ARAVA®

(leflunomida)

Sanofi Medley Farmacêutica Ltda.

Comprimido Revestido
20 e 100 mg
ARAVA®
leflunomida

APRESENTAÇÕES
Comprimidos revestidos 20 mg: embalagem com 30.
Comprimidos revestidos 100 mg: embalagem com 3.

USO ORAL. USO ADULTO.

COMPOSIÇÃO

ARAVA 20 mg:
Cada comprimido revestido contém 20 mg de leflunomida.
Excipientes: lactose monoidratada, amido de milho, povidona K25, dióxido de silício, estearato de magnésio, crospovidona,
hipromelose, macrogol 8000, dióxido de titânio, óxido férrico amarelo e talco.

ARAVA 100 mg:

Cada comprimido revestido contém 100 mg de leflunomida.
Excipientes: lactose monoidratada, amido de milho, povidona K25, dióxido de silício, estearato de magnésio, crospovidona,
hipromelose, macrogol 8000, dióxido de titânio e talco.

1. PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO?

ARAVA é indicado para o tratamento da artrite reumatoide ativa (inflamação crônica das articulações), reduzindo os sinais
e sintomas, inibindo a destruição das articulações e melhorando as funções físicas e de saúde relacionadas à qualidade de
vida. ARAVA é também indicado para o tratamento da artrite psoriática ativa (doença inflamatória que afeta uma parte dos
pacientes que sofrem de psoríase crônica na pele).

2. COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?

A leflunomida é um agente antirreumático (medicamentos que tratam reumatismo) modificador de doença com
propriedades antiproliferativas. A leflunomida demonstrou melhorar os sinais e sintomas e reduzir o progresso da
destruição das articulações na artrite reumatoide ativa.
A leflunomida é rapidamente e quase completamente metabolizada em seu metabólito ativo (A771726), e se presume ser o
responsável por toda a ação terapêutica do medicamento ARAVA.
O resultado do tratamento pode ser evidenciado após 4 semanas e pode melhorar de 4 a 6 meses após o seu início.

3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

ARAVA é contraindicado em pacientes que apresentam alergia ou intolerância à leflunomida, teriflunomida ou a qualquer
um dos componentes da fórmula. Contraindicado também para mulheres grávidas ou que estejam no período fértil e não
utilizem métodos contraceptivos confiáveis e seguros ou que após o tratamento estejam com concentração do metabólito
ativo de leflunomida (A771726) acima de 0,02 mg/L.
A possibilidade de estar grávida deve ser excluída antes de iniciar o tratamento. Em casos de dúvidas, converse com o seu
médico.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Geral
Devido à meia-vida prolongada do metabólito ativo da leflunomida, reações adversas podem ocorrer ou persistir mesmo
após a interrupção do tratamento com leflunomida (vide “Quais os males que este medicamento pode me causar?”).

Caso ocorra uma reação adversa severa com leflunomida, ou se por qualquer outra razão for necessário eliminar
rapidamente o medicamento do organismo, procure atendimento médico para a administração de colestiramina ou carvão
ativado, e se clinicamente necessário, continuar ou repetir a administração. Em caso de suspeita de reação imunológica e/ou
alérgica severa, pode ser necessário prolongar a administração de colestiramina ou carvão ativado para se obter a
eliminação rápida e suficiente do fármaco (vide “O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste
medicamento?”) .

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A coadministração de teriflunomida com leflunomida não é recomendada, uma vez que a leflunomida é o composto de
origem da teriflunomida.

Sistema Hepático (Fígado)

A leflunomida deve ser utilizada com cautela em pacientes com função hepática prejudicada devido ao possível risco de
hepatotoxicidade, visto que o metabólito ativo da leflunomida apresenta alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas e é
eliminado do organismo através de metabolismo hepático e secreção biliar. O uso de leflunomida é desaconselhado em
pacientes com insuficiência hepática significativa ou com doença hepática preexistente.

O monitoramento da função hepática (nível de TGP) será realizado pelo seu médico, antes do início do tratamento e no
mínimo em intervalos mensais durante os seis primeiros meses de tratamento, e posteriormente, em intervalos de 6 – 8
semanas.

Seu médico poderá fazer um ajuste de dose, se necessário, caso a sua função hepática esteja prejudicada, conforme descrito
abaixo:

Para elevações confirmadas das enzimas hepáticas (TGP) entre 2 a 3 vezes o limite superior da normalidade (LSN), uma
redução na dose de leflunomida de 20 mg para 10 mg/dia pode possibilitar a continuação da administração de leflunomida,
desde que sob cuidadoso monitoramento.

Se as elevações das enzimas hepáticas (TGP) entre 2-3 vezes o LSN persistirem ou caso se confirmem elevações das
enzimas hepáticas (TGP) acima de 3 vezes o LSN, deve-se interromper o tratamento com a leflunomida. Deve ser
administrada colestiramina ou carvão ativado para reduzir mais rapidamente os níveis do fármaco.

Durante o tratamento com leflunomida foram relatados raros casos de dano hepático grave, com consequência fatal em
casos isolados. A maioria dos casos ocorreu durante os seis primeiros meses de tratamento. Embora não tenha sido
estabelecida uma relação causal com a leflunomida e múltiplos fatores geradores de dúvida estivessem presentes na maioria
dos casos, considera-se essencial que as recomendações de monitoramento sejam rigorosamente seguidas.

Sistema Imunológico e Hematopoiético (responsável pela formação das células do sangue e de defesa)
Em pacientes com anemia preexistente, leucopenia e/ou trombocitopenia, bem como em pacientes com alteração da função
da medula óssea ou naqueles que apresentam risco de supressão da medula óssea, o risco da ocorrência de reações
hematológicas (do sangue) é aumentado (vide “Interações Medicamentosas”).

Antes do início do tratamento com leflunomida, o médico deve realizar hemograma completo, incluindo a contagem
diferencial de leucócitos e plaquetas, bem como, mensalmente nos primeiros seis meses de tratamento e posteriormente a
cada 6 - 8 semanas.

Caso você esteja em uma das situações abaixo, converse com o médico sobre a necessidade de monitoramento frequente do
sangue (hemograma completo, incluindo leucograma e contagem de plaqueta):

• pacientes que receberam ou estejam recebendo tratamento com medicamentos imunossupressores ou hematotóxicos e
quando o tratamento com leflunomida for seguido por tais substâncias sem que se observe o período adequado de
eliminação do mesmo;
• pacientes com histórico de alterações hematológicas importantes;
• pacientes com alterações hematológicas importantes no início do tratamento, sem relação causal com a doença
artrítica.

Verifique o item 9 “O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?” , para ações
a serem seguidas em caso de reações hematológicas severas.

Devido ao potencial imunossupressor (capaz de diminuir a imunidade, ou seja, defesa do organismo contra infecções) e
embora não exista experiência clínica suficiente, o uso de leflunomida é desaconselhado para pacientes com:

• imunodeficiência severa (por exemplo: AIDS);

• alteração significativa da função da medula óssea;
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• infecções graves.

Infecções
Medicamentos como leflunomida que apresentam potencial imunossupressor podem aumentar a susceptibilidade dos
pacientes às infecções, incluindo infecções oportunistas (vide “Quais os males que este medicamento pode me causar?
”). Infecções podem ser mais severas que o normal e requerem, portanto, tratamento precoce e rigoroso. Procure seu
médico caso ocorra uma infecção grave, pois pode ser necessário interromper o tratamento com leflunomida e realizar os
procedimentos de eliminação do fármaco (vide “O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste
medicamento?”).

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham
pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando,
assim, todos os cuidados para diagnóstico precoce e tratamento.

Antes de iniciar o tratamento, todos os pacientes devem ser avaliados para diagnóstico de tuberculose (ativos e inativos -
“latente”), de acordo com as recomendações locais. Pacientes com história de tuberculose devem ser cuidadosamente
monitorados devido à possibilidade de reativação da infecção.

Sistema respiratório
Procure orientação médica caso você apresente histórico de doença intersticial pulmonar ou sintomas pulmonares, como
tosse e dispneia. Foi raramente relatada doença intersticial pulmonar durante tratamento com leflunomida (vide “Quais os
males que este medicamento pode me causar?”). O risco desta ocorrência é aumentado em pacientes com histórico de
doença intersticial pulmonar. A doença intersticial pulmonar é um distúrbio potencialmente fatal, que pode ocorrer de
forma aguda durante a terapia. Sintomas pulmonares, como tosse e dispneia, podem ser motivos para a interrupção do
tratamento e para investigações adicionais, se necessário.

Neuropatia Periférica (alteração funcional do nervo periférico)

Foram relatados casos de neuropatia periférica em pacientes recebendo leflunomida. A maioria dos pacientes apresentou
melhora após a descontinuação da leflunomida, porém alguns deles apresentaram sintomas persistentes. Idade superior a 60
anos, uso concomitante de medicações neurotóxicas e diabetes podem contribuir para aumentar o risco de neuropatia
periférica. Procure rapidamente seu médico se você desenvolver neuropatia periférica, para verificar a necessidade de
descontinuação do tratamento com leflunomida e para realização dos procedimentos de eliminação do fármaco (vide “O
que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?”).

Insuficiência Renal
Até o momento não há dados suficientes para se recomendar ajuste posológico em pacientes com insuficiência renal.
Recomenda-se cautela na administração de leflunomida neste grupo de pacientes. Deve-se levar em consideração a alta
taxa de ligação do metabólito ativo de leflunomida às proteínas plasmáticas.

Reações cutâneas
Casos de síndrome de Stevens-Johnson (forma grave de reação alérgica caracterizada por bolhas em mucosas e em grandes
áreas do corpo), necrólise epidérmica tóxica (quadro grave, caracterizado por erupção generalizada, com bolhas rasas
extensas e áreas de necrose epidérmica, à semelhança do grande queimado, resultante principalmente de uma reação tóxica
a vários medicamentos) e reação ao medicamento com eosinofilia (aumento do número de um tipo de leucócito do sangue
chamado eosinófilo) e sintomas sistêmicos foram relatados em pacientes tratados com leflunomida (vide “Quais os males
que este medicamento pode me causar?”). Se você estiver usando leflunomida e desenvolver qualquer uma destas
condições cutâneas, procure imediatamente seu médico para interrupção do tratamento e o início do procedimento de
eliminação do medicamento (vide “O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste
medicamento?”).

Pressão Sanguínea
Converse com o seu médico sobre a necessidade de monitoramento da pressão sanguínea durante o tratamento com
ARAVA. A pressão sanguínea deve ser verificada antes do início e periodicamente durante o tratamento com leflunomida.

Abuso e dependência
Não é conhecido o potencial de leflunomida para abuso ou causar dependência.

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Gravidez e amamentação
Devido ao risco de malformação fetal, a existência de gravidez deve ser excluída antes do início e durante o tratamento
com ARAVA e como precaução em até 2 anos após o seu término. ARAVA é estritamente contraindicado durante a
gravidez ou em mulheres em idade fértil que não estejam fazendo uso de nenhum método contraceptivo efetivo, e
enquanto a concentração do metabólito ativo de leflunomida (A771726), forem superiores a 0,02 mg/L. Informe ao seu
médico qualquer suspeita de gravidez (como por exemplo, atraso na menstruação) durante o tratamento ou até 2 anos após
o uso de ARAVA. Em caso de resultado positivo, o médico e a paciente devem discutir juntos os riscos da gravidez. A
rápida diminuição da concentração sanguínea do fármaco, através do procedimento de eliminação descrito abaixo, pode
reduzir os riscos para o feto com relação ao ARAVA, se o procedimento for realizado logo após a constatação do atraso
menstrual.

Para as mulheres recebendo tratamento com leflunomida e que queiram engravidar, recomenda-se a adoção de um dos
procedimentos de eliminação do fármaco, descritos abaixo:

• Após a suspensão do tratamento com leflunomida, administrar 8 g de colestiramina, 3 vezes ao dia, durante 11 dias; ou

• Após a suspensão do tratamento, administrar 50 g de carvão ativado, 4 vezes ao dia, durante 11 dias.

Não se faz necessária a realização deste procedimento em 11 dias consecutivos, a não ser em caso de necessidade de
redução rápida da concentração plasmática do fármaco.
Em ambos os casos, a concentração plasmática do fármaco deve ser inferior a 0,02 mg/L (0,02 g/mL) e deve ser
confirmada através de 2 testes isolados com um intervalo mínimo de 14 dias.
Com base nos dados disponíveis, concentrações do fármaco inferiores a 0,02 mg/L podem ser consideradas de risco
mínimo.
Sem a utilização do procedimento de eliminação do fármaco, podem ser necessários até 2 anos para que se alcance valores
de concentrações plasmáticas inferiores a 0,02 mg/L, devido às variações individuais nas taxas de depuração do fármaco.
Contudo, mesmo após este período, é necessário verificar se os níveis do fármaco estão inferiores a 0,02 mg/L.
Caso não seja possível aguardar um período de 2 anos após o término do tratamento, sob o uso de contracepção confiável,
os procedimentos de eliminação do fármaco devem ser adotados, como medida profilática.
A eficácia dos contraceptivos orais não pode ser garantida durante os procedimentos de eliminação do fármaco com
colestiramina ou carvão ativado. Recomenda-se o uso de métodos contraceptivos alternativos.

Seu médico possui mais informações sobre o risco de malformação fetal e outros resultados adversos na gravidez que
ocorre em mulheres que engravidaram de forma não intencional durante o tratamento com leflunomida, por qualquer
período de tempo no primeiro trimestre da gravidez.

Amamentação: a leflunomida é excretada no leite materno, portanto, não é recomendado que lactantes amamentem seus
filhos durante o tratamento com leflunomida. Informe ao seu médico se você estiver amamentando.

Populações especiais
Uso em Homens
As informações disponíveis não indicam associação entre a leflunomida e o aumento do risco de toxicidade fetal mediada
pelo pai. Entretanto, não foram realizados até o momento, estudos em animais para avaliar especificamente este risco. Para
minimizar eventuais riscos, homens que desejam ter filhos devem considerar a interrupção do tratamento e a utilização do
procedimento de eliminação da leflunomida (vide “Gravidez e amamentação”).

Idosos
Não é necessário ajuste de dose em pacientes com mais de 65 anos de idade.

Crianças e Adolescentes
A segurança e eficácia de ARAVA na população pediátrica não foram estabelecidas; portanto o seu uso em pacientes
menores de 18 anos de idade não é recomendado.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não há informações relevantes sobre os efeitos de ARAVA na capacidade de dirigir ou operar máquinas.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
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Se o paciente já estiver utilizando anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs) e/ou corticosteroides de baixas doses, tais
tratamentos podem ser mantidos após o início do tratamento com ARAVA.

Pode ocorrer aumento das reações adversas no caso de uso recente ou concomitante de leflunomida e substâncias tóxicas
para o fígado (incluindo álcool), tóxicas para o sangue ou imunossupressoras (medicamentos usados para suprimir a
resposta de defesa do corpo). Este fato também deve ser considerado quando o tratamento com leflunomida é seguido da
administração de tais substâncias sem que se observe o período adequado de eliminação do mesmo (vide “Advertências e
Precauções”).

Metotrexato: em um pequeno estudo (n=30) em pacientes com artrite reumatoide com coadministração de leflunomida (10
a 20 mg por dia) com metotrexato (10 a 25 mg por semana), observou-se elevação de 2 a 3 vezes no valor das enzimas
hepáticas em 5 dos 30 pacientes. Estas elevações normalizaram-se em dois pacientes mantendo-se a administração dos dois
fármacos e em três pacientes com a interrupção da leflunomida. Observou-se elevação de mais de 3 vezes nas enzimas
hepáticas em outros 5 pacientes. Estes pacientes também voltaram ao estado normal, dois dos quais com a continuação da
administração dos dois fármacos e três dos quais após a interrupção da leflunomida. Portanto, embora não seja necessário
um período de aguardo, é recomendado um monitoramento cuidadoso das enzimas hepáticas durante a fase inicial da
substituição de leflunomida para metotrexato.

Vacinas: não existem dados clínicos disponíveis sobre a eficácia e segurança da vacinação durante o tratamento com
leflunomida. Entretanto, a utilização de vacinas vivas atenuadas é desaconselhada. A meia-vida prolongada da leflunomida
deve ser considerada quando da administração de vacina viva atenuada após a interrupção da leflunomida.

Varfarina: foram relatados casos de aumento do tempo de protrombina (elemento da coagulação do sangue), quando
leflunomida e varfarina foram coadministradas. A interação farmacodinâmica com varfarina foi observada com metabólito
ativo (A771726) em um estudo de farmacologia clínica (vide abaixo). Portanto, quando a varfarina é coadministrada, é
recomendado um acompanhamento cuidadoso e monitoramento da RNI (Razão Normalizada Internacional um padrão
internacional que permite a avaliação do tempo de coagulação do plasma).

Alimento
A absorção da leflunomida pelo sistema gastrintestinal não é afetada quando administrada com alimentos

Efeito de outros medicamentos sobre a leflunomida

Estudos de inibição in vitro sugerem que o citocromo P450 (CYP) 1A2, 2C19 e 3A4 (sistema enzimático do organismo,
localizado no fígado, responsável pela metabolização de vários medicamentos) estão envolvidos no metabolismo da
leflunomida. A leflunomida não demonstrou interação significativa com cimetidina (inibidor fraco inespecífico do
citocromo P450 (CYP)) em um estudo de interação in vivo.

A administração concomitante de uma dose única de leflunomida em indivíduos recebendo doses múltiplas de rifampicina
(indutor inespecífico do citocromo P450) aumentou os níveis máximos de A771726 em aproximadamente 40%, enquanto
que a AUC (área sob a curva) não foi significativamente alterada. O mecanismo deste efeito não é claro. Deve-se
considerar o potencial de aumento dos níveis de leflunomida com doses múltiplas em pacientes recebendo
concomitantemente leflunomida e rifampicina.

A administração de colestiramina ou carvão ativado provoca a diminuição rápida e significativa da concentração plasmática
de leflunomida. O mecanismo é considerado de interrupção da reciclagem entero-hepática e / ou diálise gastrintestinal de
A771726 .

Efeito da leflunomida sobre outros medicamentos

Substratos da BCRP (proteína de resistência ao câncer de mama): Apesar de uma interação farmacocinética com um
substrato da BCRP (rosuvastatina) ter sido observada com o metabólito ativo de leflunomida, não foi demonstrada
interação farmacocinética entre a leflunomida (10 a 20 mg por dia) e o metotrexato (um substrato BCRP; 10 a 25 mg por
semana).

Estudos de interação in vivo não demonstraram interações medicamentosas significativas entre leflunomida e
contraceptivos orais trifásicos.

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Os seguintes estudos de interação farmacocinética e farmacodinâmica foram realizados com A771726 (o principal
metabólito ativo da leflunomida). Como interações medicamentosas semelhantes não podem ser excluídas para a
leflunomida em doses recomendadas, os seguintes resultados do estudo e recomendações devem ser considerados em
pacientes tratados com leflunomida:

Efeito sobre a repaglinida (substrato CYP2C8): houve um aumento nos níveis plasmáticos de repaglinida, após
administração de doses repetidas de A771726. Portanto, é recomendado o monitoramento de pacientes com o uso
concomitante de medicamentos metabolizados pelo CYP2C8, como a repaglinida, paclitaxel, pioglitazona ou rosiglitazona,
uma vez que estes podem estar em maior exposição.

Efeito sobre a cafeína (substrato CYP1A2): doses repetidas de A771726 diminuíram os níveis plasmáticos da cafeína.
Portanto, medicamentos metabolizados pelo CYP1A2 (como a duloxetina, alosetrona, teofilina e tizanidina) devem ser
usados com precaução durante o tratamento concomitante, uma vez que pode levar à redução da eficácia destes produtos.

Efeito sobre os substratos do transportador de ânion orgânico 3 (OAT3): houve um aumento nos níveis plasmáticos do
cefaclor, após administração de doses repetidas de A771726. Portanto, recomenda-se cautela quando coadministrada com
substratos de OAT3, tais como cefaclor, benzilpenicilina, ciprofloxacino, indometacina, cetoprofeno, furosemida,
cimetidina, metotrexato, zidovudina.

Efeito sobre os substratos do BCRP e/ou do polipeptídeo transportador de ânion orgânico B1 e B3 (OATP1B1/B3):
houve um aumento no nível plasmático de rosuvastatina, após administração de doses repetidas de A771726. No entanto,
não houve impacto aparente deste aumento na exposição da rosuvastatina no plasma na atividade da HMG-CoA redutase
(enzima que limita a velocidade na síntese de colesterol é a enzima alvo de alguns fármacos na redução do colesterol). Se
forem administrados juntos, a dose de rosuvastatina não deve exceder 10 mg/dia. Para outros substratos da BCRP (por
exemplo, metotrexato, topotecana, sulfassalazina, daunorrubicina, doxorrubicina) e da família da OATP especialmente os
inibidores da HMG-CoA redutase (por exemplo, sinvastatina, atorvastatina, pravastatina, metotrexato, nateglinida,
repaglinida, rifampicina) a administração concomitante também deve ser feita com cautela. Os pacientes devem ser
cuidadosamente monitorados quanto aos sinais e sintomas de exposição excessiva aos medicamentos e redução da dose
destes pode ser considerada.

Efeito sobre o contraceptivo oral (0,03 mg de etinilestradiol e 0,15 mg de levonorgestrel): houve um aumento nos
níveis plasmáticos do etinilestradiol e do levonorgestrel após doses repetidas de A771726. Embora não se espere que afete
negativamente a eficácia dos contraceptivos orais, precauções devem ser adotadas dependendo do tipo de tratamento
contraceptivo oral.

Efeito sobre a varfarina: doses repetidas de A771726 não tiveram efeito sobre a farmacocinética da S-varfarina,
indicando que o A771726 não é um inibidor ou indutor de CYP2C9. No entanto, uma redução de 25 % no pico da razão
normalizada internacional (RNI) foi observada quando A771726 foi coadministrado com a varfarina, em comparação com
a varfarina isoladamente. Portanto, quando a varfarina é coadministrada, é recomendado um acompanhamento cuidadoso e
monitoramento da RNI.

A administração de leflunomida concomitante a antimaláricos comumente utilizados no tratamento de doenças reumáticas

(por exemplo: cloroquina e hidroxicloroquina), ouro intramuscular ou oral, D-penicilamina, azatioprina e outros
medicamentos imunossupressores (por exemplo: ciclosporina, metotrexato), não foi adequadamente estudada.

Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

5. ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?

ARAVA deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), na sua embalagem original seguramente fechada.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento
ARAVA 20 mg: Comprimidos revestidos, triangulares esféricos, de coloração amarelada a ocre.
ARAVA 100 mg: Comprimidos revestidos, biconvexos, redondos, brancos a quase brancos.

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Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma
mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

Você deve tomar os comprimidos inteiros com líquido, por via oral.
O tratamento com ARAVA deve ser iniciado e acompanhado por médicos com experiência no tratamento de artrite
reumatoide.

Para consultar as recomendações sobre monitoramento, vide “Advertências e Precauções”.

O tratamento com ARAVA para artrite reumatoide é geralmente iniciado com uma dose de ataque de 100 mg uma vez ao
dia, durante 3 dias. A omissão da dose de ataque pode diminuir os riscos de reações adversas. A dose de manutenção
recomendada é de 20 mg de ARAVA uma vez ao dia. Se a dose de 20 mg não for clinicamente tolerada, a dose pode ser
reduzida a critério médico.

O tratamento com ARAVA para artrite psoriática também é iniciado com uma dose de ataque de 100 mg uma vez ao dia,
durante 3 dias. A dose de manutenção é de 20 mg de ARAVA uma vez ao dia.

O resultado do tratamento pode ser evidenciado após 4 semanas e pode melhorar de 4 a 6 meses após o seu início. O
tratamento com ARAVA é geralmente de longa duração.

Não há estudos dos efeitos de ARAVA administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a
eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via oral, conforme recomendado pelo médico.

Populações especiais

Crianças e Adolescentes
ARAVA não é recomendado para o uso em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos, uma vez que a segurança
e eficácia nestes grupos ainda não foram estabelecidas.

Idosos
Não é necessário ajuste de dose em pacientes acima de 65 anos de idade.

Pacientes com Insuficiência renal e/ou hepática

Recomenda-se cautela na administração de leflunomida neste grupo de pacientes, vide “Advertências e Precauções”.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

7. O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

Caso esqueça de administrar uma dose, administre-a assim que possível. No entanto, se estiver próximo do horário da dose
seguinte, espere por este horário, respeitando sempre o intervalo determinado pela posologia. Nunca devem ser
administradas duas doses ao mesmo tempo.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)
Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)
Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)
Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)
Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento)
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Reação desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

• Sistemas Gastrintestinal e hepático:

Comum: diarreia, náusea, vômitos, anorexia (redução ou perda do apetite), distúrbios da mucosa oral (por exemplo:
estomatite aftosa (inflamação da mucosa da boca), ulcerações (feridas) na boca), dor abdominal, elevação
dos parâmetros laboratoriais hepáticos (por exemplo: transaminases (uma enzima presente nas células do
fígado), menos frequentemente gama-GT (enzima do fígado), fosfatase alcalina, bilirrubina, colite
incluindo colite microscópica (doença inflamatória do intestino);
Rara: hepatite (inflamação do fígado), icterícia (cor amarelada da pele e olhos)/colestase (redução do fluxo
biliar, quer por diminuição ou mesmo interrupção do mesmo);
Muito rara: dano hepático severo, como insuficiência hepática (redução da função do fígado) e necrose hepática aguda
(morte de células do fígado), que pode ser fatal; pancreatite (inflamação no pâncreas).

• Sistema Cardiovascular:
Comum: elevação da pressão sanguínea.
Desconhecida: hipertensão pulmonar (elevação da pressão sanguínea nos vasos pulmonares).

• Sistema Hematológico e Linfático:

Comum: leucopenia (redução dos glóbulos brancos no sangue) com contagem de leucócitos > 2 x 109/L (>2 g/L);
Incomum: anemia (diminuição do número de glóbulos vermelhos do sangue), trombocitopenia (diminuição no
número de plaquetas sanguíneas) com contagem de plaquetas <100 x 109/L (<100 g/L);
Rara: leucopenia com contagem de leucócitos < 2 x 109/L (<2 g/L), eosinofilia (aumento do número de um tipo
de leucócito do sangue chamado eosinófilo) ou pancitopenia (diminuição global de células do sangue
(glóbulos brancos, vermelhos e plaquetas)).

O uso recente, concomitante ou consecutivo de agentes potencialmente mielotóxicos pode estar associado ao maior risco de
efeitos hematológicos (referentes ao sangue).

• Sistema Nervoso:
Comum: dor de cabeça, tontura e parestesia (sensação anormal como ardor, formigamento e coceira, percebidos na
pele e sem motivo aparente);
Incomum: distúrbios do paladar e ansiedade;
Muito rara: neuropatia (doença que afeta um ou vários nervos) periférica.

• Reações alérgicas, pele e anexos:

Comum: reações alérgicas leves (incluindo exantema-maculopapular e outros), prurido (coceira e/ou ardência),
eczema (inflamação da pele na qual ela fica vermelha, escamosa e algumas vezes com rachaduras ou
pequenas bolhas), pele ressecada, aumento da perda de cabelo;
Incomum: urticária;

Muito rara: reações anafiláticas/anafilactoides (reações alérgicas) severas, síndrome de Stevens-Johnson (eritema
multiforme grave) e necrólise epidérmica tóxica (quadro grave, onde uma grande extensão de pele começa
a apresentar bolhas e evolui com áreas avermelhadas semelhante a uma grande queimadura).
Nos casos relatados não foi possível estabelecer uma relação causal com o tratamento com leflunomida,
entretanto esta hipótese não pode ser excluída.
Vasculite (inflamação dos vasos sanguíneos), incluindo vasculite cutânea necrotizante. Devido à doença
subjacente, uma relação causal não pôde ser estabelecida.

• Infecção:
Rara: infecções severas e sepsis (resposta inflamatória sistêmica), que podem ser fatais.

A maioria dos casos relatados foi confundida por tratamento imunossupressor concomitante e/ou doença comórbida, em
adição à artrite reumatoide, que pode predispor os pacientes à infecção.

Medicamentos como leflunomida, que apresentam potencial imunossupressor, podem levar os pacientes a serem mais
susceptíveis a infecções, incluindo infecções oportunistas.
- 8 de 10 -
Em estudos clínicos, a incidência de rinite e bronquite (5% vs. 2%) e pneumonia (3% vs. 0%) foi levemente aumentada em
pacientes tratados com leflunomida, comparativamente ao placebo, enquanto que a incidência geral de infecções foi
comparável entre os dois grupos.

• Distúrbios do mediastino, torácicos e respiratórios:

Rara: doença intersticial pulmonar (incluindo pneumonite intersticial), que pode ser fatal.

• Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

Desconhecida: lúpus eritematoso cutâneo (doença autoimune crônica da pele), psoríase pustulosa (doença inflamatória
crônica da pele que se caracteriza pelo aparecimento de lesões com pus) ou piora da psoríase (doença inflamatória crônica
da pele), reações ao medicamento com eosinofilia (aumento do número de um tipo de leucócito do sangue chamado
eosinófilo) e sintomas sistêmicos (vide “Advertências e Precauções”).

• Outras reações:
Comum: perda de peso e astenia (fraqueza);
Incomum: hipopotassemia (redução dos níveis de potássio no sangue).

Pode ocorrer hiperlipidemia (concentrações elevadas de gordura no sangue) leve. As concentrações de ácido úrico
geralmente diminuem devido ao efeito uricosúrico.

Outras observações laboratoriais encontradas cuja relevância clínica não foi estabelecida, foram: pequenos aumentos das
taxas de LDH (lactato desidrogenase) e creatina quinase e pequenas reduções no fosfato.

Foram reportados alguns casos de tenossinovites (quando tendão do corpo, após atrito com alguma estrutura, fica
inflamado) e ruptura de tendão como efeitos adversos sob o tratamento com leflunomida; no entanto, não foi possível
estabelecer uma relação causal entre o fármaco e os casos citados.

Pequena diminuição (reversível) na concentração de espermatozoide, contagem total de espermatozoide e na motilidade

progressiva rápida, não podem ser excluídas.

O risco de malignidade, particularmente distúrbios linfoproliferativos (doenças que afetam a forma das células do sangue),
também é conhecido por estar aumentado com o uso de alguns fármacos imunossupressores.

Informe ao seu médico ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe
também a empresa através do seu serviço de atendimento.

9. O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE
MEDICAMENTO?

Sinais e Sintomas
Foram relatados casos de superdosagem crônica em pacientes sob tratamento com ARAVA, com doses diárias 5 vezes
superiores à dose diária recomendada e relatos de superdosagem aguda em adultos e crianças. Não houve eventos adversos
relatados na maioria dos casos de superdosagem. Os eventos adversos foram consistentes com o perfil de segurança para
ARAVA (vide “Quais os males que este medicamento pode me causar?”). Os eventos adversos mais frequentemente
observados foram diarreia, dor abdominal, leucopenia, anemia e elevação nos testes de função hepática.

Procedimento em caso de superdosagem

Caso ocorra superdosagem ou toxicidade relevante, recomenda-se a administração de colestiramina ou carvão ativado para
acelerar a eliminação da leflunomida. A administração de colestiramina por via oral, na dose de 8 g, três vezes ao dia,
durante 24 horas a três voluntários saudáveis, diminuiu os níveis plasmáticos do metabólito ativo (A771726) em
aproximadamente 40% nas primeiras 24 horas e em 49% a 65% em 48 horas. A administração de carvão ativado (em
suspensão) por via oral ou através de uma sonda nasogástrica (50 g a cada 6 horas durante 24 horas) demonstrou reduzir as
concentrações plasmáticas do metabólito ativo em 37% após 24 horas e em 48% em 48 horas.

Estes procedimentos de eliminação podem ser repetidos caso seja clinicamente necessário.
Estudos, tanto com hemodiálise quanto com diálise indicaram que o metabólito primário de leflunomida, não é dialisável.
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Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem
ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

RISCO PARA GRAVIDEZ. PODE CAUSAR MÁ FORMAÇÃO FETAL.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA - SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA.

MS 1.8326.0442
Farm. Resp.: Ricardo Jonsson
CRF-SP: 40.796

Registrado e importado por:

Sanofi Medley Farmacêutica Ltda.
Rua Conde Domingos Papaiz, 413 - Suzano– SP
CNPJ 10.588.595/0010-92
Indústria Brasileira
® Marca Registrada

Fabricado por:
Sanofi Winthrop Industrie
56, route de Choisy-au-Bac
60205 – Compiègne – França

IB170220A

Esta bula foi aprovada pela Anvisa em 01/02/2021.

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 Anexo B
Histórico de Alteração para a Bula

Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas
Data do No. Assunto Data do No. Assunto Data da Itens de bula Versões Apresentaçõ
expediente expediente expediente expediente aprovação (VP/VPS) es
relacionadas
18/02/2014 0123463/14-3 10458 - 18/02/2014 0123463/14-3 10458 - 18/02/2014 100 MG COM
MEDICAMENTO MEDICAMENTO DIZERES VP/VPS REV CT BL
NOVO - Inclusão NOVO - Inclusão LEGAIS AL/AL X 3
Inicial de Texto Inicial de Texto 20 MG COM
de Bula – RDC de Bula – RDC REV CT FR
60/12 60/12 PLAS OPC X 30
07/05/2014 0349666/14-0 10451 - 07/05/2014 0349666/14-0 10451 - 07/05/2014 3. QUANDO NÃO 100 MG COM
MEDICAMENTO MEDICAMENTO DEVO USAR ESTE VP/VPS REV CT BL
NOVO - NOVO - MEDICAMENTO? AL/AL X 3
Notificação de Notificação de /4. 20 MG COM
Texto de Bula – Texto de Bula – CONTRAINDICAÇ REV CT FR
RDC 60/12 RDC 60/12 ÕES 4. O QUE PLAS OPC X 30
DEVO SABER
ANTES DE USAR
ESTE
MEDICAMENTO?/
5. ADVERTÊNCIAS
E PRECAUÇÕES/6.
INTERAÇÕES
MEDICAMENTOS
AS / 8. QUAIS OS
MALES QUE ESTE
MEDICAMENTO
PODE ME
CAUSAR?/ 9.
REAÇÕES
ADVERSAS
13/10/2014 0916146/14-5 10451 - 13/10/2014 0916146/14-5 10451 - 13/10/2014 4. O QUE DEVO 100 MG COM
MEDICAMENTO MEDICAMENTO SABER ANTES DE VP/VPS REV CT BL
NOVO - NOVO - USAR ESTE AL/AL X 3
Notificação de Notificação de MEDICAMENTO?/ 20 MG COM
Texto de Bula – Texto de Bula – 5. ADVERTÊNCIAS REV CT FR
RDC 60/12 RDC 60/12 E PRECAUÇÕES PLAS OPC X 30
05/11/2014 0996503/14-3 10451 - 20/09/2013 0801487/13-6 MEDICAMENTO 13/10/2014 6. COMO DEVO VP/VPS 100 MG COM
MEDICAMENTO NOVO - USAR ESTE REV CT BL
NOVO - Alteração de MEDICAMENTO? AL/AL X 3
Notificação de posologia / 8. POSOLOGIA E 20 MG COM
Texto de Bula – MODO DE USAR REV CT FR
RDC 60/12 PLAS OPC X 30
08/07/2015 0602106/15-9 10451 - 08/07/2015 0602106/15- 10451 - 08/07/2015 8. QUAIS OS VP/VPS 100 MG COM
MEDICAMENTO 9 MEDICAMENTO MALES QUE ESTE REV CT BL
NOVO - NOVO - MEDICAMENTO AL/AL X 3
Notificação de Notificação de PODE ME 20 MG COM
Texto de Bula – Texto de Bula – CAUSAR? / 9. REV CT FR
RDC 60/12 RDC 60/12 REAÇÕES PLAS OPC X 30
ADVERSAS

15/04/2016 1562611/16-3 10451 - 18/03/2016 1385630/16-8 10210) – 18/03/2016 7. CUIDADOS DE VPS 20 MG COM
MEDICAMENTO MEDICAMENTO ARMAZENAMENT REV CT FR
NOVO - NOVO – O DO PLAS OPC X 30
Notificação de Redução do MEDICAMENTO
Texto de Bula – prazo de
RDC 60/12 validade com
manutenção
dos cuidados de
conservação
16/06/2020 1908118/20-9 10451 - 29/10/2019 2641732/19-4 1440 - 17/02/2020 DIZERES LEGAIS VP/VPS 100 MG COM
MEDICAMENTO MEDICAMENTO REV CT BL
NOVO - NOVO - AL/AL X 3
Notificação de Solicitação de 20 MG COM
Texto de Bula – Transferência REV CT FR
RDC 60/12 de Titularidade PLAS OPC X 30
 de Registro
(Incorporação
de Empresa)
- - 10451 - - - 10451 - - VP/VPS VP/VPS 100 MG COM
MEDICAMENTO MEDICAMENTO DIZERES LEGAIS REV CT BL
NOVO - NOVO - AL/AL X 3
Notificação de Notificação de VPS 20 MG COM
Texto de Bula – Texto de Bula – 9. REAÇÕES REV CT FR
RDC 60/12 RDC 60/12 ADVERSAS PLAS OPC X 30