Inflamação

A inflamação é uma resposta dos purulentos.

tecidos vascularizados às infecções e aos
danos teciduais que recruta células e
moléculas do sistema de defesa do
hospedeiro da circulação para os locais
onde são necessários, a fim de eliminar os
agentes agressores.

A sua função é livrar o hospedeiro

tanto da causa inicial da lesão celular (p.
ex., microrganismos, toxinas) como das
consequências dessa lesão (ex: células e
tecidos necrosados).

Os mediadores dessa defesa incluem

os leucócitos fagocíticos, anticorpos e
proteínas do complemento. A maioria
deles, em geral, circula no sangue, de onde A reação inflamatória típica
são sequestrados para que não haja danos desenvolve-se por meio de uma série de
aos tecidos normais, mas podem ser etapas sequenciais:
rapidamente recrutados para qualquer
O agente agressor, localizado
local do corpo.
nos tecidos extravasculares, é
Algumas células envolvidas na reconhecido pelas células e
resposta inflamatória também residem moléculas do hospedeiro.
nos tecidos como sentinelas procurando
Leucócitos e proteínas
constantemente as ameaças. O processo
plasmáticas são recrutados da
inflamatório libera leucócitos e proteínas
circulação para o local onde o
que são direcionados contra os agentes
agente agressor está localizado.
estranhos, como microrganismos e tecidos
lesados ou necróticos, e ativam as células Leucócitos e proteínas são
e moléculas recrutadas que, em seguida, ativados e trabalham em conjunto
exercem suas funções com a finalidade de para destruir e eliminar o agente
eliminar as substâncias prejudiciais ou lesivo.
indesejadas. A reação é controlada e
Sem a inflamação, infecções não encerrada.
seriam reconhecidas, feridas nunca O tecido danificado é
cicatrizariam e tecidos lesados reparado.
permaneceriam constantemente
 Existem dois tipos de inflamação: por células hospedeiras em resposta aos
aguda e crônica. A resposta inicial rápida estímulos nocivos.
às infecções e aos danos teciduais é
Quando um microrganismo penetra
denominada inflamação aguda.
um tecido ou o tecido é lesado, a presença
Em geral, se desenvolve dentro de da infecção ou do dano é detectada pelas
minutos ou horas e é de curta duração, células residentes, incluindo macrófagos,
entre algumas horas ou alguns dias. células dendríticas, mastócitos e outros
tipos celulares.
As suas características principais
são a exsudação de líquido e proteínas Essas células secretam moléculas
plasmáticas (edema) e emigração de (citocinas e outros mediadores) que
leucócitos, predominantemente induzem e regulam a resposta
neutrófilos (também chamados leucócitos inflamatória subsequente.
polimorfonucleares).
Os mediadores inflamatórios
Quando a inflamação aguda atinge também são produzidos por proteínas
o objetivo de eliminar os agentes plasmáticas que reagem aos
agressores, a reação diminui e a lesão microrganismos ou produtos de células
residual é reparada. necróticas. Alguns desses mediadores
promovem o efluxo de plasma e o
No entanto, se a resposta inicial
recrutamento de leucócitos circulantes
não conseguir eliminar o estímulo
para o local onde o agente agressor está
desencadeador, a reação progride para
localizado. Os mediadores também
um tipo de inflamação mais prolongada
ativam os leucócitos recrutados,
denominada inflamação crônica.
aumentando sua capacidade de destruir
A inflamação crônica pode seguir a e remover o agente agressor.
inflamação aguda ou surgir de novo. É
A compreensão do papel dos
uma reação de maior duração e está
mediadores químicos é importante porque
associada à maior destruição tecidual,
a maioria dos medicamentos anti-
presença de linfócitos e macrófagos, bem
inflamatórios tem como alvo mediadores
como proliferação de vasos e fibrose.
específicos.

As manifestações externas da
inflamação, muitas vezes chamadas sinais
cardinais, são: calor, rubor (vermelhidão),
tumor (tumefação), dor e perda de
função.
A inflamação é induzida por
mediadores químicos que são produzidos
 Embora normalmente protetora, em A reação se resolve porque os
algumas situações, a reação inflamatória mediadores são decompostos e dissipados,
torna-se a causa da doença, e os danos e os leucócitos apresentam meia-vida
produzidos constituem a sua curta nos tecidos.
característica predominante.
Além disso, são ativados
Por exemplo, reações inflamatórias mecanismos anti-inflamatórios, que
relacionadas com infecções servem para controlar a resposta e
frequentemente são acompanhadas por impedir que ela cause danos excessivos ao
lesão tecidual local e sinais e sintomas hospedeiro.
associados (ex: dor e dano funcional).
Após a inflamação alcançar o
No entanto, de forma geral, essas objetivo de eliminar os agentes ofensivos,
consequências prejudiciais são ela desencadeia o processo de reparo
autolimitadas e se resolvem quando a tecidual. Tal reparo consiste em uma série
inflamação diminui, deixando pouco ou de eventos que cicatrizam o tecido
nenhum dano permanente. danificado. Nesse processo, o tecido
lesado é substituído por meio de
Em contraste, existem muitas
regeneração das células sobreviventes e
doenças para as quais a reação
preenchimento de defeitos residuais com
inflamatória é mal direcionada (ex:
tecido conjuntivo (cicatrização).
contra os próprios tecidos nas doenças
autoimunes) ou a reação inflamatória
ocorre contra substâncias ambientais CAUSAS DA INFLAMAÇÃO
normalmente inofensivas que provocam A inflamação pode ser
uma resposta imune (ex: nas alergias) ou é desencadeada por infecções, necrose
excessivamente prolongada (ex: nas tecidual, corpos estranhos e reações
infecções por microrganismos resistentes imunes.
à erradicação).
Infecções bacterianas, virais,
As reações inflamatórias são a base fúngicas e parasitárias, além de toxinas
das doenças crônicas comuns, tais como microbianas, são causas comuns e
artrite reumatoide, aterosclerose e fibrose provocam respostas inflamatórias
pulmonar, assim como às reações de variadas, desde leves e autolimitadas até
hipersensibilidade, com risco de vida, graves ou crônicas.
associadas a picadas de insetos, fármacos
e toxinas. A necrose tecidual,
independentemente da causa, como
A inflamação é encerrada quando o isquemia, trauma, queimaduras ou
agente agressor é eliminado.
exposição a substâncias químicas, libera Toll-like receptors (TLRs), localizados nas
moléculas que desencadeiam inflamação. membranas plasmáticas e endossomos,
permitindo a identificação de
Corpos estranhos, como estilhaços e
microrganismos extracelulares e ingeridos.
suturas, podem causar inflamação
diretamente ou ao transportar Os TLRs reconhecem padrões
microrganismos. moleculares comuns a diversos patógenos
(PAMPs) e ativam a produção de citocinas
Algumas substâncias endógenas,
inflamatórias, interferons antivirais e
como cristais de urato e colesterol,
proteínas que estimulam a resposta imune.
também podem induzir inflamação
quando acumuladas nos tecidos. Além disso, células possuem
receptores citosólicos que identificam
As reações imunes, ou
padrões moleculares associados a danos
hipersensibilidades, ocorrem quando o
(DAMPs), detectando sinais de lesão
sistema imune ataca os próprios tecidos,
celular, como ácido úrico, ATP liberado
como nas doenças autoimunes, ou reage
por mitocôndrias danificadas, redução
inadequadamente a substâncias
do K+ intracelular e DNA no citoplasma.
ambientais, como nas alergias.
Esses receptores ativam o
Nessas condições, a inflamação
inflamassomo, um complexo multiproteico
tende a ser persistente e contribui para a
que induz a produção de IL-1, responsável
morbidade e mortalidade.
pelo recrutamento de leucócitos e
inflamação.
RECONHECIMENTO DE Mutações nos receptores citosólicos
MICRORGANISMOS E CÉLULAS podem causar síndromes
LESADAS
autoinflamatórias, tratáveis com
O reconhecimento de antagonistas de IL-1.
microrganismos e células lesadas é o
O inflamassomo também participa
primeiro passo da resposta inflamatória,
da resposta inflamatória na gota
realizado por receptores celulares e
(cristais de urato), aterosclerose (cristais
proteínas circulantes.
de colesterol), síndrome metabólica e
Esses mecanismos evoluíram para doença de Alzheimer (depósitos
detectar agentes invasores e garantir a amiloides).
sobrevivência dos organismos
Proteínas plasmáticas também
multicelulares.
desempenham papel fundamental no
Os fagócitos, células dendríticas e reconhecimento de microrganismos,
outras células possuem receptores, como os promovendo sua destruição e estimulando
a inflamação. O sistema complemento age INFLAMAÇÃO AGUDA
contra patógenos e gera mediadores A inflamação aguda apresenta três
inflamatórios, enquanto a lectina ligante componentes principais:
de manose reconhece açúcares
microbianos, facilitando sua fagocitose e (1) dilatação de vasos pequenos, o
ativação do complemento. que desencadeia aumento no fluxo
sanguíneo;
Outras proteínas, como as
colectinas, também se ligam a (2) aumento da permeabilidade da
microrganismos e promovem sua microvasculatura, permitindo que
eliminação. proteínas plasmáticas e leucócitos deixem
a circulação;
Resumo (3) emigração dos leucócitos da
Características gerais e causas da inflamação microcirculação, que se acumulam no foco
A inflamação é uma resposta benéfica do
da lesão e são ativados a fim de eliminar
hospedeiro aos agentes estranhos e tecido o agente agressor.
necrótico, mas também pode causar lesão
Quando um agente prejudicial,
tecidual.
como um microrganismo infeccioso ou
Os principais componentes da inflamação células mortas, é encontrado, os fagócitos
são a reação vascular e a resposta celular; ambas
que residem em todos os tecidos tentam
ativadas por mediadores derivados de proteínas
plasmáticas e várias células.
eliminar esses agentes. Ao mesmo tempo,
os fagócitos e outras células sentinelas
As etapas da resposta inflamatória podem
teciduais reconhecem a presença da
ser lembradas na forma de cinco Rs: (1)
reconhecimento do agente prejudicial; (2) substância externa ou anormal e reagem
recrutamento de leucócitos; (3) remoção do por meio da liberação de moléculas
agente; (4) regulação (controle) da resposta; e (5) solúveis que medeiam a inflamação.
resolução (reparo).
Alguns desses mediadores atuam
As causas da inflamação incluem
sobre os pequenos vasos sanguíneos nas
infecções, necrose tecidual, corpos estranhos,
proximidades e promovem o efluxo de
trauma e respostas imunes.
plasma e o recrutamento de leucócitos
As células epiteliais, macrófagos de tecidos
circulantes para o local em que o agente
e células dendríticas, leucócitos e outros tipos de
lesivo está localizado.
células expressam receptores que detectam a
presença de microrganismos e células necróticas.
As proteínas circulantes reconhecem os
microrganismos que penetram no sangue.

O resultado da inflamação aguda é a

eliminação do estímulo nocivo, seguido do declínio
da reação e reparo do tecido danificado, ou lesão
persistente levando à inflamação crônica.
 REAÇÕES DOS VASOS
SANGUÍNEOS NA
INFLAMAÇÃO AGUDA
Na inflamação aguda, os vasos
sanguíneos sofrem alterações no fluxo e
na permeabilidade para facilitar a
migração de proteínas plasmáticas e
leucócitos ao local da lesão ou infecção.

Esse processo resulta na exsudação,

caracterizada pelo extravasamento de
líquidos, proteínas e células sanguíneas
para os tecidos intersticiais ou cavidades
corporais.

O exsudato é um líquido ALTERAÇÕES NO FLUXO E NO

extravascular com alta concentração de CALIBRE VASCULAR
proteínas e detritos celulares, indicando
As alterações no fluxo e no calibre
aumento da permeabilidade vascular,
vascular na inflamação aguda ocorrem
comum na inflamação.
rapidamente após a lesão e começam com
Já o transudato possui baixo teor a vasodilatação, induzida por mediadores
proteico, pouca ou nenhuma célula, sendo como a histamina, que atua no músculo
um ultrafiltrado do plasma gerado por liso vascular.
desequilíbrios osmóticos ou hidrostáticos
Esse processo, uma das primeiras
em vasos de permeabilidade normal.
manifestações inflamatórias, pode ser
O edema corresponde ao acúmulo precedido por vasoconstrição transitória
excessivo de líquido no tecido intersticial e envolve primeiramente as arteríolas,
ou cavidades serosas, podendo ser promovendo a abertura de novos leitos
exsudato ou transudato. capilares e aumento do fluxo sanguíneo,
O pus, ou exsudato purulento, é um resultando em calor e vermelhidão
exsudato inflamatório rico em neutrófilos, (eritema) no local afetado.
células mortas e, frequentemente, A vasodilatação é seguida pelo
microrganismos. aumento da permeabilidade da
microvasculatura, permitindo o
extravasamento de fluido rico em
proteínas (exsudato) para os tecidos
extravasculares.
 A perda de líquido, associada à mecanismo ocorre principalmente em
dilatação vascular, leva à lentificação do vênulas pós-capilares.
fluxo sanguíneo, aumento da viscosidade
Outro mecanismo envolve a lesão
e concentração de hemácias em vasos
endotelial, que causa necrose e
pequenos, gerando estase,
destacamento das células endoteliais.
congestionamento vascular e eritema.
Esse dano pode resultar de lesões
Com o desenvolvimento da estase,
graves, como queimaduras, ou ser induzido
leucócitos, especialmente neutrófilos,
por microrganismos e toxinas que atacam
começam a se acumular ao longo do
diretamente o endotélio.
endotélio vascular.
Além disso, neutrófilos aderidos ao
As células endoteliais, ativadas por
endotélio durante a inflamação podem
mediadores inflamatórios, expressam
intensificar a lesão, ampliando a resposta
moléculas de adesão que facilitam a
inflamatória.
aderência dos leucócitos ao endotélio.
O extravasamento inicia-se
Esses leucócitos, então, migram para
imediatamente após a lesão e persiste até
o tecido intersticial, dando continuidade
que os vasos danificados sejam
à resposta inflamatória.
trombosados ou reparados.

Um terceiro mecanismo é a
AUMENTO DA transcitose, que aumenta o transporte de
PERMEABILIDADE VASCULAR líquidos e proteínas através das células
(EXTRAVASAMENTO endoteliais.
VASCULAR)
Esse processo, identificado em
Na inflamação aguda, o aumento
estudos experimentais, pode envolver
da permeabilidade vascular ocorre por
canais intracelulares ativados pelo fator
diferentes mecanismos.
de crescimento endotelial vascular
O mais comum é a retração das (VEGF), promovendo o extravasamento
células endoteliais, que abre lacunas vascular.
interendoteliais, facilitando o
No entanto, seu papel na
extravasamento vascular.
inflamação aguda em humanos ainda
Esse processo é induzido por não está completamente esclarecido.
mediadores como histamina, bradicinina
e leucotrienos, ocorrendo rapidamente
(em 15 a 30 minutos) e sendo geralmente
de curta duração, caracterizando a
resposta transitória imediata. Esse
 RESPOSTAS DE VASOS
LINFÁTICOS E LINFONODOS
Na inflamação aguda, os vasos
linfáticos também desempenham um
papel essencial ao filtrar e controlar os
fluidos extravasculares.

Normalmente, os linfáticos drenam

pequenas quantidades de fluido filtrado
dos capilares, mas na inflamação, esse
fluxo aumenta para remover o líquido do
edema gerado pela maior permeabilidade
vascular.

Além dos fluidos, leucócitos,

detritos celulares e microrganismos
podem alcançar a linfa.

Para lidar com a demanda aumentada, os

vasos linfáticos proliferam durante a
inflamação.

No entanto, eles também podem

Os mecanismos que aumentam a sofrer inflamação secundária, chamada
permeabilidade vascular na inflamação linfangite, assim como os linfonodos
aguda não atuam isoladamente, mas drenantes, levando à linfadenite.
contribuem em diferentes graus na
Os linfonodos inflamados
resposta inflamatória a diversos
frequentemente aumentam de tamanho
estímulos.
devido ao aumento da celularidade, um
Em uma queimadura térmica, por conjunto de alterações conhecido como
exemplo, o extravasamento vascular ocorre linfadenite reativa ou inflamatória.
em diferentes estágios, inicialmente
devido à retração endotelial induzida por
mediadores inflamatórios e,
posteriormente, pela lesão direta do
endotélio, agravada pela ação dos
leucócitos.
 Resumo
Reações vasculares na inflamação aguda Os neutrófilos atuam por meio de
A vasodilatação é induzida por mediadores
rearranjos do citoesqueleto e montagem
inflamatórios como a histamina (descrita mais de enzimas, gerando respostas rápidas e
adiante) e é a causa do eritema e da estase do transitórias, enquanto os macrófagos, que
fluxo sanguíneo. têm vida mais longa, promovem respostas
O aumento da permeabilidade vascular é mais duradouras baseadas em nova
induzido por histamina, cininas e outros transcrição gênica.
mediadores que produzem lacunas entre células
endoteliais, pela lesão endotelial direta ou
Esses leucócitos ingerem e destroem
induzida por leucócitos, ou pelo aumento da microrganismos, tecido necrótico e
passagem de fluidos através do endotélio. substâncias estranhas, além de, no caso
O aumento da permeabilidade vascular
dos macrófagos, produzirem fatores de
permite que as proteínas plasmáticas e os crescimento que auxiliam no reparo
leucócitos, os mediadores da defesa do hospedeiro, tecidual.
entrem em locais de infecção ou danos nos
tecidos. O extravasamento de líquidos dos vasos
No entanto, sua ativação intensa
sanguíneos (exsudação) resulta em edema. pode levar a danos colaterais aos tecidos
saudáveis, prolongando a inflamação.
Os vasos linfáticos e os linfonodos também estão
envolvidos na inflamação, e muitas vezes exibem Em casos graves, como infecções
vermelhidão e tumefação. sistêmicas, a resposta inflamatória
generalizada pode ser letal.

RECRUTAMENTO DE A migração dos leucócitos do sangue

LEUCÓCITOS PARA LOCAIS DE para os tecidos ocorre em múltiplas
INFLAMAÇÃO etapas, mediadas por moléculas de adesão
e citocinas.
Os leucócitos recrutados para os
locais de inflamação desempenham um Inicialmente, os leucócitos aderem
papel essencial na eliminação dos agentes ao endotélio no local da inflamação,
ofensivos. transmigram pela parede do vaso e
migram em direção ao agente agressor.
Os mais importantes nesse processo
são os neutrófilos e os macrófagos, que Esse processo envolve o rolamento
possuem capacidade de fagocitose. mediado por selectinas, ativação dos
neutrófilos por quimiocinas que
Os neutrófilos são rapidamente
aumentam a avidez das integrinas,
recrutados a partir da medula óssea,
adesão firme por integrinas e
enquanto os macrófagos respondem de
transmigração facilitada pela molécula
forma mais lenta.
CD31 (PECAM-1).
 Essas interações garantem a rolamento dos leucócitos, em seguida,
chegada eficaz dos leucócitos ao local da tornam-se ativados e aderem ao
injúria para exercerem sua função endotélio, então transmigram através do
defensiva. endotélio, penetrando na membrana
basal e migrando em direção aos fatores
quimiotáticos liberados a partir da fonte
da injúria. Diferentes moléculas
desempenham papel predominante em
cada etapa do processo: selectinas no
rolamento; quimiocinas (em geral,
apresentam-se ligadas aos
proteoglicanos) na ativação dos
neutrófilos para aumentar a avidez das
integrinas; integrinas na adesão firme; e
Esta tabela lista as principais diferenças CD31 (PECAM-1) na transmigração.
entre neutrófilos e macrófagos. As reações ICAM-1, molécula de adesão intercelular-
resumidas estão descritas no texto. 1; PECAM-1 (CD31), molécula de adesão
celular endotelial plaquetária 1; TNF,
Observe que os dois tipos de células
fator de necrose tumoral.
compartilham muitas características,
como fagocitose, capacidade de migrar
através dos vasos sanguíneos para os ADESÃO DOS LEUCÓCITOS AO
tecidos e quimiotaxia. ENDOTÉLIO
Quando o sangue flui dos capilares
para as vênulas pós-capilares, as células
circulantes são levadas pelo fluxo laminar
contra a parede do vaso.

As hemácias, por serem menores,

movem-se mais rapidamente e ficam na
coluna axial central, enquanto os
leucócitos, maiores, são empurrados para
a parede do vaso, mas sem aderir ao
endotélio devido ao fluxo.
Múltiplas etapas do mecanismo de Com a diminuição da velocidade do
migração dos leucócitos através dos vasos sangue no início da inflamação (estase),
sanguíneos, exemplificado aqui pelos o esforço de cisalhamento da parede
neutrófilos. Primeiramente há o diminui, permitindo que mais leucócitos se
posicionem perifericamente ao longo do plaquetas e no endotélio; e L-
endotélio, processo denominado selectina (CD62L), presente na
marginação. superfície da maioria dos leucócitos.
Seus ligantes são oligossacarídeos
Nesse estágio, os leucócitos
contendo ácido siálico ligados a
detectam alterações no endotélio, que,
glicoproteínas. No endotélio não
quando ativado por citocinas e outros
ativado, as selectinas endoteliais
mediadores, expressa moléculas de adesão.
são pouco expressas ou ausentes,
Os leucócitos ligam-se frouxamente mas sua expressão aumenta após
ao endotélio, destacam-se e rolam sobre estímulo por citocinas e mediadores
sua superfície, caracterizando o inflamatórios, restringindo a
rolamento. ligação dos leucócitos ao endotélio
Em seguida, aderem firmemente ao apenas nos locais de infecção ou
endotélio, um processo mediado por lesão. A P-selectina, por exemplo,
moléculas de adesão complementares fica armazenada nos corpos de
expressas em ambas as células e Weibel-Palade em células
reforçadas por citocinas. endoteliais não ativadas e é
redistribuída rapidamente para a
Essas citocinas, liberadas em
superfície celular após exposição a
resposta a microrganismos e agentes
mediadores como histamina e
prejudiciais, garantem que os leucócitos
trombina. Já a E-selectina e o
sejam recrutados para os locais de
ligante da L-selectina só são
inflamação.
expressos no endotélio após estímulo
As principais famílias de moléculas por IL-1 e TNF, citocinas produzidas
envolvidas nesse processo são as selectinas por macrófagos, células
e as integrinas, presentes nos leucócitos, dendríticas, mastócitos e células
células endoteliais e seus ligantes. endoteliais em resposta a
microrganismos e tecidos
As selectinas são responsáveis
danificados. Os leucócitos
pelas interações iniciais fracas
expressam L-selectina no topo dos
entre os leucócitos e o endotélio.
microvilos e possuem ligantes para
Esses receptores, expressos nos
E-selectinas e P-selectinas,
leucócitos e no endotélio, possuem
permitindo sua ligação ao
um domínio extracelular que se liga
endotélio. Essas interações são de
a açúcares. Existem três tipos
baixa afinidade, com desligamento
principais: E-selectina (CD62E),
rápido devido ao fluxo sanguíneo,
expressa em células endoteliais; P-
fazendo com que os leucócitos se
selectina (CD62P), encontrada em
liguem, se soltem e se liguem 4. A combinação da maior
novamente, iniciando o rolamento afinidade das integrinas nos
ao longo do endotélio. Esse processo leucócitos e da expressão
reduz a velocidade dos leucócitos e aumentada de seus ligantes no
facilita o reconhecimento de outras endotélio garante a adesão firme
moléculas de adesão no endotélio. dos leucócitos ao local da
inflamação. Esse processo faz com
A adesão firme dos leucócitos
que os leucócitos interrompam o
ao endotélio é mediada pelas
rolamento, e a interação das
integrinas, uma família de
integrinas com seus ligantes gera
glicoproteínas transmembranares
sinais que alteram o citoesqueleto,
compostas por duas cadeias, que
prendendo-os firmemente ao
facilitam tanto a adesão dos
endotélio.
leucócitos ao endotélio quanto de
outras células à matriz extracelular.
Inicialmente, as integrinas estão
em uma forma de baixa afinidade
na membrana dos leucócitos e não
se ligam fortemente aos seus
ligantes até que sejam ativadas por
quimiocinas. Essas quimiocinas,
secretadas por diversas células nos
locais de inflamação, ligam-se a
proteoglicanos endoteliais e se
CLA, antígeno linfocitário cutâneo-1;
acumulam na superfície do
GlyCAM-1, molécula de adesão celular de
endotélio. Quando os leucócitos em
dependente de glicosilação 1; HEV, vênula
rolamento encontram essas
endotelial alta; ICAM, molécula de adesão
quimiocinas, suas integrinas sofrem
intercelular; Ig, imunoglobulina; IL-1,
alterações conformacionais e se
interleucina-1; MAdCAM-1, molécula
agrupam, passando a uma forma de
adressina de adesão celular de mucosa-1;
alta afinidade. Simultaneamente,
PSGL-1, glicoproteína ligante 1 de P-
citocinas como TNF e IL-1 ativam as
selectina; TNF, fator de necrose tumoral;
células endoteliais para aumentar a
VCAM, molécula de adesão celular
expressão de ligantes das
vascular.
integrinas, como ICAM-1, que
interage com as integrinas LFA-1
(CD11aCD18) e Mac-1 (CD11bCD18), e MIGRAÇÃO DE LEUCÓCITOS
VCAM-1, que se liga à integrina VLA- ATRAVÉS DO ENDOTÉLIO
 Após aderirem ao endotélio, os direção ao local da lesão por um processo
leucócitos migram através da parede do chamado quimiotaxia, que consiste no
vaso por um processo chamado movimento celular orientado por um
transmigração, no qual se espremem entre gradiente químico.
as junções intercelulares das células
Esse processo é induzido tanto por
endoteliais.
substâncias exógenas quanto por
Esse extravasamento ocorre substâncias endógenas, incluindo
principalmente em vênulas pós-capilares, produtos bacterianos (como peptídeos
onde há maior retração das células com N-formil-metionil terminal),
endoteliais. citocinas da família das quimiocinas,
componentes do sistema complemento
A movimentação dos leucócitos é
(especialmente o C5a) e produtos do
guiada por quimiocinas presentes no
metabolismo do ácido araquidônico, como
tecido extravascular, que os direcionam
o leucotrieno B4 (LTB4).
por um gradiente químico.
Esses fatores quimiotáticos,
Além disso, a molécula de adesão
produzidos por microrganismos e células
celular endotelial plaquetária-1 (PECAM-
do hospedeiro em resposta a infecções e
1 ou CD31), pertencente à superfamília das
danos teciduais, atuam por meio da
imunoglobulinas e expressa tanto em
ativação de receptores acoplados à
leucócitos quanto em células endoteliais,
proteína G nos leucócitos.
facilita a ligação necessária para que os
leucócitos atravessem o endotélio. A ativação desses receptores
desencadeia sinais intracelulares que
Após essa passagem, os leucócitos
promovem a polimerização da actina,
degradam a membrana basal,
acumulando-a na borda da célula,
provavelmente por meio da secreção de
enquanto os filamentos de miosina se
colagenases, permitindo sua entrada no
organizam na parte oposta.
tecido extravascular.
Esse rearranjo permite a locomoção
Apesar desse processo, a parede do
celular por meio da extensão de
vaso geralmente não sofre danos
pseudópodes, que puxam a célula em
significativos durante a transmigração.
direção ao estímulo inflamatório.

A composição do infiltrado
QUIMIOTAXIA DOS leucocitário varia de acordo com a fase
LEUCÓCITOS da resposta inflamatória e o tipo de
Após extravasarem da circulação, os estímulo envolvido.
leucócitos migram pelos tecidos em
 Em inflamações agudas, os Entre os tratamentos mais eficazes
neutrófilos predominam nas primeiras 6 a para doenças inflamatórias crônicas
24 horas, sendo substituídos por estão os bloqueadores do TNF, uma
macrófagos derivados de monócitos entre citocina essencial no recrutamento
24 e 48 horas. leucocitário, e os antagonistas das
integrinas, que já foram aprovados para
Essa predominância inicial dos
algumas doenças inflamatórias e
neutrófilos ocorre porque eles são mais
continuam sendo avaliados em ensaios
abundantes no sangue, respondem mais
clínicos.
rapidamente às quimiocinas e aderem
com mais eficiência às moléculas de No entanto, essas terapias podem
adesão endotelial, como P-selectina e E- comprometer a defesa do organismo
selectina. contra microrganismos, demonstrando o
equilíbrio necessário entre o controle da
No entanto, sua sobrevida nos
inflamação e a preservação da resposta
tecidos é curta, e eles sofrem apoptose em
imune fisiológica.
24 a 48 horas.

Já os macrófagos, além de
sobreviverem por mais tempo, podem
proliferar nos tecidos, tornando-se a
população celular predominante nas
inflamações prolongadas.

Apesar desse padrão geral, algumas

exceções ocorrem, como nas infecções por
Pseudomonas, onde os neutrófilos
permanecem predominantes por vários Resumo
dias; nas infecções virais, onde os Recrutamento de leucócitos para locais de
linfócitos chegam primeiro; em reações de inflamação
hipersensibilidade, que envolvem
Os leucócitos são recrutados do sangue
linfócitos ativados, macrófagos e para o tecido extravascular onde os patógenos
plasmócitos; e em reações alérgicas, onde infecciosos ou os tecidos lesados podem estar
os eosinófilos são predominantes. localizados, migrando para o local da infecção ou
de lesão tecidual e são ativados para executar suas
A compreensão molecular do
funções.
recrutamento e migração dos leucócitos
possibilitou o desenvolvimento de diversos O recrutamento de leucócitos é um processo
alvos terapêuticos para modular a de múltiplas etapas, que consiste em aderência e
rolamento no endotélio (mediado por selectinas);
inflamação.
aderência firme ao endotélio (mediado por
integrinas); e migração por entre lacunas
interendoteliais.
 Várias citocinas promovem a
expressão de selectinas e ligantes de Além dessas, outras respostas
integrina no endotélio (TNF, IL-1), também auxiliam os mecanismos de
aumentam a afinidade das integrinas por defesa da inflamação, podendo, em
seus ligantes (quimiocinas) e promovem a alguns casos, contribuir para efeitos
migração direcional dos leucócitos prejudiciais ao organismo.
(também quimiocinas). Os macrófagos
teciduais e outras células que respondem
aos agentes patogênicos ou aos tecidos
danificados produzem muitas dessas
citocinas.

Os neutrófilos predominam no
infiltrado inflamatório inicial e são
posteriormente substituídos por monócitos
e macrófagos.

FAGOCITOSE E ELIMINAÇÃO
DE AGENTES LESIVOS
FAGOCITOSE
O reconhecimento de
microrganismos ou células mortas A fagocitose ocorre em três etapas
desencadeia nos leucócitos um conjunto sequenciais: reconhecimento e fixação da
de respostas denominadas ativação partícula ao leucócito, engolfamento com
leucocitária. formação de um vacúolo fagocítico e
morte ou degradação do material
Após o recrutamento de neutrófilos
ingerido.
e monócitos para o local da infecção ou
lesão tecidual, é necessário que esses Esses processos são desencadeados
leucócitos sejam ativados para pela ativação dos fagócitos diante de
desempenhar suas funções. microrganismos, detritos necróticos e
mediadores inflamatórios.
Esse mecanismo evita o desperdício
de energia e impede uma resposta No reconhecimento, os receptores
inflamatória desnecessária quando não fagocíticos, como os receptores de manose,
há ameaça presente. scavenger e de opsoninas, ligam-se e
ingerem microrganismos.
As funções mais importantes para a
eliminação de microrganismos e agentes O receptor de manose dos
lesivos são a fagocitose e a morte macrófagos reconhece resíduos terminais
intracelular. de manose e fucose presentes em
glicoproteínas e glicolipídeos de paredes
celulares microbianas, enquanto as partícula (p. ex., uma bactéria) envolve a
células hospedeiras possuem resíduos ligação a receptores na membrana dos
diferentes, como ácido siálico e N- leucócitos, engolfamento e fusão de
acetilgalactosamina. vacúolos fagocíticos com lisossomos. Isso é
seguido pela destruição das partículas
Já os receptores scavenger se ligam
ingeridas dentro dos fagolisossomos por
a LDL e microrganismos.
enzimas lisossômicas e por espécies
A fagocitose é intensificada quando reativas de oxigênio e nitrogênio. (B) Nos
os microrganismos são opsonizados por fagócitos ativados, os componentes
proteínas como IgG, C3b do complemento citoplasmáticos da enzima oxidase de
e lectinas plasmáticas, que são fagócitos se reúnem na membrana do
reconhecidas por receptores de alta fagossomo para formar a enzima ativa,
afinidade nos fagócitos. que catalisa a conversão de oxigênio em
No engolfamento, após a fixação da superóxido (O2–) e H2O2. A
partícula aos receptores dos fagócitos, mieloperoxidase, presente nos grânulos de
extensões do citoplasma (pseudópodes) neutrófilos, converte H2O2 em hipoclorito.
envolvem o agente agressor, formando um (C) As espécies reativas de oxigênio
fagossomo, que se funde com lisossomos microbicidas (ROS) e o óxido nítrico (NO)
para gerar um fagolisossomo. matam os microrganismos ingeridos.
Durante a fagocitose, o conteúdo dos
Esse processo libera enzimas
grânulos pode ser liberado nos tecidos
lisossômicas para a degradação do
extracelulares (não exibido). iNOS, sintase
material ingerido. No entanto, o fagócito
de NO induzível; MPO, mieloperoxidase;
pode liberar conteúdo dos grânulos no
ROS, espécies reativas de oxigênio.
meio extracelular, o que pode causar
danos às células normais adjacentes.
DESTRUIÇÃO INTRACELULAR
DE MICRORGANISMOS E
DETRITOS
A destruição intracelular de
microrganismos e detritos ocorre por meio
de espécies reativas de oxigênio (ROS),
espécies reativas de nitrogênio derivadas
do óxido nítrico (NO) e enzimas
lisossômicas, sendo esta a última etapa na
eliminação de agentes infecciosos e
Fagocitose e destruição intracelular de células necróticas.
microrganismos. (A) A fagocitose de uma
 Esses mecanismos são mais eficazes Radicais livres derivados do oxigênio
após a ativação dos neutrófilos e podem ser liberados extracelularmente
macrófagos, permanecendo confinados pelos leucócitos em resposta a
nos lisossomos para evitar danos ao microrganismos, quimiocinas e complexos
fagócito. antígeno-anticorpo, podendo causar
danos teciduais inflamatórios.
As ROS são produzidas pela
fagócito-oxidase (NADPH oxidase), uma O organismo possui mecanismos
enzima multicomponente que reduz o antioxidantes, como superóxido dismutase,
oxigênio a ânion superóxido (O2-) durante catalase e glutationa peroxidase, que
o burst respiratório. equilibram a produção e inativação dessas
ROS. Defeitos genéticos na geração de
Essa reação ocorre dentro do
ROS levam à doença granulomatosa
fagolisossomo, protegendo a célula
crônica, uma imunodeficiência.
hospedeira.
O óxido nítrico (NO), sintetizado a
O ânion superóxido é convertido em
partir da arginina pelo óxido nítrico
peróxido de hidrogênio (H2O2), que por si
sintase (NOS), também participa da
só não é um agente microbicida eficaz.
destruição microbiana.
No entanto, a mieloperoxidase
Existem três isoformas da NOS:
(MPO) dos neutrófilos converte H2O2 em
endotelial (eNOS), neuronal (nNOS) e
hipoclorito (OCl-), um poderoso agente
induzível (iNOS).
antimicrobiano que destrói
microrganismos por halogenação e A iNOS é induzida em macrófagos
oxidação. ativados por citocinas como IFN-γ ou
produtos microbianos, levando à
Esse sistema H2O2-MPO é o mais
produção de NO.
eficiente mecanismo bactericida dos
neutrófilos, embora sua deficiência Esse gás reage com superóxido (O2-)
hereditária leve a apenas um pequeno formando peroxinitrito (ONOO•), um
aumento na suscetibilidade a infecções, radical livre altamente reativo que
demonstrando a redundância dos danifica lipídeos, proteínas e ácidos
mecanismos microbicidas. nucleicos de microrganismos e células
O H2O2 também pode gerar o hospedeiras, contribuindo para a resposta
radical hidroxila (OH•), que modifica imune.
lipídeos, proteínas e ácidos nucleicos, Além de sua função microbicida, o
promovendo destruição celular e óxido nítrico (NO) produzido pelas células
microbiana. endoteliais relaxa o músculo liso vascular
e promove vasodilatação, embora seu
papel nas reações vasculares da fagolisossomos, que são acidificados por
inflamação aguda ainda não esteja bombas de prótons nas membranas.
totalmente esclarecido.
Já as proteases neutras degradam
Neutrófilos e monócitos possuem componentes extracelulares, como
grânulos ricos em enzimas e proteínas colágeno, membrana basal, fibrina,
antimicrobianas que degradam elastina e cartilagem, contribuindo para
microrganismos e tecidos mortos, mas a destruição tecidual nos processos
também podem contribuir para a lesão inflamatórios.
tecidual.
A elastase dos neutrófilos
Esses grânulos são ativamente combatem infecções ao degradar fatores
secretados e distintos dos lisossomos de virulência bacterianos.
clássicos.
Macrófagos também contêm
Nos neutrófilos, há dois tipos hidrolases ácidas, colagenase, elastase,
principais: os grânulos específicos fosfolipase e ativador de plasminogênio,
menores (secundários), que contêm reforçando a atividade de degradação
lisozima, colagenase, gelatinase, tecidual e defesa imunológica.
lactoferrina, ativador do plasminogênio,
As enzimas dos grânulos, devido ao
histaminase e fosfatase alcalina; e os
seu potencial destrutivo, podem
grânulos azurófilos maiores (primários),
intensificar a inflamação caso a
que possuem mieloperoxidase (MPO),
infiltração leucocitária inicial não seja
defensinas, hidrolases ácidas e proteases
controlada, resultando em maiores danos
neutras como elastase, catepsina G,
teciduais.
colagenases inespecíficas e proteinase 3.
No entanto, essas proteases nocivas
As vesículas fagocíticas, que contêm
são normalmente reguladas por um
material engolfado, podem se fundir aos
sistema de antiproteases presente no soro
grânulos e aos lisossomos, permitindo a
e nos fluidos teciduais.
destruição dos materiais ingeridos.
O principal inibidor é a α1-
Além disso, ambos os tipos de
antitripsina, que bloqueia a ação da
grânulos podem sofrer exocitose,
elastase dos neutrófilos. A deficiência
liberando seu conteúdo no meio
desses inibidores pode levar à atividade
extracelular.
prolongada das proteases dos leucócitos,
As enzimas dos grânulos possuem como ocorre em pacientes com deficiência
funções específicas. As proteases ácidas de α1-antitripsina, o que pode resultar em
degradam bactérias e detritos dentro dos danos teciduais progressivos.
 LESÃO TECIDUAL MEDIADA A inflamação tende a cessar
POR LEUCÓCITOS naturalmente após a remoção do agente
Os leucócitos podem causar lesão agressor, pois seus mediadores são
tecidual em diferentes situações, seja produzidos de forma rápida e transitória,
como efeito colateral da defesa contra possuem meia-vida curta e são
infecções, como na tuberculose e hepatite, rapidamente degradados.
seja quando atacam erroneamente os Os neutrófilos também têm curta
próprios tecidos do hospedeiro, como em sobrevida nos tecidos e sofrem apoptose
doenças autoimunes, ou em respostas poucas horas ou dias após deixarem a
exageradas a substâncias inofensivas, circulação.
como nas alergias.
Além disso, a inflamação ativa
O dano ocorre pela liberação de mecanismos de interrupção, como a troca
moléculas tóxicas contidas nos grânulos da produção de metabólitos do ácido
dos leucócitos, que podem ser secretadas araquidônico de leucotrienos pró-
por diversos mecanismos. inflamatórios para lipoxinas anti-
Quando os fagócitos não conseguem inflamatórias, e a liberação de citocinas
ingerir completamente certas anti-inflamatórias, como TGF-β e IL-10,
substâncias, como imunocomplexos por macrófagos e outras células.
aderidos a superfícies planas, ocorre uma Estudos também indicam que
“fagocitose frustrada”, intensificando a impulsos neurais colinérgicos podem inibir
ativação leucocitária e promovendo a a produção de TNF por macrófagos,
liberação exacerbada de enzimas contribuindo para o controle da
prejudiciais. inflamação.
Além disso, materiais como cristais RESUMO
de urato e sílica podem danificar a
Ativação de leucócitos e remoção dos
membrana do fagolisossomo, provocando
agentes agressores
a liberação de seu conteúdo tóxico no
meio extracelular. Os leucócitos podem eliminar
microrganismos e células mortas por meio
de fagocitose seguida de destruição nos
RESOLUÇÃO DA RESPOSTA fagolisossomos.
INFLAMATÓRIA AGUDA
A destruição é causada por radicais
A resolução da resposta
livres (ROS, NO) gerados nos leucócitos
inflamatória aguda é essencial para
ativados e nas enzimas dos grânulos
evitar danos excessivos aos tecidos.
lisossômicos.
 Neutrófilos podem expulsar seu circular no plasma como precursores
conteúdo nuclear para formar redes inativos ativados no local da inflamação.
extracelulares que aprisionam e destroem
Os mediadores celulares são
microrganismos.
armazenados em grânulos intracelulares
As enzimas dos grânulos podem ser (como as aminas) ou sintetizados de novo
liberadas para o meio extracelular. em resposta a estímulos, sendo liberados
principalmente por macrófagos teciduais,
Os mecanismos que funcionam para
células dendríticas e mastócitos, além de
eliminar microrganismos e células mortas
plaquetas, neutrófilos, células endoteliais
(que é a função fisiológica da
e epiteliais.
inflamação) também são capazes de lesar
tecidos normais (consequências Já os mediadores plasmáticos, como
patológicas da inflamação). as proteínas do complemento, são
produzidos pelo fígado e ativados por
Os mediadores anti-inflamatórios
clivagens proteolíticas, sendo eficazes
terminam a reação inflamatória aguda
contra microrganismos circulantes e
quando ela não é mais necessária.
podendo ser recrutados para os tecidos.

A ativação dos mediadores ocorre

MEDIADORES DA apenas em resposta a estímulos
INFLAMAÇÃO inflamatórios, como produtos
Os mediadores da inflamação são microbianos ou substâncias liberadas por
substâncias responsáveis por iniciar e células necróticas, garantindo que a
regular as reações inflamatórias, sendo inflamação ocorra apenas quando
fundamentais no desenvolvimento de necessário.
agentes anti-inflamatórios amplamente
A maioria dos mediadores tem
utilizados, como o ácido acetilsalicílico e
meia-vida curta, sendo rapidamente
o paracetamol.
degradada, inativada ou eliminada,
Os principais mediadores da garantindo um controle rigoroso da
inflamação aguda incluem aminas inflamação.
vasoativas, produtos lipídicos
Além disso, os mediadores podem
(prostaglandinas e leucotrienos),
induzir a liberação de outros mediadores,
citocinas (incluindo quimiocinas) e
amplificando ou modulando a resposta
produtos da ativação do complemento.
inflamatória.
Esses mediadores podem ser
Por exemplo, produtos do
produzidos localmente pelas células ou
complemento estimulam a liberação de
histamina, e o TNF induz a produção de
IL-1 e quimiocinas. Esse sistema integrado A histamina provoca dilatação das
permite tanto a amplificação da arteríolas e aumento da permeabilidade
inflamação quanto a sua regulação para das vênulas, sendo o principal mediador
evitar danos excessivos aos tecidos. da fase transitória imediata do aumento
da permeabilidade vascular, formando
lacunas interendoteliais nas vênulas pós-
capilares.

Esses efeitos ocorrem por meio da

ativação dos receptores H1 em células
endoteliais microvasculares.

Os fármacos anti-histamínicos
utilizados no tratamento de alergias
atuam como antagonistas dos receptores
AMINAS VASOATIVAS: H1, bloqueando a ação da histamina.
HISTAMINA E SEROTONINA
Além disso, a histamina pode
As principais aminas vasoativas induzir a contração de alguns músculos
envolvidas na inflamação são a lisos, mas os leucotrienos têm um efeito
histamina e a serotonina, armazenadas mais potente e relevante na contração
como moléculas pré-formadas nas células dos brônquios, como ocorre na asma.
e liberadas precocemente no processo
A serotonina (5-hidroxitriptamina)
inflamatório.
é um mediador vasoativo pré-formado
A histamina é encontrada presente em plaquetas e células
principalmente em mastócitos do tecido neuroendócrinas, como no trato
conjuntivo próximo aos vasos sanguíneos, gastrointestinal.
além de estar presente em basófilos e
Nos seres humanos, sua principal
plaquetas.
função é como neurotransmissor no trato
Sua liberação ocorre por digestivo.
degranulação em resposta a estímulos
Além disso, exerce efeito
como lesão física (trauma, frio, calor),
vasoconstritor, embora sua relevância na
ligação de anticorpos aos mastócitos em
inflamação ainda não seja bem
reações alérgicas, e ativação por produtos
compreendida.
do complemento (C3a e C5a).

Neuropeptídeos, como a substância

P, e citocinas, como IL-1 e IL-8, também
podem desencadear sua liberação.
 METABÓLITOS DO ÁCIDO
ARAQUIDÔNICO
Os mediadores lipídicos
prostaglandinas e leucotrienos são
derivados do ácido araquidônico, um
ácido graxo poli-insaturado de 20
carbonos obtido da dieta ou da conversão
do ácido linoleico.

Esse ácido encontra-se esterificado

e incorporado aos fosfolipídeos da
membrana celular e é liberado em Produção de metabólitos do AA e sua
resposta a estímulos mecânicos, químicos, função na inflamação. Os antagonistas
físicos ou por ação de mediadores como o clinicamente úteis das diferentes enzimas
C5a, ativando fosfolipases, e receptores estão indicados em vermelho.
principalmente a fosfolipase A2. Os antagonistas do receptor de
Após sua liberação, o ácido leucotrieno inibem todas as ações dos
araquidônico é rapidamente convertido leucotrienos e são utilizados na prática
em mediadores bioativos chamados clínica para o tratamento da asma, como
eicosanoides, que são sintetizados por mostrado. COX-1, COX-2, inibidores de
duas principais classes de enzimas: as cicloxigenase 1 e 2; HETE, ácido hidroxi-
cicloxigenases, responsáveis pela produção eicosatetraenoico; HPETE, ácido hidro-
de prostaglandinas, e as lipoxigenases, que peroxi-eicosatetraenoico.
geram leucotrienos e lipoxinas.

Os eicosanoides atuam ligando-se a Principais Ações dos Metabólitos do Ácido

receptores acoplados à proteína G em Araquidônico na Inflamação
diferentes tipos celulares e desempenham
um papel essencial na mediação de
praticamente todas as etapas da
inflamação.

PROSTAGLANDINAS
As prostaglandinas (PGs) são
mediadores inflamatórios produzidos por
mastócitos, macrófagos, células
endoteliais e outros tipos celulares,
atuando nas reações vasculares e Além dos efeitos vasculares, as
sistêmicas da inflamação. prostaglandinas desempenham papel na
febre e na dor, sendo a PGE2 responsável
Sua síntese ocorre por meio das
por aumentar a sensibilidade da pele a
cicloxigenases COX-1 e COX-2. A COX-1 é
estímulos dolorosos e induzir febre
expressa constitutivamente na maioria
durante infecções.
dos tecidos, exercendo funções
homeostáticas, como o equilíbrio de LEUCOTRIENOS
líquidos e eletrólitos nos rins e a proteção Os leucotrienos são mediadores
do trato gastrointestinal. inflamatórios produzidos por leucócitos e
Já a COX-2 é induzida por estímulos mastócitos por meio da ação da
inflamatórios e gera prostaglandinas lipoxigenase, participando das reações
associadas à inflamação. vasculares, do tônus do músculo liso e do
recrutamento de leucócitos.
As prostaglandinas são
classificadas com base em sua estrutura e Sua síntese ocorre em múltiplas
função. etapas, iniciando com a formação do
leucotrieno A4 (LTA4), que pode ser
A PGD2, produzida por mastócitos, e
convertido em LTB4 ou LTC4.
a PGE2, mais amplamente distribuída,
causam vasodilatação, aumentam a O LTB4, produzido por neutrófilos e
permeabilidade vascular e promovem o alguns macrófagos, atua como um
edema inflamatório. potente agente quimiotático e ativador de
neutrófilos, promovendo sua agregação e
A PGD2 também atrai neutrófilos
adesão ao endotélio venular, além de
para o local da inflamação.
estimular a geração de espécies reativas
O tromboxano A2 (TXA2), de oxigênio (ROS) e a liberação de enzimas
sintetizado pelas plaquetas, atua como lisossômicas.
um potente agregante plaquetário e
Já o LTC4, junto com seus
vasoconstritor, favorecendo a trombose.
metabólitos LTD4 e LTE4, é sintetizado
Em contrapartida, a prostaciclina (PGI2),
principalmente por mastócitos e causa
produzida pelo endotélio vascular,
intensa vasoconstrição, broncospasmo—
promove vasodilatação e inibe a
sendo relevante na asma—e aumento da
agregação plaquetária, prevenindo a
permeabilidade vascular nas vênulas.
formação de trombos.

O desequilíbrio entre tromboxano e

prostaciclina pode contribuir para a
trombose arterial.
 LIPOXINAS aguda, cujas funções específicas são
As lipoxinas são mediadores detalhadas posteriormente.
derivados do ácido araquidônico pela via
da lipoxigenase, mas, diferentemente das
prostaglandinas e dos leucotrienos,
possuem ação anti-inflamatória,
suprimindo a inflamação por inibição do
recrutamento de leucócitos.

Elas reduzem a quimiotaxia dos

neutrófilos e impedem sua adesão ao
As citocinas mais importantes envolvidas
endotélio. Além disso, sua biossíntese
nas reações inflamatórias estão listadas.
transcelular requer a interação de duas
Muitas outras citocinas podem exercer
populações celulares: os neutrófilos
papéis menos relevantes na inflamação.
produzem intermediários da síntese de
Há ainda considerável sobreposição entre
lipoxina, que são posteriormente
as citocinas envolvidas na inflamação
convertidos em lipoxinas pelas plaquetas.
aguda e crônica. Especificamente, todas
as citocinas listadas na inflamação
CITOCINAS E QUIMIOCINAS aguda podem também contribuir nas
reações inflamatórias crônicas. IFN- γ,
As citocinas são proteínas
Interferon- γ; IL-1, interleucina 1; NK,
secretadas por diversos tipos celulares,
principalmente linfócitos ativados, natural killer; TNF, fator de necrose
tumoral.
macrófagos e células dendríticas, além de
células endoteliais, epiteliais e do tecido
conjuntivo. FATOR DE NECROSE
TUMORAL E INTERLEUCINA-1
Elas desempenham um papel
essencial na mediação e regulação das O fator de necrose tumoral (TNF) e
respostas imunes e inflamatórias. a interleucina-1 (IL-1) desempenham
papéis essenciais no recrutamento de
No entanto, os fatores de
leucócitos, promovendo sua adesão ao
crescimento que atuam sobre células
endotélio e migração através dos vasos.
epiteliais e mesenquimais não são
classificados como citocinas. Essas citocinas são produzidas
principalmente por macrófagos ativados
Neste contexto, destaca-se a
e células dendríticas, enquanto o TNF
importância das citocinas na inflamação
também é secretado por linfócitos T e
mastócitos, e a IL-1 por algumas células crônicas e câncer. Antagonistas do TNF
epiteliais. têm sido eficazes no tratamento de
doenças inflamatórias crônicas, como
Sua produção é estimulada por
artrite reumatoide, psoríase e doenças
produtos microbianos, corpos estranhos e
intestinais inflamatórias, mas podem
células necróticas, sendo que a ativação
aumentar a suscetibilidade a infecções
do TNF ocorre por sensores microbianos
por micobactérias. Já os antagonistas da
como os TLRs, enquanto a IL-1 necessita
IL-1 apresentam eficácia limitada, e sua
do inflamassomo para sua forma
inibição não altera o desfecho da sepse,
biologicamente ativa.
sugerindo a participação de outras
Essas citocinas exercem importantes citocinas na inflamação sistêmica grave.
funções na inflamação. Na ativação
endotelial, induzem a expressão de
moléculas de adesão como E- e P-
selectinas, aumentam a produção de
mediadores inflamatórios e intensificam
a atividade procoagulante do endotélio.

Na ativação de leucócitos e outras

células, o TNF potencializa a resposta dos
neutrófilos e a atividade microbicida dos
macrófagos, enquanto a IL-1 estimula
fibroblastos a sintetizar colágeno e
promove a proliferação celular. QUIMIOCINAS
Além disso, ambas contribuem para As quimiocinas são pequenas proteínas
a diferenciação de células T auxiliares que atuam principalmente como
TH17. Na resposta sistêmica de fase aguda, quimiotáticos para leucócitos.
TNF, IL-1 e IL-6 induzem febre e estão
Com cerca de 40 tipos identificados e
envolvidos na síndrome da resposta
20 receptores específicos, elas são
inflamatória sistêmica (SIRS), observada
classificadas em quatro grupos principais,
na sepse e em outras condições graves.
conforme o arranjo de resíduos de
O TNF também regula o equilíbrio cisteína:
energético, promovendo o catabolismo
Quimiocinas C-X-C possuem um
lipídico e proteico e suprimindo o apetite,
aminoácido entre as duas primeiras
sendo um fator determinante na
cisteínas e atuam principalmente nos
caquexia, caracterizada por perda de peso,
neutrófilos. A IL-8 (CXCL8) é um
atrofia muscular e anorexia em infecções
exemplo, sendo secretada por
 macrófagos ativados e células na matriz extracelular, exercendo duas
endoteliais para promover a ativação e funções principais:
quimiotaxia de neutrófilos, sob
Inflamação aguda – Estimulam
indução de IL-1 e TNF.
a adesão leucocitária ao endotélio,
Quimiocinas C-C apresentam aumentam a afinidade das integrinas
cisteínas adjacentes e incluem MCP-1 e direcionam os leucócitos aos locais de
(CCL2), eotaxina (CCL11) e MIP-1α infecção ou lesão. Por essa função, são
(CCL3), que direcionam monócitos, chamadas de quimiocinas
eosinófilos, basófilos e linfócitos. A inflamatórias.
eotaxina recruta seletivamente
Manutenção da arquitetura
eosinófilos.
tecidual – Algumas são produzidas
Quimiocinas C carecem da constitutivamente para organizar
primeira e terceira cisteínas e são células em diferentes compartimentos
relativamente específicas para anatômicos, como linfócitos T e B nos
linfócitos, como a linfotactina (XCL1). órgãos linfoides, sendo chamadas de
quimiocinas homeostáticas.
Quimiocinas CX3C possuem três
aminoácidos entre as cisteínas, com a Embora seu papel na inflamação
fractalkine (CX3CL1) sendo o único esteja bem estabelecido, a redundância de
membro. Ela pode estar na membrana suas funções tem dificultado o
de células endoteliais, promovendo desenvolvimento de antagonistas eficazes
adesão de monócitos e células T, ou na para suprimir processos inflamatórios.
forma solúvel, com forte atividade
quimiotática.
RESULTADOS DA
As quimiocinas atuam ligando-se a INFLAMAÇÃO AGUDA
receptores acoplados à proteína G, que
A inflamação aguda pode ter três
frequentemente possuem especificidade
desfechos principais, dependendo de
sobreposta e são expressos por diferentes
fatores como a intensidade da lesão, o
leucócitos.
tecido afetado e a resposta do hospedeiro:
Alguns desses receptores, como CXCR4
Resolução completa – Ocorre
e CCR5, também funcionam como
quando a inflamação é limitada ou de
correceptores do HIV, facilitando sua
curta duração, sem destruição
entrada nas células.
significativa do tecido. Nesse caso, o
As quimiocinas são expostas em altas local da inflamação retorna ao estado
concentrações na superfície endotelial e normal após a eliminação do agente
agressor. A resolução envolve a remoção
de debris celulares e microrganismos INFLAMAÇÃO CRÔNICA
pelos macrófagos e a reabsorção do A inflamação crônica é uma
líquido do edema pelos vasos linfáticos. resposta de duração prolongada
Cicatrização ou fibrose – (semanas ou meses), na qual inflamação,
Acontece quando há destruição lesão tecidual e tentativas de reparo
tecidual substancial, quando o tecido coexistem em diferentes combinações.
lesado não tem capacidade de Pode suceder a inflamação aguda, como
regeneração ou quando há exsudação descrito anteriormente, ou pode começar
abundante de fibrina em cavidades de forma insidiosa, como um processo
serosas (pleura, peritônio), que não latente, progressivo, sem sinais de uma
pode ser adequadamente removida. reação aguda precedente.
Nesses casos, o tecido conjuntivo
substitui a área da lesão ou exsudato, CAUSAS DA INFLAMAÇÃO
formando uma massa fibrosa. CRÔNICA
Progressão para inflamação A inflamação crônica pode surgir
crônica – Ocorre quando a inflamação em diferentes contextos. Ela ocorre devido
aguda não pode ser resolvida devido à a infecções persistentes por
persistência do agente prejudicial ou à microrganismos difíceis de erradicar,
interferência no processo normal de como micobactérias, vírus, fungos e
cicatrização, levando à continuação parasitas, desencadeando uma resposta
da resposta inflamatória de forma imune chamada hipersensibilidade do
prolongada. tipo tardio.

Em alguns casos, essa inflamação

assume um padrão específico denominada
inflamação granulomatosa. Além disso,
infecções agudas não resolvidas podem
evoluir para inflamação crônica, como
uma pneumonia bacteriana que progride
para um abscesso pulmonar crônico.

Outra causa importante são as

doenças de hipersensibilidade, que
incluem doenças autoimunes, como
artrite reumatoide e esclerose múltipla,
nas quais os autoantígenos desencadeiam
uma resposta inflamatória persistente e
danos teciduais.
 Já as doenças alérgicas, como a Primeiro, ocorre infiltração de
asma brônquica, resultam de reações células mononucleares, incluindo
exageradas a substâncias ambientais macrófagos, linfócitos e plasmócitos.
inofensivas. Essas condições podem exibir
Segundo, há destruição tecidual,
inflamação aguda e crônica mista, com
provocada tanto pelo agente ofensivo
episódios repetidos que, nos estágios
persistente quanto pelas próprias células
avançados, levam à fibrose.
inflamatórias.
A exposição prolongada a agentes
Terceiro, há tentativas de cura, com
tóxicos também pode induzir inflamação
substituição do tecido danificado por
crônica. Entre os agentes exógenos,
tecido conjuntivo, angiogênese (formação
destaca-se a inalação prolongada de
de novos vasos sanguíneos) e fibrose.
sílica, levando à silicose.
A angiogênese e a fibrose também
Já entre os agentes endógenos, a
fazem parte do processo de cicatrização e
aterosclerose é um exemplo, onde a
reparo tecidual.
deposição excessiva de colesterol na
parede arterial desencadeia um processo
inflamatório crônico. CÉLULAS E MEDIADORES DA
Além disso, a inflamação crônica INFLAMAÇÃO CRÔNICA
pode estar envolvida em doenças que não A combinação de infiltração
são tradicionalmente inflamatórias, leucocitária, lesão tecidual e fibrose que
como doenças neurodegenerativas caracterizam a inflamação crônica é o
(exemplo: Alzheimer), síndrome resultado da ativação local de vários tipos
metabólica e diabetes tipo 2, além de de células e da produção de mediadores.
certos tipos de câncer, nos quais a PAPEL DOS MACRÓFAGOS
inflamação favorece o crescimento
Os macrófagos são as células
tumoral.
predominantes na inflamação crônica,
atuando na secreção de citocinas e
CARACTERÍSTICAS fatores de crescimento, na destruição de
MORFOLÓGICAS invasores e tecidos estranhos e na
A inflamação crônica, ao contrário ativação de linfócitos T.
da inflamação aguda, não é marcada por São fagócitos que filtram
alterações vasculares, edema e infiltração partículas, microrganismos e células
neutrofílica, mas sim por três senescentes, além de funcionarem como
características principais. células efetoras na resposta imune.
 Eles derivam de células-tronco fibroblastos e síntese de colágeno,
hematopoéticas da medula óssea e sem ação microbicida ativa.
progenitores embrionários, dando origem
Os macrófagos, portanto, desempenham
aos monócitos, que circulam no sangue e
papel central tanto na resposta
se diferenciam em macrófagos nos
inflamatória quanto no reparo tecidual.
tecidos.

Essas células estão presentes em

diversos órgãos, como fígado (células de
Kupffer), baço e linfonodos (histiócitos
sinusais), sistema nervoso central (células
microgliais) e pulmões (macrófagos
alveolares), compondo o sistema
fagocitário mononuclear.

Durante a inflamação, os monócitos

migram do sangue para os tecidos,
diferenciam-se em macrófagos e tornam-
se predominantes em até 48 horas.

Enquanto os monócitos sanguíneos

vivem cerca de um dia, os macrófagos
teciduais podem durar meses ou anos. Os
macrófagos podem ser ativados por duas
vias principais:

1. Via clássica (M1) – Induzida por

produtos microbianos e pela
citocina IFN-γ, resultando na
produção de NO, ROS e enzimas
lisossômicas que aumentam a Ativação dos macrófagos pela via clássica
capacidade de destruição de e alternativa. Diferentes estímulos ativam
patógenos e na secreção de monócitos/macrófagos que se diferenciam
citocinas pró-inflamatórias. em populações funcionalmente distintas.
Os macrófagos ativados classicamente são
2. Via alternativa (M2) – Estimulada
induzidos por produtos microbianos e
pelas citocinas IL-4 e IL-13,
citocinas, particularmente o IFN-γ. Eles
promovendo reparo tecidual,
fagocitam e destroem microrganismos e
angiogênese, ativação de
tecidos mortos e podem potencializar as
reações inflamatórias. Macrófagos
ativados de forma alternativa são inflamação crônica. Se o agente irritante
induzidos por outras citocinas e são for eliminado, os macrófagos podem
importantes no reparo tecidual e na desaparecer por apoptose ou migração
resolução da inflamação. para os linfonodos.

Porém, se a agressão persistir, seu

acúmulo continua devido ao
A ativação dos macrófagos
recrutamento constante da circulação e à
normalmente segue uma sequência em que
proliferação no local inflamado.
a via clássica, responsável por eliminar
agentes agressores, ocorre primeiro,
seguida pela via alternativa, que inicia o
PAPEL DOS LINFÓCITOS
reparo tecidual.
Os linfócitos T e B são ativados por
No entanto, essa ordem ainda não microrganismos e antígenos ambientais,
está claramente definida para todas as amplificando e propagando a inflamação
reações inflamatórias. Além disso, embora crônica.
os macrófagos M1 e M2 ajudem a
compreender sua diversidade funcional, Apesar de seu papel principal na
existem diversas outras subpopulações, e imunidade adaptativa, essas células estão
essas categorias não são fixas. frequentemente envolvidas em
inflamações persistentes e graves, como as
Os macrófagos desempenham um observadas em doenças autoimunes e
papel essencial na inflamação crônica, inflamações granulomatosas.
tanto na defesa quanto na lesão tecidual.
Eles secretam mediadores inflamatórios, Os linfócitos T CD4+ desempenham um
como citocinas (TNF, IL-1) e eicosanoides, papel essencial na regulação da
promovendo e sustentando a inflamação. inflamação ao secretar citocinas que
influenciam a resposta inflamatória. Eles
Além disso, apresentam antígenos se dividem em três principais
para os linfócitos T e respondem a seus subconjuntos:
sinais, criando um ciclo de
retroalimentação que é crucial para a TH1, que produz IFN-γ e ativa
defesa imunológica contra macrófagos pela via clássica;
microrganismos. TH2, que secreta IL-4, IL-5 e IL-
Embora sejam aliados poderosos na 13, ativando eosinófilos e promovendo
defesa do organismo, os macrófagos, a via alternativa de ativação de
quando ativados de maneira inadequada macrófagos;
ou excessiva, podem causar destruição
tecidual significativa, característica da
 TH17, que libera IL-17 e outras frequentemente encontrados em
citocinas, induzindo o recrutamento inflamações crônicas.
de neutrófilos.
Os anticorpos podem ser direcionados
As células TH1 e TH17 são contra antígenos estranhos persistentes,
fundamentais na defesa contra bactérias antígenos próprios ou componentes
e vírus, além de estarem envolvidas em teciduais alterados.
doenças autoimunes, enquanto as TH2
No entanto, sua especificidade e
participam da defesa contra helmintos e
relevância na maioria dos distúrbios
inflamações alérgicas.
inflamatórios crônicos ainda não são
Os linfócitos e macrófagos interagem totalmente compreendidas.
de maneira bidirecional, contribuindo
Em algumas inflamações crônicas,
para a manutenção da inflamação
ocorre a formação de órgãos linfoides
crônica.
terciários, onde linfócitos, células
Os macrófagos apresentam antígenos apresentadoras de antígenos e
às células T, expressam moléculas plasmócitos se organizam em estruturas
coestimuladoras e secretam citocinas, semelhantes aos folículos linfonodais.
como IL-12, estimulando a ativação das
Essa organogênese linfoide é
células T.
frequentemente observada em doenças
Em resposta, os linfócitos ativados como artrite reumatoide, tireoidite de
produzem citocinas que recrutam e Hashimoto e infecção gástrica por
ativam mais macrófagos, criando um ciclo Helicobacter pylori.
contínuo que sustenta a inflamação
Acredita-se que esses órgãos possam
crônica.
perpetuar a resposta imune, mas seu papel
exato ainda não está bem estabelecido.

OUTRAS CÉLULAS NA
INFLAMAÇÃO CRÔNICA
Além dos macrófagos e linfócitos,
outras células desempenham um papel
relevante na inflamação crônica.

Os eosinófilos são abundantes em

Os linfócitos B ativados e os reações imunomediadas por IgE e em
plasmócitos produtores de anticorpos são infecções parasitárias.
 Seu recrutamento ocorre por INFLAMAÇÃO
moléculas de adesão e quimiocinas GRANULOMATOSA
específicas, como a eotaxina. A inflamação granulomatosa é uma
Eles contêm grânulos com proteínas forma de inflamação crônica
altamente catiônicas, tóxicas para caracterizada pelo acúmulo de
parasitas, mas também capazes de macrófagos ativados, frequentemente
danificar células epiteliais do hospedeiro, acompanhados de linfócitos T e, em
contribuindo para reações alérgicas. alguns casos, necrose central.

Os mastócitos, encontrados no Esses macrófagos adquirem um

tecido conjuntivo, participam tanto da citoplasma abundante e aspecto epitelial,
inflamação aguda quanto crônica. sendo chamados células epitelioides, e
podem se fundir, formando células
Possuem receptores FcɛRI que se gigantes multinucleadas.
ligam à IgE, e, em reações de
hipersensibilidade imediata, liberam A formação de granulomas é uma
mediadores como histamina e tentativa do organismo de conter agentes
prostaglandinas, desencadeando difíceis de eliminar, mas a intensa
respostas alérgicas, podendo levar ao ativação de linfócitos T pode causar
choque anafilático. Além disso, secretam danos aos tecidos normais.
citocinas que promovem a inflamação Existem dois tipos principais de
crônica. granulomas:
Embora os neutrófilos sejam Granulomas imunes, resultantes
característicos da inflamação aguda, eles de respostas imunológicas persistentes
podem persistir na inflamação crônica mediadas por células T contra agentes
devido à presença de microrganismos de difícil eliminação, como
persistentes e citocinas produzidas por microrganismos ou antígenos próprios.
macrófagos e linfócitos T. Neles, os macrófagos ativam linfócitos
Isso ocorre em infecções crônicas, T, que liberam citocinas como IL-2 e
como osteomielite, e na lesão pulmonar IFN-γ, perpetuando a ativação
induzida pelo tabagismo. Esse tipo de inflamatória.
inflamação mista é denominado agudo e Granulomas de corpo estranho,
crônico. formados em resposta a materiais
inertes, como talco, suturas e fibras
grandes demais para serem
fagocitadas. Esses granulomas não
envolvem resposta imune específica, e
 as células epitelioides e gigantes se Causada por microrganismos que
organizam ao redor do corpo estranho, resistem à eliminação, por respostas
que pode ser identificado sob luz imunes a antígenos próprios ou
polarizada. ambientais e por algumas substâncias
tóxicas (p. ex., sílica); é a base de muitas
Os granulomas estão presentes em
doenças importantes sob o ponto de vista
diversas condições patológicas. Em
médico.
infecções por Mycobacterium tuberculosis,
Treponema pallidum e fungos, a resposta Caracterizada por inflamação
inflamatória persistente mantém a coexistente, lesão tecidual, tentativas de
ativação crônica dos macrófagos. reparo por cicatrização e resposta imune.

Também ocorrem em doenças Infiltrado celular constituído por

inflamatórias imunomediadas, como a macrófagos, linfócitos e plasmócitos e
doença de Crohn e a sarcoidose, esta outros leucócitos.
última de causa desconhecida.
Mediada por citocinas produzidas
A tuberculose é o principal exemplo de pelos macrófagos e linfócitos
inflamação granulomatosa infecciosa, e (notavelmente linfócitos T); as interações
seus granulomas são chamados bidirecionais entre essas células tendem a
tubérculos. O diagnóstico diferencial das amplificar e prolongar a reação
doenças granulomatosas requer exames inflamatória.
como colorações específicas, cultura
A inflamação granulomatosa é um
microbiológica, técnicas moleculares
padrão morfológico específico de
(PCR) e estudos sorológicos para
inflamação crônica induzida pela
identificação do agente causador.
ativação de células T e macrófagos em
resposta a um agente resistente à
erradicação.
RESUMO
Inflamação crônica
EFEITOS SISTÊMICOS DA
A inflamação crônica é uma INFLAMAÇÃO
resposta prolongada do hospedeiro a
A inflamação, mesmo quando
estímulos persistentes que pode se
localizada, pode gerar efeitos sistêmicos,
desenvolver em decorrência de uma
conhecidos como resposta de fase aguda,
inflamação aguda não resolvida ou,
induzida por citocinas como TNF, IL-1 e IL-
ainda, por uma resposta crônica desde o
6, além dos interferons do tipo I. Essa
início do processo.
resposta engloba diversas manifestações
clínicas e patológicas.
 A febre é uma das principais A maioria das infecções
manifestações, caracterizada pelo bacterianas causa neutrofilia, enquanto
aumento da temperatura corporal devido infecções virais, como mononucleose e
à ação de pirogênios. rubéola, resultam em linfocitose.

Produtos bacterianos, como os LPS, Alergias e infecções parasitárias

estimulam a liberação de IL-1 e TNF, que levam à eosinofilia, enquanto algumas
aumentam a síntese de prostaglandinas, infecções, como febre tifoide, podem
especialmente PGE2, no hipotálamo, causar leucopenia.
elevando a temperatura corporal. Os
Outras manifestações incluem
AINEs reduzem a febre ao inibir a síntese
aumento da frequência cardíaca e
dessas prostaglandinas.
pressão arterial, calafrios, anorexia,
As proteínas de fase aguda, sonolência e mal-estar, associados à ação
sintetizadas no fígado, incluem PCR, das citocinas no sistema nervoso central.
fibrinogênio e proteína amiloide A sérica
Em infecções graves (sepse), a
(AAS), que podem se ligar a
presença de grandes quantidades de
microrganismos para facilitar sua
bactérias e seus produtos no sangue leva à
eliminação.
produção excessiva de TNF e IL-1,
O fibrinogênio promove a resultando em coagulação intravascular
agregação de hemácias, aumentando a disseminada, choque hipotensivo e
taxa de sedimentação eritrocitária (VHS), distúrbios metabólicos (resistência à
usada como marcador inflamatório. insulina e hiperglicemia).

A produção prolongada dessas Esse quadro é denominado choque

proteínas pode levar à amiloidose séptico. Uma síndrome semelhante, a
secundária. A PCR também é um síndrome de resposta inflamatória
marcador de risco cardiovascular, pois a sistêmica (SIRS), pode ocorrer em
inflamação crônica das placas condições não infecciosas, como
ateroscleróticas pode predispor à queimaduras, trauma e pancreatite.
trombose.

A hepcidina, outro peptídeo de fase

aguda, regula o ferro e pode levar à
anemia da inflamação crônica.

A leucocitose é um aumento na
contagem de leucócitos devido à liberação
acelerada de células da medula óssea e
proliferação de precursores.