SEDATIVOS E HIPNÓTICOS

-​hipnóticos são indutores do sono, facilitando o inicio e sua manutenção; sedativos diminuem a atividade do SNC
mas de forma não tão intensa a induzir o sono → todos os sedativos podem se tornar hipnoticos, depende da dose,
pois possuem o mesmo mecanismo de ação. mas hipnoticos nao possuem o mesmo mecanismo, nao podendo
serem utilizados para sintomas de agitação e ansiedade
-​ As fases do sono → Awake (vigília); NREM 1 (superficial): Sono-vigília; NREM 2 (intermediária): Sono mais
profundo; NREM 3 & 4 (profunda): Sono de maior profundidade, produção de hormônios (GH); REM (Rapid
Eye Movement): Aprendizado, memória, sonhos vívidos, testosterona
●​ fases nao rem → ocorrem uma maior depressao do SNC, 1 é mais superficial, 2 é intermediaria e 3 já o
sono profundo com ondas cerebrais lentas → ocorrem de forma ciclica e sao importantes para
recuperação corporal
●​ hipnoticos tendem a diminuir todas essas fases, principalmente a REM, suprimindo sua importância
fisiológica como aprendizado e memória
●​ Redução do tempo para induzir o sono (Latência do Sono):Sedativos e hipnóticos são projetados para
"induzir sonolência, facilitar o início e a manutenção do sono". Isso significa que eles ajudam a transitar
mais rapidamente da fase "Awake" para as fases NREM iniciais.
●​ Redução do número de despertares noturnos: Drogas como o Zolpidem e a Eszopiclona especificamente
"reduzem o número de despertares noturnos", o que implica em uma maior continuidade das fases NREM
e REM uma vez que o sono foi iniciado.
-​ Os casos de insonia podem ser primaria (nao se sabe exatamente a causa, é idiopática) ou secundaria (por
medicamentos, drogas de abuso, depressao, ansiedade, diabetes, fibromialgia, parkison, demencia, cancer… em
casos assim so o hipnotico nao é recomendado e sim a cura da doença de base)
RECEPTOR GABA a - tipo 1 - inotrópico acoplado ao canal iônico de íon cloreto
-​ alvo principal desses fármacos (exceto em usos off label e melatonina). O GABA (ácido gama-aminobutírico) é o
principal neurotransmissor inibitório no SNC. Quando o GABA se liga ao receptor causa a abertura do canal de
cloreto e a entrada de íons cloreto na célula leva à hiperpolarização da célula. Essa hiperpolarização torna mais
difícil a despolarização da célula e, por isso, reduz a excitabilidade neuronal e a atividade.
-​ GABAa (posssui varios sitios de ligação, como o alfa, gama e o sitio benzodiazepinico → sitios alostéricos que
nao sao o mesmo do principal, melhorando a conformação do GABA no próprio receptor → entao nao
funciona se o receptor nao estiver ligado com o GABA) ou GABAb (outro papel, receptor do tipo 2 e nao esta
relacionada a essas ações) → então, pode ter mais de um sitio ocupado, mas obrigatoriamente o de gaba deve
estar. o outro vai servir para potencializar o efeito e aumentar o estado de hiperpolarização
-​ O Receptor GABAA é composto por várias subunidades (α1-6, β1-3, γ1-3). A combinação dessas subunidades
determina a localização do
receptor no Sistema Nervoso
Central (SNC) e o efeito
farmacológico → importante
para a resposta final (sedatico ou
hipnotico) e compreensao das
respostas
●​ α1: Principais efeitos
clínicos: Sedação,
hipnose, amnésia. Alta
afinidade para Zolpidem
e Diazepam
(contribuindo para o
efeito
sedativo/hipnótico)
●​ α2/α3: Principais efeitos
clínicos: Ansiolítico, relaxante muscular, anticonvulsivante. Afinidade moderada para Diazepam. O
Zolpidem não se liga a essas subunidades.
●​ α5: Principais efeitos clínicos: Cognição, memória, amnésia. Afinidade para Diazepam (contribuindo
para a amnésia e prejuízo de memória). O Zolpidem não se liga a essa subunidades
TRÊS PRINCIPAIS GRUPOS PARA TRATAMENTO DE INSÔNIA→ além deles tem o uso off label de
antidepressivos, como a quetiapina 200mg:

1.​ BENZODIAZEPÍNICOS
-​ redução da ansiedade em doses baixas pelas subunidades alfa 2 nos receptores GABAa, inibindo o circuito do
sistema límbico. em doses mais elevadas, pelas subunidades alfa 1, leva a propriedades sedativas e calmantes com
alguns podendo produzir hipnose; perda temporária de memória (AMNÉSIA ANTERÓGRADA) é comum, além
de prejudicar a capacidade de aprender e formar novas memórias; podem ser usados para efeitos
anticonvulsivantes e para relaxamento muscular em doses elevadas (subunidade alfa 2, inibição pré-sináptica na
medula espinal)
-​ diazepam, clordiazepóxido, flurazepam, desmetildiazepam, oxazepam, lorazepam, nitrazepam, triazolam,
alprazolam → todos precisam ter um anel benzênico, se ligando em todos as subunidades; o que muda é o tempo
de meia vida e metabólitos. divididos em ação longa, intermediária e curta
-​ Aumentam a frequência de abertura do canal somente quando o GABA está presente. Têm um “teto de efeito”: se
não houver GABA, o canal não abre — por isso são mais seguros. → SÃO AGONISTAS DIRETOS DO GABA

-​
-​ FARMACOCINÉTICA → principal absorção ocorre no TGI, com alta biodisponibilidade e variam conforme a
lipossolubilidade (diazepam e triazolam são altamente solúveis, efeito mais rápido no SNC); maior distribuição
para o SNC, tecidos adiposos e musculares por uma alta ligação a proteínas plasmáticas (70-99%). excreção
 renal, então em pacientes com insuficiência hepática deve-se evitar os que dependem de metabolismo oxidativo e
preferir os conjugados diretamente
●​ Benzodiazepínicos de ação longa → Ex.: Diazepam, flurazepam, clordiazepóxido: Sofrem oxidação no
fígado (CYP450) → geram metabólitos ativos (como desmetildiazepam) → Esses metabólitos têm
meia-vida longa (até 100 h) → Resultado: efeito prolongado, útil em ansiedade crônica ou abstinência
alcoólica, mas pode causar sonolência residual.
●​ Benzodiazepínicos de ação intermediária → Ex.: Temazepam, lorazepam, alprazolam: São metabolizados
por conjugação direta (glicuronidação), sem metabólitos ativos significativos → Meia-vida intermediária
(10–20 h) → Preferidos para insônia, pois não causam muita sonolência pela manhã.
●​ Benzodiazepínicos de ação curta → Ex.: Triazolam, midazolam: Oxidados rapidamente e eliminados
rápido → Meia-vida curta (<6 h) → Indicados para insônia de início do sono, mas risco alto de rebound
(insônia de abstinência) e dependência, por isso se evita usar eles
-​ ADVERSOS → sonolência, amnésia anterógrada, menor atenção e concentração, menor tempo de reação, ataxia,
quedas em idosos, estimulação paradoxal (efeito contrário do indicado), excitação e inquietação, agressividade,
alta interação com alcoól e depressores do SNC, com risco de depressão respiratória e coma, além de estudos que
mostram a influência no alzheimer. causam tolerância rápida e dependência na retirada.
-​ relativamente seguros, dose letal é mais que 1000x a terapêutica. FLUMAZENIL, um antagonista bzd do gaba a,
é usado para reversão da superdose
-​ CONTRA-INDICAÇÕES → miastenia gravis, insuficiência respiratória, comprometimento hepático severp,
glaucoma de angulo fechado agudo ou angulo aberto não tratado e gravidez e lactação

2.​ BARBITÚRICOS
-​ tiopental, metoexital, pentobarbital, secobarbital, amobarital, fenobarbital.
-​ usados em crises epilépticas (fenobarbital é a primeira escolha), sedação em crises de pânico, sedação
pré-operatória e para induzir anestesia e, em alguns casos, ainda como hipnótico para induzir o sono.
-​ Aumentam a duração de abertura do canal Cl⁻ e em altas doses podem abrir o canal mesmo sem GABA. Isso leva
a inibição difusa e profunda do SNC → anestesia, coma, depressão respiratória e morte. → SÃO
MODULADORES DEPENDENTES DE GABA. atuam também bloqueando canais de glutamato (AMPA -
redução a excitação) e inibindo canais de sódio dependente de voltagem
-​ Metabolizados no fígado (CYP450) — sofrem oxidação, hidroxilação e conjugação. Induzem as enzimas
hepáticas (CYP2C9, CYP3A4 etc.) → aumentam o metabolismo de outros fármacos, como anticoagulantes,
anticoncepcionais e corticoides → barbitúricos aceleram o metabolismo de muitos remédios, reduzindo sua
eficácia.

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-​ ADVERSOS → sonolencia, menor concentração e raciocínio, menor tempo de reação, risco de coma se associado
a álcool e depressores, menor seletividade que os bzd, coma, depressão respiratória. SUPERDOSE TRATADA
COM BICARBONATO DE SÓDIO (alcaliniza a urina e aumenta a excreção de ácidos fracos)
-​ sinais de abstinência graves, com insônia, tremores, taquicardia, agitação, delírio e atos ameaçadores a vida

3.​ ATÍPICAS - DROGAS Z - HIPNÓTICOS NÃO BENZODIAZEPÍNICOS

-​ zolpidem, zopiclona, eszopiclona, zaleplona - agonistas seletivos do receptor benzodiazepínico
-​ As drogas Z ligam-se seletivamente ao sítio benzodiazepínico do receptor GABA-A, mas preferem a subunidade
α1 → A subunidade α1 está principalmente envolvida nos efeitos sedativo-hipnóticos, não nos ansiolíticos. → Ao
 se ligarem, aumentam a frequência de abertura do canal de Cl⁻ (assim como os benzodiazepínicos) →
hiperpolarização neuronal → diminuição da excitabilidade → sono.
-​ Em resumo: Elas induzem sono (efeito hipnótico) sem causar, em geral, muita sedação diurna, relaxamento
muscular ou amnésia — porque não ativam fortemente as subunidades α2, α3, α5, ligadas a outros efeitos dos
BZD.

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-​ a zaleplona pode ser tomada no meio da noite desde que tenha mais que 4h de tempo de sono restante
-​ formulações CR (controlled released), 5 - 6,5 - 10 - 12,5 mg (até 10 é receita branca, o de 12 é a receita azul e
tarja preta)
-​ adversos → sonolência, cefaleia, xerostomia, tontura, insonia, amnesia anterógrada, alucinações, agitações,
pesadelos, confusão, irritabilidade, diplopia, fraqueza, hiperidrose e aumento de transaminases +
SONAMBULISMO POR ZOLPIDEM

4.​ ATÍPICOS - MELATONINA E AGONISTAS

-​ melatonina endógena: impulsos luminosos → retina → hipotálamo (nucleo supraquiasmático e paraventricular)
→ medula espinal → ganglio cervical superor → pineal. produzida tambem por ovarios, retina, medula,
linfócitos, macrófagos e pele. exógena: para controle do ciclo cicardiano (0,1-0,5mg), sono (1-5mg) e em
pacientes neurológicos (3-5mg)
●​ Atua em receptores MT₁ e MT₂ no núcleo supraquiasmático do hipotálamo, regulando o ritmo circadiano
e promovendo início do sono. → metabolismo hepático pela CYP1A2
●​ Reduz latência do sono (tempo até dormir); Melhora qualidade subjetiva do sono; Pouca ou nenhuma
alteração nas fases REM e NREM; Não causa tolerância nem dependência.
●​ USO PARA INDUZIR O SONO FISIOLÓGICO
 -​ agonistas dos receptores de melatonina: USADO PARA REDUZIR A LATÊNCIA DO SONO

-​ USOS OFF LABEL DE HIPNÓTICOS:

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