ca i alte medicamente inotrope i
vasodilatatoare, cilostazolul a cauzat leziuni cardiovasculare la cine. Aceste leziuni nu au fost
observate la obolan sau la maimu, i sunt considerate specifice speciei. Investigarea QTc la cine i
la maimu nu a evideniat nicio prelungire a acestui interval dup administrarea de cilostazol sau a
metaboliilor si.

Studiile de mutagenitate au avut rezultate negative cu privire la mutaia genelor bacteriene, repararea
ADN-ului bacterian, mutaii genetice n celulele de mamifere i aberaii cromozomiale in vivo la

9
nivelul mduvei osoase la oarece. n cadrul testelor in vitro realizate pe celule ovariene de hamster
chinezesc, cilostazolul a determinat o cretere uoar, dar semnificativ, a frecvenei aberaiilor
cromozomiale. Nu au fost observate efecte neoplazice neobinuite n cadrul studiilor de
carcinogenitate cu durata de doi ani efectuate la obolan cu doze orale (alimentare) de pn la
500 mg/kg i zi iar la oarece cu doze de pn la 1000 mg/kg i zi.
Greutatea fetuilor a sczut n cazul femelelor de obolan la care cilostazolul a fost administrat n
timpul gestaiei. n plus, s-a observat o cretere a dimensiunii fetusului, cu anomalii externe, viscerale
i scheletice la concentraii mai mari ale dozelor. La concentraii mai mici ale dozelor s-a observat
retard de osificare. Expunerea n decursul ultimei perioade de gestaie a determinat o frecven
crescut a puilor nscui mori i a greutii sczute a puilor la natere. O frecven crescut a
retardului de osificare a sternului a fost observat la iepure.

6. PROPRIETI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienilor

Amidon de porumb
Celuloz microcristalin
Carmeloz calcic
Hipromeloz 5/6 cP
Stearat de magneziu

6.2 Incompatibiliti

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauii speciale pentru pstrare

Acest medicament nu necesit condiii speciale de pstrare.

6.5 Natura i coninutul ambalajului

Cutie cu 56 comprimate ambalate n blistere din PVC/Al.

Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie comercializate.

6.6 Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat n conformitate cu reglementrile
locale.

Nu aruncai niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. ntrebai farmacistul cum s
aruncai medicamentele pe care nu le mai folosii. Aceste msuri vor ajuta la protejarea mediului.

7. DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Labormed Pharma S.A.

Bd. Theodor Pallady nr. 44B, sector 3, Bucureti,
Romnia

10
8. NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

5961/2013/01

9. DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI

Autorizare Noiembrie 2013

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Ianuarie 2014

11