Universidade Estadual de Santa Cruz

Beatriz Silvino Ferreira Oliveira

Medicina XXI – 2023
Percepção, Consciência e Emoção

TUTORIAL 7 – SONO E VIGÍLIA O sono é um estado fisiológico especial que ocorre de maneira cíclica em uma grande variedade
de seres vivos do reino animal, tendo sido observados comportamentos de repouso e atividade,
Objetivos
compondo um ciclo vigília- sono rudimentar.
1. Abordar a morfofisiologia das estruturas do SNC relacionadas com o ciclo sono e vigília
O sono é um estado facilmente reversível de reduzida responsividade ao, e interação com o,
1.1 Morfologia ambiente. Ele é um processo natural no qual há redução da consciência e das atividades corporais.
1.2 Fisiologia
1.3 Neurotransmissores Em sono, os indivíduos apresentam -se imóveis, ou com um repertório limitado de movimentos,
os quais são de natureza involuntária, automática, sem propósitos definidos.
2. Discorrer sobre o ciclo circadiano e estruturas do SNC envolvidas
A evolução do conhecimento sobre o sono, tanto em âmbito experimental, quanto na prática
Referências recomendadas:
clínica, foi possível a partir do domínio sobre o registro das ondas cerebrais através do EEG, o
Neurociência bern – Ritmos circadianos, capítulo 19 pag 673
que permitiu a discriminação objetiva entre vigília relaxada e sono, bem como, entre os seus
Silverthorn – Função encefálica, As funções fisiológicas apresentam ritmos circadianos, pag
diferentes estágios. Tal conhecimento culminou, ao longo do século XX, com o desenvolvimento
297
de registros poligráficos, valendo-se de outras variáveis funcionais além do EEG, para a
documentação da fisiologia do sono e a melhor caracterização dos seus distúrbios, com o
3. Explanar sobre as alterações e influencia do ciclo sono e vigília nos diferentes sistemas,
nascimento da Medicina do Sono.
como no respiratório, endócrino, cardiovascular e renal
Do ponto de vista do ECG, o sono era vinculado a uma atividade elétrica cerebral amis lenta e de
4. Diferenciar o sono REM e NREM padrão sincronizado, em comparação com a atividade mais dessincronizada e de baixa voltagem
Referências recomendadas: da vigília,
Neurociência Bern , capítulo pag 658
Guyton, capítulo 60 – Os estados de atividade cerebral; dois tipos de sono A privação prolongada do sono é devastadora para um funcionamento adequado do organismo,
pelo menos temporariamente, e, em alguns animais (como ratos e baratas, embora provavelmente
5. Descrever o mecanismo de ação e utilização dos medicamentos hipnóticos e sedativos não ocorra em seres humanos), essa privação pode até mesmo causar a morte
Referências recomendadas: Funções do sono
Rang e Dale Farmacologia
Existem teorias que definem o real objetivo do sono humano:

• Teoria restauradora
INTRODUÇÃO SOBRE O SONO
• Teoria da conservação de energia
Referência: Neurociencias de Bern; Artigo O Sono Normal, de Regina Fernandes, USP, 2006 • Teoria adaptativa
• Teoria do reforço e da consolidação da memória
Conceito
• Teoria da integridade neuronal e sináptica
A palavra Sono origina-se do latim “somnus” e também do vocabulário grego “Hypnos • Teoria da limpeza (função glinfática)

estado fisiológico e comportamental reversível, caracterizado por diminuição da atividade

motora, fechamento dos olhos e aumento do limiar de resposta ao meio, com postura típica com
alternância de fases ao longo da noite (DEMENT, 2011). Este estado nos seres humanos é oriundo
da ativação de núcleos encefálicos e de neurotransmissores específico
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POR QUE DORMIMOS? À medida que a pessoa adormece e o estado de alerta é reduzido, a frequência das ondas diminui.
As duas principais fases do sono são: o sono de ondas lentas e o sono do movimento rápido dos
Referência: Silverthorn e Bern
olhos.
Todos os mamíferos, aves e répteis parecem dormir, embora somente os mamíferos e algumas
Sono não REM; estágio 4 : indicado no EEG pela presença de ondas delta, de alta amplitude,
aves possuam uma fase REM.
ondas de baixa frequência e de longa duração que se espalham pelo córtex cerebral.
Nos seres humanos, o principal período de repouso é marcado pelo sono, o qual é um estado
Sono REM; estágio 1: padrão de ECG mais próximo ao de uma pessoa acordada, com ondas de
facilmente reversível de inatividade e caracterizado pela falta de interação com o meio externo.
baixa amplitude e alta frequência
O motivo de nós dormimos não tem uma resposta única. Algumas explicações propostas incluem
a necessidade de conservar a energia, fugir de predadores, permitir ao corpo se recompor e
processar memórias. Algumas teorias recentes indicam que o sono é importante para a limpeza
de resíduos do líquido cerebrospinal, em particular algumas proteínas que se acumulam em
doenças neurológicas degenerativas, como a doença de Alzheimer
Há muitas evidencias que suportam a ligação entre sono e memória. Uma série de estudos tem
demonstrado que a privação de sono prejudica o nosso desempenho em tarefas e testes, uma das
razões para não passar a noite inteira estudando para uma prova. Ao mesmo tempo, 20 a 30
minutos de “sestas poderosas” também mostrou melhorar a memória, podendo ajudar a recuperar
o déficit de sono
ARTIGO: IMPORTANCIA DO SONO EM ESTUDANTES DE MEDICINA
Existe a Teoria da Restauração e a Teoria da Adaptação. Enquanto a da reustauração prevê que
dormimos para descansar e nos recuperarmos em prepação para estarmos novamente acordados
a segunda teoria diz que dormimos de modo a evitar problemas, seja para nos escondermos de
predadores quando estamos mais vulneráveis, ou para evitar outras características Origem das Ondas Alfa
potencialmente danosas do ambiente ou para conservar energia
As ondas alfa não ocorrem no córtex cerebral, sem conexões corticais com o tálamo.
CONCEITO DE SONO REM E NÃO REM
Por outro lado, a estimulação da camada inespecífica do núcleo reticular, em torno do tálamo ou
Sobre o EEG em núcleos “difusos” profundos no tálamo, em geral inicia as ondas elétricas no sistema
É um eletroencefalograma do estado de alerta ou vigília (olhos abertos). talamocortical, na frequência entre 8 e 13 por segundo, que é a frequência natural das ondas alfa.

Ele mostra um padrão rápido e irregular, sem ondas dominantes. Portanto, acredita-se que as ondas alfa resultem das oscilações espontâneas do feedback, nesse
sistema talamocortical difuso, possivelmente incluindo o sistema ativador reticular no tronco
Em estados acordados, mas em repouso (olhos fechados), no sono ou em coma, a atividade cerebral.
elétrica dos neurônios sincroniza em ondas com padrões característicos.
Essas oscilações presumivelmente causam tanto a periodicidade das ondas alfa como a ativação
Quanto mais sincrônica a atividade dos neurônios corticais, maior a amplitude das ondas. Por sincronizada de, literalmente, milhões de neurônios corticais durante cada onda.
conseguinte, o estado acordado, mas em repouso, é caracterizado por ondas de baixa amplitude
e alta frequência.
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Origem das Ondas Delta quando presentes os sonhos do sono de ondas lentas usualmente não são lembrados pois não
acontece a consolidação dos sonhos na memória
O corte transversal de tratos de fibras do tálamo para o córtex cerebral que bloqueia a ativação
talâmica do córtex e, desse modo, elimina as ondas alfa, não bloqueia as ondas delta no córtex. É um período de repouso, visto que a tensão muscular está reduzida em todo o corpo e o
movimento é mínimo
Isso indica que alguns dos mecanismos sincronizadores podem ocorrer no sistema neuronal
cortical por si — sobretudo, independentemente das estruturas subcorticais — para causar as O corpo é capaz de movimentos durante o sono não REM, mas só o faz raramente, sob o comando
ondas delta. encefálico, geralmente para ajustar a posição corporal.
As ondas delta também ocorrem durante o sono profundo de ondas lentas, o que sugere que o Além disso, a temperatura e o consumo de energia do corpo estão reduzidos.
córtex seja liberado das influências ativadoras do tálamo e de outros centros mais inferiores.
Devido a um aumento na atividade da divisão parassimpática do SNV, as frequências cardíacas e
respiratória e a função renal diminuem e os processos digestórios são acelerados.
Referência: Silverthorn e Bern (Os estados funcionais do encéfalo, o ciclo do sono, mecanismos Durante esse sono também, o encéfalo parece repousar, já que a sua taxa e uso de energia e as
neurais do sono) frequências de disparo de seus neurônios, em geral, estão no nível mais baixo de todo o dia. Os
ritmos lentos e de grande amplitude do EEG indicam que os neurônios do córtex estão oscilando
O que distingue o estado de vigília dos vários estágios do sono? A partir de estudos, sabemos
em sincronia relativamente alta, e experimentos sugerem que a maioria dos sinais sensoriais
que, durante o sono, o encéfalo consome tanto oxigênio como o cérebro acordado e, por isso, o
aferentes não pode alcançar o córtex. Embora não exista uma maneira de se saber com certeza
sono é um estado metabolicamente ativo e é dividido em 4 estágios, cada um marcado por eventos
o que as pessoas estão pensando quando elas estão dormindo, os estudos indicam que os
identificáveis e previsíveis associados a alterações somáticas e padrões de EEG característicos.
processos mentais também atingem seu nível diário mais baixo durante o estágio não REM
Durante um dia normal, experimentamos dois tipos de comportamento: vigília e sono
Esse sono é excepcionalmente relaxante e está associado às diminuições do tônus vascular
Os 3 estados comportamentais fundamentais (vigília, sono não REM e sono REM) são produzidos periférico e a muitas outras funções vegetativas do corpo. Por exemplo, há diminuição de 10% a
por 3 estados distintos da função encefálica. E cada um deles está acompanhado por grandes 30% da pressão arterial, da frequência respiratória e no metabolismo basal.
mudanças na função corporal
Sono REM
Estado de Vigília
“Encéfalo ativo e alucinado em um corpo paralisado”, William Dement (pioneiro na pesquisa do
Estado em que uma pessoa responde facilmente aos estímulos sensoriais ambientais e comporta- sono)
se ativamente manifestando padrões locomotores e expressões cognitivas. A postura é muito
Sono de movimento rápido dos olhos
dinâmica e muda constantemente apoiada em tônus muscular bastante variável
Ele ocorre em episódios que ocupam aproximadamente 25% do tempo de sono dos adultos jovens
Sono NREM
e cada episódio geralmente recorre a cada 90 minutos
“Encéfalo indolente em um corpo em movimento” – William Dement (pioneiro na pesquisa do sono) Esse tipo de sono não é restaurador e está em geral associado a sonhos vívidos.
Sono de ondas lentas, sono profundo
Quando seu EEG se parece mais com o estado acordado do que o estado adormecido, ou seja, o
Quando o EEG é dominado por ritmos amplos e lentos ECG parece quase indistinguível daquele de um encéfalo ativo, em vigília, com oscilações rápidas
e de baixa voltagem. Por isso, muitas vezes, o sono REM é chamado de sono paradoxal.
Nele, o encéfalo geralmente não gera sonhos complexos, ou seja, são raros os sonhos detalhados,
irracionais e elaborados, embora eles não estejam completamente ausentes. Importante dizer que Seu corpo (exceto para os músculos dos olhos e os respiratórios) está imobilizado e você evoca
ilusões detalhadas e vividas, que chamamos de sonhos
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Nesse estado, o consumo de oxigênio pelo encéfalo é mais elevado no sono REM do que quando ou cinco períodos REM todas as noites, normalmente nos recordamos apenas do último sonho
estamos acordados e concentrados. experimentado antes de acordarmos
A paralisia que ocorre durante o sono REM é causada por uma perda quase total do tônus Durante os sonhos do sono REM o aspecto visual é preeminente, correndo em todos os sonhos
muscular esquelético, ou atonia. A maior parte do corpo é, na verdade, incapaz de se mover. (exceto em indivíduos congenitamente cegos), enquanto eventos auditivos ocorrem em cerca de
65%, vestibulares em 8% e de temperatura em 4%, sendo as experiências táteis, olfatórias e
Os músculos respiratórios continuam a funcionar, mas apenas atenuamente. E os músculos que
gustatórias são raras (apenas 1% cada)
controlam os movimentos dos olhos e os pequenos músculos do ouvido interno estão nitidamente
ativos. Com as pálpebras fechadas, os olhos ocasionalmente se movem com rapidez e de um lado
para o outro.
Durante esse sono, os sistemas fisiológicos de controle são dominados pela atividade simpática.
O sistema de controle da temperatura corporal se desliga e a temperatura interna começa a ser
direcionada para níveis mais baixos.
As frequências cardíaca e respiratória aumentam, mas tornam-se irregulares.
O sono altera-se com a idade
Curiosidade! Em pessoas saudáveis, o clitóris ou o pênis ficam preenchidos por sangue e eretos
durante o sono REM, embora isso geralmente não tenha qualquer relação com o conteúdo sexual
dos sonhos

Sobre sono REM e sonhos

É importante enfatizar que “sono REM” não é sinônimo de “estar sonhando”. Alguns sonhos podem
ocorrer fora do sono REM, e este possui muitos aspectos peculiares, que não têm nenhuma
relação com o sonho.
Para Allan Hobson e Robert McCarley, da Universidade Harvard, os quais propuseram uma
hipótese da ativação-síntese, referem que os sonhos, ou ao menos alguns de seus aspectos
bizarros, são vistos como associações e memórias do córtex cerebral, causadas por descargas
aleatórias da ponte durante o sono REM. Assim, os neurônios da ponte, via tálamo, ativam várias
áreas do córtex cerebral, suscitam imagens ou emoções bem conhecidas, e o córtex, então, tenta MORFOFISIOLOGIA DAS ESTRUTURAS DO SNC RELACIONADAS COM O CICLO SONO E
sintetizar as imagens disparatadas em um todo sensato VIGÍLIA
Obs: As evidências para a hipótese da ativação-síntese são um tanto incongruentes. Ela prevê a Estruturas do SNC relacionadas com o ciclo sono-vigília
estranheza dos sonhos e sua correlação com o sono REM. No entanto, ela não explica como a
atividade ao acaso pode disparar as estórias complexas e fluidas contidas em muitos sonhos, nem Referência: Artigo publicado no National Institute of Neurological Disorders and Stroke – Anatomia
como ela pode evocar sonhos que são recorrentes todas as noites. do sono

De fato, o sono é um estado profundamente amnésico. A maioria dos nossos sonhos, por exemplo,
parece estar perdida para sempre. Embora sonhemos em profusão durante cada um dos quatro
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Hipotálamo As pessoas que perderam a visão e não conseguem coordenar seu ciclo natural de vigília-sono
usando luz natural podem estabilizar seus padrões de sono tomando pequenas quantidades de
O hipotálamo, uma estrutura do tamanho de um amendoim no fundo do cérebro, contém grupos melatonina no mesmo horário todos os dias.
de células nervosas que atuam como centros de controle que afetam o sono e a vigília.
A flutuação dos níveis de melatonina ao longo do tempo são importantes para combinar o ritmo
Dentro do hipotálamo está o núcleo supraquiasmático (NSQ) – aglomerados de milhares de circadiano do corpo com o ciclo externo de luz e escuridão.
células que recebem informações sobre a exposição à luz diretamente dos olhos e controlam seu
ciclo circadiano. Prosencéfalo Basal
Algumas pessoas com danos no NSQ dormem de forma irregular ao longo do dia porque não O prosencéfalo basal, próximo à parte frontal e inferior do cérebro, também atua no sono e a vigília,
conseguem combinar seus ritmos circadianos com o ciclo claro-escuro. A maioria das pessoas enquanto parte do mesencéfalo atua como um sistema de excitação.
com cegueira mantém alguma capacidade de perceber a luz e são capazes de modificar seu ciclo
de sono/vigília. A liberação de adenosina (um subproduto químico do consumo de energia celular) das células do
prosencéfalo basal inibe a vigília e promove o sono. A cafeína neutraliza a sonolência bloqueando
Trato cerebral as ações da adenosina.
O tronco cerebral, na base do cérebro, comunica-se com o hipotálamo para controlar as transições Amígdala
entre a vigília e o sono.
A amígdala, uma estrutura em forma de amêndoa envolvida no processamento de emoções, torna-
O tronco cerebral inclui estruturas chamadas de bulbo, ponte e mesencéfalo. se cada vez mais ativa durante o sono REM.
As células promotoras do sono dentro do hipotálamo e do tronco cerebral produzem uma O ciclo do sono
substância química do cérebro chamada GABA, que age para reduzir a atividade dos centros de
O que é uma noite de sono normal?
excitação no hipotálamo e no tronco cerebral .
Pesquisas realizadas sugerem que a necessidade normal de sono pode variar amplamente entre
O tronco cerebral (especialmente a ponte e o bulbo) também desempenha um papel especial no
os adultos, de aproximadamente 5 a 10 horas por noite. A duração média é de aproximadamente
sono REM: ele envia sinais para relaxar os músculos essenciais para a postura corporal e os
movimentos dos membros. 7,5 horas, e a duração do sono, em aproximadamente 68% dos adultos jovens, está entre 6,5 e
8,5 horas
Tálamo
Um sono típico de uma noite inteira inclui ciclos regulares de movimentos dos olhos, funções
O tálamo atua como um retransmissor de informações dos sentidos para o córtex cerebral (a fisiológicas e ereções penianas em períodos não REM e REM
cobertura do cérebro que interpreta e processa informações).
Aproximadamente 75% do tempo total do sono são passados no sono não REM e 25% no sono
Durante a maioria dos estágios do sono, a atividade do tálamo fica suprimida, permitindo que você REM, com ciclos periódicos entre esses estágios durante toda a noite.
se desligue do mundo externo.
O sono não REM está geralmente dividido em 4 estágios distintos.
Mas durante o sono REM, o tálamo está ativo, enviando ao córtex imagens, sons e outras
sensações que preenchem nossos sonhos. Ciclos Ultradianos: Então durante uma noite normal, passamos ao longo dos estágios do não REM,
depois pelo REM e então de volta aos estágios não REM, repetindo o ciclo aproximadamente a
Glândula pineal cada 90 minutos.
A glândula pineal, localizada praticamente no meio do cérebro, recebe sinais do NSQ e aumenta Normalmente uma noite de sono é iniciada com um período de sono não REM.
a produção do hormônio melatonina, que ajuda a adormecer quando as luzes se apagam.
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Estágio 1 A medida que a noite progride, ocorre uma redução geral na duração do sono não REM,
particularmente nos estágios 3 e 4, e um aumento dos períodos REM
• Adultos saudáveis tornam-se sonolentos e adormecem estrando primeiro no estágio 1 do
sono não REM Metade do sono REM de uma noite ocorre durante o seu último terço, e os ciclos REM mais longos
• É um sono de transição, quando os ritmos alfa do EEG da vigília relaxada se tornam menos podem durar de 30 a 50 minutos.
regulares e se desvanecem e os olhos fazem movimentos circulares lentos
Ainda assim, parece haver um período refratário obrigatório, de aproximadamente 30 minutos,
• Ele é fugas. Dura apenas uns poucos minutos.
entre os períodos refratário obrigatório, de aproximadamente 30 minutos, entre os períodos de
• É o estágio de sono mais leve, significando que podemos ser facilmente acordados durante REM, ou seja, cada período REM é seguido por, pelo menos, 30 minutos de sono não REM antes
essa fase que o próximo período de sono REM possa iniciar.
Estágio 2

• Um pouco mais profundo

• Pode durar de 5 a 15 minutos
• As suas características incluem a oscilação ocasional de 8 a 14 Hz do EEG, chamada de
fuso do sono, que é gerada por um marca-passo talâmico
• Além disso, uma onda aguda de alta amplitude, chamada de complexo K, é observada
algumas vezes
• Os movimentos oculares quase cessam.
• Esse estado é o resultado do relaxamento e da hiperpolarização generalizada dos neurônios
e das redes neuronais que seguem uma inativação gradual dos mecanismos encefálicos do
alerta
Estágio 3

• O EEG inicia ritmos delta lentos, de grande amplitude. De 0,5 a 4Hz

• Essas oscilações sinalizam uma maior redução nos processos de excitação encefálica e um
aumento na sincronização da atividade cortical e talâmica
• Há poucos movimentos oculares e corporais
Estágio 4

• Estágio de sono mais profundo

• Ritmos do EEG de grande amplitude, de 2 Hz ou menos
Importante!
Durante o primeiro ciclo de sono, o estágio 4 pode persistir por 20 a 40 minutos, então o sono
começa a tornar-se mais leve novamente, ascende através do estágio 3 para o estágio 2 por 10 a
15 minutos e subitamente entra em um breve período de sono REM, com seus rápidos ritmos beta
e gama do EEG e movimentos oculares agudos e frequentes
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acetilcolina acentuam eventos críticos do sono REM, e outros neurônios colinérgicos estão
ativos no estado de vigília.
3. Os sistemas modulatórios difusos controlam os comportamentos rítmicos do tálamo, os
quais, por sua vez, controlam muitos ritmos do EEG do córtex cerebral; os ritmos lentos do
tálamo, relacionados ao sono, aparentemente bloqueiam o fluxo da informação sensorial até
o córtex.
4. O sono também envolve atividade em ramos descendentes dos sistemas modulatórios
difusos, como a inibição dos neurônios motores durante os sonhos

Mecanismo Neurais do Sono

O sono é um processo ativo, que requer a participação de uma variedade de regiões encefálicas
O estado de sono e de vigília (quando estamos despertados) podem ser descritos como
antagonistas, dois lados de uma mesma moeda – inclusive sob a ótica do sistema nervoso!
Isso se dá devido ao fato dos sistemas neurais responsáveis pelo estado de sono e pelo estado
de vigília serem conectados; a ativação de um requer a inibição do outro.
Este mecanismo neural é descrito pelos pesquisadores como flip-flop switch, ou seja, uma espécie
de “interruptor cerebral” que uma hora permite o estado de sono, outrora o estado de vigília.

Princípios básicos
1. Os neurônios mais críticos para o controle do sono e da vigília fazem parte dos sistemas
modulatórios difusos de neurotransmissores
2. Os neurônios modulatórios do tronco encefálico que usam noradrenalina e serotonina
disparam durante a vigília e acentuam o estado acordado; alguns neurônios que usam
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A vigília e o Sistema Ativador Reticular Ascendente  Esse peptídeo também promove a vigília, inibe o sono REM, facilita a atividade de neurônios
que acentuam certos tipos de comportamento motor e está envolvido na regulação dos
As lesões do tronco encefálico de seres humanos podem causar sono e coma, sugerindo que o sitemas neuroendócrinos e neurovegetativos.
tronco encefálico possui neurônios cuja atividade é essencial para nos manter acordados
Obs: A perda de neurônios contendo hipocretina (orexina) leva a um distúrbio do sono, chamado
.............................................................................................................................................
de narcolepsia
História envolvida
Nas décadas de 1940 e 1950, o neurofisiologista italiano Giuseppe Moruzzi e colaboradores
começaram a caracterizar a neurobiologia do controle, pelo tronco encefálico, da vigília e do
estado de alerta. Eles descobriram que lesões nas estruturas da linha média do tronco encefálico
causam um estado similar ao sono não REM, mas lesões no tegmento lateral, as quais
interrompem as aferências sensoriais ascendentes, não têm esse efeito. Por sua vez, a
estimulação elétrica do tegmento na linha média do mesencéfalo, dentro da formação reticular,
alterou os ritmos de EEG lentos de sono não REM no córtex, passando para um estado mais
alerta, com o EEG similar ao do estado de vigília. Moruzzi chamou essa região pouco definida de
sistema ativador reticular ascendente
.............................................................................................................................................
Conjuntos de neurônios aumentam suas taxas de disparo em antecipação ao momento de acordar O ato de adormecer e o Estado NÃO REM
e durante as várias formas de alerta.
Há uma redução geral na frequência de disparos da maioria dos neurônios moduladores, no tronco
Eles incluem células do locus coeruleus que contêm noradrenalina, células dos núcleos da rafe encefálico (aqueles que usam NA, 5-HT e ACh)
que utilizam serotonina, células que usam acetilcolina, do tronco encefálico e do prosencéfalo
basal, neurônios do mesencéfalo que usam hipocretina (orexina) como neurotransmissor. Embora a maioria das regiões do prosencéfalo basal pareça promover o alerta e a vigília, um
subconjunto de seus neurônios colinérgicos aumenta sua frequência de disparos com o início do
Coletivamente, esses neurônios estabelecem sinapses diretamente em todo o tálamo, no córtex sono não REM, ficando silencioso durante a vigília
cerebral e em muitas outras regiões do encéfalo.
Os estágios iniciais do sono não REM incluem os fusos de sono do EEG, os quais são gerados
Os efeitos gerais de seus transmissores são a despolarização de neurônios, um aumento de sua em parte pela ritmicidade intrínseca dos neurônios talâmicos.
excitabilidade e a supressão das formas rítmicas de disparo. Esses efeitos são observados mais
claramente em neurônios de retransmissão do tálamo A medida que o sono não REM progride, os fusos desaparecem e são substituídos por ritmos delta
lentos (menores do que 4Hz).
Hipocretinina
Os ritmos delta também podem ser um produto de células talâmicas, ocorrendo quando os seus
 Orexina potenciais de membrana se tornam ainda mais negativos que durante os ritmos de fuso (e muito
 Pequeno neutrotransmissor peptídico expresso principalmente por neurônios cujos corpos mais negativos que durante a vigília)
celulares se situam no hipotálamo lateral.
 Os axônios dos neurônios que secretam hipocretina se projetam amplamente para todo o A sincronização da atividade durante os ritmos de fuso ou delta deve-se às interconexões neurais
encéfalo e excitam fortemente células dos sistemas moduladores colinérgico, dentro do tálamo e entre o tálamo e o córtex. Devido às fortes conexões excitatórias recíprocas
noradrenérgico, serotoninérgico, dopaminérgico e histaminérgico.
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entre o tálamo e o córtex, a atividade rítmica em um deles é frequentemente projetada de maneira no córtex visual primário, sugerindo que a excitação extraestriatal está sendo gerada internamente.
intensa e ampla sobre o outro O componente emocional dos sonhos poderia originar-se na acentuada ativação límbica. A baixa
atividade no lobo frontal sugere que pode não ocorrer a integração ou a interpretação em nível
mais elevado da informação visual extraestriatal, deixando- -nos com uma mescla de imagens
visuais não interpretadas
O controle do sono REM, assim como de outros estados funcionais encefálicos, deriva de sistemas
modulatórios difusos na porção central do tronco encefálico, principalmente na ponte.
As frequências de disparo dos dois principais sistemas do tronco encefálico superior, o locus
coeruleus e os núcleos da rafe, diminuem para um nível mínimo antes do início do sono REM.
Ocorre, contudo, um nítido e concomitante aumento nas frequências de disparos dos neurônios
pontinos que contêm ACh, e algumas evidências sugerem que neurônios colinérgicos induzem o
sono REM. Provavelmente é a ação da ACh durante o sono REM que determina que o tálamo e o
córtex se comportem de modo semelhante ao do estado de vigília

Mecanismos do Sono REM

Muitas áreas corticais estão tão ativas no sono REM quanto na vigília.
Por exemplo, os neurônios do córtex motor disparam rapidamente e geram padrões motores
organizados, que tentam comandar o corpo inteiro, mas têm êxito somente com poucos músculos
dos olhos, do ouvido interno e com aqueles essenciais para a respiração.
Os sonhos elaborados do sono REM certamente requerem o córtex cerebral, o qual, no entanto,
não é necessário para a produção do sono REM.
Curiosidade!
O uso de TEP e IRMf para o imageamento do encéfalo humano no sono e na vigília nos deu
vislumbres fascinantes dos padrões de atividade que distinguem a vigília do sono REM e não REM
Algumas áreas, incluindo o córtex visual primário, apresentavam aproximadamente a mesma
atividade nos dois estados. Áreas corticais extraestriatais e porções do sistema límbico, porém,
estavam significativamente mais ativas durante o sono REM do que durante a vigília. Por outro
lado, as regiões dos lobos frontais estavam visivelmente menos ativas durante o sono REM. A
Figura 19.20b mostra um contraste da atividade encefálica nos sonos REM e não REM. O córtex
visual primário e diversas outras áreas estão significativamente menos ativos durante o sono REM,
porém o córtex extraestriatal está mais ativo no sono REM do que no sono não REM
Importante!
Durante o sono REM, ocorre uma explosão de atividade extraestriatal, presumivelmente durante
os momentos em que sonhamos. Contudo, não ocorre um aumento correspondente de atividade
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Nos não encenamos nossos sonhos movendo nossos corpos pois os mesmos sistemas centrais b. Óxido Nítrico (NO)
do tronco encefálico que controlam os processos do sono no prosencéfalo também inibem Pequena molécula, móvel, gasosa
ativamente nossos neurônios motores espinhais, impedindo que a atividade motora descendente Pode se difundir facilmente através de membranas e serve como um mensageiro retrogrado
se expresse como movimento real. (da pos sinapse para a pre sinapse) entre certos neurônios.
Os neurônios colinérgicos do tronco encefálico capazes de promover a vigília expressam
Isso é um mecanismo adaptativo, protegendo-nos de nós mesmos.
níveis especialmente altos da enzima que sintetiza NO.
Porem existem pessoas que possuem o transtorno de comportamento do sono REM, ao encenar Os níveis de NO no encéfalo atingem seu ponto mais alto durante a vigília e aumentam
os seus sonhos. Essas pessoas sofrem repetidos ferimentos, e até mesmo seus cônjuges têm rapidamente com a privação de sono
sido vítimas de seus comportamentos violentos noturnos. A base para esse distúrbio do sono REM O NO promove o sono pois ele dispara a liberação de adenosina. E a adenosina promove o
parece ser uma perturbação nas funções dos sistemas do tronco encefálico que normalmente sono não REM, suprimindo a atividade de neurônios que ajudam a manter a vigília
medeiam a atonia do REM c. Citocinas
Envolvidas no sistema imune e na regulação do sono, como a interleucina 1, que é sintetizada
Fatores Promotores do Sono na glia e também por macrófagos
Os pesquisadores do sono tem procurado por um agente químico no sangue ou no LCS que Seus níveis aumentam durante a vigília e, em seres humanos, esses níveis atingem seu pico
estimule, ou até mesmo cause, o sono logo antes do início do sono
A interleucina 1 promove o sono não REM, mesmo quando o sistema imune não foi ativado.
Muitas substâncias promotoras do sono foram identificadas em animais privados de sono: Quando administrada a seres humanos, ela induz fadiga e sonolência.
d. Melatonina
a. Adenosina
Substancia endógena
Utilizada por toda as células para construir algumas das moléculas mais básicas para a vida,
Hormônio secretado pelo corpo pineal, uma glândula do tamanho de uma ervilha
incluindo o DNA, RNA e o ATP
Melatonina é um derivado do aminoácido triptofano
também liberada por alguns neurônios e pela glia e atua como um neuromodulador em
É liberada apenas quando o ambiente escurece – normalmente à noite – e sua liberação é
sinapses em todo o encéfalo
inibida pela luz.
Desde os tempos antigos, antagonistas dos receptores de adenosina, como cafeína e
Em seres humanos, os níveis de melatonina tendem a aumentar aproximadamente no
teofilina, têm sido usados para manter as pessoas acordadas. Por outro lado, a administração
momento em que nos tornamos sonolentos, no início da noite, apresentando um pico nas
de adenosina ou de seus agonistas aumenta o sono
primeiras horas da manhã e caindo para os níveis basais quando acordamos
Os níveis extracelulares de adenosina que ocorrem naturalmente no encéfalo estão mais
vidências sugerem que a melatonina ajude a iniciar e manter o sono, mas seu papel preciso
altos durante a vigília do que durante o sono. Os níveis aumentam progressivamente durante
nos ciclos naturais de sono-vigília não está bem esclarecido
períodos prolongados de vigília e de privação de sono, e diminuem gradativamente durante
o sono
Suas propriedades resumidas: efeitos promotores do sono e a relação entre seus níveis e a
necessidade de sono
Ela promove o sono pois tem um efeito inibitório sobre os sistemas modulatórios difusos de
ACh, NA e 5-HT, os quais tendem a promover a vigília
Isso sugere que o sono pode ser o resultado de uma reação em cadeia de moléculas
Então, a atividade neural no encéfalo acordado aumenta os níveis de adenosina,
aumentando, assim, a inibição dos neurônios nos sistemas moduladores associados à vigília
Após o sono iniciar, os níveis de adenosina lentamente caem, e a atividade nos sistemas
moduladores gradualmente aumenta, até acordarmos e iniciarmos um novo ciclo
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Além disso, segundo Guyton, a estimulação de diversas áreas específicas do encéfalo pode Uma das possíveis substâncias que foram identificadas é o peptídeo muramil, que é uma
produzir sono, com características quase semelhantes ao sono natural. Algumas dessas áreas substância de baixo peso molecular que se acumula no líquido cefalorraquidiano e na urina em
são as seguintes: animais mantidos acordados por diversos dias
a. Núcleos da rafe situados na metade inferior da ponte e no bulbo Quando apenas microgramas dessa substância indutora de sono são injetados no terceiro
fina lâmina de neurônios especializados, situados na linha média ventrículo, o sono, quase natural, ocorre em alguns minutos e o animal pode permanecer
As fibras nervosas desses núcleos se disseminam localmente pela formação reticular do adormecido por várias horas
tronco cerebral, dirigindo-se também para cima, em direção ao tálamo, ao hipotálamo, à
Ação do hipotálamo posterior na promoção do ciclo sono-vigilia
maioria das áreas do sistema límbico e até mesmo ao neocórtex do telencéfalo
Além disso, as fibras se dirigem para baixo na medula espinal, terminando nos cornos Referência: Mecanismos do ciclo sono-vigília, Flavio Alóe, Alexandre Azevedo e Rosa Hasan,
posteriores, onde podem inibir sinais sensoriais que chegam, inclusive dor Rev Bras Psiquiatr. 2005
Muitas terminações nervosas das fibras desses neurônios da rafe liberam serotonina.
Obs: Quando o fármaco que bloqueia a formação de serotonina é administrado ao animal, Cerca de 1.100 neurônios produtores de hipocretinas I e II (Hcrt I e Hcrt II) estão localizados na
ele, em geral, não consegue dormir por vários dias. Dessa forma, admite-se que a serotonina região perifornical do hipotálamo posterior, projetando seus axônios excitatórios para diferentes
é substância transmissora, associada à produção do sono. áreas do SNC, córtex, tronco cerebral e medula espinhal, exceto o cerebelo
b. Núcleo do trato solitário As hipocretinas desempenham um papel-chave na estabilidade dos sistemas aminérgicos e
A estimulação de algumas áreas desse núcleo pode causar sono colinérgicos do ciclo sonovigília. Apresentam atividade máxima durante a vigília estimulando toda
Esse núcleo é a terminação no bulbo e na ponte para onde se projetam os sinais provenientes a circuitaria excitatória responsável pela vigília (células wake-on-sleep-off) e ausente durante o
das informações sensoriais viscerais, que chegam pelos nervos vago e glossofaríngeo sono NREM e REM
c. O sono pode ser promovido por estimulação de varias regiões no diencéfalo, como a parte
rostral do hipotálamo, principalmente a área supraquiasmática, e a área ocasional nos
núcleos talâmicos de projeção difusa

Importante!
Lesões em Centros Promotores de Sono podem causar vigília intensa, como nos núcleos da rafe,
nos quais lesões ocasionam elevado estado de insônia
Esse fenômeno também é verdade para as lesões bilaterais na área supraquiasmática medial
rostral, no hipotálamo anterior. Em ambos os casos, os núcleos reticulares excitatórios do
mesencéfalo e da parte superior da ponte parecem ser liberados de sua inibição, causando,
assim, estado de vigília intensa Atividade das hipocretinas, núcleos aminérgicos e colinérgicos são responsáveis pelo do EEG
dessincronizado.
Curiosidade sobre outras possíveis substâncias transmissoras relacionadas ao sono
O sistema hipocretinas recebe aferências excitatórias (setas vermelhas).
Experimentos mostraram que o líquido cefalorraquidiano, bem como o sangue e a urina de
animais que foram mantidos acordados por diversos dias, contêm substância ou substâncias que O VLPO apresenta projeções inibitórias (setas brancas) constituindo uma relação recíproca entre
podem causar sono, se injetadas no sistema ventricular cerebral de outro animal. os núcleos aminérgicos-colinérgicos excitatórios e o VLPO.
As células do VLPO estarão ativas exclusivamente durante o sono NREM e REM.
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AVT: área ventral tegmentar (dopamina). A atividade dos núcleos colinérgicos látero-dorsais (NLD) e do tegumento pedúculo-pontinos (TPP)
(células REM-on) é liberada pela subtração de estímulos inibitórios (seta azul claro) oriundos do
NSQ: núcleo supraquiasmático.
sistema aminérgico - células REM-off (seta azul escuro) -, aumentando a atividade colinérgica
(+) sinapse excitatória. (-) sinapse inibitória. (sono REM) de acordo com o Modelo da Interação Recíproca.

Seta transparente: circuito fora de atividade. O sistema hipocretina e aminas permanecem sob inibição do VLPO. As setas brancas
representam ausência de atividade
Seta azul: circuito inibitório em atividade.
Seta vermelha: circuito excitatório em atividade.
Expressão gênica Durante o Sono e a Vigília
a. Genes imediatos precoces
Genes que codificam fatores de transcrição, os quais afetam a expressão de outros genes
A baixa expressão desses genes durante o sono pode estar associada ao fato de que o
aprendizado e a formação da memória estão basicamente ausentes nesse estado
b. Genes relacionados a mitocôndria
É possível que a expressão aumentada desses genes realize a função de satisfazer as
demandas metabólicas mais elevadas do encéfalo desperto
c. Genes relacionados a resposta ao estresse celular
Importante!
As mudanças na expressão gênica relacionadas ao sono foram específicas para o encéfalo, e
não houve alterações semelhantes em outros tecidos, como o fígado ou o músculo esquelético.
A ausência de estímulos excitatórios do núcleo supraquiasmático (NSQ), do prosencéfalo basal e Isso é consistente com a hipótese amplamente mantida de que o sono seja um processo gerado
do sistema límbico (setas brancas) em conjunto com as projeções inibitótórias (setas azuis) pelo encéfalo, para o benefício do encéfalo
oriundas do VLPO sobre sistema de hipocretinas dão início ao sono NREM.
ALTERAÇÕES E INFLUÊNCIA DO CICLO SONO E VIGÍLIA NOS DIFERENTES SISTEMAS
Referência: Guyton
Até mesmo restrições moderadas de sono por alguns dias podem degradar o desempenho
cognitivo e físico, a produtividade global e a saúde da pessoa.
O papel essencial do sono na homeostasia talvez seja mais vividamente demonstrado pelo fato
de que ratos com privação de sono por 2 ou 3 semanas podem de fato morrer
O sono causa dois tipos principais de efeitos fisiológicos: primeiro, efeitos no sistema nervoso e,
segundo, efeitos em outros sistemas funcionais do corpo
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A falta de sono certamente afeta as funções do sistema nervoso central. A vigília prolongada está Ciclo infradiano: aqueles que duram mais de 28 h. fazem parte do ciclo infradiano aquelas ações
em geral associada ao funcionamento anormal do processo do pensamento e, algumas vezes, do organismo que são repetitivas, mas que não ocorrem diariamente. Um exemplo é o ciclo
pode causar atividades comportamentais anormais. menstrual.
Estamos todos familiarizados com o aumento da lentidão dos pensamentos que ocorre no final de Ciclo ultradiano: aquele que dura menos de um dia, ou seja, se repete mais de uma vez durante
um dia de vigília prolongada e, além disso, a pessoa pode ficar irritável ou até psicótica após vigília um período de 24 h. Os ciclos ultradianos podem ser extremamente rápidos e sem parar (como o
forçada. ciclo respiratório) ou serem ocasionais (como o ciclo urinário, que ocorre em média de seis a sete
vezes por dia caso esteja em condições normais). Também são considerados ciclos ultradianos a
Portanto, podemos assumir que o sono restaura, de muitas formas, tanto os níveis normais da
circulação sanguínea, pulso e batimentos cardíacos, termorregulação, piscada dos olhos, apetite
atividade cerebral, como o “equilíbrio” normal entre as diferentes funções do sistema nervoso
e excitação sexual.
central
O sono é um comportamento circadiano composto por estágios cíclicos e ultradianos (dentro da
Funções postuladas ao sono:
oscilação atenuada entre os períodos REM e não REM). O ciclo sono-vigília não é o único ritmo
a. Maturação neural circadiano no corpo. Muitos outros processos fisiológicos também exibem níveis máximos e
b. Facilitação do aprendizado e da memória mínimos diários. O nível de alerta, a capacidade de realizar tarefas cognitivas, como problemas
c. Cognição de matemática, a temperatura corporal, a liberação de hormônios e a função renal seguem os
d. Eliminação dos produtos metabólicos de resíduos produzidos pela atividade nervosa do ritmos endógenos de 24 horas que normalmente são sincronizados com o ciclo dia-noite.
cérebro desperto
Os cronogramas precisos dos ritmos circadianos variam entre as espécies. Alguns animais são
e. Conservação de energia metabólica ativos durante as horas do dia, outros, somente à noite, e outros principalmente nos períodos de
f. Restaurar o equilíbrio natural entre os centros neuronais
transição do alvorecer e do crepúsculo
A maioria dos processos fisiológicos e bioquímicos do corpo também se eleva e declina com os
CICLO CIRCADIANO ritmos diários: temperatura corporal, fluxo sanguíneo, produção de urina, níveis hormonais,
crescimento de pelos e taxas metabólicas, todos sofrem flutuações
Referências: Neurociencias Bear, Silverthorn, Kandel
Importante!
A cronobiologia é o estudo dos ritmos naturais que afetam a vida dos organismos vivos. No caso
da ciência do sono, esse ritmo é o ritmo circadiano. Quando os ciclos de claro-escuro são removidos do ambiente do animal, os ritmos circadianos
mantêm mais ou menos a mesma relação, uma vez que os relógios primários para os ritmos
Ritmos circadianos: ciclos diários de claridade e escuridão que resultam da rotação da terra, ou circadianos não são astronômicos (o Sol e a Terra), mas biológicos, ocorrendo no encéfalo
seja, aqueles que tem duração de aproximadamente 24 horas.
Estímulos externos, como a luz e o escuro, ou alterações diárias de temperatura, auxiliam a ajustar
Essa descoberta foi feita em um estudo no final dos Anos 1930, quando o professor Nathaniel os relógios do encéfalo para mantê-los sincronizados com o início e o final diários da luz do sol.
Kleitman e seu assistente, Bruce Richardson, ficaram isolados em uma caverna escura por mais
de um mês. Eles perceberam que o nosso ritmo circadiano pode durar até 28 horas por ciclo
A principal função do ciclo circadiano é a regulação do sono!
Obs:
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Os relógios Biológicos

Informações do tempo oriundas do ambiente (luz e escuridão, e variações na temperatura e uma

umidade) são coletivamente denominadas zeitgebers.
Na presença de zeitgebers, os animais têm seus ritmos arrastados pelo ritmo dia-noite e mantêm
um ciclo de atividade de exatamente 24 horas.
Os ciclos podem dessincronizar. Uma observação deduzida dessa dessincronização é que o corpo
tem mais de um relógio biológico, visto que o sono-vigília e a temperatura podem seguir ciclos
diferentes conforme seus próprios ritmos, desacoplados um do outro.
A dessincronização pode ocorrer temporariamente quando viajamos e forçamos nosso corpo
repentinamente a um novo ciclo sono-vigília. Essa é a experiência que resulta dos voos
transmeridianos (jet lag), e a melhor cura é bastante luminosidade, que ajuda a sincronizar
novamente nossos relógios biológicos
Importante!
O zeitgeber básico para mamíferos maduros é o ciclo claro-escuro. Entretanto, os níveis
hormonais da mãe podem ser o primeiro zeitgeber para alguns mamíferos, regulando seus níveis
de atividades ainda no ventre. Em estudos utilizando vários animais adultos, zeitgebers efetivos
também têm incluído a disponibilidade periódica de alimento ou água, contato social, ciclos de
temperatura ambiental e ciclos ruído-silêncio. Embora muitos desses sejam menos efetivos do que
ciclos claro-escuro, eles podem ser importantes para determinadas espécies em certas
circunstâncias
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Obs: A remoção de ambos os núcleos abole a ritmicidade circadiana da atividade física, do sono
e da vigília, do ato de comer e de beber

O Núcleo Supraquiasmático: um relógio Encefálico

Introdução
Um relógio biológico que produz ritmos circadianos consiste em vários componentes:
Sensor de luz -> Relógio -> Via eferente
Uma ou mais vias aferentes são sensíveis à luz e à escuridão, e estas regulam o relógio e mantêm
seu ritmo coordenado com os ritmos circadianos do meio.
É importante saber que o relógio continua a funcionar e mantém seu ritmo básico mesmo quando
a via aferente for removida
As vias eferentes do relógio permitem controlar certas funções cerebrais e corporais, de acordo
Os ritmos encefálicos internos nunca retornam sem um NSQ. Entretanto, lesões no NSQ não
com a precisão temporal do relógio.
abolem o sono, e os animais continuam a coordenar seu sono e sua vigília com ciclos claro-escuro
Sobre o Nucleo supraquiasmático (NSQ) se estes estiverem presentes. O sono parece ser regulado por um outro mecanismo distinto do
relógio circadiano e depende fundamentalmente da quantidade de tempo e do horário do sono
Par de minúsculos grupos de neurônios no hipotálamo presente nos mamíferos. prévio
Eles servem como um relógio biológico Pelo fato de o comportamento estar normalmente sincronizado com ciclos claro-escuro, deve
Cada NSQ tem um volume de menos de 0,3 mm³ haver também um mecanismo fotossensível para regular o relógio encefálico

Seus neurônios estão entre os menores no encéfalo Então, o NSQ realiza este acoplamento via trato retino-hipotalâmico. Isso significa que os axônios
de células ganglionares na retina estabelecem sinapses diretamente com dendritos dos neurônios
Eles estão localizados em cada lado da linha média, nas bordas do terceiro ventrículo. do NSQ
Quando o NSQ é estimulado eletricamente, ritmos circadianos podem ser alterados de maneira Essa aferência oriunda da retina é necessária e suficiente para arrastar os ciclos sono-vigília para
previsível a noite e o dia. Quando são feitos registros de neurônios do NSQ, observa-se que muitos são, de
fato, fotossensíveis.
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Diferentemente dos neurônios mais familiares da via visual, os neurônios do NSQ possuem
campos receptivos muito grandes, não seletivos e respondem mais à luminosidade do que à
orientação e ao movimento do estímulo luminoso
Pesquisas realizadas sugerem que as células da retina que fazem a sincronia com o NSQ não são
cones ou bastonetes. Descobriram um novo fotorreceptor na retina, um tipo muito especializado
de célula ganglionar (neurônios da retina cujos axônios enviam informação visual para o resto do
encéfalo)
As células ganglionares sensíveis à luz, contudo, expressam um tipo singular de fotopigmento,
denominado melanopsina, que não está presente nos cones e bastonetes. Esses neurônios são
excitados muito lentamente pela luz, e seus axônios enviam sinais diretamente ao NSQ, que pode
reajustar o relógio circadiano que ali reside
Os axônios eferentes do NSQ inervam principalmente partes próximas do hipotálamo, mas alguns
também se projetam ao mesencéfalo e a outras partes do diencéfalo. Pelo fato de quase todos os
neurônios do NSQ usarem GABA como seu principal neurotransmissor, esses neurônios
presumivelmente inibem os neurônios que inervam.

Mecanismos do NSQ
As células do NSQ comunicam sua mensagem rítmica para o restante do encéfalo através de
axônios eferentes, por meio de potenciais de ação da maneira geral, e as frequências de disparo
das células do NSQ variam com o ritmo circadiano. Contudo, potenciais de ação não são
necessários para que os neurônios do NSQ mantenham seu ritmo
Quando a tetrodotoxina (TTX), um bloqueador dos canais de sódio dependentes de voltagem, é
aplicada às células do NSQ, os potenciais de ação são bloqueados, mas não ocorre qualquer
efeito sobre a ritmicidade de seu metabolismo e funções bioquímicas.
Quando a TTX é removida, os potenciais de ação recomeçam a disparar com a mesma fase e
frequência que apresentavam originalmente, antes da TTX, sugerindo que o relógio do NSQ se
mantém funcionando mesmo sem potenciais de ação
Os potenciais de ação do NSQ são como os ponteiros de um relógio; a remoção dos ponteiros
não faz cessar os mecanismos internos do relógio, mas torna impossível vermos a hora como
comumente veríamos
O relógio funciona sem potenciais de ação pois é um ciclo molecular, com base na expressão
gênica, ou seja, envolve vários genes-relógio.
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Nos mamíferos, alguns dos genes mais importantes são conhecidos como período (per), As pesquisas têm mostrado que quase todas as células do corpo, incluindo as células do fígado,
criptocromo e clock. do rim e dos pulmões, têm um relógio circadiano. Os mesmos tipos de transcrição gênica com
alças de retroalimentação que impulsionam o relógio no NSQ também controlam os relógios
nesses tecidos periféricos. Cada uma dessas células possui um ritmo circadiano próprio, mas
todas as células estão sob o controle-mestre do NSQ

Mecanismo
O esquema básico é uma alça de retroalimentação negativa. Um gene-relógio é transcrito,
produzindo RNAm, o qual é traduzido em proteínas. Após um tempo, as proteínas recém-
sintetizadas exercem controle por retroalimentação, interagindo, de algum modo, com o
mecanismo de transcrição, diminuindo a expressão gênica. Como consequência da transcrição
diminuída, menos proteína é produzida, e a expressão gênica novamente pode aumentar para
iniciar um novo ciclo. Todo o ciclo ocorre em aproximadamente 24 horas; assim, é um ritmo
circadiano
A informação acerca da luz, proveniente da retina, serve para ajustar os relógios nos neurônios do
NSQ a cada dia, mas esses neurônios também se comunicam diretamente uns com os outros.
O NSQ tem uma forte influência circadiana sobre o sistema nervoso visceral, a temperatura central
Surpreendentemente, a coordenação dos ritmos entre células do NSQ parece independente de
potenciais de ação e transmissão sináptica normal, pois a TTX não a bloqueia do corpo, os hormônios das glândulas suprarrenais, como o cortisol, e os circuitos neurais que
controlam a comportamento alimentar, o movimento e o metabolismo.
A natureza da comunicação neurônio a neurônio dentro do NSQ não é bem compreendida, mas
Cada um desses processos, por sua vez, regula muitos dos relógios circadianos no corpo. A
ela inclui, além das sinapses químicas clássicas, outros sinais químicos, sinapses elétricas
temperatura corporal, por exemplo, tem um efeito poderoso sobre os relógios dos tecidos
(junções comunicantes, ou junções “gap”) e a participação da glia
periféricos. Ela cai agudamente todas as noites, em cerca de 1°C, sob a influência do NSQ.
Importante!
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Este pulso de “resfriamento” ajuda a assegurar que os relógios dos órgãos internos permaneçam ma meta-análise de 2015 de estudos prospectivos mostrou que os indivíduos que dormem por
todos ajustados aos ritmos diários do NSQ e, assim, aos ciclos de luz-escuro no ambiente. curtos períodos e aqueles que dormem por longos períodos estão em maior risco de
desenvolvimento de diabetes tipo 2, indicando uma duração de sono ‘ideal’ proposta de 7-8h por
É interessante, por outro lado, que o relógio circadiano do NSQ seja muito resistente a mudanças noite.
de temperatura; isso faz sentido porque assegura que o NSQ, que controla alterações na
temperatura interna, não seja desestabilizado por seus próprios sinais de controle. Os mecanismos propostos para os efeitos da restrição do sono e os distúrbios do sono na
sensibilidade à insulina incluem um equilíbrio simpático vagal alterado e aumento dos níveis
Os complexos sistemas que coordenam os relógios do organismo não são perfeitos. Horários
circulantes de catecolaminas e cortisol
desregrados para a alimentação, doses crônicas de metanfetamina e, como mencionamos
previamente, condições extremas de vida (um longo período vivendo em uma caverna) podem HIPNÓTICOS E SEDATIVOS
dessincronizar os relógios circadianos do corpo.
Os benzodiazepínicos são os fármacos ansiolíticos mais usados. Eles substituíram os barbitúricos
Curiosidade! e o meprobamato no tratamento da ansiedade por serem fármacos mais seguros e eficazes
(Figura 9.2).
Artigo: Como o ciclo circadiano influencia na resistência à insulina? Relógios circadianos e
resistência à insulina Mecanismo de ação
Stenvers DJ, Scheer FAJL, Schrauwen P, la Fleur SE, Kalsbeek A. Circadian clocks and insulin Os alvos para as ações dos benzodiazepínicos são os receptores do GABAA. (Nota: o GABA é o
resistance. Nat Rev Endocrinol. 2019 Feb;15(2):75-89. doi: 10.1038/s41574-018-0122-1. PMID: principal neurotransmissor inibitório no SNC.)
30531917.
Esses receptores são compostos basicamente de famílias de subunidades alfa, beta e gama das
A resistência à insulina no fígado, músculo e tecido adiposo é um processo fisiopatológico quais uma combinação de cinco ou mais se estende através da membrana pós-sináptica.
fundamental no desenvolvimento de diabetes mellitus tipo 2 (DM2)
Dependendo do tipo e do número de subunidades e da localização cerebral, a ativação dos
A abordagem central na prevenção e tratamento da resistência à insulina é a modificação do estilo receptores resulta em diferentes efeitos farmacológicos.
de vida e a medicação.
Os benzodiazepínicos modulam os efeitos GABA ligando-se a um local específico de alta
Tradicionalmente, a pesquisa tem focado na quantidade e qualidade da atividade física, ingestão afinidade, na interface da subunidade a. e da subunidade 'Y2. Nota: os locais de ligação, algumas
de alimentos e medicamentos. vezes, são denominados receptores benzodiazepínicos.
No entanto, fatores circadianos, incluindo o tempo de exposição à luz, e o comportamento do sono- Dois subtipos de receptores benzodiazepínicos comumente encontrados no SNC são designados
vigília, são importantes para a prevenção e o tratamento de resistência à insulina como receptores BZ1 e BZ2, dependendo se na sua estrutura se encontram subunidades a.1 ou
a.2, respectivamente.)
presença de um desalinhamento entre diferentes componentes do sistema circadiano, e os ritmos
diários do comportamento de sono-vigília, podem ser importantes contribuidores para o A localização dos receptores BZ no SNC é comparável à dos neurônios GABA. A ligação do GABA
desenvolvimento de resistência à insulina, por exemplo: ao seu receptor abre o canal de c1-, o que aumenta a condutância do íon.
● As mutações humanas em vários genes do relógio (CLOCK e CRY2). Os benzodiazepínicos aumentam a frequência da abertura dos canais produzida pelo GABA. O
● A exposição a ciclos artificiais de luz e escuridão. influxo de c1- causa uma leve hiperpolarização que afasta o potencial pós-sináptico do valor limiar
● Uma alteração nos níveis de melatonina e nos ritmos sono-vigília, além da ingestão de e, assim, inibe a formação de potenciais de ação. (Nota: a ligação do benzodiazepínico ao seu
alimentos. receptor aumentará a afinidade do GABA por seus locais de ligação [e vice-versa] sem realmente
● Como também o resultado de fatores genéticos, ambientais ou comportamentais. alterar o número total de locais.)
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Os efeitos clínicos dos vários benzodiazepínicos se correlacionam bem com cada afinidade de de voar. Os benzodiazepínicos também são úteis no tratamento da ansiedade que acompanha
ligação do fármaco pelo complexo receptor GABA-canal de íon cloreto. algumas formas de depressão e esquizofrenia.
Ações Esses fármacos não devem ser usados para aliviar o estresse normal da vida diária. Eles devem
ser reservados para a ansiedade grave e contínua e, então, usados somente em períodos curtos
Os benzodiazepínicos não têm atividade antipsicótica nem ação analgésica e não afetam o SNA. devido ao seu potencial de vício.
Todos os benzodiazepínicos apresentam ações em maior ou menor intensidade citadas a seguir.
Os benzodiazepínicos de ação mais longa, como clonazepam, lorazepam e diazepam, são
1. Redução da ansiedade: Em doses baixas, os benzodiazepínicos são ansiolíticos. O efeito
preferidos nos pacientes com ansiedade que exigem tratamento por tempo prolongado. Os efeitos
é atribuído à potenciação seletiva da transmissão GABAérgica em neurônios que têm a
ansiolíticos dos benzodiazepínicos são menos sujeitos à tolerância do que os efeitos sedativo e
subunidade a.2 no receptor GABAA, inibindo, assim, os circuitos neuronais no sistema hipnótico.
límbico cerebral.
Nota: tolerância - isto é, diminuição da resposta com doses repetidas - ocorre quando o uso se
2. Ações hipnóticas e sedativas - Todos os benzodiazepínicos usados para tratar ansiedade
estende por mais do que uma ou duas semanas. Há tolerância cruzada entre esse grupo de
têm alguma propriedade sedativa, e alguns podem produzir hipnose (sono produzido
fármacos e o etanol. Foi demonstrado que a tolerância está associada a uma diminuição na
"artificialmente") em doses mais elevadas. Seus efeitos são mediados pelos receptores alfa densidade de receptores GABA.
1-GABAA.
Para o transtorno de pânico, o alprazolam é eficaz para tratamentos curtos ou longos, embora
3. Amnésia anterógrada - O bloqueio temporário da memória com o uso dos
possa causar reações de abstinência em cerca de 30°/o dos pacientes.
benzodiazepínicos também é mediado pelos receptores alfa 1-GABAA e diminui a
capacidade do paciente de aprender e de formar novas memórias. Distúrbios musculares
4. Anticonvulsivantes - Vários dos benzodiazepínicos têm atividade anticonvulsivante e O diazepam é útil no tratamento de espasmos dos músculos esqueléticos, como os que ocorrem
alguns são usados para tratar epilepsia (estado epiléptico), e outros, distúrbios convulsivos. no estiramento, e no tratamento da espasticidade devida a doenças degenerativas, como
Esse efeito é parcialmente mediado pelos receptores alfa 1-GABAA. esclerose múltipla e paralisia cerebral.
5. Relaxamento muscular - Em doses elevadas, os benzodiazepínicos diminuem a Amnésia
espasticidade do músculo esquelético, provavelmente aumentando a inibição pré-sináptica
Em geral, os fármacos de ação curta são empregados como pré-medicação para procedimentos
na medula espinal, onde predominam os receptores a.2-GABAA. O baclofeno é um relaxante
muscular que parece atuar nos receptores GABA8 na medula espinal. desconfortáveis e provocadores de ansiedade, como endoscopias, broncoscopias e certos
procedimentos odontológicos, bem como angioplastia.
Usos terapêuticos
Eles provocam uma forma de sedação consciente, permitindo ao paciente atender certas
Os benzodiazepínicos individuais mostram pequenas diferenças em suas propriedades instruções durante esses procedimentos. O midazolam é um benzodiazepínico empregado
ansiolíticas, anticonvulsivantes e sedativas. Contudo, a duração de ação varia bastante no grupo, também na indução da anestesia.
e considerações farmacocinéticas são importantes na escolha de uma delas.
Convulsões
Ansiedade
O clonazepam é usado ocasionalmente no tratamento de certos tipos de epilepsia, e o diazepam
Os benzodiazepínicos são eficazes no tratamento dos sintomas da ansiedade secundária ao e o lorazepam são os fármacos de escolha no controle do estado epiléptico e nas convulsões
transtorno de pânico, do transtorno de ansiedade generalizada (TAG), do transtorno de ansiedade epilépticas tipo grande mal.
social e por performance, do transtorno de estresse pós-traumático, do transtorno obsessivo-
compulsivo e da ansiedade extrema encontrada, às vezes, com fobias específicas, como o medo
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Devido à tolerância cruzada, clordai zepóxido, clorazepato, diazepam e oxazepam são úteis no Farmacocinética
tratamento agudo da abstinência ao álcool, reduzindo o risco de convulsões associadas à
abstinência. 1. Absorção e distribuição - Os benzodiazepínicos são lipofílicos e são rápida e
completamente absorvidos após administração oral, distribuindo-se por todo o organismo.
Distúrbios do sono
2. Duração de ação - A meia-vida dos benzodiazepínicos é muito importante clinicamente, pois
Embora todos os benzodiazepínicos tenham efeitos calmantes e sedativos, nem todos são úteis a duração da ação pode determinar a utilidade terapêutica. Os benzodiazepínicos podem ser
como hipnóticos. divididos em grupos de curta, média e longa ação (ver Figura 9.4). Os benzodiazepínicos de
ação mais longa formam metabólitos ativos com meias-vidas longas. Contudo, com alguns
Eles tendem a diminuir a latência para dormir e a aumentar o estágio dois do sono não REM (sem
benzodiazepínicos, a duração clínica da ação nem sempre se correlaciona com a meia- vida
movimentos rápidos dos olhos).
real (senão a dose de diazepam só poderia ser administrada em dias alternados ou em
O sono REM e o sono de ondas lentas são diminuídos. No tratamento da insônia, é importante o intervalos ainda maiores, devido a seus metabólitos ativos). Isso pode ser devido à
equilíbrio entre o efeito sedativo necessário na hora de dormir e a sedação residual ("ressaca") velocidade de dissociação do receptor no SNC e subsequente redistribuição para outros
após o despertar. locais.

Os benzodiazepínicos prescritos comumente contra os distúrbios do sono incluem os de longa 3. Destino - A maioria dos benzodiazepínicos, incluindo o clordiazepóxido e o diazepam, é
ação, flurazepam, os de ação intermediária, temazepam, e os de curta ação, trai zolam. biotransformada pelo sistema microssomal hepático para compostos que também são ativos.
Para esses benzodiazepínicos, a meia-vida aparente representa a soma das ações do
• Flurazepam - Esse benzodiazepínico de longa ação reduz significativamente o tempo de fármaco principal e seus metabólitos. Os efeitos terminam não só pela excreção, mas
indução ao sono, o número de despertares e aumenta a duração do sono. O flurazepam tem também por redistribuição. Os benzodiazepínicos são excretados na urina como
efeito de longa ação (Figura 9.4) e causa pouca insônia de rebote. No uso contínuo, esse glicuronídeos ou metabólitos oxidados. Todos os benzodiazepínicos atravessam a barreira
fármaco mantém sua eficácia por até quatro semanas. Ele e seu metabólito ativo têm meia- placentária e podem deprimir o SNC do neonato se administrados antes do nascimento. Os
vida de cerca de 85 horas, o que pode resultar em sedação durante o dia e acúmulo do lactantes também são expostos aos benzodiazepínicos pelo leite materno.
fármaco.
Dependência
• Temazepam - Esse fármaco é útil em pacientes que acordam frequentemente. Contudo,
como o efeito sedativo máximo ocorre 1 a 3 horas após a dose oral, o fármaco deve ser Pode-se desenvolver dependência física e psicológica aos benzodiazepínicos se doses elevadas
administrado 1 a 2 horas antes da hora prevista para deitar. são administradas por longos períodos. A interrupção abrupta resulta em sintomas de abstinência,
incluindo confusão, ansiedade, agitação, intranquilidade, insônia, tensão e raramente convulsões.
• Triazolam - Esse benzodiazepínico tem duração de ação relativamente curta e, por isso, é
usado para induzir o sono em pacientes com insônia recorrente. O temazepam é útil contra Como a meia-vida de alguns benzodiazepínicos é longa, os sintomas de retirada podem ocorrer
a insônia causada pela incapacidade de permanecer dormindo, ao passo que o trai zolam é lentamente e durar por alguns dias após a interrupção do uso. Os benzodiazepínicos com meia-
eficaz no tratamento de indivíduos que têm dificuldade em começar a dormir. Em poucos vida de eliminação curta, como o trai zolam, induzem reações de abstinência mais abruptas e
dias, desenvolve- se tolerância, e a suspensão do fármaco, em geral, resulta em insônia de graves do que as observadas com as de eliminação mais lenta, como o flurazepam (Figura 9.5).
rebote, levando o paciente a procurar nova prescrição ou usar dosagem maior. Portanto, Efeitos adversos
esse fármaco é melhor se usado de modo intermitente, em vez de diariamente. Em geral, os
hipnóticos só devem ser usados por tempo limitado, geralmente menos de 2 a 4 semanas. 1. Sonolência e confusão - Esses são os dois efeitos adversos mais comuns dos
benzodiazepínicos. Ocorre ataxia em doses elevadas, impedindo as atividades que exigem
coordenação motora fina, como dirigir. Pode ocorrer comprometimento cognitivo (diminuição
da evocação de memória e da retenção de novos conhecimentos) com o uso dos
benzodiazepínicos. O trai zolam, um dos benzodiazepínicos mais potentes, de uso oral, tem
 Universidade Estadual de Santa Cruz
Beatriz Silvino Ferreira Oliveira
Medicina XXI – 2023
Percepção, Consciência e Emoção

a eliminação mais rápida e com frequência apresenta rápido desenvolvimento de tolerância,

insônia da madrugada e ansiedade durante o dia, bem como amnésiae confusão.
2. Precauções - Os benzodiazepínicos devem ser usados com cautela em pacientes com
doença hepática, devendo ser evitados em pacientes com glaucoma de ângulo estreito.
Álcool e outros depressores do SNC potencializam seus efeitos hipnótico-sedativos. Os
benzodiazepínicos são, contudo, consideravelmente menos perigosos do que ansiolíticos e
hipnóticos mais antigos. Como resultado, as doses excessivas raramente são letais, a menos
que outros depressores do SNC, como álcool, sejam ingeridos simultaneamente.