PATOLOGIA GERAL
AULA 2
Profª Giane Favretto
CONVERSA INICIAL
Nesta aula, estudaremos as alterações celulares e teciduais bem como
as mudanças morfológicas. Vamos estudar os acúmulos intracelulares de
lipídeos (triglicerídeos, colesterol, esfingolipídeos), pigmentos (lipofuscina,
melanina, carbono), glicogênio (glicogenoses) e proteínas (degeneração hialina
e amiloidoses). Esse acúmulo anormal pode ser resultante de distúrbios
metabólicos, da fagocitose de compostos não metabolizáveis, por deficiências
em enzima de metabolização e proteínas mal dobradas. Também vamos
analisar o processo de calcificação. Por fim, estudaremos alterações teciduais,
como a cicatrização e a fibrose.
TEMA 1 – ACÚMULOS INTRACELULARES DE LIPÍDEOS
Os acúmulos intracelulares de lipídeos, também conhecidos como
lipidoses, podem afetar a capacidade funcional das células e são importantes na
patogênese de diversas doenças, como a aterosclerose. Sob essa perspectiva,
vamos estudar os principais lipídeos acumulados, dentre os quais estão os
triglicerídeos (esteatose), o colesterol e os esfingolipídeos.
1.1 Esteatose
A esteatose, também conhecida por degeneração gordurosa, consiste no
acúmulo intracelular excessivo de lipídeos, tais como monoglicerídeos,
diglicerídeos e sobretudo triglicerídeos. O acúmulo de lipídeos pode ser
decorrente do aumento da sua captação e síntese bem como do
comprometimento da sua metabolização e excreção.
Em relação à morfologia, as células apresentam inicialmente diversos
vacúolos contendo lipídeos na região intracelular (microgoticular) que coalescem
com a progressão da esteatose, formando um vacúolo maior que desloca o
núcleo para a região periférica da célula (macrogoticular), como podemos
observar na Figura 1.
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Figura 1 – Histopatologia de um fígado com esteatose. Na imagem, é possível
verificar a presença de grandes vacúolos, que são correspondentes ao acúmulo
principalmente de triglicerídeos
Fonte: Kateryna Kon/Shutterstock.
O órgão mais afetado pela esteatose é o fígado, pois é o principal
responsável pela metabolização dos lipídeos e, portanto, distúrbios nesse
processo podem levar à esteatose. Dessa forma, os hepatócitos podem
desenvolver esteatose a partir da captação de quantidades elevadas de ácidos
graxos e triglicerídeos da circulação, absorvidos na digestão ou derivados da
lipólise do tecido adiposo. Nos hepatócitos, esses lipídeos são normalmente
metabolizados em colesterol, fosfolipídeos, esfingolipídeos, triglicerídeos, e
também catabolizados no processo de β-oxidação. Porém, em condições
patológicas, o processo de oxidação, de síntese e de transporte de lipoproteínas
pode esta prejudicado, propiciando a formação de esteatose.
As causas da esteatose hepática podem estar relacionadas ao etilismo
(alcoolismo), consumo crônico de etanol. Na esteatose hepática alcoólica, o
etanol interfere em diversas vias de metabolização dos lipídeos que acarretam
no acúmulo lipídico, tais como a redução da β-oxidação dos lipídeos devido ao
aumento de radicais livres e a indução da síntese de ácidos graxos com o
aumento de acetil-CoA. Já a esteatose hepática não alcoólica está relacionada
com a presença de diabetes, obesidade, desnutrição proteica, entre outros
fatores.
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Na esteatose hepática, o fígado apresenta aumento de volume e peso,
além de a cor alterar-se para o aspecto amarelado devido à presença de gordura.
Na progressão da doença, ocorre inflamação e fibrose no fígado. Nos casos mais
graves de esteatose hepática, o paciente pode desenvolver cirrose e
hepatocarcinomas. Esse processo pode ser observado no esquema da figura 2.
Além do fígado, pode-se encontrar esteatose em células do coração, dos rins,
do pâncreas e do músculo esquelético.
Figura 2 – Esquema dos estágios da lesão hepática. O acúmulo de lipídeos
ocasiona a esteatose hepática, e a sua progressão leva à fibrose e à cirrose. Por
fim, podem-se desenvolver hepatocarcinomas e levar ao óbito
Fonte: Andrii Bezvershenko/Shutterstock.
1.2 Acúmulo de colesterol
O acúmulo intracelular de colesterol está relacionado à patogênese da
aterosclerose. Basicamente, a aterosclerose é decorrente da inflamação
vascular e do depósito de colesterol e ésteres do colesterol, principalmente
lipoproteínas de baixa densidade (LDL) oxidada, na camada íntima das artérias.
Macrófagos fazem a captação intensa desse colesterol, dando origem às células
espumosas devido ao excesso de colesterol intracelular que pode levar à morte
dessas células. Além disso, o colesterol pode ser acumulado nas células
musculares lisas vasculares. Dessa forma, forma-se a placa aterosclerótica,
caracterizada pelo acúmulo de lipídeos e pelo espessamento da íntima, como é
demonstrado na Figura 2.
Figura 2 – Processo de patogênese da aterosclerose. O depósito de colesterol
na camada íntima dos vasos e a ativação das células endoteliais acarretam no
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recrutamento de monócitos que se diferenciam em macrófagos. Os macrófagos
fazem a captação do colesterol e se tornam células espumosas que são sujeitas
à morte celular.
Fonte: Designua/Shutterstock.
Macrófagos com acúmulo de colesterol também podem ser observados
em lesões de pele, denominadas xantomas, geralmente associados ao aumento
de colesterol sérico (hipercolesterolemia). Em razão do excesso de gordura, os
xantomas apresentam coloração amarelada.
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1.3 Acúmulo de esfingolipídeos
O acúmulo intracelular de esfingolipídeos pode ocorrer devido a
deficiências de enzimas lisossomais, de origem genética. As doenças
decorrentes do acúmulo de esfingolipídeos são conhecidas como
esfingolipidoses. É o caso da Doença de Fabry, no qual a ausência ou a
deficiência da enzima α-galactosidase ocasionam o acúmulo lisossomal de
globotriaosilceramida (Gb3).
Outro exemplo de esfingolipidose é a Doença de Gaucher, que afeta a
enzima β-glicosidase e causa o acúmulo de glicosilceramida. Esses acúmulos
podem levar à disfunção lisossomal. Em relação à morfologia, ocorre o aumento
do tamanho do fígado e baço.
TEMA 2 – ACÚMULOS INTRACELULARES DE PIGMENTOS E GLICOGÊNIO
As células podem passar a acumular pigmentos, tais como a lipofuscina,
a melanina e o carbono. Além disso, a deficiência no metabolismo da glicose
pode ocasionar o acúmulo de glicogênio, como veremos a seguir.
2.1 Acúmulo de pigmentos
As células podem acumular compostos pigmentosos, de origem
endógena ou exógena. Os exemplos mais comuns de acúmulos intracelulares
de pigmentos são:
• Lipofuscina – A lipofuscina é um pigmento endógeno, composto
proteínas e lipídeos, de cor castanho-amarelado, resultante da
peroxidação de lipídeos induzida por radicais livres. É um indicador de
envelhecimento celular e atrofia;
• Melanina – A melanina é um composto endógeno de cor castanha,
sintetizado pelos melanócitos e que protege contra a radiação ultravioleta.
O albinismo é uma condição genética que acarreta na deficiência da
enzima tirosinase nos melanócitos, essencial para a síntese de melanina;
• Carbono – O carbono é um composto exógeno, proveniente do ar
poluído, de pigmento negro que se acumula no interior das células
pulmonares. O excesso de carbono nas células pulmonares é
denominado antracose, que acomete principalmente mineiros e pessoas
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expostas à poluição atmosférica. Na antracose, os pulmões ficam
escuros, com diversas manchas negras que consistem em macrófagos
com acúmulo intracelular de carbono.
2.2 Acúmulo de glicogênio
O acúmulo anormal de glicogênio, as glicogenoses, ocorrem devido a
deficiências no metabolismo da glicose. Dentre elas, a mais comum é a Doença
de von Gierke, também conhecido como glicogenose tipo I, caracterizada pela
deficiência da enzima glicose-6-fosfatase, que leva ao acúmulo intracelular de
glicogênio, afetando principalmente os hepatócitos. Esse acúmulo acarreta no
aumento do volume do fígado. Além disso, a estrutura microscópica dos
hepatócitos apresenta citoplasma vacuolado. O paciente com Doença de von
Gierke apresenta hipoglicemia devido à falta de liberação de glicose na
circulação.
Outro exemplo é a Doença de Cori, ou glicogenose tipo III, que é
resultante da deficiência da enzima amilo-1,6-glicosidase, responsável pela
desramificação do glicogênio. Consequentemente, o glicogênio se acumula no
citoplasma, acometendo principalmente o fígado e os músculos.
TEMA 3 – DEGENERAÇÃO HIALINA E AMILOIDOSE
A degeneração hialina corresponde ao acúmulo de proteínas, o qual pode
ser decorrente de erros no dobramento de proteínas ou agregação proteica. O
termo hialino significa semelhante ao vidro, de aspecto vítreo, tal como o
acúmulo proteico aparenta nos cortes histológicos. Esse acúmulo intracelular
pode apresentar caráter acidófilo e, portanto, ser eosinofílico na coloração
hematoxilina e eosinina. Diante disso, veremos a seguir a formação de
corpúsculos e o caso de acúmulo do peptídeo β-amiloide (amiloidose).
3.1 Corpúsculos de proteínas
As regiões de acúmulo ou agregação proteica podem formar corpúsculos
intracelulares. Vamos ver os principais tipos de corpúsculos de proteínas?
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3.1.1 Corpúsculo hialino de Mallory-Denk
Ocorrem em hepatócitos, geralmente associados ao etilismo, hepatites
virais, hepatocarcinomas e esteatose não alcoólica. Esses corpúsculos
correspondem a filamentos intermediários e proteínas do citoesqueleto que se
encontram agregados de forma desorganizada. A causa do surgimento desses
corpúsculos está relacionada ao estresse oxidativo celular, no qual há a
peroxidação das proteínas induzindo a agregação proteica.
3.1.2 Corpúsculos de Russel
São encontrados no retículo endoplasmático rugoso de plasmócitos,
células derivadas dos linfócitos B. Esse acúmulo consiste em imunoglobulinas
que se agregam. Morfologicamente, são eosinofílicas e arredondadas.
3.1.3 Corpúsculos de Negri
Esses corpúsculos são derivados de inclusões do vírus da raiva. Nesse
caso, as proteínas virais são acumuladas no citoplasma de neurônios,
principalmente no hipocampo e no cerebelo.
3.1.4 Corpúsculos de Councilman – Rocha Lima
Ocorre em doenças de hepatites virais e de febre amarela, afetando
principalmente o fígado. Esses corpúsculos estão relacionados com a apoptose
dos hepatócitos.
3.2 Amiloidose
A amiloidose é o depósito de fibrilas amiloides no meio extracelular. Pode
ser sistêmica, quando o acúmulo se dá em diversos tecidos, ou localizada,
quando contida em uma região. Um exemplo importante é o acúmulo de β-
amiloide junto aos neurônios.
O acúmulo de β-amiloide no sistema nervoso é associado ao
desenvolvimento da doença de Alzheimer, uma doença neurodegenerativa
caracterizada pela perda cognitiva progressiva. Dessa forma, o acúmulo de β-
amiloide forma placas na região extracelular dos neurônios, comprometendo as
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sinapses (Figura 3). O excesso de β-amiloide pode ser derivado da maior síntese
ou depuração reduzida.
Figura 3 – Esquema comparando o cérebro saudável com a Doença de
Alzheimer, que contém placas de amiloide
Fonte: Designua/Shutterstock.
Além das placas de amiloide, a doença de Alzheimer também é
caracterizada pela perda neuronal e pela formação de emaranhados
neurofibrilares, alterações proteicas intracelulares que levam à sua agregação.
TEMA 4 – CALCIFICAÇÃO PATOLÓGICA
Em condições patológicas, a calcificação é o processo anormal de
depósito de sais de cálcio. Morfologicamente, essa deposição é observada como
agregados esbranquiçados nos tecidos. A calcificação é importante, pois pode
levar à disfunção do órgão ou do tecido afetado. Por exemplo, a calcificação
vascular.
Considerando isso, a calcificação patológica pode ser distrófica ou
metastática, como veremos a seguir.
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Figura 4 – Histopatologia mostrando a calcificação vascular, com coloração de
hematoxilina e eosina
Fonte: Kateryna Kon.
4.1 Calcificação distrófica
A calcificação distrófica corresponde ao processo fisiopatológico de
calcificação de regiões que apresentam lesão, como em tecidos degenerados ou
que sofreram necrose. Um exemplo desse processo é a calcificação de placas
ateroscleróticas. Também ocorre em valvas cardíacas lesionadas, o que pode
ocasionar a sua disfunção. Outro exemplo é a calcificação de tumores.
4.2 Calcificação metastática
A calcificação metastática ocorre na presença de hipercalcemia, ou seja,
concentrações elevadas de cálcio no sangue. Afeta de forma disseminada no
organismo, incluindo tecidos não lesionados. Geralmente, a calcificação
metastática acomete rins, pulmões e parede vascular de artérias.
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TEMA 5 – ALTERAÇÕES TECIDUAIS: CICATRIZAÇÃO E FIBROSE
Os processos patológicos podem ocasionar alterações teciduais. Diante
de uma agressão seguida de resposta inflamatória, ocorrem os mecanismos de
reparação tecidual. Esses mecanismos dependem de componentes da matriz
extracelular, tais como o colágeno, a elastina, os proteoglicanos, as
glicoproteínas de adesão, entre outros. Pode haver a regeneração da região
lesionada, que depende da capacidade regenerativa das células, a extensão da
lesão, o tempo do processo inflamatório, entre outros fatores. Dessa forma, pode
ocorrer a cicatrização e a fibrose, que são os próximos temas a ser discutidos.
5.1 Cicatrização
A cicatrização é um processo de formação de tecido conjuntivo fibroso em
substituição à região lesionada. Para formar a cicatriz, o reparo tecidual após a
resposta inflamatória consiste na formação de novos vasos, migração e
proliferação de fibroblastos que realizam a deposição de componentes da matriz
extracelular. Esses elementos são remodelados para maior estabilidade do
reparo tecidual.
5.2 Fibrose
A fibrose consiste em um processo de aumento do estroma conjuntivo,
com deposição de colágeno e remodelação de um órgão diante de uma lesão
crônica. É derivado de um processo inflamatório que induz à formação de matriz
extracelular. A fibrose é decorrente do desenvolvimento de doenças crônicas e
pode levar a disfunção do órgão.
Na progressão da esteatose hepática, como vimos anteriormente, o
parênquima do fígado passa por um processo inflamatório e necrose que segue
para a fibrose hepática. Isso ocorre comumente em lesões crônicas no fígado,
como hepatites virais, etilismo, esquistossomose, entre outros.
As fibroses cardíacas também são desenvolvidas em lesões crônicas,
como na Doença de Chagas. A principal consequência desse processo é a
redução da capacidade contrátil do coração.
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NA PRÁTICA
Paciente do sexo masculino, 56 anos, etilista crônico há 35 anos. O
paciente chegou ao hospital apresentando icterícia, ascite, vômitos, dor
abdominal e confusão mental. Além disso, não apresentava histórico de
hepatites. Exames laboratoriais indicaram um aumento de aspartato
aminotransferase (AST), gama glutamiltransferase e bilirrubina. O exame de
ultrassonografia indicou o fígado com textura heterogênea. Considerando o
estado clínico do paciente e seu histórico, disserte sobre a possível causa e
desenvolvimento do processo patológico, abordando as alterações celulares e
teciduais.
FINALIZANDO
Nesta aula, analisamos os acúmulos intracelulares anormais, as
calcificações e as alterações teciduais, destacando as características
morfológicas macro e microscópicas. Sobre isso, estudamos a esteatose, que é
o acúmulo intracelular de triglicerídeos. A esteatose afeta principalmente o
fígado, podendo ser alcóolica ou não alcóolica, acarretando a formação de
vacúolos de lipídeos intracelulares e também no aumento do tamanho do órgão.
O acúmulo de colesterol está intrinsecamente relacionado à patogênese da
aterosclerose. Já o acúmulo intracelular de esfingolipídeos é decorrente de
deficiências de enzimas lisossomais.
O acúmulo de pigmentos intracelulares pode ser de origem endógena, tais
como a lipofuscina e a melanina, ou de origem exógena, como o carbono que
causa a antracose. Já o acúmulo de glicogênio é decorrente de deficiências no
metabolismo da glicose.
Estudamos também a degeneração hialina e a amiloidose que são
acúmulo e agregação de proteínas intracelular e extracelular, respectivamente.
O acúmulo do peptídeo de β-amiloide está relacionado com a Doença de
Alzheimer. A calcificação patológica é o depósito de sais de cálcio que afeta os
diversos sistemas do organismo, podendo causar a sua disfunção. A calcificação
pode ser distrófica e metastática.
Por fim, estudamos o reparo tecidual, incluindo a cicatrização e a fibrose.
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REFERÊNCIAS
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Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences, v. 41, n. 1, 2005.
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GONÇALVES, C. S.; PEREIRA, F. E. L. Hepatopatia alcoólica: patogênese e
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LIBERMAN, M. et al. Calcificação vascular: fisiopatologia e implicações clínicas.
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VIEIRA, G. D.; et al. A deposição de peptídeo beta-amiloide e as alterações
vasculares presentes na Doença de Alzheimer. Journal Health Biology
Science, v. 2, n. 4, 2014.
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