Fármacos
antidepressivos Elisa Mitiko
Kawamoto
Objetivos da aula
1. Revisão geral sobre depressão
2. Teorias da depressão
3. Formas de tratamento: fármacos
antidepressivos, terapias de estimulação
cerebral
4. Transtorno bipolar: tratamento
Depressão
• Depressão: doença afetiva mais comum
(transtornos do humor)
• Moderada (beirando normalidade) a
grave (psicótica) alucinações e delírios
• Incapacidade e morte prematura (suicídio,
doença cardiovascular, câncer)
Depressão
• Doença heterogênea
• Associada com outras anormalidades
psiquiátricas (ansiedade, distúrbios
alimentares, transtorno por uso de
substâncias)
Tipos de síndrome depressiva
Unipolar
•Única direção
Bipolar
•Depressão/mania
Mania
Auto Exuberância
confiança excessiva
Ações
Entusiasmo impulsivas,
irritabilidade
Impaciência e
agressão
Depressão unipolar
Reativa (estilo de vida estressante)
Endógena (genética)
Teorias da Depressão
Teoria da monoamina – déficit nos
neurotransmissores monoaminérgicos
❖Schildkraut (1965)
❖depressão: deficiência funcional dos
transmissores monoaminérgicos em certos
locais no cérebro
❖mania: excesso funcional
❖neurotransmissores: NA e/ou 5-HT
Problemas da teoria
❖anfetamina, cocaína e L-dopa não têm ações
antidepressivas
❖alguns estudos mostraram as mesmas
alterações bioquímicas na depressão e na
mania
❖antidepressivos atípicos não facilitam a
transmissão monoaminérgica
❖discrepância temporal entre as ações
farmacodinâmicas e terapêuticas dos ADT
Fármacos Antidepressivos
1956- efeitos antidepressivos da
iproniazida
investigação de agentes anti-tuberculose
levou a descoberta da iproniazida (iMAO)
NATHAN KLINE
1956 - efeitos antidepressivos da
substância
G22335 – Ciba Geigy – 1958 - IMI
imipramina: foi testada como agente
antipsicótico (fenotiazínicos) ROLAND KUHN
Fármacos Antidepressivos
Inibidores
Antagonistas de receptor
captura de
monoaminérgico
monoaminas
• Bloqueio não-seletivo α2, 5HT2
Inibidores da MAO
• Inibidores seletivos recaptura 5HT
• Irreversíveis (tranilcipromina),
(fluoxetina) • Inibidores recaptura de
não-seletivo MAO A/MAO-B
NOR (bupropiona) • Inibidores
tricíclicos (imipramina, desipramina) • • Reversíveis (moclobemida) seletivo
MAO-A
Inibidores recaptura 5HT e NOR (
venlafaxina)
• Mirtazopina, trazodona, mianserina
Inibidores
Seletivos de Recaptura de
Serotonina (ISRS)
• geração mais
nova de
antidepressivos
• estruturas
heterogêneas
Inibidores da recaptura de
monoaminas Inibidores da recaptura
seletiva de 5-HT
prescritos em Eficaz
geral depressão leve
e moderada
Menos efeitos
Os mais
adversos
Tratamento
Menos efetivos ansiedade
para depressão
grave
Inibidores da recaptura de monoaminas Inibidores
da recaptura seletiva de 5-HT - farmacocinética
Efeito antidepressivo 2-
Bem absorvidos 4 semanas após início
tratamento
Paroxetina e fluoxetina
não combinam com
tricíclicos (agem na
CYP2D6)
Inibidores da recaptura de monoaminas Inibidores
da recaptura seletiva de 5-HT – efeitos adversos
Com iMAO: síndrome
Comuns: náusea, serotoninérgica
anorexia, insônia, (tremor, hipertermia,
perda de libido colapso cardiovascular,
morte)
Contra-indicado para
menores 18 anos
(suicídio)
Antidepressivos Tricíclicos
(ADT)
Inibidores da recaptura de
monoaminas Tricíclicos
utilizados
Mais efeitos
Ainda bem adversos
Inibidores da recaptura de
monoaminas Tricíclicos – mecanismo de
ação
recaptura de
aminas (5HT e
NOR)
Bloqueio de
e da histamina
Interage com
receptores muAch
Inibidores da recaptura de
monoaminas Tricíclicos –efeitos adversos
Efeitos antimuscarínicos:
boca seca, visão turva,
Início: confusão, constipação, retenção
sedação, urinária
descoordenação motora
Superdosagem (suicídio):
disrritmias ventriculares,
excitação, delírio,
convulsões, coma,
depressão respiratória
Inibidores da recaptura de
monoaminas Tricíclicos - farmacocinética
90-95%ligados
Rapidamente a albumina
absorvidos via plasmática
oral
Metabolismo
hepático
Outros Inibidores da recaptura de monoaminas (5HT e NOR)
• Incontinência urinária
• Inibe recaptura NOR e dopamina
• e milnacipram: dor neuropática e
fibromialgia
duloxetina
• Inibe recaptura 5HT
venlafaxina
na,
duloxetina
Venlafaxina,
• Ansiedade
desvenlafaxi
Outros Inibidores da recaptura de NOR
Bupropiona
• Inibe recaptura de NOR e dopamina
• Não causa euforia como cocaína •
Metabólitos ativos
Antagonistas de receptores de monoaminas
Mirtazapina
• bloqueio α2 e 5HT2c: efeitos antidepressivos •
Bloqueio α2: aumenta liberação 5HT e NOR •
Bloqueio 5HT2A e 5HT3: reduz efeitos adversos
destes receptores e não altera estimulação de
5HT1A
Antagonistas de receptores de monoaminas
Trazodona
• Bloqueio 5HT2A e 5HT2C e inibição recaptura
5HT
Mianserina
• Bloqueio α2, H1, 5HT2A e α1.
• Depressão medula óssea. Uso tem caído
Inibidores da MAO
MAO-A
•Preferência por 5HT. Principal alvo
dos antidepressivos iMAO
MAO-B
•Inibido por selegilina para doença
de Parkinson
Inibidores da MAO
MAO
•Importante inativação de
aminas endógenas e
ingeridas como tiramina que
se não for removida pode
causar efeitos indesejáveis
Inibidores da MAO – aspectos químicos
Grupo reativo que se liga covalentemente a MAO
Irreversível: recuperação lenta da
enzima Reversível: meclobemida
Inibidores da MAO – efeitos farmacológicos
cérebro
Aumento de 5HT, Acontece também
NOR e dopamina na periferia
Efeito
antidepressivo
demora para
aparecer
Inibidores da MAO – efeitos
adversos Estimulação
central excessiva
Aumento apetite
(tremor, excitação,
insônia, convusão)
Ganho de peso
Inibidores da MAO – interação medicamento e comida
Reação do queijo
•Queijo (tiramina). Aumenta efeito
simpatomimético, Hipertensão
Fármacos
•Efedrina, anfetamina aumentam
hipertensão, tricíclicos
Escetamina
•Antagonista não-competitivo do
receptor NMDA 2020: ANVISA
•Enantiômero S da cetamina: maior afinidade NMDAR, menos
efeitos psicotomiméticos
•Efeitos adversos: alucinação, euforia, náusea, vômito, potencial
para abuso, sedação
•Indicado para depressão resistente
Outros usos clínicos de antidepressivos
• Dor neuropática
• Ansiedade
• Fibromialgia
• Desordem bipolar
• Obesidade
• Para parar de fumar
• Desordem de hiperatividade, de déficit de
atenção
Estabilizadores de humor
Fármacos para tratamento da depressão bipolar
Lítio
Anticonvulsivantes
Antipsicóticos
BZD
Memantina
Amantadina
cetamina
Fármacos para tratamento da depressão bipolar
Antidepressivos+antimania: pois antidepressivos
podem precipitar mania em alguns bipolares
Profilaxia para evitar alterações de humor
Efeito demora 3-4 semanas para
desenvolver
Ataque agudo: melhora mania, mas não a
depressão
Fármacos para tratamento da depressão
bipolar Lítio
terapêutico bipolar
estreito Difícil de usar:
Profilaxia monitoramento
Índice
desordem plasmático.
Interação com
outros
Problemas com medicamentos
paciente renal
Fármacos para tratamento da depressão
bipolar Lítio
Capaz de passar
Lítio mimetiza
sódio
dependentes
Não podem ser Lítio acumula nas
bombeadas pela células, perda de
Na+K+-ATPase K+
pelos canais de
+
Na -voltagem
Fármacos para tratamento da depressão
bipolar Lítio
Inibição de respostas celulares:
• Células tubulares renais irresponsivas ao hormônio antidiurético
• Células da tireoide irresponsivas ao hormônio tireoestimulante
Fármacos para tratamento da depressão
bipolar Lítio – vias bioquímicas
quinase
PI PIP2
fosfatase
Ácido
DAG +
fosfatídico
Inositol
inositol IP IP3 Lítio
L
IP 3
R PIP 2
IP 2
intracelular PIP PI
IP 1
lítio
G DAG
PLC
inositol
proteína quinase C
2+
influxo de Ca
fosforilação
Fármacos para tratamento da depressão
bipolar Lítio - farmacocinética
reduz excreção de Li
Via oral, sais de por aumentar
carbonato de lítio, reabsorção pelos rins
excreção renal
Depleção de Na+
Diuréticos e
pacientes com
problemas
renais
Fármacos para tratamento da depressão
bipolar Lítio – efeitos adversos
Náusea, vômito, Toxicidade aguda:
diarréia, tremor, efeitos neurológicos
alargamento tireóide, (confusão, dano motor,
ganho de peso, perda coma, convulsões,
de cabelo, poliuria morte)
Uso crônico: dano
cognitivo leve,
desordens da tireóide
Referências bibliográficas
Rang HP, Dale MM, Ritther JM, Flower RJ. Rang and Dale´s
Pharmacology. Seventh edition. Elsevier-Churchill Livingstone,
Edinburgh 2012.
Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ – Basic and Clinical
Pharmacology. 12th edition. McGraw Hill-Lange, NY, 2011.