Fármacos utilizados nos distúrbios da

hemostasia e coagulação
• Hemostasia : Fase 2: Hemostasia primária
tampão
plaquetário
-> Processo fisiológico
-> adesão, ativação e agregação plaquetária
-> consiste na interrupção da perda sanguínea a partir de
vasos sanguíneos lesados • Adesão :
-> liberação de fator de bom Willebrand do endotélio
P
lesado e exposição de fibras colágenas presentes no
A
Diminuição da hemostasia: ela não ocorre quando subendotélio
T
deveria, sangramento expontâneo -> glicoproteína GP1b + fator de com Willebrand
O
L -> ex: hemofilia (ausência do fator VIII na hemofilia -> glicoproteína GPIV
Ó do tipo A e fator IX na do tipo B) A,nas se aderem
G Estimula ao da hemostasia: acontece quando não ao colágeno,
I deveria, formação de trombos em vasos não lesados
C -> ex: trombofilia (mutação do gene do fator V)
O

• Trombose :
• Ativação :
-> trombo parado no local em que foi formado
-> as plaquetas sofrem alteração em seu formato e
-> trombofilia: parado em local diferente da sua
liberação de fatores:
formação
-> formação de um tampão hemostático no interior da 01) aumento da síntese de e liberação de TXA2
vasculatura na ausência de sangramento.
- quando ocorre na presença de um sanfpgramento é
um quadro fisiológico
-> trombo = coágulo patológico, extensão patológica da
hemostasia
-> fatores pré-disponentes: Tríade de Virchow (lesão
endotelial, fluxo sanguíneo anormal,
hipercoagulabilidade), hábitos (fumo, anticoncepcionais),
lesão interna do endotélio (excesso de lipídeos leva a
uma reação inflamatória que leva a lesão) -> A ativação plaquetária ativa a fosfolipase A2 que
produz ácido aracdônico a partir da clivagem de
FASES DA HEMOSTASIA fosfolipideos de membrana. A ciclo-oxigenase (COX)
produz compostos intermediários (PGG2 e PGH2) a
partir do ac aracdônico. A prostaglandina sintetase
produz a tromboxana (TXA2), ela irá atuar nas
plaquetas

Obs: os eventos não ocorrem totalmente separados

Fase 1: Vasoconstrição
-> liberação de endotelina, do endotélio lesado, que ativa
o receptor (ETA) da PTNGq que aumenta a liberação de
Ca e gera vasoconstrição (reduz perda sanguínea) • Agregação plaquetária
02) Aumento da liberação de ADP

-
coscota e
agregação
-> trombina e ADP ativam recetor acoplado a PTNGq, igual
a TXA2. Assim, ocorre a agregação plaquetária
-> quando o ADP interage com receptor acoplado a PTNGi,
ela inibe a ação da adenilatociclase e assim não ocorre a
formação do AMPc a partir do ATP e dessa forma a via da
PKA não será ativada não podendo inibir a saída do cálcio • Trombina :
do retículo. Converte fibrinogênio em fibrina
Ativa fator XIII
No caso da PTNGs ocorre a fosforilação, pela Amplifica a cascata (ativa VIII e V por retroalimentação)
adenilatociclase, do atp em AMPc e ativação da via da Ativa as plaquetas
PKA, assim o cálcio não iria sair do retículo levando a
um a menor ativação da fosfolipase A2 e Os fatores VIII (cofator de IX) e V (cofator do X),
consequentemente menor ativação da GP2B3A inibindo em sua ausência, levam a hemorragia
a agregação plaquetária Hemofílico A: falta VIII
Hemofílico B: falta IX
03) Aumento da liberação de serotonina (5HT)
-> tampão estável, a interação das plaquetas agregadas
com polímeros de fibrina leva a contração plaquetária e
formação do tampão irreversível e estável (secundário)
Fase 4: regulação e controle da hemostasia

-> liberação de fatores anti-coagulantes pelo endotélio

não lesado
• Síntese de prostaciclina :
-> mesmo mecanismo da trombotaxana, porém com
ação inversa (vasodilatadora e antiagregante) por
ser antagonista da TXA2
-> ativa PTNGs
• Gq e Gi: estimula a agregação • Antitrombina III :
• Gs: inibe a agregação devido a via da PKA -> inativa trombina e outros fatores (IXa, Xa, XIa,
Fase 3: Hemostasia secundária XIIa) ao se complexar com moléculas endógenas
semelhantes a heparina expressa pelo endotélio
-> ativação da cascata de coagulação
-> essa ligação facilita a união com a trombina
-> Seu objetivo é formar um coágulo e fibrina estável no
aumentando o grau de inibição da mesma
local da lesão, impedindo a hemorragia
-> trombina e cálcio com papel fundamental • PTN C e S :
-> pró-enzima (inativa) -> ativada proteoliticamente -> inativam fator Vá e VIIIa
(clivagem) por um fator gerado anteriormente -> Trombomodulina (receptor do endotélio)se liga a
-> via intrínseca: In vitro, ocorre expontaneamente trombina inativando-a, a PTN C e seu cofator PTN S
-> via extrínseca: In vivo, ativada pelo fator tecidual são atraídas para o endotélio. Quando C ativa cliva
os fatores Va e VIIIa, reduzindo a coagulação
 Anticoncepcionais orais com base de estrogênio -> o inibidor quebra a ligação do fator VIIa com o
aumentam a resistência da ativação da PTN C fator tecidual
aumentando a coagula ilida de devido à falta de
• Fibrinólise :
inativação dos fatores Va e VIIIa
-> clivagem proteolítica da fibrina
• Inibidor da via do fator tecidual: Fibrina

plasminogênio t-pa
>
plasmina V

degrado

-> inibidor do ativador do plasminogênio (PAI):

controla a função do t-PA (inativa)
-> anti-plasmina alfa 2: inativa a plasmina já
formada

Agentes farmacológicos
-> como o endotélio é nucleado produz novas
ANTIPLAQUETÁRIOS
prostaciclinas mais rápido do que as plaquetas produzem
-> esses agentes são úteis na prevenção e terapêutica do
a tromboxana por não terem núcleo.
infarto e acidente vascular encefálico causados por
-> aspirina favorece a prostaciclina
trombose coronárias e encefálicas
-> usado para prevenção de trombose e infartos por
-> o tampão plaquetário constitui a etapa inicial da
manter a concentração de prostaciclina elevada
trombose
favorecendo a anti-agregação e vasodilatação
AINES- aspirina -> a pessoa acaba ficando vulnerável a hemorragia, não
-> os AAS causam bloqueio irreversível da cliclo-oxigenase pode fazer uso no caso de dengue
I

-> ácido acetilsalicílico: Inibidor da fosfodiesterase

• 50-100mg/dia (dose baixa é suficiente e causa menos
efeitos colaterais) -> DIPIRIDAMOL: inibe a fosfodiesterase
• causa desequilíbrio entre tromboxana e prostaciclina -> a fosfodiesterase deveria degradar o AMPc e GMPc,
• dose analgésica: até 650mg de 3 a 4 vezes por dia eles aumentam sua concentração e assim ocorre a
(não ocorre a formação dos compostos finais) ativação da PKA diminuindo a agregação e ativação
plaquetária porque não ocorre a liberação do cálcio do
retículo denilatociclase

> PKA
ATP
*MPC
tostodiesterase AMP
-

Dipiridemol

Antagonistas do receptor de ADP

-> CLOPIDOGREL, prasugrel, ticlopidina

-> pró drogas biotransformadas no fígado (citocromo
p450)
-> bloqueio IRREVERSÍVEL dos receptores de ADP
-> no endotélio a COX produz prostaciclina a partir do (P2Y12 ou P2Y-ADP)
ácido aracdônico (ela induz vasodilatação e inibe -> triclopidina pode causar leucopenia (discrasia
agregação porque ativa Gs) sanguínea)
-> na plaqueta a COX produz tromboxana a a partir do -> clopidogrel: grande variabilidade e inibir a
ácido aracdônico (ela induz vasoconstrição e agregação agregação
porque ativa Gq) - polimorfismo da CYP2C19
-> a aspirina inibe irreversivelmente a formação das -> drogas recentes: cNgrelor e ticagrelor (são
duas porque inibe a ciclo-oxigenase (COX) reversíveis, competitivos)
 Antagonista do receptor de trombina

-> VORAPAXAR E ATOPAXAR

-> antagonistas, se encaixam no mesmo sítio de ligação do
receptor de trombina na membrana da plaqueta o
amoto
Combaxila
Agentes antiplaquetários
rotator
oxide
-> ABCIXIMABE: Anticorpo monoclonal anti-GP2B3A
K

• ação irreversível, impede a ligação da glicoproteína com

o fibrinogênio porque impede a turvação da própria
-> tirofibana e eptifibatida: Anti-GP2B3A
• ação reversível
Oxidade
anticoagulante inibe
enzima
G
-> ambos 8mpedem a formação do tampão primário pois
impedem a agregação
-> são usados após cirurgias de colocação de stent ou
angioplastia de artérias coronárias

-> absorção oral rápida e completa,

-> liga-se fortemente a albumina (PTN plasmática)
-> metabolizada no fígado (citocromo p450)
-> fatores que potencializam os anticoagulantes:
• doenças hepáticas (reduz a produção dos fatores
de coagulação)
• cimetidina (inibe o metabolismo hepático): aumenta
a [ ] de varfarina
• AINES (inibem a função plaquetária): devemos
ANTICOAGULANTES diminuir a dose de varfarina pois além da ação a
Varfarina e cumarínicos coagulante existe a ação que inibe a agregação
aumentando a probabilidade de sangramento
-> varfarina, dicumarol, acenocumarol
• fenilbutazona: possui maior complexacao com a
-> Atuam na via da vit K
albumina aumentando a [ ] de varfarina livre.
• usada em caso de excesso de anticoagulantes oral,
• vacinas em recém-nascidos Inibidores indiretos da trombina
• ela é responsável por fixar o cálcio nos fatores que
-> HEPARINA
ele é cofator
• não fracionada: 45 resíduos, mais forte
• presente em: alimentos verdes escuros, preparos a
• baixo peso molecular: 15 resíduos, enoxaparina
base de óleo, oleaginosas e frutas (kiwi, abacate,
e dana parodie
uva…)
• Fondaparinux: penta sacarídeo sintético
-> pacientes com predisposição a coagular
(inibidor do fator Xa) ligação antitrombine
(infartados, trombose, valvas) devem evitar esses
·
com

alimentos -> se liga na Antitrombina III e inibe trombina e

• doenças hepáticas e pancreáticas estão associadas fatores IXa, Xa, XIa, XIIa
a deficiência da vit K
Inibidores diretos da trombina
-> a forma carboxiglutamato favorece a ligação do cálcio -> não precisam de heparina
com os fatores IIa, VIIa, IXa e Xa. • IRREVERSÍVEL: se ligam ao sítio catalítico e de
• sem esses fatores ativados o sangue tem dificuldade reconhecimento do substrato
em coagular e torna o paciente vulnerável a hemorragia -> HIRUDINA (Sanguessuga)
• lepirudina e desirudina: derivados recombinantes
• bivalirudina: peptídeos sintéticos

M
 AGENTES HEMOSTÁTICOS
-> mecanismos pró trombóticos

Agentes antifibrinoliticos e hemostaticos

responsavel
• análogos da lisina:
por ser
.
irreversível

-> Ác tranexâmico e ac aminocaproico

- são inibidores (t-PA) da ativação do
plasminogênio
• REVERSÍVEL: ligam-se apenas no sítio catalítico - se ligam ao plasminogênio e a plasmina
• Argatrobana e debigatrana: sintéticos e semelhantes - usados para hemorragias pós cirúrgicas,
a L-arginina hemorragias após aborto espontâneo
-> Aprotinina
Inibidores de fator Xa sem ação sobre trombina - inibe a plasmina e o t-PA
-> fondaparinux: Antitrombina III - uso: perda de sangue em cirurgias e
-> rivaroxabana: superdosagem de fibrinoliticos
-> apixabana: -> Protamina
- PTN catiônica que se liga a heparina
AGENTES TROMBOLÍTICOS
(aniônica) endógena formando um complexo
-> ou Fibrinolíticos, promovem a coagulação estável e inativando a ligação da heparina com
proteases (Antitrombina III e fatores de
1ª geração
coagulação IXa, Xa, XIa, XIIa
-> Estreptoquinase
-> produzida por estreptococos beta-hemolíticos
-> PTN ativadoras de plasminogênio
-> após 4 dias há formação de anticorpos anti-
estreptoquinase
- intervalo de 1 ano necessário
-> usado em caso de infarto agudo ou embolia pulmonar

2ª geração
-> Alteplase
-> ativador do plasminogênio tecidual recombinante (igual
t-PA)

3ª geração
-> Reteplase, Tenecteplase, lanoteplase
-> ativadores de plasminogênio humano recombinantes
modificados
-> mais resistente ao inibidor do ativados do plasminogênio
(PAI), maior especificidade para fibrina e melhor
farmacocinética (maior meia vida)

• uso: infusão ou em bolos pós infarto agudo do

miocárdio ou AVC trombótico (até 12h), êmbolos
pulmonares profundos e trombose venosa profunda
• efeitos colaterais: hemorragia intestinais
• custo muito elevado