Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie ,,Nicolae Testemianu
Facultatea Medicin General Nr.1
Catedra Biologie moleculara i Genetica umana
Proiect de specialitate
Tema "Gena / Proteina CYP3A4"
Efectuat de : Student NP , Gr
Specialitatea Medicin General
Coordonator tiinific - Galbur Viorica
Chiinu 2014
INTRODUCERE
Gena reprezint unitatea molecular a ereditii n
organismele vii. Comunitatea tiinific a denumit
astfel poriunile din ADN sau ARN care codific un
polipeptid sau un lan ARN ce are o funcie anume n
cadrul organismului, totui nc exist controverse
privitoare la acest ultim aspect.[ 8.]
Genotipul uman este alcatuit din 80.000-100.000
de gene ce nsumeaza n jur de 3 miliarde de
nucleotide. Aceasta complexitate este ilustrata i de
capacitatea organismului uman de a sintetiza
aproximativ 80.000 de proteine diferite.
1.
Caracteristica genei CYP 3A4
Metabolizarea medicamentelor este un proces deosebit de complex. Sediul
major al acestui proces este ficatul. Principalul sistem enzimatic implicat n
metabolizarea medicamentelor este citocromului P450.
Sistemul citocromic P-450 este o superfamile de enzime de monooxigenaz
care cuprinde 200 de gene a cror activitate principal este participarea la
activarea substanelor xenogene (strine organismului). Aceste enzime sunt
grupate n 17 familii cu numeroase subgrupe identificate pe baza secvenei de
aminoacizi omologi umanizai; familiile CYP1, CYP2 i CYP3 sunt implicate
n vasta majoitate a recailor de metabolizare a xenobioicelor.
Sunt 57 de gene ale genomului uman care codific enzimele oxidazelor
( familia CYP), mai frecvent implicate n activarea carcinogenic sunt
CYP1A1, 1A2, 1B1,2A6 i 3A4.
Denumirea internaional:
Citocromul P450,
subfamilia IIIA (nifedipin- oxidaz),
polipeptidul 4.
Simbolul: CYP3A4.
Aceast gen codific sinteza unei enzime, care face parte din familia de
enzime
citocromului
P450
.Proteinele
citocromului
P450
sunt
monooxigenaze care catalizeaz multe reac ii implicate n metabolizarea
medicamentelor, i sinteza de colesterol, steroizi i alte lipide. [12]
Proteina codificat de gena CYP3A4, numit enzima CYP3A4,
se sintetizeaz n reticulul endoplasmic rugos, la nivelul ribozomilor,
i expresia sa este indus prin glucocorticoizi i unii agen i
farmacologici.
Aceast enzim este implicat n metabolismul aproximativ a
jumtate de medicamente utilizate n prezent n medicin, inclusiv
acetaminofen, codein, ciclosporina A, diazepam i eritromicin.
Enzima metabolizeaza de asemenea, unele substan e steroide, toxice
i cancerigene, astfel nct acestea sa poata fi eliminate din organism.
[12]
Gena CYP 3A4 este localizat pe
braul lung al cromozomului 7
Este
cuprins
7q21.1 i 7q22.1
ntre
segvena
Dimensiunea
acestei gene este de 503 segvente
nucleotidice
Masa
moleculara a proteinei codificate de gena CYP
3A4 constituie 57343 Daltoni.
Cofactor
a proteinei constituie grupul Hem, care la
rndul su conine Fier. [12 ]
Gena CYP 3A4 resprezint o gen
de clasa II. Ea codific sinteza
proteinei, cu acelai nume.
Proteina CYP 3A4 este o enzim major din familia CYP3, care
metabolizeaz un numr impresionant de medicamente (aproximativ
50% din cele prescrise uzual). Dei aceast isoform metabolizeaz
cele mai multe medicamente, variaia genei sale nu prezint importan
major n metabolismul acestora.[4]
Enzima
CYP3A4 mpreun cu subclasele A5, A7
metabolizeaz urmtoarele medicamente:
-Clasa
Macrolidelor
-Acetaminofen
-Ciclosporina
-Tacrolimus
-Blocante
ale canalelor de calciu
-Midazolam
-Terfenadina
Lidocaina
Dapsona
Quinidina
Triazolam
Etoposid
Teniposid
Lovastatin
Alfentanil
Tamoxifen
Steroizii.
Dei cea mai mare parte de proteine CYP 3A4 se gsesc n
ficat, repartizare acestei enzime se este distribuit i n alte
organe i esuturi:
Creier
Inima
Muschi
Piele
Pancreas
Procesul de splicing al genei CYP 3A4
Codul
genetic: AND-ul, printr-un ARN mesager intermediar,
codific pentru proteinele cu cod triplet.
Genele
n general i exprim efectul func ional prin producerea
de proteine, care sunt molecule complexe responsabile pentru
majoritatea funciilor din celul. Proteinele sunt constituite din
unul sau mai multe lanuri de polipeptide, fiecare dintre ele fiind
compuse din secvene de aminoacizi, iar secven a ADN a unei
gene (printr-un ARN intermediar) este folosit pentru producerea
unei secvene specifice de aminoacizi. Acest proces ncepe cu
producerea unei molecule de ARN cu o secven care marcheaz
secvena ADN a genei, proces cunoscut sub numele de transcriere.
[10]
Reglarea expresiei genei CYP 3A4
Celulele
corpului uman, indiferent de structura i funcia lor, posed aceeai
informaie genetic, deoarece rezult prin mitoze succesive din zigot. Expresia
genic este ns diferit. Unele gene (constitutive / domestice, de la
housekeeping genes) sunt exprimate continuu, n toate tipurile celulare, fiindc
produii lor proteici sunt necesari permanent celulei (sinteze proteice, producere
de energie etc); multe alte gene au o expresie limitat la anumite esuturi
specifice iar altele sunt complet i permanent inactivate. n plus, expresia
genelor autorizate s se exprime prezint o limitare spaial (pentru anumite
organe, esuturi, celule, componente celulare) i temporal (stadii diferite ale
dezvoltrii, diferenierii, ciclului celular), fiind adaptat la natura i intensitatea
stimulilor extracelulari (factori inductibili). Toate aceste fenomene presupun
intervenia unor mecanisme complexe de control a expresiei genice. [2]
Factorii
proteici reglatori sunt codificai de gene situate la
distan; deoarece ei trebuie s migreze la situsul de aciune sunt
numii generic factori trans-reglatori (sau trans-activi).
Secvenele
de reglare la care se fixeaz aceti factori se
gsesc n aceiai regiune ADN sau molecul de ARN ca i gena sau
transcriptul ARN ce trebuie reglat; de aceea aceste secvene se
numesc generic elemente cis-reglatoare (sau cis-active). n afar de
factorii genetici, controlul expresiei genice poate fi influenat i de
factori negenetici (care nu intereseaz secvena de nucleotide a
ADN), cu alte cuvinte informaia genetic ramne nemodificat i,
de aceea, au fost denumite modificari epigenetice (epi peste). [2]
Mecanismul
de inducere a genei citocromului P-450, avnd
n vedere rolul receptorului nuclear i alte sisteme intracelulare
Reglarea genei CYP 3A4
Rolul medical al genei CYP 3A4
n
ultima perioad de timp a crescut interesul gastroenterologilor fa de
studierea izoformelor CYP3A4 i CYP2C19 ale citocromului 450. Acesta
se explic prin faptul ca grupele de preparate utilizate n acest domeniu, sunt
metabolizate la nivelul ficatului de aceste enzime (omeprazol, lamzoprazol,
pantoprazol etc.).
Clinic este semnificativ faptul c
gena CYP 3A4 dispune de un
polimorfism clinic individual la fiecare pacient. n dependen de acest fapt
se evideniaz amploarea efectului terapeutic.
Cel
mai marcant efect inhibitor asupra CYP3A4 n vitro, l are pantoptazol,
ulterior omeprazol, rabenprazol i lanzoprazol. Pentru pacien ii cu terapie
complex este mai efectiv pantoprazolul.[ 11]
cadrul tratamentelor moderne, se impun n practic utilizarea unor
scheme de tratament ce presupun utilizarea mai multor medicamente
concomitent. Acest lucru este datorat faptului c pacien ii sufer de mai multe
maladii, sau monoterapia nu este suficienta. 56% de pacienti peste 65 de ani
necesit terapie combinat, uar printre pacien ii trecu i de 65 de ani, aceasta
cifr se ridic la 73%.
n
utilizarea mai multor preparate concomitent, exist riscul dezvoltrii
de interaciuni medicamentoase.
Potenialele
pericole ale combinrii mai multor preparate determin
serioase probleme clinice. Exista date statistice, determinate n rezultatul
studiilor clinice, conform crora ntre 17-23% cazuri se indic medicamente
care creaz ntre ele interaciuni periculoase. Mecanismul care st la baza
acestui fenomen st citocromul P 450.
O alt nsemntate practic a aplicrii cuno tin elor despre gena CYP 3A4
este identificarea fenotipului pacientului pentru gena CYP 3A4.
La om enzimele CYP joac un rol important n activarea sau metabolizarii
mai multe tipuri de medicamente utilizate pe scara larga. P450 3A4 / 3A5
sunt responsabile pentru metabolizarea aproximativ 50 la suta din
medicamente care sunt metabolizate de ficat. De asemenea, este asociat cu
variatii de supranlare semnificativ c modifica rata metabolismului
medicamentelor i poate cauza eficien crescut sau sczut a
medicamentului sau reacii adverse.
Se realizeaz un test ADN pentru a identifica fenotipul 3A4 sau 3A5 al
pacientului. n dependen de aceasta medicul poate personaliza
tratamentul medicamentos pentru a imbunatati rezultatele terapeutice i de
a reduce riscul de evenimente adverse.
Va multumesc
pentru
atentie!!!