DROGAS ANTIINFLAMATÓRIAS NÃO

ESTEROIDAIS (DAINE)

UERR Prof. Dr. Arruda

 EICOSANÓIDES

Os eicosanóides são derivados do ácido

araquidônico com importância
cardiovascular, inflamatória e
reprodutiva

Na célula, o ácido araquidônico não

ocorre na forma livre. É esterificado
nos fosfolipídios de membrana

As isoformas da fosfolipase A2 são

estimuladas por citocinas, como TNF-
alfa GM-CSF e IFN-; fatores de
crescimento, como fator de crescimento
da epiderme (EGF);
EVENTOS LOCAIS DA INFLAMAÇÃO
 A prostaglandina PGH2
representa a junção crítica
da via da ciclooxigenase
sendo precursora da PGD2,
PGE2, PGF2α, tromboxano
A2 (TxA2) e prostaciclina
(PGI2)
AÇÕES DAS PROSTAGLANDINAS
 ESTÍMULO INFLAMATÓRIO
(IL-1, TNF, GM-CSF)
ESTÍMULO FISIOLÓGICO +
- IL- 4
COX-1 COX-2 IL- 10
(constitutiva) (induzida) IL- 13

Macrófagos Mastócitos
Plaquetas Rim
Endotélio Endotélio

Estômago
PGE2 PGD2
TXA2 PGE2 PGI2

PGI2 INFLAMAÇÃO

EVENTOS AGUDOS EVENTOS CRÔNICOS

DOR ANGIOGÊNESE
EDEMA PROLIFERAÇÃO
FEBRE
PAPÉIS DOS PRODUTOS DA COX
LINHA DO TEMPO DOS AINES
 AINES

Ações Farmacológicas Mecanismo de ação

Antiinflamatór Inibição da síntese de

prostanóides pela inibição
ias das enzimas cicloxigenases
Antipiréticas
Analgésicas
Antitrombótic
as
 EFEITO ANTIINFLAMATÓRIO

Inibição da vasodilatação causada por prostanoides

_ AINES

Estímulo
COX
Céls endoteliais PGE2 e PGI2

Aumento do aporte sanguíneo na

área da injúriaulas e proteínas do
plasma)
vasodilatação
 EFEITO ANTIINFLAMATÓRIO

Inibição do aumento de permeabilidade vascular - edema

COX
Histamina _
Leucotrienos
Bradicinina + PGs
Complemento AINES

Permeabilidade Permeabilidade
Vascular < Vascular (intensa)
 EFEITO ANTIINFLAMATÓRIO
As drogas antiinflamatórias não esteroidais agem inibindo
a síntese de prostaglandinas por inibirem a enzima COX.

As prostaglandinas são vasodilatadoras e amplificam a

permeabilidade vascular induzida por outros mediadores
(efeito permissivo).

As prostaglandinas por si só não induzem edema mas seu

efeito permissivo as torna crucial para o desenvolvimento
da resposta inflamatória.
 EFEITO ANTIPIRÉTICO

Inibição da produção de prostaglandinas no hipotálamo

Inibição da síntese de
Infecção
prostaglandinas no hipotálamo
AINES
causando uma modificação do
ponto de ajuste da temperatura _
corporal para baixo

Céls Imunes COX

IL-1
Endotélio
PGEs
IL-6 IL-8 Hipotálamo
TNF
IFN-
  ponto de ajuste da temperatura corporal
 PGE2

Funções citoprotetoras, em que determinados órgãos, como a mucosa gástrica, o

miocárdio e o parênquima renal, são protegidos dos efeitos da isquemia pela
vasodilatação e regulação do fluxo sangüíneo mediadas pela PGE2.

Ativação das células inflamatórias, e a PGE2 que é biossintetizada pela COX-

2 e PGE2 sintase em células situadas próximo ao hipotálamo parece
desempenhar um papel na febre
 EFEITO ANALGÉSICO

_ AINES
COX
Estímulos termicos
PGEs e PGIs Nociceptor

Nociceptor sensibilizado

Bradicinina
serotonina Estímulos mecânicos
histamina

DOR
EFEITO ANALGÉSICO
Inibição da síntese de PGs
impedindo a sensibilização dos
nociceptores.

Na ausência de PGs estímulos

químicos (mediadores), térmicos e
mecânicos de baixa intensidade não
causam dor
 EFEITO ANALGÉSICO
 AINES são efetivos em
 Artrites
 Bursites
 Dor de origem muscular e vascular
 Odontalgias
 Disminorréia
 Dor pós parto
 Dor da metástase óssea no câncer

 Combinação com opioides

 Dor do pós-operatório

Os AINES em alguns casos podem

reduzir a requisição de opioides
 EFEITO ANTITROMBÓTICO

Tromboxano Prostaciclina As plaquetas expressam altos

níveis da enzima tromboxano
(TXA2) (PGI2) sintase, mas não possuem
prostaciclina sintase. Por
conseguinte, o TxA2 constitui o
Plaqueta Endotélio principal produto eicosanóide
das plaquetas.

Agregante Anti-agregante
o endotélio carece de tromboxano
sintase, porém expressa a
prostaciclina sintase. A PGI2
INIBIÇÃO IRREVERSÍVEL constitui o principal produto
eicosanóide do endotélio vascular.
DA COX PELA ASPIRINA atua como vasodilatador,
venodilatador e inibidor da
EFEITOS ADVERSOS COMUNS
Gastrointestinais
Dispepsia, náuseas e vômitos
Doença ulcerosa (usuários crônicos)
TGI Erosões e petéquias
Distúrbios gastrointestinais
Hemorragia grave/perfurações
Efeitos renais adversos
Insuficiência renal aguda
Rim Indivíduos c/ distúrbios nos sistemas NA e
da renina (inibição da vasodilatação
compensatória)
Nefropatia analgésica
Nefrite crônica
Necrose papilar renal
Plaquetas
Interferência na coagulação sanguínea
Mortalidade por lesão GI associado ao uso de AINES em
comparação a outras causas de Lesão GI
Risco anual de morte

Cigarro
Câncer
Uso de AINES
Acidente de carro
Acidentes domésticos
Acidente de avião
INJÚRIA DE MUCOSA GÁSTRICA
TIPO DE AINE X ÚLCERA PÉPTICA
EFEITOS ADVERSOS RENAIS

A regulação do fluxo sanguíneo para os

rins também é afetada, diminuindo a
TFG e causando potencialmente
isquemia renal, necrose papilar, nefrite
intersticial e insuficiência renal
CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES

 AINEs mais seletivos para COX-1

 Aspirina (em baixas doses)
 Indometacina
 Cetorolaco

 AINES equipotentes COX-1/COX-2

 Dose alta de aspirina
 Piroxican
 Diclofenaco
 Ibuprofeno
 Naproxen
 CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES

 AINES mais seletivos para COX-2

 Meloxican
 Etodolaco
 Nimesulida
 Nabumetona

 AINES altamente seletivos para COX-2 (COXIBs)

 Celecoxib
 Rofecoxib
 Etericoxibe
 Valdecoxibe
 SALICILATOS

 Ácido salicílico, ácido acetilsalicílico, metilsalicilato, difunisal, salicilato, osalazine,

sulfasalazina

 Mec de ação

inibição irreversível da COX
 Propriedades farmacológicas
 Analgesicos - Antipireticos - Antiinflamatórios
 ASPIRINA

A administração de uma dose única de aspirina diminui por

vários dias a quantidade de tromboxano passível de ser gerado,
desviando o equilíbrio TxA2 -PGI2 vascular para uma
vasodilatação mediada por PGI2, inibição plaquetária e
antitrombogênese.

As plaquetas, que carecem O endotélio tem a capacidade

de núcleo, são incapazes de sintetizar nova proteína
de sintetizar novas COX e, portanto, pode
proteínas = permanecem rapidamente reiniciar a
sem tromboxano síntese de PGI2.
 SALICILATOS

 Efeitos adversos (locais e sistêmicos)

 Estômago - gastrite - erosão - sangramento focais

 Erupções cutâneas

 Piora da asma
 Bloqueio de PGE2 (broncodilatadora) desvio do substrato para
a Lipoxinas – aumento da produção de cistenil – leucotrienos
(broncoconstritores).
DERIVADOS DO PARAMINOFENOL

Paracetamol ou Acetaminofen (EUA)

 Mec de ação
 Fraco inibidor da COX periférica
 Inibidor seletivo COX-3? (Simmons et al., PNAS, 2002)

 Propriedades farmacológicas
 Analgesia e antipirese (efeito central via COX-3?)
 Pouco efeito antiinflamatório

 Analgésico e anti-térmico mais usado nos EUA

 DERIVADOS DO PARAMINOFENOL

Propriedades farmacocinéticas

É bem absorvido quando dado oralmente

Conc máximas no plasma - 30 a 60 min
 t1/2 - 2-4 hs
20 a 50% - ligada a proteínas
inativado no fígado - doses terapêuticas –
Conjugados (gliconurídeos ou sulfato)
 DERIVADOS DO PARAMINOFENOL

Efeitos adversos

Doses terapêuticas - poucos efeitos - reações cutâneas

alérgicas
Intoxicação aguda - náuseas, vômitos, anorexia, dor abdominal
Doses tóxicas:
hepatotoxicidade grave - metabólito tóxico
Não se deve tomar mais de 4 g ao dia
Aumento da toxicidade hepática quando associado com
barbitúricos, carbamazepina, hidantoína, sulfimpirazona
zidovudina, ingestão crônica e excessiva de álcool.
DERIVADOS DO ÁCIDO FENILACÉTICO

Diclofenaco sódico/potássico

Mec de ação

Inibição competitiva reversível rápida da COX

Propriedades farmacológicas
antiinfamatório, analgésico e antipirético

Efeitos adversos
Distúrbios gastrointestinais
Reações cutâneas e alérgicas
Diminuição da função renal
DERIVADOS DO ÁCIDO PROPIÔNICO

Ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, cetoprofeno,

fluviprofeno, oxaprozin

Mec de ação
Inibição competitiva reversível rápida da COX
Propriedades farmacológicas
Antiinflamatórios - Naproxen é 20 mais potente do que aspirina
analgésicos, e antipiréticos
Efeitos adversos
Gastrointestinais ( que da aspirina)
cefaléia, tonturas,,ototoxicidade
 ÁCIDOS ENÓLICOS (OXICANS)

piroxican, meloxican, tenoxican

Mec de ação
Inibição competitiva reversível rápida da COX
Meloxican - inibição mais seletiva para COX-2

Propriedades farmacológicas
Analgésicos, antipiréticos e antiinflamatórios

Efeitos adversos
Distúrbios gastrointesinais –
Meloxican - Efeitos indesejados quase nulos
 DERIVADOS DA PIRAZOLONA

Fenilbutazona, oxifenilbutazona, antipirina,

aminopirina e dipirona
Mec de ação
Inibição competitiva reversível rápida da COX
Propriedades farmacológicas
Antiinflamatório
Analgésicos e antipirético
Efeitos adversos
Náuseas e vômitos, desconforto gastrointestinal
Hepatites, estomatites ulcerosas, nefrites
Anemia aplasica, leucopenia, agranulocitose e trompocitopenia
Reações cutâneas
 DERIVADOS DA PIRAZOLONA

 Dipirona ou Metamizol Sódico

 Analgésico e antitérmico potente

 Fraco antiinflamatório
 Inibe IL-8 (pirógeno endógeno não dependente de PGs)
 Inibidor COX-1 e COX-3? (efeitos periféricos e centrais)
 Analgesia via NO/GMPc ?
 Associado ao surgimento de agranulocitose e aplasia
medular (pesquisa mal conduzida)
 Proibida em vários paises (EUA e Europa)
 Altamente prescrita no Brasil
 COXIBS

Não compartilham as ações antiplaquetárias dos inibidores da COX-1

Diferenças estruturais sutis

existentes entre a COX-2 e a
COX-1 permitiram o
desenvolvimento de fármacos
que atuam preferencialmente
sobre a COX-2.
Os inibidores seletivos da COX-2
— celecoxibe, rofecoxibe,
valdecoxibe e meloxicam (Fig.
41.9) — são derivados do ácido
sulfônico, com seletividade 100
vezes maior para a COX-2 do que
para a COX-1
 COXIBS

O aumento da trombogenicidade dos coxibs pode ser

devido à inibição prolongada da COX-2 vascular no
interior das células endoteliais, resultando em
diminuição da formação de PGI2.

A inibição da COX-2 pode gerar

problemas na cicatrização de
feridas, angiogênese e resolução
da inflamação
Custos mais elevados
SÍTIOS ATIVOS DE COX1 E COX2
 COXIBS
Celecoxib (Celebra ®)
Altamente seletivo da COX-2
Especificidade para a COX-2/-1 in vivo – 7 vezes
Biodisponibilidade de 36%
Pico de conc plasmática 3 hs
97% ligado a proteínas plasmáticas
Meia-vida de eliminação de 8 -12 hs
 COXIBS

Celecoxib (Celebra ®)
<1% da dose é excretada inalterada na urina

Contra-indicações: hipersensibilidade às
sulfonamidas, insuficiência renal
Interações: lítio, inibidores da ECA, fluconazol

O celecoxibe continua sendo o inibidor seletivo da COX-2

atualmente aprovado para uso na osteoartrite, artrite
reumatóide, dor aguda em adultos e dismenorréia primária
 COXIBS

Rofecoxib (Vioxx®)
Altamente seletivo da COX-2
Especificidade para a COX-2/-1 in vivo – 35 vezes

Biodisponibilidade de 92%

Pico de conc plasmática de 2 a 3 hs

87% de ligação a proteínas plasmáticas

 COXIBS

Rofecoxib (Vioxx®)
Meia vida de eliminação de 17 hs

<1 % inalterado na urina

Interações: inibidores da ECA, Lítio,

rifampcina, metotrexato e warfarina

Recentemente, o rofecoxibe foi retirado do mercado,

devido a um aumento da trombogenicidade com o
seu uso prolongado
ENFEITOS TROMBÓTICOS
 TROMBOXANO2 X PGI2

O TxA2 é um vasoconstritor e ativador plaquetário

Mais potente do que a PGI2 como vasodilatadora e inibidora das

plaquetas.

O equilíbrio entre os níveis de TxA2 e PGI2 é crítico na

regulação da pressão arterial sistêmica e trombogênese.

Troboxano2 é
produzido pela
COX1 a partir do Ác. Qualquer desequilíbrio pode levar ao
aracdônico desenvolvimento de hipertensão, isquemia,
PGI2 é produzida trombose, coagulopatia, infarto do miocárdio e
acidente vascular cerebral
pela COX2 a partir
do Ác. aracdônico
 TROMBOXANO3 X PGI3

De modo análogo à conversão do Ácido eicosapentaenoico (EPA)

ácido araquidônico em TxA2 e
PGI2, o EPA é convertido em
TxA3 e PGI3
O ácido eicosapentaenóico (EPA ou
também ácido icosapentaenóico) é
vasoconstrição e agregação um ácido graxo dos omega-3 (ω-3).
plaquetária do TxA3 são
relativamente fracos em
comparação com os efeitos de
vasodilatação e inibição
plaquetária da PGI3

o equilíbrio tromboxano-
prostaciclina está inclinado para
a vasodilatação, inibição
plaquetária e antitrombogênese
CONTROLE DO TÔNUS VASCULAR E DA ATIVAÇÃO PLAQUETÁRIA
PELOS TROMBOXANOS E PELAS PROSTACICLINAS
 COXIBS

Etoricoxib (Arcoxia®)
Altamente seletivo da COX-2
Especificidade para a COX-2/-1 in vivo – 106 vezes

Biodisponibilidade de aprox 100%

Pico de conc plasmatica 1 h

92% ligado a proteínas plasmáticas

 COXIBS

Etoricoxib (Arcoxia®)
Meia vida de eliminação 22 hs

Metabolização hepática

Excreção renal – 1% inalterado

Interações: inibidores da ECA, lítio, diuréticos

tiazídicos
TOLERABILIDADE GÁSTRICA COXIB
 COXIBS

Valdecoxib / Parecoxib (Bextra®)

Valdecoxib – V.O.
Especificidade para a COX-2/-1 in vivo – 30 vezes
Pico de conc plasmática – 3 hs
Biodisponibilidade de 83%
Ligação á proteínas plasmáticas 98%
Meia vida de eliminação ~ 8 hs
Excreção renal - 5% inalterado
Interações: Inibidores da ECA e diuréticos tiazídicos
 COXIBS

Parecoxib (Bextra®) – I.M. ou E.V.

1o Coxib injetável

Conversão em valdecoxib em~menos de 10 a 20 min

Redução do consumo de morfina em 22,1% a 40,5%

Pró-fármaco
EFEITOS ADVERSOS DOS COXIBS

 Efeitos adversos Cardiovasculares

 Eventos Trombóticos
 Hipertensão
 Inibição da PGE2 e PGI2 (vasodilatadoras/anti-trombóticas) e não inibição do
TXA2 (vasoconstritor/pró-trombótico)

 Efeitos Adversos Renais

 Diminuição da taxa de filtração renal (inibição da COX-2 renal)

 Outros efeitos adversos

 Urticária, angioedema, agravamento de convulsões
 Contra-indicações: asmáticos sensíveis à aspirina, úlcera ativa
hemorragia GI, insuficiência cardíaca, crianças (falta de estudos)
 POTÊNCIA E SELETIVIDADE PARA COX
COMPARATIVAS DOS AINEs

Potência Complicações
COX-1 COX-2 Antiinflam. gastrointestinais

Indometacina  

Sulindaco    
Aspirina  

Piroxican  
Ibuprofeno    
Ácido menfenâmico  
Diclofenaco  
Naproxeno    
 POTÊNCIA E SELETIVIDADE PARA COX
COMPARATIVAS DOS AINEs

Potência Complicações
COX-1 COX-2 Antiinflam. gastrointestinais
Nabumetone    _
Meloxican _   _
Celecoxib _  _
Rofecoxib _  _
 CONTRAINDICAÇÕES PARA USO
DE ANTIINFLAMATÓRIOS

 História de úlcera péptica

 Intolerância aos AINEs
 Sangramento, diáteses hemorrágicas aos AINEs
 Insuficiência renal, disfunção renal, ICC,
hipoglicemia, cirrose hepática, depleção de Na+,
uso concomitante de drogas nefrotóxicas
 Uso profilático em grandes cirurgias
 Idade maior que 60 anos
 Crianças e adolecentes com viroses
 Asmáticos
MINIMIZANDO OS EFEITOS TÓXICOS

 Redução da dosagem
 Substituição do AINE
 Para o AAS: uso de formulação de desintegração
entérica
 Alto risco: uso profilático de antiulcerosos ou
antiácidos
 Risco ou comprometimento de vida: suspensão
do tratamento