1) Iniciar com Dory
A memória declarativa (às vezes, referida também como memória “explícita”) é a retenção e recordação de experiências
conscientes que podem ser colocadas em palavras (declaradas). Um exemplo é a memória de ter percebido um objeto ou
evento e, portanto, reconhecê-lo como familiar e talvez até mesmo saber o tempo e local específicos da memória originada.
Um segundo exemplo seria o conhecimento geral do mundo, como nomes e fatos. O hipocampo, a amígdala e outras partes
do sistema límbico são necessários para a formação de memórias declarativas. A segunda ampla categoria de memória, a
memória processual, pode ser definida como a memória de como fazer as coisas (às vezes, também é chamada de memória
“implícita” ou “reflexiva”). Esta é a memória para comportamentos qualificados independentes da compreensão consciente,
como por exemplo, andar de bicicleta. Indivíduos podem sofrer graves déficits na memória declarativa, mas ter memória
processual intacta. As áreas primárias do cérebro envolvidas na memória processual são as regiões do córtex sensorimotor,
dos núcleos da base e do cerebelo.
A memória de curto prazo registra e guarda informações por um curto tempo – uma questão de segundos a minutos – após
serem recebidas. Em outras palavras, é a memória que usamos quando mantemos a informação conscientemente. Por
exemplo, você pode ouvir um número de telefone em um anúncio de rádio e lembrar-se apenas o tempo suficiente para
alcançar o seu telefone e digitar o número. A memória de curto prazo possibilita uma impressão temporária do ambiente
presente em um formato prontamente acessível e é um ingrediente essencial de várias formas de atividade mental mais
elevada. Quando a memória de curto prazo é usada como uma tarefa cognitiva, é frequentemente referida como “memória de
trabalho”. As diferenças entre a memória de curto prazo e a memória de trabalho estão continuamente evoluindo, à medida
que os neurocientistas aprendem mais sobre elas; simplesmente nos referiremos a todas essas lembranças como “de curto
prazo”. Memórias de curto prazo podem ser convertidas em memórias de longo prazo, que podem ser armazenadas por
dias a anos e lembradas mais tarde. A consolidação é o processo pelo qual as memórias de curto prazo se tornam memórias
de longo prazo.
O tipo de memória não declarativa que abordaremos é a chamada memória procedural, que envolve o aprendizado de uma
resposta motora (o “procedimento”) a uma entrada sensorial. A formação de memórias procedurais pode se dar mediante
duas classes de aprendizado, não associativo ou associativo. O aprendizado não associativo descreve uma mudança na
resposta comportamental que ocorre ao longo do tempo em resposta a um único tipo de estímulo. Existem dois tipos:
habituação e sensitização. No aprendizado associativo, o comportamento é alterado pela formação de associações entre
eventos; isso contrasta com a resposta alterada a um único estímulo no aprendizado não associativo. Dois tipos de
aprendizado associativo são normalmente considerados: condicionamento clássico e condicionamento operante (ou
instrumental).
A memória episódica envolve a memória para eventos e inclui a capacidade de aprender, armazenar e recuperar informações
sobre experiências que ocorrem na vida cotidiana. Em geral, essas memórias incluem informações sobre a hora e o local de
um evento, bem como detalhes sobre o evento em si. A memória semântica envolve o conhecimento de fatos que foram
aprendidos, mas cuja fonte de informação original normalmente não é conhecida. O conhecimento sobre as categorias de
objetos (p. ex., “maçãs e bananas são frutas”), eventos históricos e tabe-las matemáticas são exemplos de memória
semântica.
As memórias que persistem no tempo denominam-se memórias de curta e de longa duração, declarativas ou procedimentais.
As primeiras duram entre 30 min e 6 h, enquanto as segundas perduram durante muitas horas, dias ou até anos. Neste último
caso são denominadas memórias remotas. O processo de formação de memórias de longa duração requer uma seqüência de
eventos moleculares que dura várias horas e que é suscetível de numerosas influências. A memória de curta duração é a
encarregada de manter a informação comportamentalmente disponível durante essas horas nas quais a memória de longa
duração ainda não adquiriu sua forma definitiva.
2) A região CA11 do hipocampo desempenha papel fundamental na formação de memórias declarativas. Porém, essa região
não atua isoladamente, mas sim como parte de um circuito reverberante funcionalmente ativo que envolve o neocórtex
temporal vizinho (córtex entorrinal) e outras duas subáreas hipocampais: o giro dentado e a região CA3. O córtex entorrinal
recebe e emite fibras a vários núcleos da amígdala e do septo medial, do córtex pré-frontal mediolateral (essencial no
processamento da memória de tra- balho), do córtex parietal associativo e da maior parte do córtex sensorial. Assim,
mediante sua relação com o córtex entorrinal, a região CA1 esta intercomunicada com todas as regiões do cérebro que
registram e modulam o caráter emocional das experiências e com aquelas que determinam se essas experiências são novas ou
não. O hipocampo, a amígdala e os córtices entorrinal, pré-frontal e parietal recebem também vias aferentes procedentes de
regiões encarregadas de processar informação referente aos estados de consciência, alerta e ansiedade. Essas vias são
principalmente dopaminérgicas, noradrenérgicas, serotoninérgicas e colinérgicas, atuam mediante a ativação de receptores
D1, betadrenérgicos, 5HT1A e muscarínicos de tipo M1 (ver o Capítulo 4) e se originam na substância negra, no locus coe-
ruleus, nos núcleos da rafe e no núcleo basal de Meynert.
córtex entorrinal > fibras (i/o) > amígdala e do septo medial, córtex pré-frontal mediolateral do córtex parietal associativo
córtex sensorial
Como conseqüência da liberação de glutamato pelo terminal pré-sináptico, a membrana pós-sináptica é fortemente
despolarizada por meio da ativação de receptores AMPA (rAMPA). Essa despolarização, por sua vez, induz o desbloqueio do
canal iônico associado ao receptor NMDA (rNMDA), possibilitando assim a entrada maciça de cálcio (Ca2+) na espinha
dendrítica. O aumento na concentração intradendrítica de Ca2+ promove a formação de complexos com a proteína
calmodulina (CaM), a ativação e autofosforilação da cinase II dependente de Ca2+ e de calmodulina (CaMKII) e a translocação
dessa enzima à densidade pós-sináptica (PSD), uma especialização da membrana pós-sináptica que reúne enzimas, receptores
e proteínas de sinalização, estruturais e de ancoramento. Nas DPS, a CaMKII interage diretamente com o rNMDA, o qual
facilita a fosforilação da subunidade GluR1 do rAMPA, evento esse que incrementa a condutância do canal iônico associado ao
receptor, bem como a inserção de novos rAMPA na membrana pós-sináptica.
Liberação de glutamato > terminal pré-sinaptico > receptores AMPA (rAMPA) > membrana pós-sinaptica >
despolariza/desbloqueia canal iônico rNMDA > entrada de Ca²+ > aumenta concentração > formação de calmodulina (CAM) >
ativação e autofosforilação da cinase II dependente de Ca2+ e de calmodulina (CaMKII) > translocação de PSD
A CaMKII participa também na ativação de uma outra família de cinases, as cinases ativadas por eventos extracelulares (ERK)
por meio de um mecanismo que envolve a proteína intermediária SynGap. Uma vez ativada, a ERK transloca-se ao núcleo
neuronal, onde é capaz de promover a ativação da trancrição gênica mediante a fosforilação seqüencial da cinase RSK (do
inglês ribosomal subunit cinase) e do fator de transcrição CREB (do inglês cAMP—responsive element binding protein).
Estimulação dos neurônios piramidais da região CA1 por
axônios glutamatérgicos, atuando sobre três tipos de
receptores: receptores AMPA (ácido α-amino-3-hidroxi-5-
metila-4-isoxazolpropiônico), que induzem despolarização
da membrana pós- sináptica, possibilitando a entrada de
Na+; receptores NMDA (N-metila-D-aspartato), que
permitem a entrada de íons Ca2+; e receptores
metabotrópicos de tipo I. Esse processo é fortemente
modulado por fibras inibitórias que atuam sobre receptores
GABAérgicos do tipo A.
A ação conjunta das distintas MAPKs e de PKA promove a
ativação de fatores de transcrição moduláveis por
fosforilação, tais como CREB (proteína de união ao local
responsivo ao cAMP) e NFκB (fator nuclear da cadeia Kappa
do linfócito B), controlando os níveis de expressão de
fatores de transcrição induzíveis (p. ex., c-Fos ou c-Jun) e de
diversas proteínas plásticas, incluindo fatores neurotróficos
(como o fator neurotrófico derivado do cérebro ou BDNF, da
expressão inglesa) e moléculas de adesão celular (como a
molécula de adesão à célula nervosa, abreviada por NCAM
em inglês).
3) A memória de curta duração depende do prévio processamento das informações pela memória de trabalho, assim como a
memória de longa duração. A memória de trabalho, cuja principal base anatomofisiológica é o córtex pré-frontal, precede aos
outros dois tipos de memória e determina que tipo e quanta informação irá se “fixar” nos sistemas de curta e de longa
duração. A memória de curta duração é seletivamente afetada por muitos tratamentos administrados nas mesmas áreas que
processam a memória de longa duração (Capítulo 3): a região CA1 do hipocampo, o córtex entorrinal e o córtex parietal.
Portanto, as mesmas áreas estão envolvidas no processamento de cada tipo de memória, embora por meio de mecanismos
claramente diferentes.
O conteúdo das memórias de curta e de longa duração é basicamente o mesmo; se aprendermos de cor determinado texto ou
uma figura, evocaremos esse texto ou essa figura e não outro qualquer, tanto 1 ou 3 horas mais tarde (memória de curta
duração) como no dia seguinte, se nos lembramos dele (memória de longa duração). Isso indica que a informação aferente aos
dois sistemas mnemônicos é a mesma; e a resposta, também. Em outras palavras, a informação aferente (os estímulos
condicionados e incondicionados) chega pelas mesmas vias sensoriais, e a resposta (ou as respostas) correspondente é emitida
pelas mesmas vias motoras ou efetoras. A diferença entre os dois tipos de memória (de curta e de longa duração), que torna
ambas sensíveis a diferentes tratamentos e faz com que respondam a processos distintos, não reside no input (percepção e
análise do texto ou da figura) nem no output (a evocação do texto ou da figura e seu significado).
A diferença entre as memórias de curta e de longa duração reside não em seu conteúdo cognitivo, que pode ser o mesmo,
mas nos mecanismos subjacentes a cada uma [Link] alterações moleculares que acontecem na região CA1 ou em outras
áreas e que são subjacentes à consolidação ocorrem simultaneamente à própria existência da memória de curta duração, e
não podem ser diretamente relacionadas a ela, nem para incluí-las, nem para excluí-las. O único método possível para a
análise dos mecanismos moleculares da memória de curta duração em uma ou outra estrutura cerebral envolve o emprego de
microinjeções localizadas nessas estruturas de agentes com ações específicas sobre um ou outro receptor específico ou uma
enzima.
As similaridades indicam elos entre ambos os tipos de memória, que evidentemente são necessários, dado o conteúdo
cognitivo idêntico das duas. Ambas contêm a mesma informação aferente e eferente; o input e o output das memórias de
curta duração e de longa duração são iguais. Mas as diferenças indicam claramente que a memória de curta duração e a de
longa duração não são partes de um mesmo processo, mas sim duas séries de processos paralelos e independentes
[Link] CA1, ativação de receptores glutamatérgicos dos tipos ácido alfa-amino-3-hidroxi-metil-5-4-isoxazolpropiônico (AMPA),
ácido N-metil-D-aspartato (NMDA) e metabotrópicos, cuja ação é modulada positivamente (facilitada) por receptores
colinérgicos muscarínicos, dopaminérgicos D1 e betanoradrenérgicos, e negativamente (inibida) por receptores
serotoninérgicos do tipo IA.
[Link] córtex entorrinal, intervenção de receptores glutamatérgicos do tipo AMPA, mas não dos tipos restantes. Modulação
positiva por receptores serotoninérgicos IA (oposto ao que ocorre em CA1).
[Link] córtex parietal posterior são necessários também receptores AMPA seletivamente para a formação de memória de curta
duração.
4.A formação da memória de curta duração é inibida por receptores GABAérgicos do tipo A nas três estruturas mencionadas.
[Link] à memória de longa duração, o córtex pré-frontal não participa da formação nem do desenvolvimento da
memória de curta duração.
[Link] hipocampo e no córtex entorrinal, durante a primeira hora, é necessária a ativação da PKC, presumivelmente pré-
sináptica.
[Link] os primeiros 90 minutos, é necessária a participação das proteinoquinases ativáveis extracelularmente (ERKs) e da
PKA no hipocampo. Não é necessária a fosforilação do CREB nem a síntese proteica no hipocampo.
Um fator que regula a maior persistência de algumas memórias é o nível de “alerta emocional” que acompanha sua
consolidação inicial. Os primeiros resultados foram muito promissores. Nosso grupo descreveu um possível mecanismo que
atua 12 horas depois da aquisição, ativando a área tegmental ventral (VTA, ventral tegmental area) cujos axônios
dopaminérgicos inervam a região CA1 do hipocampo e, nela, estimulam receptores D1, que aparentemente estimulam a
síntese rápida do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) no hipocampo e sua imediata liberação. Paralelamente,
Kirsten Eckel-Mahan, em Seattle, descreveu outro mecanismo, cíclico e hemicircadiano, que consiste em um aumento a cada
12 horas da atividade das proteinoquinases ativáveis extracelularmente (ERKs) e da proteinoquinase cálcio/calmodulina-
dependente (CaMKII) no hipocampo a partir do momento em que certa tarefa de esquiva é adquirida. Em princípio, ambos os
mecanismos poderiam coexistir, mas, dependendo do timing, poderiam ocorrer, em mais de uma ocasião, colisões entre
ambos, requerendo um bloqueio mútuo ou uma verdadeira oclusão para que pelo menos um deles tivesse algum significado
funcional.
4) Como vimos, a perda neuronal pode se acelerar na idade adulta como consequência de acidentes cerebrovasculares, de
tumores, de lesões ou de uma variedade de processos degenerativos (Figura 8.1). Quando a perda abrange as funções
superiores, os quadros clínicos denominam-se demências (de: partícula privativa; mência: derivado de mens, mente).
Literalmente, ao perder neurônios, perdem-se as funções mentais; entre elas, as memórias. Entre as muitas funções mentais
diminuídas ou perdidas, destaca-se a memória. Em primeiro lugar, sua perda é muitas vezes incapacitante e é notada tanto
pelo paciente como por seus familiares ou companheiros. Em segundo lugar, envolve um grau de despersonalização que, em
casos severos, é trágica. Voltamos à frase do início: “somos aquilo de que nos lembramos”. Quando perdemos aquelas
memórias que fazem cada um de nós ser um indivíduo, nos encontramos ante um quadro desolador.
Em alguns quadros demenciais predomina, no início, uma disfunção da memória de trabalho. Essa disfunção é de difícil
detecção e se manifesta por uma diminuição da capacidade de filtrar informação, fazendo o sujeito parecer muitas vezes
desorientado, com dificuldade em concentrar o que denomina “sua atenção” naquilo que está acontecendo e com tendência a
confundir o que percebe ou o que recorda. A disfunção da memória de trabalho está associada a lesões do córtex pré-frontal.
É comum que esse déficit venha associado a uma dificuldade tanto para formar quanto para evocar memórias,
predominantemente de longa duração. Na maioria dos casos de demência, o indivíduo mantém certo grau de funcionamento
da memória de curta duração: consegue seguir o rumo de uma conversa e participar dela, fazer tarefas simples, percorrer
distâncias curtas, sabendo para onde se dirige (por exemplo, ir ao armazém), etc. Com o avanço da severidade das demências,
ocorre uma perda mais pronunciada, e o paciente esquece-se do rosto de seus filhos, do caminho correto de sua cama até o
banheiro, de conhecimentos elementares de sua profissão; ou até qual era sua profissão.
A senilidade é acompanhada por um enfraquecimento geral dos diversos tipos de memória. Isso se deve à perda neuronal
que, como se sabe hoje, se manifesta por meio de uma perda de função só quando ultrapassa certo limiar mínimo e
necessário para o desempenho. A perda neuronal, de fato, é maior por volta dos 9 a 13 meses de idade, quando aprendemos a
caminhar. Ao fazê-lo, deixamos de utilizar todos os neurônios e as sinapses que se encarregam de considerar, desde um ponto
de vista perceptivo, cognitivo e motor, o mundo semi-horizontal e quadrúpede dos animais inferiores. Esses sistemas, por falta
de uso, desaparecem. A partir dessa idade, a perda neuronal continua a uma velocidade muito menor durante o resto da vida
(Figura 8.1). A depressão é uma doença de incidência elevada na velhice. Isso se deve à percepção pelo idoso de sua
incapacidade física crescente, do enfraquecimento de seus poderes cognitivos (principalmente da memória) e das numerosas
perdas reais (de amigos, parentes, condição econômica e possibilidades de trabalho). Devem-se extremar as precauções para
um diagnóstico correto da depressão nos idosos e não confundi-la com a simples amnésia senil benigna, muito menos com as
fases iniciais de uma demência.
Há uma grande perda neuronal por volta do primeiro ano de idade, que declina de maneira exponencial logo depois. A perda
continua ao longo da vida a um ritmo menos intenso. Em pessoas normais, essa perda não consegue atingir o limiar mínimo
para ocasionar doenças. Em pessoas com quadros degenerativos (por exemplo, doença de Parkinson, doença de Alzheimer,
etc.), a perda se acelera a partir de determinado momento (por um distúrbio vascular, infeccioso, tóxico ou de outro tipo) e
em determinadas regiões do cérebro, e o número de neurônios disponíveis pode cair abaixo do limiar mínimo necessário para
uma função correta. Isso ocasiona os sintomas de hipofunção que caracterizam tais doenças.