REPÚBLICA ALGERIANA DEMOCRÁTICA E POPULAR

Ministério da Educação Superior e da Pesquisa Científica

UNIVERSIDADE Dr MOULAY TAHAR – SAÍDA

Faculdade de Ciências

Departamento de Química

MEMÓRIA
Apresentado por

Kheddar Fadéla

Em vista da obtenção do

Diploma de MESTRE

Em Química (Materiais Orgânicos)

Thème
Síntese, caracterização e estudo da reatividade das cetonas
α, β-insaturada (chalconas) em relação à tiosemicarbazona:
Aplicação na síntese dos pirazóis

Sustentado em 25/05/2017 diante do júri composto por:

Presidenta Sra. Chabani Malika MCB Universidade de Saïda

Encadrêur Sr. Ouici Houari Boumediene MCA Universidade de Saïda

Examinador Sr. Kebir Tahar MCB Universidade de Saïda

Examinador Sr. Miloud Boutaleb MCB Universidade de Saïda

Année universitaire 2016/2017.

 Agradecimentos

Este modesto trabalho de pesquisa foi realizado no laboratório do departamento de

química, Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade Moulay Tahar de Saida

Wilaya de Saïda

Eu gostaria de agradecer em primeiro lugar ao Sr. H. B. OUICI, mestre de conferências A em

A universidade de Saida por ter aceitado me orientar e me dirigir, por seu apoio, seus
encorajamentos assim como pela confiança que ela me concedeu ao realizar este trabalho,
que ela encontre aqui a expressão da minha profunda gratidão.

Meus agradecimentos também vão para a Sra. Chabani Malika, mestre-conferencista B em

a universidade de Moulay Tahar de Saida pela honra que me fez ao presidir meu júri.
e pela sua valiosa ajuda ao longo do meu percurso.

Meus agradecimentos vão também ao Sr. Kebir Tahar, mestre conferencista B na universidade
de MoulayTahar de Saida ter aceitado examinar este trabalho.

Também quero agradecer ao Sr. Boutaleb Miloud, professor conferencista B.

a universidade de Moulay Tahar de Saida está interessada neste trabalho e aceitou em
ser o examinador.

Finalmente, sou grata a toda pessoa que contribuiu de perto ou de longe para
a realização deste trabalho.

A todos e a todas,
Nos votos de boa saúde
À altura da sua grande e nobre missão
 Dedicações

Dedicatórias

Dedico este trabalho:

Amados e caros pais pelo seu empenho, seu amor, seus sacrifícios e

seus incentivos. Que este trabalho seja, para eles, um fraco testemunho da minha profunda

afeto e ternura.

Irmãos Ames: Abdelkader e abdelhake.

Ama irmã Amel, seu marido Mustapha e seus dois filhos Chaimaa e Mohamed.

A toda a minha família e a todos os meus queridos amigos.

A todos os meus amigos e colegas do laboratório de PFE.

Em toda a minha promoção 2016-2017.

 Lista de abreviações

Lista de abreviações

CoA coenzima A.

TEBA triéthyle benzyle ammonium.

h hora.

°C grau Celsius.

% porcentagem.

mn milímetro.

APTS o ácido par-tolueno sulfônico.

THF tétra hidróxido de flúor.

PON peroxinitritos.

μM micrômetro.

LPO peroxidação lipídica.

ROS espécies reativas de oxigênio.

DMF N, N dimetilformamida.

DMAc N,N-dimetilacetamida.

DMPU 1,3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona.

TMU tetrimetiluréia.

i-pr iso-propeno

Bt Benzotriazol.

QSAR Uma relação estrutura-atividade quantitativa

 Lista de esquemas

Capítulo I: Chalconas e derivados………………………………………………………...página

Esquema. I. [Link]ção do núcleo chalcona, ponto de partida de

A biossíntese dos flavonoides………………………………………………………............05
Esquema. I. 2. Reação de síntese das chalconas segundo
la condensation deClaisen-Schimdt………………………………………………………….08
Esquema. I. [Link]ção de síntese das chalconas a partir de éteres fenólicos
e o cloreto de cinamilo……………………………………………………………….…09
Esquema. I. 4. Reação de síntese do 2',4'-dihidroxiquercetina a partir do resorcinol
e o cloreto de cinamila………………………………………………………………….09
Esquema. I. [Link]ção de formação da 2’,4’,6’-trihidroxi-chalcona
a partir do floroglucinol e do cloreto de cinamoyle………………………………..…….10
Esquema. I. 6. Síntese de chalcona catalisada pelo iodo……………………………….…….10
Esquema. I. [Link]ção de chalcona catalisada por uma base (KOH)…………………..……10
Esquema. I. 8. Equilíbrio químico entre chalcona e flavanona…………………………..…..11
Esquema. II. 9. Mecanismo reacional de formação de chalcona………………………..……..11
Esquema. I. [Link]ção de uma chalcona por reação de Suzuki…………………………...12

Esquema. I. [Link]ção de uma chalcona através de uma reação de Sonogashira…………………12

Esquema. I. [Link]ção de uma chalcona por reação de Wittig…………………………….13

Esquema. I. [Link]ção de cetonas α, β-insaturadas via

uma mesilação de álcool propargílico……………………………………….........................13
Esquema. I. [Link]ção das cetonas α, β-insaturadas
usando o APTS como catalisador………………………………………………………14
Esquema. I. [Link]ção de cetonas α, β-insaturadas
usando o P2O5como catalisador………………………………………………………...14

Esquema. I. 16. Substituição nucleofílica direta com

o cloreto férrico como catalisador………………………………………………………..15

Esquema. I. 17. Substituição conjugada com a indole como nucleófilo

et le chlorure ferrique comme catalyseur……………………………………………………..15

Schéma. I. [Link] de l’activité antioxydante des dihydrochalcones (phlorétine et
phloridzine) e de alguns fenóis. A atividade é expressa pela concentração necessária
para inibir 50% do peroxinitrito (PON) e a peroxidação lipídica (LPO)……………….17

Capítulo II: Pirazol e derivados……………..…………………………………………..página

Esquema. II. 1. Condensação dos derivados de hidrazina com

sistemas carbonílicos conjugados…………………………………………………………..25

Esquema. II. 2. Ciclo condensação de compostos 1,3-dicarbonilados com

os derivados da hidrazina……………………………………………………………………..26
Esquema. II. 3. Mecanismo de acesso ao pirazol……………………………………………...26

Esquema. II. 4. Condensação das hidrazinas com derivativos 1,3-dicetônicos…………………...28

Esquema. II. 5. Condensação das hidrazinas com as cetonas acetilénicas……….……….29

Esquema. II. 6. Síntese dos pirazolés a partir dos acetilénicos……………………………29

Esquema. II. 7. Síntese dos pirazóis a partir dos vinílicos…………………………….…30

Schéma. II. [Link]èse des pyrazoles à partir des dérivés chalcones……………………….31

Esquema. II. 9. Mecanismo de obtenção dos pirazois a partir dos chalonas…………………32

Esquema. II. 10. Síntese dos pirazóis a partir dos epóxidos chalconas……………………33

Esquema. II. 11. Síntese de pirazóis a partir de cetonas vinílicas possuindo um

agrupamento partindo…………………………………………………………………………...33
Esquema. II. 12. Síntese dos pirazóis a partir de enaminodicetona…………………………..34

Schéma. II. 13.Mécanisme d’obtention des pyrazoles à partir énaminodicétone…………...34

Esquema. II. 14. Mecanismo de obtenção dos pirazóis a partir de benzotriazolilenoes……....35

Esquema. II. 15. Síntese de pirazóis a partir de β-aminoenonas...............................36

Schéma. II. 16.Mécanisme de formation des pyrazoles (Vois a)……………………………36

Esquema. II. 17. Mecanismo de formação dos pirazóis (Veja b e c)……………………….36

Esquema. II. 18. Síntese dos pirazóis a partir dos chalconas………………………………37

Esquema. II. 19. Síntese das chalconas……………………………………………………...38

Esquema. II. [Link]ção dos chalconas……………………………………………………38

Esquema. II. 21. Síntese dos pirazóis a partir de dibromocralcona……………………….38

Esquema. II. [Link]ção dos alcinos com o diazometano…………………………...39

Esquema. II. 23. Cicloadição de alcinos substituídos com diazometano………………..40

Schéma. II. 24.Réaction des composés diazocarbonylés avec les alcynes………………….41

Schéma. II. [Link] catalysée par le cuivre………………………………….41

Esquema. II. [Link]ção do intermediário pirazol cobre………………………………42

Esquema. II. 27. Síntese dos silylpirazóis…………………………………………………42

Esquema. II. 28………………………………………………………………………………..43

Esquema. II. [Link]ções entre diazocíclicos e alcinos…………………………………..43

Esquema. II. 30. Reações entre diazocíclicos e α-nitroalcenos…………………………...44

Esquema. II. 31. Reações entre diazocíclicos e α-bromo α-nitroalcenos…………………44

Esquema. II. 32. Cicloadición entre o trimetilsilil-diazometano e silil- ou

estannilacetilenos……………………………………………………………………………..45

Schéma. II. [Link] de 1H-pyrazoles di ou trisubstitués……………………………...45

Esquema. II. 34. Ciclagem dos sindnones em pirazóis…………………………………….46

Esquema. II. 35. Cicloadição (3+2) entre sindenonas e os alcinos……………………….46

Schéma. II. [Link]èse des pyrazoles apartir des nitrilimines…………………………….47

Esquema. II. 37. Síntese dos pirazóis a partir dos enolatos e das halohidrazonas………….47

Esquema. II. 38. Síntese de pirazóis por reação de derivados acetylenicos e de

difenilnitrilimina…………………………………………………………………………..48

Esquema. II. 39. Síntese de pirazóis pela reação de derivados acetilênicos e de

difenilnitriliminas…………………………………………………………………………..48

Esquema. II. 40. Síntese dos pirazóis sulfonilados…………………………………………..49

Esquema. II. 41. Cicloalização 1,3-dipolar de nitrilimina sobre derivados acetilênicos………49

Esquema. II. 42. Síntese do Celecoxibe através da utilização de dicetonas e

d’hidrazinas arílicas……………………………………………………………………….51

Esquema. II. 43. Pirazóis preparados por α-bromoenais e hidrazonas………………….51

Esquema. II. 44.Síntese dos pirazolés via as hidrazonas e as nitroolefinas…………….52

Esquema. II. [Link] de formação de pirazol……………………………………….52

Esquema. II. 46………………………………………………………………………………..53

Esquema. II. 47………………………………………………………………………………..53

Esquema. II. 48.………………………………………………………………………………54

Capítulo III: Síntese e caracterização das chalconas e pirazóis………………...página

Esquema. III. [Link] geral de síntese de chalconas…………………………………....58

Esquema. III. 2. Planos gerais de síntese de dibenzilideneacetona……………..…………59

Esquema. III. [Link] geral de síntese dos pirazóis…………………………………….59

Esquema. III. 4. Mecanismo reacional de formação de Chalconas……………………...….60

Esquema. III. 5. Mecanismo reacional de formação de dibenzilidênios……………..……..68

Esquema. III. 6. Mecanismo de obtenção dos pirazóis a partir dos calones………………..70

 Liste des Figures

Capítulo I: Chalconas e derivados………………………………………..…………….…página

Figura. I. 1. As modificações bioquímicas de chalconas………………………………….03

Figura I. 2. Estrutura dos derivados de chalcona………………………………………………………..03

Figura I. 3. Estrutura geral da chalcona……………………………………………………..…04

Figura I. 4. Diferentes chalconas antioxidantes isoladas de Glycyrrhiza inflata... 19

Figura I. 5. Estruturas de chalconas sintéticas biologicamente ativas…………………19

Capítulo II: Pirazóis e derivados………………………………………………………..página

Figura II. 1. Estrutura molecular do pirazol……………...……………………………...23

Figura II. 2. A planta de withaniasomnifera…………...…………………………………...24

Figura. II. 3. Derivados pirazolicos......……………………………25

Figura. II. 4. Intermediário isolado do Pirazol 11…………………………………………..……30

Figura II. 5. Estrutura de pirazol substituído em 4 e em 5……………………………….…..50

Capítulo III: Síntese e caracterização das chalconas e pirazóis………...………página

Figura. III. 1. Espectro IR de chalcona 1,3-difenilprop-2-eno-1-ona…………………...….62

Figura III. 2. Espectro RMN1H de chalcona 1,3-difenilprop-2-eno-1-ona……………..…63
Figura III. 3. Espectro RMN13C de chalcona 1,3-difenílprop-2-eno-1-ona…………….…64

Figura III. 4. Espectro IR de chalcona 3-(3-metóxi)fenil)-1-fenil

pro-2-en-1one…………………………………………………………………………………65

Figura III. 5. Espectro RMN1H de chalcone 3-(3-metóxi)fenil)-1-fenil

pro-2-em-1Um………………………...………………………………………....................…66

Figura III. 6. Espetro RMN13C de chalcona 3-(3-metóxi) fenila)-1-fenilo

pro-2-en-1-ona…………………………………………………………………......................67
Figura. III. 7. Espectro IR de chalcona 3,5-difenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-
carbotiourea………………………………………………………………………………..73

Figura. III. [Link] RMN1H de chalcona 3,5-difenil-4,5-dihidro-1H-pirazola-1-

carbothioamida

Figura III. 9. Espectro RMN13C de chalcona 3,5-difenil-4,5-dihidro-1H-pirazola-1-

carbóthioamida………………………………………………………………………………..75

Figure. III. [Link] IR de chalcone 5-(4-(dimethylamino)phenyl)-3-phenyl-4,5-dihydro-

1H-pirazol-1-carbotiolamida……………………………………………………………….76

Figura. III. 11. Espectro RMN1H de chalcona 5-(4-(dimetilamino)fenil)-3-fenil-4,5-

dihidro-1H-pirazole-1-carbotiouamida……………………………………………………...77

Figura. III. 12. Espectro RMN13C de chalcona 5-(4-(dimetilamino)fenil)-3-fenil-4,5-

dihidro-1H-pirazol-1-carbotiolamida……………………………………………………...78

Figura III. 13. Espectro IR de chalcona 5-(3-metoxifenil)-3-fenil-4,5-dihidro-

1H-pirazol-1-carbotioamida……………………………………………….....................….79

Figura III. 14. Espectro RMN1H de chalconas 5-(3-metoxifenil)-3-fenil-4,5-dihidro-

1H-pirazol-1-carbotiocamida……………………………………………………………….80

Figura. III. 15. Espectro RMN13C de chalcona 5-(3-metoxifenil)-3-fenil-4,5-dihidro-

1H-pirazol-1-carbotiocamida……………………………………………………………….81

Figura III. 16. Espectro RMN1H de chalcona 5-(4-(dimetilamino)fenil)-3-(4-

(dimetilaminofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbotiolamida………………………82

Figura III. 17. Espectro RMN13C de chalcona 5-(4-(dimetilamino)fenil)-3-(4-

(dimetilamino)fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbotiocamida……………………….83
 Lista de tabelas

Capítulo I : Chalconas e derivados………………………………………………………...página

Tabela. I. 1. Distribuição das chalconas e seus derivados no reino vegetal………….….06

Capítulo III: Síntese e caracterização das chalconas e pirazóis………………...página

Tabela. III. 1. Resultados de síntese das chalconas……………………………………….....61

Quadro. III. 2. Resultados de síntese das dibenzilideneacetonas…………………………....69

Tabela. III. 3. Resultados de síntese dos pirazóis………………………………………….71

 Tabelas de conteúdos
Introdução geral…………………………………………………………………………01

Capítulo I: Chalconas e suas derivadas.

I. 1. Introdução……………………………………………………………………….……..03
I. 2. Definição…………………………………………………………………………….…04
I. 3. Apresentação detalhada das calconas…………………………………………….………05
I. 3. 1. Biossíntese das chalconas……………………………………………………………05
I. 3. 2. Distribuição e Localização das chalconas……………………………………………05
I. 3. 3. Síntese orgânica das calconas……………………………………………….……07
I. 3. 3. 1. Reação de Claisen-Schmidt…………………………………………………...…..07
I. 3. 3. 2. Réaction de Suzuki……………………………………………………………...…12
I. 3. 3. 3. Reação de Sonogashira……………………………………………………………12
I. 3. 3. 4. Reação de Wittig-Horner……………………………………………………...….12
I. 3. 3.5. Formação de compostos α, β-insaturados utilizando o mesilato como
agrupamento partindo…………………………………………………………………..……….13
I. 3. 3. 6. Formação de compostos α, β-insaturados usando o APTS como catalisador…….13
I. 3. 3. 7. Formação de cetonas α, β-insaturadas utilizando o P2O5como catalisador……....14
I. 3. 3. 8. Formação de cetonas α, β-insaturadas utilizando cloreto férrico anidro
(FeCl3) como catalisador…………………………………………………………………….15
I. 3. 4. Les propriétés biologiques……………………………………………………………16
I. 3. 5. Atividade antioxidante…………………………………………………………………...16
I. 3. 6. Outras atividades biológicas………………………………………………………….18
I. 4. Exemplos de chalconas biologicamente ativas…………………………………………18
I. 5. Conclusão……………………………………………………………………………….19
Referência bibliográfica…………………..……………………………………………..…21

Capítulo II: Pirazóis e seus derivados.

II. 1. Estudo bibliográfico sobre os principais métodos de acesso
no núcleo de pirazol…………………………………………………………………………….23
II. 2. Derivados de pirazóis…..…………………………………………………………….…23
II. 3. Formação e funcionalização do núcleo pirazol…………………………………….25
II. 3. 1. Ciclocondensação da hidrazina e de seus derivados sobre sistemas carbonílicos…..25
II. 3. 2. A partir de 1,3 dicetona………………………………………………………………26
II. 3. 3. A partir de cétone acétyléniques…………………………………………………...…28
II. 3. 4. A partir de cetonas vinílicas…………………………………………………………30
II. 3. 5. A partir de cétones vinyliques possuindo um grupo de saída……………………33
II. 3. 6. A partir das enimaminodicetona……………………………………………………...…34
II. 3. 7. A partir dos benzotriazolilenoes……………………………………………………35
II. 3. 8. A partir das β-amino énones……………………………………………………….....35
II. 3. 9. A partir das chalconas……………………………………………………………..…37
II. 3. 10. A partir des α-bromoénones………………………………………………………...37
II. 4. As cicloadições 1,3-dipolares………………………………………………………..39
II. 4. 1. Reações de cicloadição 1,3-dipolares dos compostos diazo……………………...39
II. 4. 1. 1. O diazometano………………………………………………………………...…39
II. 4. 1. 2. Os compostos diazocarbonílicos :…………………………………………………..40
II. 4. 1. 3. Os compostos diazosililênicos………………………………………………………...44
II. 4. 2. Os sydnones…………………………………………………………………………45
II. 4. 3. Les nitrilimines………………………………………………………………………46
II. 5. Formação in situ de hidrazonas………..……………………………………………..…51
II. 6. Conclusão………………………………………………………………..……………..54
Referência bibliográfica……………………………………………………………...…….56

Capítulo III: Síntese e caracterização das chalconas e pirazóis.

III. 1. Introdução……………………………………………………………………………58
III. 2. Sínteses das chalconas e derivados…………………………………………………...59
III. 2. 1. Mecanismo de reação das chalconas…………………………….……..…………59
III. 2. 2. Modo operativo de chalcona……………………………………………….………60
III. 2. 3. Resultados experimentais das chalconas…………………………………………..…61
III. 2. 4. Resultados espectrais das chalconas…………………………………………..………61
III. 3. Síntese dos derivados de dibenzilacetona………………………………………………67
III. 3. 1. Mecanismo reacional de dibenzilideno………………………………………...…67
III. 3. 2. Modo operatório de dibenzilideno………………………………………….……….68
III. 3. 3. Resultados experimentais dos dibenzilidenos……………………………………..…68
III. 4. Síntese dos heterociclos pirazólicos………………………………………………..69
III. 4. 1. Mecanismo reacional dos pirazolatos……………………………………………….69
III. 4. 2. Modo operacional do pirazol…………..…………………………………………….70
III. 4. 3. Resultados experimentais de pirazóis……………………………………...………71
III. 4. 4. Resultados espectrais dos pirazóis………………………………………………...…72
III. 5. Discussion des résultats………………………………………………………………..83
III. 6. Conclusão………………………………………………………………………….….84
Referência bibliográfica……………………………………………………………………86
Conclusão geral…..………………………………………………………………………87
Introdução Geral
 Introdução geral

Introdução Geral

Os compostos orgânicos constituem uma temática de pesquisa em desenvolvimento muito

importante se confiarmos no número de publicações que saem a cada ano. De fato, os compostos
hétérocycliques comportant des hétéroatomes comme l’azote, soufre et l’oxygène sont également
presente em várias estruturas com atividade biológica e farmacológica muito
interessante, encontramos eles em muitos compostos herbicidas, fungicidas e inseticidas e
mêmedans l’agrochimie et dans les composés destinés à la protection des métaux contre la
corrosão. Além disso, os trabalhos realizados sobre a elaboração e o estudo das propriedades dos
hétérocycles do tipo pirazóis, tiazóis, tiadiazóis, oxadiazóis e outros foram dados até agora
resultados promissores. A importância deste campo de pesquisa está ligada ao fato de que esses
os compostos podem substituir produtos tóxicos ecologicamente inaceitáveis. Portanto, é
nesse sentido da pesquisa que se pode situar nosso trabalho, a saber, a síntese e a
caracterização de novos derivados de chalcona e pirazol que podem ser usados posteriormente em
Em diversos domínios, nomeadamente como compostos biologicamente ativos ou mesmo na
domínio da inibição da corrosão dos metais.

O presente trabalho aborda o estudo da reatividade das cetonas α,β-insaturadas 1,3-dissubstituídas

por diferentes agrupamentos fenólicos, em particular as chalconas em relação a um
nucléofile derivado da hidrazina (tiosemicarbazida). Este estudo nos permitiu colocar em
évidence la synthèse des hétérocycles de type pyrazole via une cyclocondensation des chalcones
atuando como eletrófilo e o tiosemicarbazida como entidade nucleofílica. No seu
nosso trabalho, subdividido em três capítulos:

Capítulo I: Chalconas e Derivados

Apresente uma abordagem bibliográfica sobre a importância e os métodos de síntese dos
compostos carbonilos α, β-insaturados, nomeadamente os derivados de chalconas.
Chapitre II :Pyrazoles et Dérivés
Este capítulo é dedicado ao estudo dos heterociclos de pirazola e os diferentes métodos.
d’acesso ao motivo pirozolínico detalhando os processos experimentais que permitem a preparação
prazóis com exemplos típicos recentemente realizados.

1
 Introdução geral

Capítulo III: Síntese e caracterização das chalconas e pirazóis

Donne les résultats expérimentaux de la synthèse des dérivés de la chalcone et pyrazole.
A estratégia de síntese seguida, assim como a caracterização dos diferentes compostos, assim como os
As discussões dos resultados também são relatadas neste capítulo.

2
 PRIMEIRO CAPÍTULO
Estudos bibliográficos sobre os

chalconas e suas derivadas

Capítulo I: chalcona e seus derivados

I. Chalconas e seus derivados

I. 1. Introdução

Chalconas ou benzilideneacetofenona são constituintes importantes de fontes

naturais. Foram isolados primeiro a partir de alcaçuz chinês. Ele possui um sistema
conjugado contém a entidade énone, que foi reconhecida como a parte ativa principal nas
chalconas. A partir das plantas, a parte chalcona estável não pode ser isolada devido à
presença da enzima chalcone sintase que converte imediatamente a flavanona em
calcona (Fig. I. 1).

Figura I. 1. As modificações bioquímicas de chalconas.

Os chalconas e seus derivados são bem conhecidos como importantes produtos naturais devido a
suas propriedades biológicas e farmacológicas muito variadas. De fato, a maioria dos
Os chalconas sintetizados têm atividades inibidoras contraMycobacterium tuberculoses.
Os estudos biológicos e farmacológicos sobre os derivados chalconas mostraram
também que o núcleo(a) contendo um grupo hidrofóbico e o ciclo(b) contendo
substitutos da ligação de hidrogênio são melhores para a atividade antituberculosa(Fig. I. 2)
[3-6].

Figure. I. [Link] des dérivés de chalcone.

3
Capítulo I: chalcona e seus derivados

A estrutura básica das chalconas envolve dois ciclos benzênicos (aetb) e uma entidade
α, β-insaturada. O ciclo (a) deve conter um elétron grupo com déficit de elétrons como
os grupos alquilo (etila, metila, ...) a fim de ter uma melhor atividade biológica.
cycle(b) deve conter grupos ricos em elétrons hidrofóbicos ou eletroatratores
como halogênios, nitro e o grupo ciano para fornecer atividades interessantes.
O sistema conjugado contendo a parte enunciada desempenha um papel importante para a atividade, mas ...
modificações marginais desta parte não podem afetar a atividade. A posição para do
o ciclo(b) é importante para a atividade. A posição orto do ciclo(b) também melhora
a atividade, mas em relação à posição para é fraca. Os estudos QSAR realizados sobre
séries de chalcone provaram todos esses fatos. As chalconas estão particularmente presentes em
o vinho tinto, o chá, alguns cítricos, as maçãs, o acácia e a madeira de alcaçuz.

I. 2. Definição

As chalconas são enonas aromáticas que pertencem à família dos

flavonoides, Ela é constituída de umamolécule de prop-2-ènal ou acroleínaligada a cada
extremidade a um grupofeniloque podem existir na forma de dois estereoisômeros CisZ
e TransEen função da disposição dos substituintes ao redor dadupla ligaçãocentral.
dos estereoisômeros são os mais abundantes, as chalconas possuem propriedades
biológicos importantes tais como as atividades: antibacteriana, antifúngica, antitumoral e
anti-inflamatório. Além disso, são precursores na síntese dos flavonoides
como indicado no esquema acima (Fig. I. 3).

Figura I. 3. Estrutura geral da chalcona.

4
Chapitre I : chalcone et ses dérivées

I. 3. Apresentação detalhada das chalconas

I. 3. 1. Biossíntese das chalconas

A biossíntese da chalcona ocorre principalmente pela condensação de um triacetato

(cyclea) e de um ácido cinâmico (4-coumaroyl CoA, cycleb), após a adição de três
malonatos e de um cinnamoyl-CoA (Esquema I. 1) [8].
.

Esquema. I. [Link]ção do núcleo chalcona, ponto de partida da biossíntese dos flavonoides

As chalconas podem ser encontradas no reino vegetal sob a forma glicosilada,

substituídas de maneira diferente nos dois ciclos (a) e (b). A chalconona menos hidroxilada e a
mais fácil de sintetizar é a 2’-hidroxi-calcona. Em frutas e legumes encontramos os
chalconas privadas da dupla ligação, as dihidrochalconas. A florétina é a
dihydrochalcone mais comum, ela está presente principalmente nas maçãs.
Devido à sua capacidade de interagir com as diferentes enzimas e hormonas vegetais,
as chalconas possuem propriedades interessantes no controle do crescimento e do
desenvolvimento de plantas, frutos e vegetais. Alguns outros são sintetizados por
as plantas para desempenhar o papel de fitoalexina, um metabólito responsável por lutar contra os
infecções causadas por fungos ou por bactérias.

I. 3. 2. Distribuição e Localização das chalconas

Nos últimos dez anos, vários estudos mostraram os efeitos benéficos sobre a
saúde dos flavonoides e mais particularmente das chalconas[9]. Tabela. I. 1 revela a

5
Chapitre I : chalcone et ses dérivées

distribuição das chalconas e seus derivados (chalconas glicosiladas e dihidrochalconas) em

o reino vegetal.

Tabela. I. 1. Distribuição das chalconas e seus derivados no reino vegetal.

chalconas fontes referências

Isosalipurpurina
(4,2’,4’,6’-
tetrahidroxi-calcona Batatas fritas, limão Tomas-Barberan, 2000
Retro-calcona

Chalcona Pinostrobina Própolis brasileiro Yong, 2002

2’,4’-dihidroxi-6’-
metoxidihidrocalcona Fruto da Cedrelopsis grevei Koorbanally, 2003
2'-hidroxi-4',6'- Madagáscar
dimetoxichalcone
2'-hidroxi-3, 4, 5, 4', 6'-
pentametoxichalcona
2'-hidróxi-3, 4, 5, 4’- Neoraputia (brasileiro) Tomazela, 2000
tétraméthoxy-5',6'-
(2”,4”-dimetilpirano)
calcona
Naringenina-chalcona Tomates Le gall, 2003
Arabbi, 2004
Floridzina
Diferentes variedades de Vrhovsek, 2004
3-hidroxi-floridzina
batatas fritas
e de peras Chinnici, 2004
florétine-xiloglucosídeo

2',4'-dihidroxi-3'-(2,6- Desmos chinês

dihidroxibenzila) (planta medicinal) Rahman, 2003
6'méthoxychalcone

6
Capítulo I: chalcona e seus derivados

2’,4’-dihidroxidihidro- Muntingia calabura Bao-Ning, 2003

calcona Peru
2'-hidroxi-4, 5,4',5',6'- Citrão Barua, 1978
pentametoxichalcona
2',4'-dihidroxi-5',6'-
dimetoxichalcona Uvaria dulcis Chantrapromma, 2000
2’,4’-dihidroxí-5’,6’-
dimetoxidihidrocalcona
2',4'-dihidroxicalcona Svetaz, 2004
2’,4’-dihidroxí-3’- Zuccagnia punctata
metoxichalcona De la rocha, 2003
3',5'-diidroxi-2',4',6'- Lindera Lucida Leong, 1998
trimetoxidiahidroxiclona
2'-O-(6'-O acetil Loiseleuria
glucopiranosil)-4,4’,6’- procumbens Cuendet, 2000
Trihidroxid hidrocalcona
2’, 3,4’,6’-tetrahidrox-4-
metóxi-3',5-di-(3,3- Fruto demetrodoreia Adolfo, 1995
dimetilalilo)- negra
dihidrocalcona
Florétina Batatas fritas, limão Versari, 1997
4,2’,4’-trihidroxi chalcona

I. 3. 3. Síntese orgânica das chalconas

I. 3. 3. 1. Reação de Claisen-Schmidt
A 2’-hidroxichalcona ocupa um lugar central na biogênese, mas também
na síntese dos diferentes flavonoides. A condensação de Claisen-Schmidt entre a
2-hidroxiacetofenona (cetona) e o benzaldeído (aldeído) em meio alcalino é a
reação mais antiga, mais simples e mais frequentemente utilizada para a síntese de
chalconas(schéma. I. 2) [10]. A reação é realizada em meio alcoólico (metanol ou
etanol) à temperatura ambiente durante 24 a 48 horas ou em refluxo durante 1 a 2 horas, em
presença de potássio ou de soda. Os rendimentos da reação obtidos são relativamente
aceitáveis e dependem das condições experimentais utilizadas, a formação de produtos

7
Capítulo I: chalcona e seus derivados

secundários não está excluído. A condensação entre a acetofenona e o benzaldeído em

um relatório 1/1 resulta na formação da chalcona, enquanto em um relatório 2/1, a
a formação da chalcona é desfavorecida em favor da formação do
benzilidenediacetofenona
Outros produtos secundários foram observados, nomeadamente em consequência da reação de
A Cannizzaro pode ser favorecida por uma forte concentração de álcalis (catalisadores básicos).
Essa reação pode ser limitada pelo uso de um excesso de benzaldeído.

Schéma. I. 2.Réaction de synthèse des chalcones selon la condensation de Claisen-Schimdt.

Vários reagentes de condensação e condições experimentais foram avaliados na

réaction deClaisen-Schmidt:
A reação é realizável na presença de cloreto de trietil benzilamônio
(TEBA) como catalisador em condições homogêneas (NaOH / H2O / C2H5OH / TEBA)
pendente 24h a 30°C),
Uma catálise pelo hidróxido de bário parcialmente desidratado permite obter
rendimentos interessantes[12].
Vários outros reagentes foram utilizados como catalisadores, podendo-se citar o metóxido ou
o etóxido de sódio, o bórax, o cloreto de alumínio, o trifluoreto de boro ou ainda
o ácido fluorídrico.
Existem outras vias de síntese das chalconas além da condensação de
Claisen-Schmidt

Método 1: É uma metodologia que consiste em fazer interagir os éteres fenólicos.

(particularmente aqueles contendo um substituinte em grupo alkoxy) com o
cloreto de cinamila Ben presença de cloreto de alumínio (esquema I. 3). Isso permite
desintetizar a 2'-metóxi-5'-metilchalconaC. É importante notar, no entanto, que um excesso de
O cloreto de alumínio provoca uma dimetilação e leva à 2'-hidroxi-5'-metilchalcona.

8
Chapitre I : chalcone et ses dérivées

Esquema. I. [Link]ção de síntese das chalconas a partir de éteres fenólicos e cloreto

de cinnamoyle.

Método 2: Podemos sintetizar os polihidroxiicalconas de acordo com a reação de Behn

que consiste em fazer reagir os polifidroxi-fenóis (D) com o cloreto de cinamoyle
(E) na presença do nitrobenceno e do cloreto de alumínio (esquema I. 4). O 2,4'-
dihidroxi-calcona pode assim ser obtida.

Esquema. I. 4. Reação de síntese de 2',4'-dihidroxi-calcona a partir do resorcinol e o

cloreto de cinamila.

Método 3: a 2',4'-dihidroxi-chalcona pode ser obtida por condensação entre o

résorcinol e o ácido cinâmico (em vez de cinamoil) na presença do ácido fluorídrico.
Por outro lado, a reação entre a furoglucina (F) e o cinamóil (G) resulta na formação
do 2’,4’,6’-trihidroxi-calcone que se cicla para dar a formação 5,7-
dihidroxi-flavanona (esquema I. 5).

Esquema. I. [Link]ção de formação da 2’,4’,6’-trihidroxiicalcone a partir do

floroglucinol e o cloreto de cinamila.

9
Capítulo I: chalcona e seus derivados

Método 4: Este método de síntese das chalconas consiste na abertura de

o heterociclo central da flavanona. De fato, a interconversão entre essas duas classes, em
O meio de ácidos ou bases é relativamente fácil. Existe, na verdade, um equilíbrio químico.
entre uma flavanona e a 2’-hidroxichalcona correspondente. Este equilíbrio depende de
vários fatores como o pH, a temperatura, o solvente utilizado ou ainda o padrão de
substituição. Assim, como regra geral, em meio alcalino, as flavanonas se rearranjam em 2’-
hidroxicalconas.

Exemplo de algumas chalconas preparadas por condensação de Claisen-Schmidt

Esquema. I. 6.Síntese de chalcona catalisada pelo iodo.

Esquema. I. [Link]ção de chalcona catalisada por uma base (KOH).

Foi relatado na bibliografia que as chalconas podem se transformar em

flavanonas, em meio ácido[13]. Seguindo o esquema reacional seguinte:

Calcona flavanona
Esquema. I. 8. Equilíbrio químico entre chalcona e flavanona.

10
Chapitre I : chalcone et ses dérivées

Mecanismo da reação de Claisen-Schmidt

1- Formação de etanoato na presença da base NaOH

2- Aldolização e crotonização

Esquema. II. 9. Mecanismo de reação para a formação de chalcona.

I. 3. 3. 2. Reação de Suzuki

A reação de Suzuki consiste em fazer reagir o ácido fenilborônico com o cloreto

cinnamoyle2para dar a chalcone3 (Esquema. I. 10) [14]. Os rendimentos das chalconas
obtidos usando este método foram fracos.

11
Capítulo I: chalcona e seus derivados

1 2 3

Esquema. I. 10. Formação de uma chalcona por reação de Suzuki.

I. 3. 3. 3. Reação de Sonogashira

A reação de Sonogashira é baseada na migração de hidreto in situ. Nesta

reação, o l-iodo 4-nitrobenzeno4a reagiu com o álcool propargílico5 na presença de uma
quantidade catalítica de [PdCl(PPh3)2] e CuI para dar a chalcona6 (Esquema. I. 11) [15].

4 5 6

Esquema. I. 11. Formação de uma chalcona via uma reação de Sonogashira.

I. 3. 3. 4. Reação de Wittig-Horner

A reação de Wittig-Horner para fazer reagir a acetofenona com o fosfonato

formar a chalcone9. O rendimento dessa reação foi baixo, isso mostra bem que a
A reação de Wittig não dá um bom resultado com cetonas (Esquema I. 12) [16].

12
Chapitre I : chalcone et ses dérivées

7 8 9

Esquema. I. [Link]ção de uma chalcona por reação de Wittig.

I. 3. 3. [Link]ção de compostos α, β-insaturados utilizando o mesilato como

agrupamento partindo
A ativação do álcool por mesilação constitui um método para a preparação
de cetonas α, β-insaturadas e a fim de favorecer adições nucleofílicas conjugadas. De fato,
este método se mostrou ineficaz uma vez que o mesilato é instável e pode ser degradado
rapidamente em éster α, β-insaturado12. Além disso, vários nucleófilos podem ser utilizados
como o índole, mas o éster α, β-insaturado sempre foi obtido como produto majoritário.
Isto não permitiu a formação de cetonas α, β-insaturadas13 a não ser com um rendimento baixo.
(Esquema. I. 13).

O O
OEt OEt
OH OMs OEt Índole
SraCl, NEt3
Índole
MeCN +
Cis e trans (82%) Cis e trans (18%)
10 11 12 13
Esquema. I. 13. Formação de cetonas α, β-insaturadas via uma mésilação de álcool
propargílico

I. 3. 3. 6. Formação de compostos α, β-insaturados utilizando APTS como catalisador

A utilização do ácido para-tolueno sulfonico (APTS) como catalisador ácido e
a índole como nucleófilo deu um rendimento de (38%) superior ao obtido via
mesilação (18%). É importante notar que o álcool propargílico inicial reagiu completamente e
os produtos majoritários sendo os ésteres α, β-insaturados14e15 (Esquema. I.14).

13
Capítulo I: chalcona e seus derivados

OEt O
OH

APTS
+ MeCN, 2h N
N H
H 38%
10 14 (E) et 15 (Z)
Esquema. I. [Link]ção de cetonas α, β-insaturadas utilizando o APTS como catalisador.

I. 3. 3. 7. Formação de cetonas α, β-insaturadas usando o P2O5como catalisador

Os resultados obtidos com APTS eram encorajadores, mas o rendimento permanece

decepcionante. Ficava claro que seria vantajoso capturar a água produzida a partir do álcool
propargylica e assim evitar a formação do éster α, β-insaturados. Desta maneira nós
podemos otimizar a formação de cetonas α, β-insaturadas, o P 2O5foi utilizado como
catalisador ácido. Sabe-se que o anidrido fosfórico pode desempenhar seu papel como ácido assim
que o papel de dessecante. De fato, ele reage instantaneamente com as moléculas de água em
formando o ácido fosfórico (H3PO4A utilização do indole como entidade nucleofílica
e o P2O5como catalisador ácido deu um rendimento de 40% das cetonas 16 e 17 a partir de
de l'alcool propargylique à base d'acétophénone(Schéma. I. 15).

OEt O
OH

P2O5
+ MeCN, 3h N
N H
H 40%

10 16 (E) e 17 (Z)

Esquema. I. 15. Formação de cetonas α, β-insaturadas utilizando o P2O5como catalisador

14
Capítulo I: chalcona e seus derivados

I. 3. 3. 8. Formação de cetonas α, β-insaturadas usando cloreto de ferro

anhidro (FeCl)3) como catalisador

O álcool propargílico pode ser ativado com outros catalisadores ácidos e a lista de
estes podem ser longos. A título de exemplo, alguns grupos de pesquisa utilizaram o
cloreto férrico como ácido de Lewis para ativar o álcool propargílico e assim
favorecer uma substituição nucleofílica direta com cloreto férrico e dar o composto
18 (Esquema. I. 16) [18].

Ph HN Ph
OH

H FeCl3 H
+ N MeCN, 4,5h
H 60°C
10 18
Esquema. I. 16. Substituição nucleofílica direta com cloreto férrico como catalisador.

Com base no resultado indicado acima, o cloreto férrico foi utilizado com a
mesma quantidade (0,05 equivalente) para favorecer a substituição nucleofílica conjugada em
utilizando sempre o indol como entidade nucleofílica. A ativação bastante suave do álcool
propargílico com (FeCl3) deu 72% como rendimento do produto final o que constitui
uma clara melhoria, comparado com a ativação por P2O5et APTS (38% e 40%)(Esquema.
I. 17).

O
OEt
OH

H ClFe3 N
+ H
N MeCN, 24h, 72%
H
10 19 (E) e 20 (Z)

Schéma. I. [Link] conjuguée avec l'indole comme nucléophile et le chlorure ferrique

como catalisador.

15
Capítulo I: chalcona e seus derivados

I. 3. 4. As propriedades biológicas
A presença da dupla ligação e do grupo carbonila nas chalconas confere-lhes
várias atividades biológicas. Entre essas atividades, podemos citar as atividades antibióticas, anti-
fúngico, anti-inflamatório [19]. Essas propriedades dependem do número e da posição dos
grupos hidroxilas ligados aos dois ciclos aromáticos, da presença ou não do
ligação dupla assim como grupos fixos na cadeia alifática.

I. 3. 5. Atividade antioxidante
Os mecanismos da ação de um antioxidante podem incluir
O aprisionamento direto de espécies reativas de oxigênio (ERO).
A inibição das enzimas e a quelação dos traços metálicos responsáveis pela
produção de ROS.
A proteção dos sistemas de defesa antioxidantes.
A xantina-oxidase é considerada uma fonte biológica importante de
radicais livres. Ela catalisa a oxidação da hipoxantina e da xantina em ácido úrico,
produzindo assim radicais superóxido. A 3,3',4,4'-tetrahidroxi-calcona foi testada
desde os anos 50 por pesquisadores em ratos[21], e revelou uma boa atividade
inibidora da xantina oxidase. Testes in vivo, em ratos, da naringenina-chalcona,
a hesperidina-chalcone e a phoridina demonstraram as mesmas atividades inibidoras de
xantina oxidase[21]. A inibição dessas moléculas depende da posição e do número dos
agrupamentos hidroxilas ligados aos dois ciclos aromáticos.
Foi mostrado que a atividade antioxidante dos flavonoides se deve principalmente aos
grupos OH ligados aos ciclos aromáticos. Esquema. I. 17 dá uma visão geral
do papel dos diferentes grupos funcionais presentes nas chalconas na atividade
antioxidante, com base nas concentrações necessárias para inibir 50% (IC50) de radicais
peroxinitrites (PON) e da peroxidação lipídica (LPO). Os resultados mostram que o
o grupo fenol que apresenta apenas um único grupo OH, é um fraco antioxidante. Quanto mais
aumenta o número de grupos OH, maior é a atividade antioxidante:
floroglucinol > resorcinol > fenol. Ela é ainda mais importante na presença do grupo
carbonila (2, 4, 6-trihidroxiacetofenona).
A florétina (uma diidrochalcona) apresenta uma forte atividade antioxidante e inibe
a peroxidação lipídica (Esquema I. 17). A forte atividade da 2, 6-dihidroxiacetofenona
é devido à estabilização de seu radical por tautomeria. A CI50a phlorétina é de 3,1 μM
para a inibição do PON e 24 μM para a inibição da LPO (Esquema I. 18).

16
Chapitre I : chalcone et ses dérivées

a substituição de dois grupos OH pelo glucose na fioridzina diminui as atividades

antioxidantes em relação à florétina. Os grupos hidroxilas do açúcar não têm nenhum papel.
na atividade antioxidante da fcoridina, a CI50du glucose sendo superior a 1000 μM
[22].

Esquema. I. [Link]ção da atividade antioxidante dos diidrochalconas (floretina e

phloridzina) e de alguns fenóis. A atividade é expressa pela concentração necessária
para inibir 50% do peroxinitrito (PON) e a peroxidação lipídica (LPO)[22].

17
Capítulo I: chalcona e seus derivados

I. 3. 6. Outras atividades biológicas

A atividade antibiótica das chalconas está associada à presença da ligação dupla,
A melhoria da atividade antibiótica depende da substituição da dupla ligação.
testes in vitro mostraram que as chalconas apresentam uma atividade antibiótica importante assim
que les furanes analogues des chalcones[23].

L’activité antibactérienne des chalcones est reliée à la présence à la fois de la double

ligação e da função carbonila[24]. Testes in vivo mostraram que o 3'-nitro-4'
hidroxi-2-metoxichalcona possui uma ação antibacteriana elevada. As chalconas
substituídas por halogênios (cloro, bromo, iodo e flúor) nos ciclos aromáticos têm
também atividades antibacterianas interessantes[25].
Várias chalconas (2'-hidroxi-chalcona, 2',4'-dihidroxi-chalcona e 2-hidroxi-2'-
carboxichalcone) possuem uma atividade antifúngica importante[26].
Essas moléculas também são reconhecidas como agentes medicinais preciosos para
as doenças cardiovasculares e o disfunção endócrina; a hesperidina
méticcarboxichalcone exerce uma ação terapêutica no tratamento de doenças
crônicas do olho e dos rins, incluindo doenças reumáticas e a artrose.
Testes em ratos mostraram que a hesperidina-metilcalcona, incorporada em
a alimentação (0,2%), tem um efeito inibidor das cáries dentárias[27]. Também se pode notar
que certas chalconas são utilizadas em produtos inseticidas, repelindo certos
insetos pelo seu gosto desagradável, desempenhando assim um papel na proteção das plantas.
Os derivados das chalconas (4-aminochalcona) são usados em anestesia.
As chalconas são muito utilizadas na forma de extratos de plantas medicinais nas
países da África e da Ásia contra a malária. Eles possuem atividades anti-
inflamatórios[30] e antioxidantes[31].

I. 4. Exemples de chalcones biologiquement actives :

As chalconas podem ser distinguidas em dois tipos, as chalconas naturais e aquelas

sintéticos. A título de exemplo, as chalconas 21 e 22 naturais possuem uma atividade
antioxidantes foram isolados da planta Glycyrrhiza inflata (Fig. I. 4) [32].

18
Chapitre I : chalcone et ses dérivées

21 22

Figura I. 4. Diferentes chalconas antioxidantes isoladas de Glycyrrhiza inflata.

Desde há pouco, chalconas naturais com atividades antieméticas foram

isoladas a partir das sementes da Alpinia katsumadai[33]. Entre as chalconas sintéticas
biologicamente ativas, encontramos o 2',5'-dihidroxi Chalcone23 que possui uma atividade
antiinflamatório[34-36], o 2',6'-dihidroxido-4'-metilchalcona24 que possui uma atividade
antileishmanierue e o 2-acetilpiridina chalcona25 que possui uma atividade antimicrobiana
[37-38] (Fig. I. 5).

O OH
O OH

HO
OH

23 24
O

N
MeO

25

Figura I. 5. Estruturas de chalconas sintéticas biologicamente ativas

É importante notar que várias chalconas e sintéticas demonstraram atividades

anticorrosão do aço em meio ácido.

19
Capítulo I: chalcona e seus derivados

I. 5. Conclusão

Nos últimos anos, as chalconas constituem um campo de pesquisa muito

vastas, devido às suas propriedades variadas. A síntese orgânica das chalconas apresenta uma
desafio para os químicos, nomeadamente para os orgânicos, que são evidenciados de
métodos numerosos de acesso às chalconas, entre esses métodos encontramos a reação de
Claisen-Schmidt que constitui uma método mais simples e mais fácil de manusear, portanto
por essa razão, preparamos algumas chalconas com base na condensação de
Claisen-Schmidt. Os derivados das chalconas obtidos por este processo com rendimentos
comparáveis aos encontrados na literatura são utilizados na sequência deste trabalho para
aceder aos derivados de pirazóis.

20
Capítulo I: chalcona e seus derivados

Referência

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21
Capítulo I: chalcona e suas derivadas

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2008,5, 144.

22
SEGUNDO CAPÍTULO
Estudos bibliográficos sobre os

pirazol e suas derivadas

Capítulo II: Pirazóis e seus derivados

II. Pirazóis e Derivados

II. 1. Estudo bibliográfico sobre os principais métodos de acesso ao núcleo

pirazol
Le noyau pyrazole ou 1,2-diazoleet un isomère structural de l’imidazole[1]. Le nom
O pirazol provém do núcleo pirrole ao qual foi adicionado um átomo de nitrogênio (azol) (Fig. II. 1).
Os dois átomos de nitrogênio possuem propriedades diferentes; um se comportando como
o da piridina pode sofrer uma protonação em meio ácido ou reação com
eletrofílicos, o segundo átomo de nitrogênio possui a propriedade do nitrogênio do pirrol, o par
participante do sistema conjugado do ciclo. Na nomenclatura sistemática, os pirazóis
pertencem à família do 1,2-diazole. O pirazol é um heterociclo aromático plano.
exédentaire. As reações de substituição eletrofílica ocorrem preferencialmente na posição
4 e as ataques em posição 3 e 5.

H
N
5 N2

4 3

Figura. II. 1. Estrutura molecular do pirazol.

Os pirazóis diversamente substituídos por grupos aromáticos e heteroaromáticos

possuem diversas atividades biológicas, o que os torna particularmente interessantes.
As diferentes vias de acesso ao núcleo pirazol foram submetidas a numerosas modificações desde
as primeiras sínteses descritas por Knorr, Pechmann e Huisgen[2-4].

II. 2. Derivados pirazolínicos

O motivo pirazol é uma estrutura heterocíclica muito importante e central em

numerosos compostos biologicamente ativos (Fig. II. 3) [5]. Este heterociclo também é muito
présent dans l’agrochimie, on le trouve dans de nombreux composésherbicides, fongicides et
inseticidas[6]. Além disso, essa estrutura é particularmente rara na natureza. De fato, a
notre connaissance seule la Withasomninea été isolée à partir d’une plantewithaniasomnifera

23
Capítulo II: Pirazóis e seus derivados

(Figura III. 2) utilizada na medicina tradicional indiana para o tratamento de distúrbios

leves (efeitos analgésicos antidepressivos)

Figura. III. 2. A planta de withaniasomnifera.

Alguns exemplos de derivativos de pirazol

ENTÃO2NH2

N
N N
N
H3C
N O
N
HO
CF3
Cl

Comasomnine Celecoxibe anti-inflamatório Lonazolac anti-inflamatório

24
Capítulo II: Pirazóis e seus derivados
Cl

Cl H
Cl N
N N
N
N
CN O
H
H3C N
O N

Rimonabant anti-obesidade CDPPB

Figura II. 3. Derivados pirazólicos.

II. 3. Formação e funcionalização do núcleo de pirazol

II. 3. 1. Ciclocondensação da hidrazina e de seus derivados em sistemas carbonílicos

O método mais utilizado para obter os pirazóis substituídos consiste em uma reação de
ciclocondensação entre uma hidrazina ou tiocarboazida apropriada desempenhando o papel de
nucléophile bidenté e uma unidade carbonada apresentando dois carbonos eletrófilos em posição
1et 3 como um derivado 1,3-dicarbonilado A ou uma cetona α, β-insaturada B, Cet D (Esquema II.
1).
Ao usar substratos eletrofílicos não simétricos R1≠R2, uma mistura de duas regiões
Isômeros E e F são frequentemente obtidos se R3≠H, quando R3=H ocorre um rearranjo prototrópico ao redor.
pirazol é equivalente a F.
O O O O O

1 1 3 1 3
R1 1 3 R2 R1 3 R2 R1 R2 R1 R2
X
A B C D
X: Agrupamento
Partindo
R3-NHNH2

R3 R3

R2 N ou/et R1 N
N N

R1 R2
E F

Esquema. II. 1. Condensação dos derivados de hidrazina com sistemas carbonílicos conjugados.

25
Capítulo II: Pirazóis e seus derivados

II. 3. 2. A partir de 1,3 dicetona

A ciclocondensação de compostos 1,3-dicarbonilados com derivados da hidrazina e

uma abordagem simples e rápida para obter pirazóis polissubstituídos. Este método
éme
desenvolvida pela Knorr no final do século 19 o século geralmente resulta na presença dos substratos
1,3-dicarbonilos não simétricos na formação de dois regiosômeros dificilmente separáveis
(Esquema. II. 2) [8].

R' NHNH2 Ar Ar

R R'' R N R'' N
+ N + N + 2.H2O
O O
R' R'' R' R

Esquema. II. 2. Ciclo condensação dos compostos 1,3-dicarbonilados com os derivados de

a hidrazina.

O mecanismo da reação passa primeiro pela formação de uma imina, seguido de uma
ciclagem intramolecular deshidratante para formar o pirazol (Esquema II. 3).

R R
R R H
O NH2NH2 N N N
NH2 NH N
O O R
R R HO R

Esquema. II. 3. Mecanismo de acesso ao pirazol.

Em 2006, Gossateurelinetcolaboradores [9] propuseram novas condições

reações que permitem a síntese regioseletiva de 1-aryl-pirazóis substituídos na posição
3, 4 e 5 a partir de compostos 1,3-dicetona. De fato, os autores descobriram que a
ciclocondensação de um cloridrato de arilhidrazina com 1,3-dicetona na
solventes dipolares apróticos dão melhores resultados do que no solvente polar
prótiques (etanol) geralmente usados para este tipo de reação. Após otimização dos
condições, conclui-se que a adição de uma solução de HCl 10N ao solvente de tipo amida (DMF,

26
Capítulo II: Pirazóis e seus derivados

NMF, DMAc) ou uréia (DMPU, TMU) permite aumentar os rendimentos ao acelerar

a etapa de desidratação. A ciclocondensação das dicetonas com a hidrazina ocorre em
temperatura ambiente no N, N-dimetilacetamida, em meio ácido, para dar os
pirazóis correspondentes com bons rendimentos e boa regiosseletividade.

A condensação de várias hidrazinas acrílicas com 4, 4, 4-trifluoro-1-arilbutano-

1,3-diones 1a-b fornece os pira zóis 3a-b, 4a-b com rendimentos de 74-77%. A seletividade
obtenha e está da ordem de 98:2 em favor do isômero 3. Por comparação, as reações
efetuadas nas condições clássicas no etanol à temperatura ambiente, dão
misturas equimolares de regios-isômeros. No entanto, uma perda do controle da
A seletividade regio é observada quando o grupo -CF3é substituído por um CH3ou CHF2.
Finalmente, as condensações de hidrazinas acrílicas com as 1,3-dicetonas.
substituídas na posição 2 por 1,3-dicetonas 5a-c substituídas na posição 2 por um
Os grupos alquilo fornecem os pirazóis trisubstituídos 6a-c, 7a-c com rendimentos variados.
entre 79% e 89% e uma regiosseletividade superior a 99,8:0,2 a favor do isômero 6 em
todos os casos (Esquema. II. 4).

27
Chapitre II : Pyrazoles et ses dérivés

R R

H
O N
O H 2N HCl 10N N N
+ DMAc, [Link]
Ar
N + R'
N
Ar R' R 24h
R' Ar
1 2 3 4
R'=CF3 3a/4a Ar=Ph; R=SO2NH277%; >99,8; 0,2 (Etanol: 55; 45)
3b/4b Ar=4-BrC6H4; R=Br 74%; 97; 3 (Etanol: 50; 50)
R'=CHF23c/4c Ar=Ph; R=SO2NH266%; 95,8; 4,2 (Etanol: 91; 9)
3d/4d Ar=4-MeOC6H4; R=Br 67%; 94; 6 (Ethanol: 86; 14)
R1=CH33e/4e Ar=Ph; R=SO2NH277%; 94; 6 (Ethanol: 86; 14)
3f/4f Ar=Ph; R=H 83%; 93; 7 (Etanol: 80; 20)
R R

H
N
O O H2N HCl 10N N N
+ DMAc, [Link]
Ar
N + CF3 N
Ar CF3 R 24h
C 2H 5 C2H 5 CF3C 2H 5 Ar
5 2 6 7

6a/7a R=SO2NH279%; >98,8; 0,2 (Ethanol: 83; 17)

6b/7b R=H 89%; >99,8; 0,2 (Ethanol: 75; 25)
6c/7c R=Br 83%; >99,8; 0,2 (Etanol: 67; 33)

Esquema. II. 4. Condensação das hidrazinas com derivados 1,3-dicarbonílicos.

II. 3. 3. A partir de cétone acétyléniques

A reação de ciclocondensação da hidrazina sobre as cetonas acetilénicas para formar

A reação resulta, mais uma vez, em um
mélange de régioisomérs(Schéma. II. 5) [10].

28
Capítulo II: Pirazóis e seus derivados

R3 R3

R1 N R2 N
O N N
R2 + R3 NHNH2 +
R1 R2 R1

Esquema. II. 5. Condensação das hidrazinas com as cetonas acetilênicas.

Em 2004, bispos e colaboradores se interessaram pelos fatores determinantes a

régiosseletividade deste tipo de reação no âmbito da síntese de 3,5-di-arilpirazóis. Eles
estudou a ciclocondensação de cetonas acetilênicas sobre a metil hidrazina ou
hidrazinas acrílicas no etanol, que fornece dois pirazóis regios isômeros 9 e 10
difficilement séparables(Schéma. II. 6) [11].

R3 R3
N C6H4-R1 N
O C6H4-R2 N
R3-NHNH2 N
C6H4-R2
EtOH, 1h
+
C6H4-R1 Tamb C6H4-R1 C6H4-R2
8 9 10
Rendement isolé : 74-92% 15-91%

R1 ou R2=H, Me, NO2, Cl, OMe, Majoritário para R3=Me Majoritário para R3=Ar

R3=Ph, 4-MeOC6H4, 4-O2NC6H4(Ratio 9/10=93 ; 7 à 97 ; 3) (Ratio 10/9=87 ; 13 à 99 ; 1)

Esquema. II. 6. Síntese dos pirazóis a partir dos acetilênicos.

A diferença de regiosseletividade observada ao utilizar dimetil hidrazina ou de uma

a hidrazina acrílica é explicada pelo fato de que o nitrogênio portador de um grupo metila é
muito mais nucleofílico e reagirá por uma adição do tipo Michael sobre a ligação tripla de
a cetona acetylenica seguida da formação intramolecular de uma imina. No caso de uma
hidrazina substituída por um grupo arílico, a amina primária é a mais nucleofílica e
réagira sobre a ligação tripla seguida do ataque da amina secundária sobre o carbonilo. Para
para apoiar esse mecanismo, os autores isolaram o 5-hidroxi Dihidro pirazola11 (Fig. II. 4).

29
Capítulo II: Pirazóis e seus derivados

OH
N
N

Figura II. 4. Intermediário isolado do Pirazol 11.

II. 3. 4. A partir de cétones vinílicas

A reação de ciclocondensação entre uma cetona α, β-etilênica e um derivado de

a hidrazina resulta na síntese de pirazolina que, após oxidação, fornece o núcleo
pirazol (Esquema II. 7).

R1 R1 N
N
N R3 N R3
O
R2 R2
Ciclocondensação HO Oxidação
R1 R2 + R3 NHNH2 e/ou e/ou
R2 N R2 N
N R3 N R3

R1
HO R1

Esquema. II. 7. Síntese dos pirazóis a partir dos vinílicos.

Em 2000, Huang e Katzenellenbogen tentaram sem sucesso realizar a condensação.

d'hidrazinas sobre cetonas α, β–etilénicas 12 substituídas em α por grupos
Alquilos a fim de acessar novos ligantes do receptor de estrogênio tipo 4
alkilpirazóis, contudo os produtos alvo puderam ser obtidos por alquilação das pirazolinas
17 na presença de LDA, antes de sofrer a reação de oxidação (Esquema II. 8) [12].

30
Capítulo II: Pirazóis e seus derivados

N N
N N

13 14
59%
R=H
O
MeO MeO
PhNHNH2
DMSO, 85°C
R
MeO
N
R=H 12a R=Et N
R=Et 12b
15 R

MeO

O R1 N R1 N R1 N
R3-NHNH2 LDA, RI MnO2
R1 R2 N R3 N R3 N R3
16 DMF, Argon ou DDQ
17 R 18 R19
R2 R2 R2
61-74% 36-97% 66-88%

Ar1=4-MeOC6H4, Ar2=Ph, 4-OTBDPSPh

Ar1=Ph; Ar2=4-MeOC6H4
Ar3=Ph ; 4-MeOC6H4, R=Eu, Et, n-Pr

Esquema. II. 8. Síntese dos pirazóis a partir dos derivados chalconas.

Os autores propõem dois mecanismos para explicar a regiosseletividade obtida. A

A primeira via passaria pela adição da amina secundária da hidrazina ao carbono em
posição β da ceto vinílica seguida pela formação intramolecular da imina
dar a pirazolina17. O segundo caminho proposto passa primeiro pela formação da imina
21 seguido da adição do tipo Michael da amina secundária, um rearranjo
o prototrópico forneceria então a pirazolina17 desejada (Esquema II. 9).

31
Capítulo II: Pirazóis e seus derivados

Ar1 Ar2
+
Ar3 NHNH2

H
Ar3 NH2 N
O N N Ar3

Ar1 Ar2 Ar1 Ar2

20 21

Ar2 N Ar2
Ar3 N Ar3
(N- + ( +N
H -
H
17
Ar1 22 Ar
1

Esquema. II. 9. Mecanismo de obtenção dos pirazóis a partir dos calones.

BHATetcolaboradores[13]descreveram um método de síntese de 3,5-diaryll-1H-

pirazóis26 a partir de β-arilchalcona23 que não necessitam de etapa de oxidação de
os intermediários pyrazoline25 são previamente epóxidos e então as epóxiketonas24 assim
obtidas são colocadas em reação com a hidrazina para conduzir, após desidratação, à
formação dos pyrales26desejados (Esquema. II. 10) [13].

32
Capítulo II: Pirazóis e seus derivados

O O
R1 R6 R1 R6
H2O2/OH-
0°C O
R2 R5 R2 R5
R3 R4 R3 24 R4
23
NH2NH2. H2O

R6 R6
H H
N N
N AcOH N
R5 H2ENTÃ[Link] R5
R1 R1
R4 OH R4
R2 26 R2 25
R3 R3
71-83% a partir do epóxido

R1=H, OCH3;R2=H, OCH3.R3=H, OCH3;R4=H, OCH3.R5=H, OCH3, F

Esquema. II. 10. Síntese dos pirazóis a partir dos epóxidos chalconas.

II. 3. 5. A partir de cetonas vinílicas possuindo um grupo partindo

As cetonas α, β-etilênicas que possuem um grupo de saída podem reagir com os

dérivés de hidrazinas para formar as pirazolinas que, após a eliminação do grupo
partindo, fornecem os pirazóis desejados (Esquema II. 11).

R3 R3

R1 N R1 N
N N
O
X
Eliinação
R1 R2 + R3 NHNH 2 + R2
-HX + R2
X
R3 R3

R2 N R2 N
X: Br, NR2Benzotriazol,... N N
X
R1 R1

Esquema. II. 11. Síntese dos pirazóis a partir de cetonas vinílicas que possuem um
agrupamento partindo.

33
 Capítulo II: Pirazóis e seus derivados

II. 3. 6. A partir das enaminodicetonas

A ciclocondensação de enaminodicetona 27 não simétrica em diversos derivados de

a hidrazina foi estudada no caso da tert-butilhidrazina e do carboximetil
hidrazina. Os diversos pirazóis28e29são obtidos regiospecificamente e com bons
rendimento. Vale a pena notar que, no caso da carboxila metila hidrazina, a reação conduz
diretamente aos pirazóis correspondentes (esquema II. 12) [14].

tBu
H
N O O N
EtO2C EtO2C
N [Link] NH2NHC(CH)3HCl N
OEt
EtOH, Tamb, 1h R EtOH, Refluxo, 1h
O O O
Eu2N
R R
29 27 28
74-94% R=CF3, Aryle, HétéroAryle 73-91%

Esquema. II. 12. Síntese dos pirazóis a partir de enaminodicetona.

Do ponto de vista mecanístico, foi proposto que, em um primeiro momento, o dicetona27

reage com a hidrazina para formar o aduto30. A eliminação de dimetilamina forma
em seguida, o composto insaturado31, o qual sofre uma reação de ciclocondensação intramolecular
desidratante para conduzir ao pyrazole28correspondentes (Esquema. II. 13).

O O O O
O O
OEt OEt
OEtNH2NHC(CH)3. HCl R -NHMe2 R
R
O O
O Eu2N NH2NHC(CH)3 NH2NHC(CH)3
Eu2N 27 30 31

Ciclização
-H2O

tBu

EtO2C N
N

O
R
28
Esquema. II. 13. Mecanismo de obtenção dos pirazóis a partir de enaminodicetona.

34
Capítulo II: Pirazóis e seus derivados

II. 3. 7. A partir dos benzotriazolilenas

Os 5-Alquilos ou (arilos) pirazóis são obtidos graças a uma reação de condensação.

régiosélective dos α-benzotriazolilenaos32 sobre as hidrazinas metila e fenila[14]. As
Os pirazolinonas intermediárias são então tratadas em meio básico para dar os pirazóis.
esperados com rendimentos de 50% a 94% após a eliminação de benzotriazol. O interesse de
a utilização do agrupamento benzotriazol reside no fato de que o próton na posição α é
tornando-o mais ácido e permitindo assim uma funcionalização na posição 4 do núcleo das pirazolina,
permitindo assim o acesso a pirazóis tetra substituídos36 (Esquema. II. 14).

R R
Bt Ph R1 N N
R-NHNH2 N NaOC2H5/C2H5OH R1
N
Refluxo
R1 32 O 33 34 Ph
Bt Ph
nBu-Li
R2-I

R R

R1 N N
N NaOC2H5/C2H5OH R1
N
Refluxo
R2
Bt 35 Ph R2 36 Ph
R=Eu, R1=Ph, 90%; 4-MeC6H4, 86%; i-Pr, 50% Bt: Benzotriazol
R= Ph, R1=4-MeC6H4, 81%; 3-piridil, 94%; i-pr, 60%
R3=alquila, alila, benzoíla; 73-99%.

Esquema. II. 14. Mecanismo de obtenção dos pirazóis a partir de benzotriazolilenoas.

II. 3. 8. A partir das β-amino enonas

Alberola e colaboradores estudaram a regioselectividade da reação de diversos β-

aminoénones37 sobre diferentes monoalquil, acetil, metoxicarbonilo hidrazinas e
semicarbazida. O mecanismo proposto passa pela adição do tipo Michael da amina
primária da hidrazina, seguida de uma reação de ciclagem e depois de uma desidratação (ver
a). Quando os grupos R1=R3=tBu, os autores caracterizaram o intermediário 38 que

35
Capítulo II: Pirazóis e seus derivados

valide o mecanismo proposto. Estes últimos também sugerem dois mecanismos (caminhos b ou
c) para a formação dos outros regios-isômeros (Esquema II. 15) [15, 16].

CH3
R3-NHNH2
R1=Eu, Ph(CH2)2, i-Pr, t-Bu
DMSO
R1 N
20-28°C N R3=Eu, Bn, t-Bu
R2= CH3 R3
R1 R2
49-86%
O NH2 R2
R1= CH3
37 R2=Eu, Ph(CH2)2, it-Bu, 4-OMe-C 6H4NÃO2-C6H4
R3-NHNH2 H3C N
N R3=CO2Eu, COMe, CONH2
EtOH ou H2O/Tamb
Refluxo/ ou Gato R3
80-98%
Esquema. II. 15. Síntese dos pirazóis a partir das β-aminoenonas.

Voie a

R2
R1 R2 R1 NH2 HO
NH2NH-R3
N
R2 N
O NH2 O HN R1
NHR3
37 38 R3

R2

R1 N
N
R3
Esquema. II. 16. Mecanismo de formação dos pirazóis (Caminho a).

Via b e c
c

R1
R1 R2
NH2NH-R3
R2 N
O NH2 N
R3
b

Esquema. II. 17. Mecanismo de formação dos pirazóis (Rotas b e c).

36
Capítulo II: Pirazóis e seus derivados

II. 3. 9. A partir das chalconas

Os derivados de chalconas preparados pela condensação de diversas acetofenonas com

derivados de benzaldeído podem ser bons precursores para acessar os pirazóis
(pirazolinas) 40, quando reagem com a hidrazina ou esses derivados

(tiosemicarbazona). Esta reação ocorre em solvente polar, geralmente álcool etílico ou

metanol e necessidade de aquecimento em refluxo por um período máximo de 8h (Esquema II. 18)
[17].

O
O
H
+ H 3C
O
R

NaOH, EtOH R=H, Br, Cl CH3

24h, Tamb

O R
+ 39
S
NH2
H 2N N
H R
NaOH, EtOH
Refluxo, 8h

N
N

NH2
O S
40

Esquema. II. 18. Síntese de pirazóis a partir de chalconas.

II. 3. 10. A partir das α-bromoenonas

Os α-bromoenonas derivadas de chalconas também são excelentes substratos para

a formação de pirazóis44por reações de ciclocondensação com derivados de
a hidrazina[18]. Estas são geradas in situ a partir de dibromocachalcones42, estas últimas
sendo preparadas em duas etapas pela condensação de Claisen-Schmidt de uma metilarilcetona

37
Capítulo II: Pirazóis e seus derivados

39sobre diversos aldeídos40em meio básico, seguida de uma dibromação das chalconas assim
obtenues(Schéma. II. 19).

O O O

KOH
+ EtOH
Ph R1 Ph R1
37 41
R2 R2

Esquema. II. 19. Síntese das chalconas.

O O Br

Br2/CHCl3
Br
Ph R1 Ph R1
42
R2 R2

Schéma. II. [Link] des chalcones.

O Br NHNH2 O Br
R
Piridina
Br
+ Refluxo Br
Ph R1 ph R1
43
R2 R R2

Ph

R2
N
N
R1
R

R
44

Esquema. II. 21. Síntese dos pirazóis a partir de dibromocacalcone.

38
Capítulo II: Pirazóis e seus derivados

II. 4. As cicloadições 1,3-dipolares

Outras métodos que permitem o acesso ao núcleo de pirazola envolvem reações de

cicloadición (2+3) entre un ciclo (o una olefina) y compuestos 1,3-dipolares como los
compostos diazo, os sydnones ou ainda as nitriliminas.

II. 4. 1. Reações de cicloadição 1,3-dipolares dos compostos diazo

II. 4. 1. 1. O diazometano

A reação de cicloadição 1,3-dipolar entre um alcino e compostos do tipo diazo a

foi utilizada pela primeira vez por Pechmannen em 1889. Esta reação conduz
inicialmente na formação do intermediário 3-H-pirazol45, o qual sofre então uma
reação de rearranjo sigmatrópico (1,3) para conduzir aos 1H-pirazóis46
correspondentes(esquema. II. 22).

Esquema. II. [Link]ção de alquinos com diazometano.

Uma aplicação do método de Pechmann na síntese de trifluorometilpirazóis

proposta em 1984 por Kobayashi e colaboradores. Misturas de regiosômetros têm
foram obtidos a partir de diversos arilacetilenos, o diazometano em excesso desempenhando também o
rôle d’agent méthylant. Les autres ont montré que la réaction de cycloaddition était hautement
seletiva (20:1), mas a metilação pelo diazometano era, por sua vez, não seletiva.
Quando a ligação tripla é substituída por um grupo arílico rico em elétrons como
p-anisyle47b, observa-se uma desaceleração da reação sem efeito notável sobre a
regiosseletividade. Ao contrário, a presença de um grupo eletroatritor como um
O agrupamento nitro47cconduit leva a um aumento da velocidade de reação e do rendimento.
Mais uma vez, nenhum efeito sobre a regiosseletividade foi notado.

39
Capítulo II: Pirazóis e seus derivados

Esquema. II. 23. Cicloadição de alcinos substituídos com diazometano.

II. 4. 1. 2. Os compostos diazocarbonílicos

Os compostos eletrodeficientes do tipo diazocarbonilos são menos reativos que o

diazometano, mas eles têm a grande vantagem de apresentar uma maior estabilidade, mesmo a
alta temperatura, podendo assim ser utilizados sem precauções especiais. Esses compostos,
notavelmente o α-diazocetato de etila52, os α-diazoarilacetatos de metila54, assim como alguns
diazoacétates cíclicos foram utilizados pela primeira vez em 2004 em uma reação de
ciclização dipolar 1,3 catalisada por cloreto de índio (III) na água. O ácido de
Lewis, ao se coordenar ao grupamento carbonila do propilato, permite assim a reação sem
degradação do composto diazocarbonílico. Nas mesmas condições, a reação de diversos α-
Os diazoarilacetatos de arila54 sobre o propilato de metila levaram à formação de dois
régioisômeros 56 e 58.

Após a ciclagem, o composto minoritário56 é obtido por uma migração do grupo

ester sobre o átomo de nitrogênio vizinho. O composto majoritário58 seria, por sua vez, obtido por uma
migração do grupamento arílico para o átomo de carbono adjacente (intermediário 57) seguido
d'un rearranjo prototrópico (esquema II. 24).

40
Chapitre II : Pyrazoles et ses dérivés

Schéma. II. 24.Réaction des composés diazocarbonylés avec les alcynes.

Outra abordagem desenvolvida pela QietReady envolve uma cicloadição inversa.

d'électrons[22]. Uma ativação da reação de cicloadição pelo cobre permite uma mais
grande tolerância de grupos funcionais (Esquema. II. 25).

Esquema. II. 25. Ciclocondensação catalisada pelo cobre.

O cobre desempenha o papel de um grupo eletrodoador. A reação de cicloadição entre o

diazocarbonil e o acetileno geram um intermediário de pirazol cobre que sofre uma

41
Capítulo II: Pirazóis e seus derivados

tautomérisation pour former l’intermédiaire61, lequel après hydrolyse fournit le produit final
(esquema. II. 26).

Schéma. II. [Link] de l’intermédiaire pyrazole cuivre.

Em 2007, a equipe de Miller publica a síntese de silylpirazóis 62 por meio de uma reação de
cicladdição (3+2) entre o trimetilsililacetileno e o diazoacetato de etila, na ausência de
solvente[23]. Esta reação foi, em seguida, generalizada para outros derivados acetilénicos por
Legrosetcolaboradores (esquema. II. 27)[24]. Os acetilenos pouco reativos, como o
trimetilsililacetileno e o fenilacetileno reagem respectivamente em 24h e 48h sobre o α-
diazoacetato de etila 52. Após 48 horas de aquecimento, nenhuma reação é observada com
l’hexino. Além disso, a reação do α-diazo-fenilacetato de metila sobre o propiolato
d'etileno dá origem, como no caso desenvolvido anteriormente por Li, a uma migração do
agrupamento arílico. O composto65 é assim isolado com um rendimento de 60% após 16h de
aquecimento.

Esquema. II. 27. Síntese dos silylpirazóis.

42
Capítulo II: Pirazóis e seus derivados

De maneira interessante, a ação de diazoacetatos cíclicos derivados da 1-indanona

A 66aet do α-tétralone 66bdá origem a uma extensão de ciclo iniciada pela ataque de
o átomo de nitrogênio do núcleo pirazol 68 sobre a função carbonila dos precursores diazo
(esquema. II. 28eesquema. II. 29). Os compostos tricíclicos67a-esão assim isolados com alguns
rendimentos de 40% a 90%.

Esquema. II. 28. Reação entre diazocíclico e grupo alcino.

Esquema. II. 29. Reações entre diazocíclicos e alcinos.

No início deste capítulo, apresentamos diversos métodos de preparação de pirazóis.

a partir de cetonas α, β-etilénicas possuindo um grupo de saída, este último permitindo
a aromatização das pirazolinas intermediárias. A reação dos nitroalcanos69 sobre o

43
Chapitre II : Pyrazoles et ses dérivés

O diazoacetato de etila é baseado no mesmo tipo de estratégia: após cicloadição e

eliminação do grupo nitro, o pirazol desejado é formado por migração 1,3-
prototrópico[25]. É importante notar que o uso dos α-carboétoxinitroalcenos leva a
melhores rendimentos (esquema. II. 30).

Esquema. II. [Link]ções entre diazocíclicos e α-nitroalcenos.

De maneira interessante, o grupo nitro também pode ser mantido durante

a utilização de α-bromoα-nitroalcenos. Neste caso, é o átomo de halogênio que sofre
a eliminação (esquema. II. 31).

Esquema. II. 31. Reações entre diazocíclicos e α-bromo α-nitroalcenos.

II. 4. 1. 3. Os compostos diazosilil

A utilização do trimetilsilildiazometano nas cicloadições 1,3-dipolares é

também foi documentado. Por exemplo, o grupo deGonozàlez-Nogala apresentado, em 2007,

44
Capítulo II: Pirazóis e seus derivados

a síntese de silile de estannilpirazóis74 via uma reação de cicloadição entre o

trimetilsilil-diazoetano e de silil ou estanil-acetilenos (esquema II. 32) [26].

Esquema. II. 32. Ciclodadicionar entre o trimetilsilil-diazometano e silil- ou

estannilacetilenos

O trimetilsilildiazometano73 também pode ser pré

capacitação funcionalizado [27]. Assim, a reação você bromure de

diazo(triméthylsilyl)méthylmagnésium sobre aldeídos ou cetonas leva aos 2-diazo-
2-(trimetilsilil)etanóis, os quais podem ser envolvidos em uma cicloadição (3+2)
com o propionato de etila ou o dimetil-acetilenodicarboxilato para levar a
formação de 1H-pirazóis di ou trisubstituídos76 (esquema. II. 33).

Esquema. II. [Link]ção de 1H-pirazóis di ou trisubstituídos.

II. 4. 2. Os sidnones

Os pirazóis também podem ser obtidos por uma reação de cicloadição dos
sydnones78 sobre um alcino substituído[28]. Os sydnones são geralmente preparados por
nitrosação dos N-arylglicinas 77 seguida de uma ciclarização no anidrido acético (esquema.
II. 34).

45
Capítulo II: Pirazóis e seus derivados

Esquema. II. 34. Ciclagem dos sindnones em pirazóis

Os pirazóis são obtidos por uma reação de cicloadição do tipo (3+2), após expulsão.
do dióxido de carbono do aduto inicial 79 e 80. Esta reação de cicloadição 1,3-
dipolar, descrita pela primeira vez por Rolf Huisgenen em 1962, essencialmente colocou em
jogo dos ésteres acetylenicos e geralmente leva a uma mistura de dois regioisômeros81
et82 (esquema. II. 35) [29].

Esquema. II. [Link]ón (3+2) entre sindicales e alquinos.

II. 4. 3. As nitriliminas

As nitriliminas são instáveis à temperatura ambiente, no entanto, podem ser geradas

in situ de diversas maneiras: pela oxidação de aldéidos hidrazonas, pela termólise dos
tetrázolos substituídos nas posições 2 e 5, ou ainda por degradação fotoquímica dos
sydnones. No entanto, o método mais comum é a desidrohalogenação
d’halohidrazonas efetuadas in situ pela adição de uma base como a trietilamina. Realizadas em

46
Chapitre II : Pyrazoles et ses dérivés

a presença de compostos 1,3-dicetona, ou de certos insaturados, as nitriliminas levam a

a formação de pirazóis (esquema II. 36).

Schéma. II. [Link]èse des pyrazoles apartir des nitrilimines

Em 1973, Shawaliet Hassaneen evidenciam a reação entre os enolatos de β-

dicetonas e β-cetoésteres83 e as halohidrazonas84 formando, após desidratação do
composé85, diversos pirazóis carbonílicos86 na posição 4 (esquema II. 37) [30].

Esquema. II. 37. Síntese dos pirazóis a partir dos enolatos e das halohidrazonas.

47
Capítulo II: Pirazóis e seus derivados

Em 1983, o grupo de Huisgen apresenta a síntese de pirazóis por reação de derivados

acetilênicos e de diphenilnitri liminas geradas in situ a partir de uma α-
clorobenzilidene-fenilhidrazina87ou duma α-nitrobenzilidene-fenilhidrazina88por
eliminação respectiva de ácido clorídrico ou de ácido nitrico (esquema II. 38) [31].

Esquema. II. 38. Síntese de pirazóis pela reação de derivados acetylenicos e de

difenilnitriliminas

As diphenylnitriliminés também podem ser obtidas por termólise ou fotólise dos

2,5-difenyltetrazóis 90. Parece importante notar que, independentemente do modo de
geração da nitrilimina, a razão (91,92) obtida permanece inalterada (esquema II. 39).

Esquema. II. 39. Síntese de pirazóis pela reação de derivados acetylenicos e de

difenilnitriliminas.

48
Capítulo II: Pirazóis e seus derivados

Dois anos depois, o grupo de Zecchi aplica essa estratégia à síntese de sulfonilas.
93et94en utilizando desta vez fenilsulfonilacetilenos[32]. Lá novamente, a
A seletividade regional obtida é independente do modo de geração da difenilnitri limina.
(esquema. II. 40).

Esquema. II. 40.Síntese dos pirazóis sulfonilados.

De maneira interessante, foi mostrado que a regioselectividade das ciclações 1,3-dipolares

de nitrilimines sobre derivados acetilénicos poderia eventualmente ser com a ajuda de um ácido de
Lewis. De fato, durante a reação entre o propiolato de benzila e as nitriliminas portadoras
de uma função ester95, uma melhor regiosseletividade e rendimentos superiores são
obtidos na presença de carbonato de prata e uma quantidade catalítica de trifluoreto de
Escândio (esquema. II. 41) [33].

Schéma. II. [Link] 1,3-dipolaire de nitrilimines sur des dérivés acétylénique.

49
Capítulo II: Pirazol e seus derivados

A observação por outros de uma regioselectividade a favor do pirazol substituído em

a posição 4 permite supor um mecanismo em que os grupos éster do
nitrilimina e do alcino seriam quelados pelo ácido de Lewis durante o estado de transição.
II. 4).

Figura II.5. Estrutura de pirazol substituído em 4 e em 5.

Em relação ao caminho de síntese clássica envolvendo a condensação de derivados

d'hidrazinas sobre as dicetonas, a utilização de nitriliminas apresenta um interesse do ponto de vista do
controle da regioseletividade. De fato, a síntese do Celecoxibe (inibidor de
ciclooxigenases (COX-2) desenvolvido pela Searl-Monsanto) através da utilização de dicetonas e
a hidrazinas arílicas leva a uma mistura de dois regios-isômeros, requerendo assim uma etapa
suplementar de separação. A reação de nitriliminas geradas in situ por eliminação
d’acide chlorhydrique ou phénylsulfoniques sur des énamines99ou100permet la synthése
régiosseletivo do Celecoxibe ou de seu isômero 101 em função do posicionamento do
grupo partindo do nitrogênio suportado pela olefina (esquema II. 42) [34].

50
Capítulo II: Pirazóis e seus derivados

Esquema. II. 42. Síntese do Celecoxibe via a utilização de dicetonas e hidrazinas

aryliques.

Como ilustrado abaixo, os α-bromoenais 102 também são excelentes substratos para
ce type de transformation(schéma. II. 43) [35].

Esquema. II. 43. Pirazóis preparados a partir de α-bromoenais e hidrazonas.

II. 5. Formação in situ de hidrazonas

Em 2006, DengetManidécrivent a reação entre uma hidrazona103 e uma nitroolefina.

104 para formar seletivamente pirazóis 1,3,5-trisubstituídos 105 (esquema II. 44) [36].

51
Capítulo II: Pirazóis e seus derivados

Esquema. II. 44. Síntese dos pirazóis via as hidrazonas e as nitroolefinas

As hidrazonas são obtidas após a reação da hidrazina com o aldeído.

correspondente, em seguida, a nitrooléfina 104 é introduzida no meio reacional.
os rendimentos são menores ao utilizar arilhidrazinas eletrodeficientes em comparação
as alquilhidrazinas. O mecanismo proposto pelos autores envolve uma reação 1,3-
dipolar reversível, em competição com uma reação de adição de Michael irreversível
conduzindo ao aditivo 106 Esta última torna-se predominante quando o substituinte R 3 da
nitroolefina é eletroatrativa. A pirazolidina intermediária 107 é então oxidada lentamente
à l’air em pyrazole105 é obtido após uma eliminação rápida de ácido nitroso (esquema. II.
45).

Esquema. II. 45. Mecanismo de formação de pirazol.

52
Capítulo II: Pirazóis e seus derivados

A sequência desses trabalhos, os mesmos autores propuseram uma outra estratégia de síntese
baseada na utilização dos mesmos substratos e conduzindo de maneira seletiva a pirazóis
substitutos na posição 1, 3 e 4. Nesta nova abordagem, a ciclocondensação dos
nitrooléfines104 sobre as hidrazonas103 é realizada com o uso de uma base forte como o let-
BuOK[37]. Após o tratamento com um ácido forte, o pyrazol109 desejado é obtido sob a
forme de um único regiômeros (esquema II. 46).

Esquema. II. [Link] de formação de pirazolo a partir de hidrazol.

O mecanismo proposto pelos autores passa por uma adição de Michael da hidrazona.
desprotonada110sobre a nitroolefina104para dar o intermediá[Link] ciclossação
A intramolecular fornece então o intermediário112, o qual, na presença de TFA, resulta em
manière irréversible au composé 113. Après élimination d’acide nitreux et oxydation, les
Os pirazóis tetrassubstituídos são obtidos (esquema II. 47).

Esquema. II. 47. Mecanismo de formação de pirazol pela adição de Michael.

53
Capítulo II: Pirazóis e seus derivados

A complementaridade dessas duas abordagens é ilustrada no esquema a seguir. De acordo com os

condição da reação, é possível acessar seletivamente cada um dos dois compostos
régioisômeros 105a e 109a (esquema II. 48).

Esquema. II. 48.

II. 6. Conclusão

Os pirazóis constituem uma plataforma importante na química, em particular na química

orgânico, química farmacêutica, agroquímica e biologia. O motivo pirazolólico se encontra
em muitos medicamentos e produtos com atividades farmacológicas muito
interessantes. Além disso, o pirazol e seus derivados podem encontrar diversas aplicações na
domínio da inibição da corrosão dos metais, nomeadamente em soluções ácidas.
Do ponto de vista sintético, os pirazóis desempenham um papel fundamental na síntese e elaboração.
produtos de altas valores biológicos e farmacológicos.

A importância desta família de heterociclos foi relatada em vários trabalhos e

artigos. Essa importância leva os químicos orgânicos e os pesquisadores a se envolverem em
evidência de novos métodos e processos que permitem o acesso aos pirazóis. Nós
apresentamos neste trabalho a síntese e a caracterização de alguns derivados de pirazóis
que podem ser usados mais tarde em várias aplicações, como (a atividade biológica,
intermediário em síntese orgânica, a catálise ou a inibição da corrosão dos aços em
meio ácido). As moléculas de pirazol a partir das quais nos interessamos são
des pyrazoles ou pyrazolines 3,5-disubstitués par de nouveaux groupements phényliques ont
sintetizados por um método mais simples descrito acima que consiste em

54
Capítulo II: Pirazóis e seus derivados

ciclocondensação desidratante de alguns derivados de chalconas usando um derivado

d'hidrazina que é o tiosemicarbazida como entidade nucleofílica no etanol como
solvente e na presença de uma solução de hidróxido de sódio. As chalconas ou cetonas α, β-
insaturados utilizados como entidades eletrofílicas para a preparação de pirasóis são obtidos
por condensação de Claisen-Schmidt reagindo a acetofenona (nucleófilo) com
Os aldeídos substituídos comportam-se como centros eletrofílicos.

55
Capítulo II: Pirazóis e seus derivados

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Capítulo II: Pirazóis e seus derivados

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57
TERCEIRO CAPÍTULO
Síntese e caracterização dos

chalconas e pirazóis.
Capítulo III: Síntese e caracterização das chalconas e pirazóis

III. Síntese e caracterização das chalconas e pirazóis

III. 1. Introduction

As chalconas ocupam um lugar importante entre os produtos naturais, são

intermediários chave na biossíntese dos flavonoides[1-4]. Elas podem ser obtidas por
condensação aldólica de derivados de acetofenonas e de benzaldeídos substituídos (catálise
ácido ou básico). As chalconas são os sintões principais na síntese de muitos
compostos heterocíclicos como os pirazóis, os tiasóis e outros. A condensação de
O teste de Claisen-Schmidt, o método mais simples, destacou-se para a preparação dos
chalconas. Esta reação consiste em fazer reagir a acetofenona com os derivados de
benzaldéhyde na presença de um catalisador básico como o hidróxido de sódio[5-7]. Os
os chalconas são melhores precursores para a síntese de pirazóis, no entanto a
condensação dos derivados carbonílicos α, β-insaturados, em particular as cetonas
insaturados, nomeadamente os derivados da chalcona com as hidrazinas e esses derivados como o
o tiosemicarbazide leva aos pirazóis 3,5-disubstituídos com rendimentos satisfatórios. O
O presente trabalho aborda a síntese e a caracterização de alguns derivados de pirazola ou
pirrolidinas utilizando as chalconas previamente preparadas como reagentes de partida. Em
Além disso, análogos de chalcona como os derivados de benzilidena acetona foram
sintetizados pela mesma reação (Claisen-Schmidt) usando acetona (propanona) como
nucleófilo com derivados de benzaldeído. O plano geral da nossa síntese é
dado nos esquemas seguintes.

Síntese de chalconas por reação de Claisen-Schmidt

R=H, o-OMe, m-OMe, -N(CH3)2,…

Esquema. III. 1. Plano geral de síntese de chalconas.

58
Capítulo III: Síntese e caracterização das chalconas e pirazolonas

Síntese dos derivados dibenzilideneacetona

O O
O
H NaOH, EtOH
+
25°C

Esquema. III. 2. Planos gerais de síntese de dibenzilideneacetona.

Síntese dos pirazóis por condensação das chalconas com tiosemicarbazida

Esquema. II. [Link] geral de síntese dos pirazóis.

III. 2. Sínteses das chalconas e derivados

As chalconas utilizadas nesta síntese foram preparadas através da reação de Claisen-
Schmidt. Esta última consiste em fazer reagir uma cetona fenílica como a acetofenona.
como entidade nucleofílica em aldeídos arílicos como os derivados de benzaldeído que
se comportam como sítios eletrofílicos. A reação é realizada no etanol como
solvente polar prótico e na presença de uma solução de hidróxido de sódio como base
permite a desprotonação dos hidrogênios em α da acetofenona e a formação dos enolatos
(réactifs nucléophiles) qui seront condensés sur le carbonyle (réactifs électrophiles) des
aldeídos para dar as chalconas descritas no esquema III. 1 e esquema III. 2.

III. 2. 1. Mecanismo de formação das chalconas

O mecanismo da reação de Claisen Schmidt passa primeiro pela formação de
a entidade enolato formada pela desprotonação de um hidrogênio em alfa do carbonilo de
l’acétophénone par l’ion hydroxyle fournit par la base NaOH. L’énolate ainsi formée se
condensar sobre o carbonilo do aldeído para dar um composto β-hidroxicetona que se

59
Capítulo III: Síntese e caracterização das chalconas e pirazóis

desidratado sob a influência da temperatura em uma cetona α, β-insaturada ou chalcona desejada

(Esquema. III. 4).

Formação de etanolato na presença da base NaOH

Adição nucleofílica do enolato sobre o carbonilo do aldeído

Esquema. III. 4. Planos Gerais de formação de Chalconas.

III. 2. 2. Modo operatório de chalcona e derivado

Em um balão redondo de 250 ml equipado com agitação, coberto por um refrigerante de refluxo,
dissoudre3gd’hydroxyde de sodium dans20 mld’eau. Puis ajouter ensuite20 mld’éthanol
absolu. Adicionar de uma só vez 6g de acetofenona frescamente destilada, depois 5,3g
benzaldéhyde puro. Agitar e refluxar por um período de 1-2h, mantendo uma
boa agitação. Em seguida, resfriar a mistura reacional em um banho de gelo, enquanto
agitant. A chalcona de cor amarelo pálido precipita após 30 minutos, o produto é filtrado em
Büchner, lave com água gelada até pH neutro, depois com um pouco de etanol gelado. À
a chalcona é recristalizada no etanol.

60
Capítulo III: Síntese e caracterização das chalconas e pirazóis

III. 2. 3. Résultats expérimentaux

As estruturas, os pontos de fusão, bem como os rendimentos dos produtos obtidos

pendants cette partie expérimentale, à savoir les chalcones sont donnés dans le tableau
seguinte.

Tabela. III. [Link] de síntese das chalconas.

Estrutura Tf(°C) R%

55 85

1,3-difenilprop-2-eno-1-ona
O

N
112 54,2
3-(-4-(dimetilamina)fenil)-1-fenil pro-2-
en-1-um
O
O

60 70

3-(3-metóxi)fenil)-1-fenil pro-2-en-1-ona

III. 2. 4. Résultats spectrales des chalcones (IR (cm-1), RMN1H e RMN13C (ppm))

1,3-difenilprop-2-eno-1-ona: Rt: 85%; Tf: 55°C; Recristalizar em etanol.

IR (cm-1):3055,77–3027,94 (C–H, aromático), 1661,51 (C=O, carbonila), 1573,79
(C=C, olefina)Figura. III. 1.
1
RMN H (DMSO-d6, 300 MHz, d(ppm)):8.18 (d, 2H, Ha), 7.99 (d, 1H, Hb), 7.58 (d,
1H, Hc), 7.45–7.65 (m, 8H, Hd)Figura. III. 2.

61
Capítulo III: Síntese e caracterização dos chalconas e pirazóis

13
RMN C (DMSO-d6, 300 MHz, d(ppm)):189.67 (C1), 122.51 (C2), 144.51 (C3)
138,01 (C40), 135,11 (C4), 133,64 (C7), 131,12 (C7’), 128,61–129,27 (C5, C6, C8 e
C9), 128.11–128.38 (C50, C60, C80 e C90) Figura. III. 3.

1, 3-difenílprop-2-eno-1-ona
Figura III. 1. Espectro IR de chalcona 1,3-difenilprop-2-eno-1-ona

62
Capítulo III: Síntese e caracterização das chalconas e pirazóis

1,3-difenilprop-2-eno-1-ona

Figura III. 2. Espectro RMN1H de chalcona 1,3-difenilprop-2-eno-1-ona

63
Capítulo III: Síntese e caracterização das chalconas e pirazóis

1,3-difenilprop-2-eno-1-ona

Figura III. 3. Espectro RMN13C de chalcona 1,3-difenilprop-2-eno-1-ona

3-(3-metoxifenil)-1-fenilprop-2-en-1-ona: Rt: 70 %; Tf: 60°C; Recristalizar em

etanol.
IR (Cm-1):3050.13 (C –H, aromático), 2955.15 –2831.66 (C –H, OCH 3), 1655,35
(C=O, carbonila), 1572.94 (C=C, olefina), 1259.81 (C–O, OCH3)Figura III. 4.
1
RMN H (DMSO-d6, 300 MHz, d(ppm)):8.17 (d, 2H, Ha), 7.94 (d, 1H, Hb), 7.59 (d,
1H, Hc), 7.03–7.67 (m, 8H, Hd), 3.83 (s, 3H,–OCH3)Figura III. 5.
13
RMN C (DMSO-d6, 300 MHz, d(ppm)):189.68 (C1), 122.76 (C2), 144.51 (C3),
160,11 (C6) 137,98 (C40), 136,52 (C4), 133,66 (C70), 113,83 (C5), 117,23 (C7)
55.77 (C10)Figura III. 6.

64
Chapitre III : Synthèse et caractérisation des chalcones et pyrazoles

O
O

3-(3-metóxi)fenil)-1-fenil pro-2-eno-1-ona

Figura. III. 4. Espectro IR de chalcona 3-(3-metóxi)fenil)-1-fenil pro-2-en-1-ona

65
Capítulo III: Síntese e caracterização das chalconas e pirazóis

O
O

3-(3-metóxi)fenil)-1-fenil pro-2-en-1-ona

Figura III. 5. Espectro RMN1H de chalcone 3-(3-metóxi)fenil)-1-fenil pro-2-en-1-ona

66
Capítulo III: Síntese e caracterização de chalconas e pirazóis

O
O

3-(3-metóxi)fenil)-1-fenil pro-2-eno-1-ona

Figura. III. 6. Espectro RMN13C de chalcona 3-(3-metóxi) fenólico)-1-fenil pro-2-en-1-

um.

III. 3. Síntese dos derivados de dibenzilacetona

A síntese dos derivados dibenzilidênio acetona é realizada pela mesma reação e em

des condições amenas, de fato a reação ocorre à temperatura ambiente (Esquema III.
2).

III. 3. 1. Mecanismo reacional

O mecanismo desta reação é similar à reação anterior (síntese de

chalcone), ou seja, o enolato da acetona reagirá com o carbonilo dos aldeídos seguido
de uma desidratação. Além disso, a propanona sofre uma dupla desprotonação na presença
de um excesso da base (Esquema. III. 5).

67
Capítulo III: Síntese e caracterização das chalconas e pirazóis

O
O CH2 OH O OH O
NaOH CH2 H+ 2H2O
H H
H O H O Ar Ar Ar Ar
H H
Ar Ar

Esquema. III. 5. Mecanismo de formação de dibenzilidena acetona

III. 3. 2. Modo operacional

Pesamos 6,7g de soda NaOH, dissolvemos em 50ml de água destilada e depois adicionamos a
adicionou 40 ml de etanol e chamada essa solução A. Mistura-se 6,2 ml de benzaldeído
com 3 ml de acetona, chamamos essa solução de B. Coloca-se a solução A em um balão e nele
adicionou metade da solução. Bem, deixe em temperatura ambiente por 15 min, depois você
ajoute la deuxième moitié de la solutionBet en continue l’agitationpendant 30 mn. En
deixe o produto esfriar à temperatura ambiente. A dibenzilacetona de cor amarela
foncéeobtenu é filtrado, depois recristalizado no etanol.

III. 3. 3. Resultados experimentais

As estruturas, os pontos de fusão, bem como os rendimentos dos produtos obtidos

pendentes nesta parte experimental, a saber, os derivados de dibenzilidenas são dados no
tabela a seguir.

68
Chapitre III : Synthèse et caractérisation des chalcones et pyrazoles

Tabela. III. [Link] de síntese da dibenzilidenoacetanona.

Estrutura Tf(°C) R%

108-109 77,94

1,5-difenyipent-1,4-dieno-3-ona
O

H3C CH3
N N
190 42.65
CH3 CH3

1,5-bis(4-(dimetilamino)fenil)penta-1,4-
dien-3-ona

III. 4. Síntese de pirazóis e derivados

Les pyrazoles synthétisés dansce travail par l’une des méthodes décrites dans le chapitre.
II, são utilizados na sequência deste capítulo para a preparação dos heterociclos pirazólicos.
De fato, o processo seguido para a preparação dos pirazóis consiste na condensação dos
derivados da chalcona obtidos com um derivado da hidrazina que é no nosso caso o
tiocarbazina usando etanol como solvente protico polar. De uma forma
geral, nossa síntese é baseada na ciclagem intermolecular desidratante dos
intermediários reacionais hidrazonas[8, 9]. No entanto, as chalconas obtidas são então
engajados em uma reação com a tiosemicarbazida em meio básico no etanol. A
a reação necessita de um aquecimento em refluxo durante 6 a 8 horas no máximo[10]. O plano geral deste
a síntese é ilustrada no esquema III. 3.

III. 4. 1. Mecanismo reacional

O mecanismo de acesso aos pirazóis foi descrito por vários autores propondo dois
vias para explicar a regiosseletividade obtida. A primeira via (via A) passaria por
a adição da amina secundária da hidrazina ao carbono na posição β da cetona
vinylique (do chalcone) seguida da formação intramolecular da imina1 para dar a
pirazolina. A segunda via proposta passa primeiro pela formação da imina seguida de

69
Chapitre III : Synthèse et caractérisation des chalcones et pyrazoles

a adição do tipo MICHAEL da amina secundária, um rearranjo prototrópico

forneceria então a pyrazolina desejada (Esquema II. 6).

Vía A R1

O H N
N NH2 R2 N
+ H2N
R1 R2
S S NH2

Via B

Via A: Formação de uma b-aminocetona, Ciclação intramolecular desidratante

S S S
H 2N H2N
NH2
OH N NH2 O N NH2 H2O N N
R1 R2 R1 R2 R1 R2
1
2
Equilíbrio ènol-cetona

Via B: Formação de uma imina, Ciclização intermolecular e rearranjo prototrópico

S NH2 S S
H NH2 NH2
NH N N N N
N
R1 R2 R1 R2
R1 R2 2
3 4

Esquema III. 6. Mecanismo de obtenção dos pirazóis a partir das chalona

III. 4. 2. Modo operatório

Em um balão de 250 ml, introduzimos 2 g de NaOH em 30 ml de etanol, em seguida 4,16 g.

(0,02mol) de chalcona e 2 g (0,02 mol) de tiosemicarbazona foram adicionados. A mistura
est agitado e mantido em refluxo por 8-10 h. No final desse tempo, a mistura reacional é
refriado em um banho de gelo. Os pirazóis DAP e DDP de cor laranja e vermelho brilhante
respectivamente, são recristalizados em uma mistura de água-etanol.

70
Capítulo III: Síntese e caracterização das chalconas e pirazóis

III. 4. 3. Resultado experimental

As estruturas, os pontos de fusão, assim como os rendimentos dos produtos obtidos

pendants cette partie expérimentale, à savoir les dérivés de pyrazole sont donnés dans le
tabela seguinte.

Tabela. III. [Link] de síntese dos pirazóis.

Estrutura Tf(°C) R%

202 57

3,5-difenil-4,5-dihidro-1H-pirazola-1-
carbotiobamida

N 220 67,36
N
N
S NH2

5-(4-(dimetilamino)fenil)-3-fenil-4,5-
dihidro-1H-pirazole-1-carbotiolamida

190 67

5-(3-metoxifenil)-3-fenil-4,5-dihidro-
1H-pirazol-1-carbotioamida

71
Capítulo III: Síntese e caracterização das chalconas e pirazóis

N
N 185 77,77
N
S NH2

5-(4-(dimetilamino)fenil)-3-(4-
(dimetilamino) fenil)-4,5-dihidro-1H-
pirazol-1-carbotioamida

III. 4. 4. Resultados espectrais dos pirazóis (IR (cm-1), RMN1H e RMN13C (ppm))

3,5-difenil-4,5-diidro-1H-pirazole-1-carbotiocaminaR%:57%; T f202°C; recristalizar

no etanol.

IR (cm-1): 3479,08 –3344,21 (NH 2), 3053.44 (C–H, aromático), 1599.20 (C=C,
aromático) Figura. III. 7.
RMN1H (DMSO-d6, 300 MHz, d(ppm)):3.10–3.36 (dd, 1H, C2–Ha pirazol), 3.85–
3,95 (dd, 1H, C2–Ha pirazol), 5,90–5,95 (dd, 1H, C3–Hb pirazol), 7,11–8,084 (m,
10H, ArH+ s,2H, NH2Figura III. 8.
13
RMN C (DMSO-d6, 300 MHz, d(ppm)): 176.57 (C10), 155.39 (C1), 143.46 (C4)
131,35 (C40), 125,74–131,02 (C5–C9 e C50–C90), 63,30 (C3), 42,85 (C2)Figura.
III. 9.

72
Capítulo III: Síntese e caracterização das chalconas e pirazóis

3,5-difenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbotiocamida

Figura III. 7. Espectro IR de chalcona 3,5-difenil-4,5-dihidro-1H-pirazole-1-

carbotiomida

73
Chapitre III : Synthèse et caractérisation des chalcones et pyrazoles

3,5-difenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbotioamida

Figura. III. 8. Espectro RMN1H de chalcona 3,5-difenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-

carbotiomida.

74
Capítulo III: Síntese e caracterização das calconas e pirazóis

3,5-difenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbotioamida

Figura III. 9. Espectro RMN13C de chalcona 3,5-difenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-

carbotiolamida

5-(4-(dimetilamino)fenil)-5-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbotiocamida
Rt=67,36%, Tf= 220°C
IR (KBr (cm-1)):1599,20 (C=C aromático), 3053,44 (C-H, aromático),
3344,21 - 3479,08 (NH2).Figura. III. 10.
RMN1H (DMSO, 300 MHz, δ(ppm)): 3,04 (s, 6H, N(CH3)2), 6,68-6,80 (m, 2H, Humae
Hb), 7,56-8,00 (m, 9H, H-Ar), 9,66 (s, 2H, NH2).Figura. III. 11.
RMN13C (DMSO, 300 MHz, δ(ppm)): 40,23 (C11, C11’), 112,13 (C6’,C8’), 129,06
(C5’,C9’), 143,95 (C7'), 151,98, (C3), 177,88 (C10).Figura. III. 12.

75
Capítulo III: Síntese e caracterização das chalconas e pirazóis

N
N
N
S NH2

5-(4-(dimetilamino)fenil)-3-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbotiolamida

Figura III. 10. Espectro IR de chalcona 5-(4-(dimetilamino)fenil)-3-fenil-4,5-dihidro-

1H-pirazol-1-carbotiolamina

76
Chapitre III : Synthèse et caractérisation des chalcones et pyrazoles

H H

H
H
Ha
H
H Hb H
N
H3C N
N
H3C HS NH2
H

5-(4-(dimetilamino)fenil)-3-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazola-1-carbotiolamida

Figura. III. 11. Espectro RMN1H de chalcone 5-(4-(dimetilamino)fenil)-3-fenil-4,5-

dihidro-1H-pirazol-1-carbotiocamida

77
Capítulo III: Síntese e caracterização das chalconas e pirazóis

6 7

5
8
4
2 3 9
5'
6' 1
4'
N
11 7' N
N 9'
8'
11'
S 10 NH2
H
5-(4-(dimetilamino)fenil)-3-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazola-1-carbotiolamina

Figura III. 12. Espectro RMN13C de chalcona 5-(4-(dimetilamina)fenil)-3-fenil-4,5-

dihidro-1H-pirazole-1-carbotiocamida

5-(3-metoxifenil)-3-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbotiocamida R%: 67%; Tf:

190 °C; recristalizar em etanol;

IR (Cm-1):3428.44 –3253.59 (NH 2), 3140–3055.01 (C–H, aromático), 2999.70–

2832,85 (C–H,–OCH3), 1576.08(C=C, aromático)Figura. III. 13.
RMN H 1
(DMSO-d6, 300 MHz, d(ppm)): 3,10 –3,36 (dd,1H, C2 –Ha pirazol), 3,82 –
3.93 (dd, 1H, C2–Ha pirazol+ s, 3H, OCH3), 5.87–5.92 (dd, 1H, C3–Hb pirazol)
7.11–7.89 (m, 10H, ArH+ s, 2H, NH2)Figura. III. 14.
RMN 13C (DMSO-d6, 300 MHz, d(ppm)): 176,61 (C10), 159,79 (C6), 155,44 (C1)
145,04 (C4), 131,34 (C40), 127,57–131,03 (C8–C9 e C50–C90), 111,84–112,30 (C5
et C7), 63,22 (C3), 55,42 (C11), 42,81 (C2)Figura. III. 15.

78
Capítulo III: Síntese e caracterização das chalconas e pirazóis

5-(3-metoxifenil)-3-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazole-1-carbotiocamida

Figura. III. 13. Espectro IR de chalcona 5-(3-metoxifenil)-3-fenil-4,5-dihidro-1H-

pirazol-1-carbotioamida

79
Capítulo III: Síntese e caracterização das chalconas e pirazóis

5-(3-metoxifenil)-3-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbotiocamida

Figura. III. 14. Espectro RMN1H de chalcone 5-(3-metoxifenil)-3-fenil-4,5-dihidro-

1H-pirazol-1-carbotiocamida

80
Capítulo III: Síntese e caracterização das chalconas e pirazóis

5-(3-metoxifenil)-3-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazole-1-carbotioamida

Figura. III. 15. Espectro RMN13C de chalcona 5-(3-metoxifenil)-3-fenil-4,5-dihidro-

1H-pirazole-1-carbotioamida

5-(4-(dimetilamino)fenil)-3-(4-(dimetilamino)estireno)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-
carbothioamide:Rt = 77,77%, Tf= 185°C
RMN1H (DMSO, 300 MHz, δ(ppm)): 3,36 (s, 12H, 2N(CH3)2), 6,51-8,00 (m, Ha, Hb,
Hc, Hd, 8H, H-Ar)., 9,54 (s, 2H, NH2).Figura. III. 16.
RMN13C (DMSO, 300 MHz,δ(ppm)): 40,22 (C13, C13 7), 112,13-113,30 (C8, C8’, C10,
C10’), 121,46-122,64 (C 5), 129,06-130,54 (C 7, C7’),142,82-144,63 (C 9, C9’), 151,83-
152,24 (C3), 177,44 (C12).Figura. III. 17.

81
Chapitre III : Synthèse et caractérisation des chalcones et pyrazoles

H 3C
H N CH3

H
H
Hc
Ha
H H
H Hb Hd
N
H 3C N
N
H 3C H S NH2
H

5-(4-(dimetilamino)fenil)-3-(4-(dimetilamino)fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazole-1
carbothioamida

Figura. III. 16. Espectro RMN1H de chalcone 5-(4-(dimetilamino)fenil)-3-(4-

(dimetilamino) fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbotioamida

82
Chapitre III : Synthèse et caractérisation des chalcones et pyrazoles

13

8
N 13
9

7 10

4 6 11
2 3 5
7'
8' 1
6'
N
13' 9' N
N
11'
10'
13'
S 12 NH2

5-(4-(dimetilamino)fenil)-3-(4-(dimetilamino)fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-
carbotiocomida

Figura. III. 17. Espectro RMN13C de chalcona 5-(4-(dimetilamino)fenil)-3-(4-

(dimetilaminofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-carbotiolamida

III. 5. Discussão dos resultados

Os pontos de fusão são determinados usando um aparelho de banco Kofler. Os espectros IR

Os compostos sintetizados foram registrados no estado sólido, na forma de pastilhas de KBr, sobre
um espectrofotômetro Jasco FT/ IR-4200 tipo A, entre 400 e 4000 cm -1Os espectros RMN
1
H e C13 estão registrados no DMSO em um aparelho espectrômetro de ressonância

83
Capítulo III: Síntese e caracterização das chalconas e pirazol

magnético nuclear do tipo "AVANCE 300MHz da BRUKER". Os deslocamentos

Os químicos (δ) são expressos em ppm. É importante ressaltar que os reagentes básicos utilizados neste
trabalho, a saber, o etanol (95%), o hidróxido de sódio (98%), a acetofenona (98%), os
dérivés debenzaldéhyde et l’acétone(98%) sont parfaitement pure.

As chalconas preparadas durante este trabalho foram purificadas e caracterizadas para serem
empregados como intermediários reacionais ou sintons para a síntese dos
heterociclos de pirazol. Para isso, as análises espectrais confirmam a pureza dos nossos
produtos pela ausência de parasitas em todos os espectros, sejam de IR ou RMN. De fato
os espectros de IR mostram bandas de absorção em aproximadamente 3479,08-3344,21 cm -1,
atribuídas à função amina primária -NH2da entidade carbothioamida (SC-NH 2) ligado a
o átomo de nitrogênio do ciclo pirazol. Os espectros de IR também mostram a ausência das bandas
observadas a 1661-1665 cm -1nas chalconas, o que indica claramente a formação
provável do núcleo pirazólico[11].

Por outro lado, os espectros de RMN1Os Hdes pirazóis revelam a presença de um singuleto, localizado em
8,04-8,09 ppm correspondente ao grupo (-NH 2) da entidade carbotiomida em acordo
com a estrutura proposta acima. Os prótons dos carbonos 2 e 3 no ciclo pirazólico
é, no entanto, observado a 3,95 (Ha) e 3,85 (Hb) respectivamente, confirma a ciclocondensação
dos chalconas com o tiosemicarbazida. Os ciclos aromáticos ou benzénicos são
aparecem sob a forma de um maciço complexo situado na região entre 7,11-7,89 ppm e que
correspondente aos prótons do (Ar-H) de acordo com os resultados da literatura[11,12].

84
Chapitre III : Synthèse et caractérisation des chalcones et pyrazoles

III. 6. Conclusão

Os heterociclos da família dos pirazóis 3,5-disubstituídos foram sintetizados pela

método de ciclocondensação de um derivado de hidrazina substituído, como o tiosemicarbazídeo
com diversas derivadas de chalconas. Estas últimas são preparadas por condensação de
Claisen-Schmidt de uma acetofenona com aldeídos substituídos. O método utilizado
constitui uma estratégia fácil de implementar e traz bons resultados. Consiste em fazer
reagir diferentes chalconas com o tiosemicarbazida no etanol como solvente e em
presença de uma base (NaOH) permitindo a realização da ciclocondensação. A reação
necessita de aquecimento por refluxo durante um período entre 8 a 10h, às vezes 24h dependendo
o caso (chalcona).
O método de síntese do pirazol descrito acima é simples para ser
aplicada à preparação de grandes quantidades de compostos orgânicos. A facilidade dos
protocolos experimentais, o baixo custo dos compostos de partida, bem como os rendimentos
elevados fazem com que quantidades importantes de produtos possam ser preparadas com boa
pureté.

85
Capítulo III: Síntese e caracterização das chalconas e pirazóis

Referência bibliográfica

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[2] Inamori, (1991).
[3]Dahr, (1981).
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[5]D. Vuluga, J. Legros, B. Crousse, D. Bonnet Delpon, Química Verde, 2009, 11, 156.
[6] J.-W. Xie, Z. Wang, W.-J. Yang, L.-C. Kong, D.-C. Xu, Org. Bio mol. Chem., 2009
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[8]Y. R. Huang, J. A. Katzenellenbogen, Org. Lett., 2000, 2, 2833.

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[11]Y. Hari, S. Tsuchida, R. Sone, T. Aoyama,Síntese,2007, 3371.
[12]D. Browne, J. Taylor, A Plant, J. Harrity, J. Org. Chem., 2009, 74, 396.

86
Conclusão
 Conclusion générale

Conclusão Geral

O conteúdo deste trabalho se articula em torno dos seguintes três capítulos:

O primeiro capítulo apresenta um estudo bibliográfico sobre os derivados das chalconas. Ele
apresente a importância desses compostos do ponto de vista biológico e sintético, e mostre
também os diferentes métodos de síntese das chalconas.
O segundo capítulo é dedicado aos derivados de pirazol e aos métodos que
permitir a síntese e a caracterização desses compostos.
O terceiro capítulo apresenta os resultados da síntese e caracterização dos derivados
chalconas e pirazol.

Durante esta síntese, destacamos a reação de Claisen-Schmidt.

condensation aldolique pour préparer les chalcones. Ces derniers sont utilisés pour accéder
aux pirazóis através de uma ciclocondensação intermolecular entre um derivado da hidrazina que
est no nosso caso o tiosemicarbazido e as chalconas previamente sintetizadas. De fato, isso
procedimento que permite a obtenção de produtos de boa pureza com rendimentos semelhantes
ter elevados àqueles encontrados na literatura.

No total, o estudo realizado destacou os seguintes pontos.

Os derivados da chalcone preparados pela reação de Claisen-Schmidt são obtidos com
rendimentos satisfatórios e com uma pureza muito importante de acordo com os resultados
da literatura.
As chalconas são consideradas os melhores intermediários para a síntese dos
pirazóis. Este caminho de síntese dos pirazóis a partir das chalconas constitui uma
método simples e eficaz foi implementado e dá bons resultados e rendimentos
elevados em relação a outros métodos.
A determinação da estrutura dos compostos sintetizados, nomeadamente as chalconas e os
1
heterociclos de pirazóis por diferentes métodos de caracterização (IR, RMN H,
RMN13C) mostra a presença de alguns sinais característicos confirmando a obtenção
compostos de chalconas assim como a ciclagem destes em pirazóis.
Os diferentes compostos sintetizados serão aplicados mais tarde em trabalhos.
sobre a atividade biológica ou como inibidores da corrosão dos metais na
meios ácidos.

87