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Resumo Abbas

Imunologia Médica (Universidade Federal do Amazonas)

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RESUMO DE IMUNOLOGIA ( Abbas Caps 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,18,19)

CAPÍTULO 1 (Propriedades Gerais das Respostas Imunes)
 Imunidade Inata: respostas imediatas que proporciona a linha de defesa inicial contra
micro-organismos. Consiste em mecanismos de defesa celulares e bioquímicos, que já
existem até mesmo antes da infecção e que estão prontos para responder rapidamente a
infecções. Os principais componentes da imunidade inata, são: barreiras físicas e
químicas, como os epitélios e as substâncias químicas antimicrobiana produzida nas
superfícies epiteliais; Células fagocitárias (neutrófilos e macrófagos), células dendríticas e
células NK; proteínas do sangue, incluindo membros do sistema complemento e outros
mediadores de inflamação e proteínas denominadas citocinas, que regulam e coordenam
muitas atividades da imunidade inata. A resposta imune inata estimula respostas imunes
adquiridas.
A resposta imune inata consiste em dois principais tipos de reações: inflamação e
defesa antiviral. A inflamação refere-se ao processo de recrutamento de leucócitos e
proteínas plasmáticas do sangue, seu acúmulo nos tecidos e sua ativação para destruir os
microrganismos. Esse processo envolve citocinas, que são produzidas por células dendríticas,
macrófagos e outras. Os principais leucócitos que são recrutados são os neutrófilos e
monócitos (que são transformados em macrófagos teciduais). Esses fagócitos expressam em
sua superfície receptores que se ligam à microrganismos e os ingerem e receptores que
reconhecem diferentes moléculas microbianas e ativam as células. Com ativação desses
receptores, os fagócitos produzem radicais reativos de oxigênio e nitrogênio e enzimas
lisossômicas. A defesa antiviral consiste em reação mediada por citocinas, em que as
células adquirem resistência à infecção viral, e na destruição pelas células NK das células
infectadas por vírus.
A imunidade inata confia na coevolução de patógenos. Possui todos os receptores já
codificados. Ela identifica Padrões moleculares de Patógenos (PAMPs).

 Imunidade Adaptativa: respostas tardias que são estimuladas pela exposição a agentes
infecciosos, cuja magnitude e capacidade de defesa aumentam com cada exposição
sucessiva a determinado organismo. Como características importantes, destacam-se sua
notável especificidade para moléculas distintas e sua capacidade de memória celular, que
permite responder com mais intensidade em exposições repetidas ao mesmo
microrganismo. Os principais componentes são os linfócitos e seus produtos secretados,
tais como anticorpos. A resposta imune adaptativa atua intensificando os mecanismos
protetores da imunidade inata.
O sistema imune adaptativo utiliza três estratégias para combater os microrganismos:
Os anticorpos secretados ligam-se a microrganismos extracelulares, bloqueiam sua
capacidade de infectar células do hospedeiro e promovem ingestão e destruição pelos
fagócitos. As células T Help aumentam a capacidade microbicida dos fagócitos, que ingerem
os microrganismos e os destroem. E há também a estratégia dos linfócitos T citotóxicos, no
qual destroem as células infectadas por microrganismos que são inacessíveis aos anticorpos e
à destruição fagocítica.
A imunidade adaptativa confia na diversidade da imunidade, ou seja, tem vários
segmentos gênicos e há uma enzima (RAG) que sorteia o segmento VDJ que liga os rearranjos
gênicos a alguns segmentos gênicos para formar seus receptores gênicos, responsáveis pela
aleatoriedade gênica.

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 Tipos de Resposta Imune Adaptativa

 Imunidade Humoral
 Mediada por moléculas no sangue e anticorpos produzidos por linfócitos B. Os
anticorpos reconhecem antígenos microbianos, neutralizam sua capacidade de infectar
e promovem a sua eliminação por mecanismos efetores.
 Principal mecanismo de defesa contra microrganismos extracelulares e suas toxinas
 Foi originalmente definida como um tipo de imunidade passível de ser transferida a
indivíduos não imunes, ou virgens, através de porções do sangue isentas de células
contendo anticorpos, obtidas de indivíduos previamente imunizados
 Os linfócitos B ativados proliferam e diferenciam-se em plasmócitos, células que
secretam classes de anticorpos, com funções distintas. A resposta das células B a
antígenos proteicos exige sinais ativadores das células T CD4. Os antígenos proteicos
após induzirem uma produção inicial de IgM, causam a produção de diferentes
anticorpos (IgG, IgA ou IgE). A produção desses anticorpor diferentes é denominada
mudança de classe e exige a ação das células T help, estimulando a produção de
anticorpos com afinidade aumentada pelo antígeno

 Imunidade Celular
 Mediada pelos linfócitos T
 Promove a destruição dos microrganismos que residem nos macrófagos ou a destruição
das células infectadas para eliminar os reservatórios de infecção.
 Foi definida como a forma de imunidade que pode ser transferida a animais não imunes
por meio de linfócitos T, mas não por meio do plasma ou do soro.
 Os linfócitos T CD4 help ativados proliferam e diferenciam-se com células efetoras cujas
funções são mediadas por citocinas secretadas. Uma das respostas mais iniciais das
células T help CD4 é a secreção de IL-2, que é um fator de crescimento que atua sobre
os linfócitos ativados, além de estimular sua expansão clonal.
 As células T efetoras da linhagem de células help CD4 secretam citocinas que
estimulam a produção de imunoglobulina E (IgE), além de ativar eosinófilos, que são
capazes de matar parasitas grandes demais para serem fagocitados.
 Os linfócitos T CD8 ativados proliferam e diferenciam-se em CTL que destroem as
células infectadas no citoplasma. Ao destruir as células infectadas, os CTL eliminam os
reservatórios da infecção.

 Principais Características da Resposta Imune Adaptativa:

 Especificidade e diversidade: As respostas imunológicas são específicas para

diferentes antígenos. As partes desses antígenos que são reconhecidas especificamente
pelos linfócitos são denominadas determinantes antigênicos (ou epítopo). Essa
especificidade ocorre porque os linfócitos expressam receptores de membrana que são
capazes de distinguir diferenças sutis na estrutura de diferentes epítopo. O número total

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de especificidades antigênicas dos linfócitos de um indivíduo chama-se repertório dos

linfócitos. Essa capacidade do repertório linfocitário de reconhecer um número muito
grande de antígenos chama-se diversidade, e resulta da variabilidade de estruturas dos
sítios de ligação de antígenos presentes nos receptores dos linfócitos.

 Memória: A exposição do sistema imunológico a um antígeno estranho aumenta a sua

capacidade de responder novamente àquele antígeno específico. Essas respostas
imunológicas secundárias geralmente são mais rápidas, de maior intensidade e
frequência do que a primeira resposta ao antígeno. A explicação para isso se deve ao fato
de que a exposição a um antígeno gera células de memória de vida longa específicas
para o antígeno. Por exemplo, os linfócitos B de memória produzem anticorpos que se
ligam ao antígeno com maior afinidade do que os anticorpos produzidos na “resposta
imune primárias”; e as células T de memória reagem muito mais rapidamente e com
mais vigor à estimulação antigênica do que células T virgens.

 Expansão clonal: Os linfócitos específicos para determinado antígeno sofrem

considerável proliferação após a exposição a esse antígeno. Refere-se, portanto, a um
aumento no número de células que expressam receptores idênticos para o mesmo
antígeno, pertencendo então a um clone. Isso permite que a resposta imunológica possa
dar conta do ritmo de divisão dos patógenos.

 Especialização: Resposta distinta e especial a diferentes patógenos maximizam a

eficiência dos mecanismos de defesa antimicrobianos.

 Não reatividade ao próprio: Capacidade do sistema imunológico de reconhecer muitos

antígenos estranhos (não próprios), de responder a eles e eliminá-los e, ao mesmo
tempo, de não reagir de modo prejudicial às substâncias antigênicas próprias do
indivíduo. A ausência da resposta imunológica é também denominada tolerância. A
tolerância à antígenos próprios (autotolerância) ocorre por mecanismos como a
inativação dos linfócitos que expressam receptores específicos para alguns antígenos
próprios, quer seja eliminando os linfócitos autoreativos ou suprimindo essas células
através das ações de células reguladoras.

OBS: Doenças autoimunes: A ocorrência de anormalidades na indução ou na manutenção

da autotolerância leva a resposta imunológica dirigidas contra antígenos próprios.

A especificidade e memória permitem que o sistema imune desencadeie respostas

acentuadas à exposição persistente ou recorrente ao mesmo antígeno e, assim, combater
infecções prolongadas ou que ocorrem repetidamente. A diversidade é essencial para que o
sistema imunológico possa defender o indivíduo contra os numerosos patógenos potenciais
que existem no meio ambiente. A especialização permite que o hospedeiro desenvolva
respostas “sob medida” para melhor combater os diferentes tipos de microrganismos. A
autotolerância é essencial para a prevenção de reações prejudiciais contra células e tecidos
próprios, mantendo o amplo repertório de linfócitos específicos para antígenos estranhos.

 Componentes Celulares do Sistema Imunológico Adaptativo

 Linfócitos: São células que reconhecem e respondem especificamente a antígenos

estranhos e que atuam, portanto, como mediadores da imunidade humoral e celular. São
células originárias de células tronco na medula óssea.

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 Linfócito B: São as únicas células capazes de produzir anticorpos. Elas reconhecem

antígenos extracelulares e diferenciam-se em plasmócitos secretores de anticorpos,
atuando, assim, como mediadores da imunidade humoral.
 Linfócito T: São células da imunidade celular. Elas reconhecem os antígenos de
microrganismos intracelulares e ajudam os fagócitos a destruí-los ou matam
diretamente as células infectadas. As células T não produzem anticorpos. Seus
receptores de antígeno são moléculas de membrana (distintas dos anticorpos). Os
linfócitos T possuem especificidade restrita para os antígenos; eles reconhecem
peptídeos derivados de proteínas estranhas que estejam ligadas a MHCs, que são
expressas na superfície de outras células. As células T reconhecem e respondem a
antígenos associados à superfície celular, mas não à antígenos solúveis. Existem
diferentes tipos de populações das células T:
 Células T Help: Em resposta à estimulação antigênica, secretam citocinas que
são responsáveis por respostas celulares da imunidade inata e adaptativa, atuando
como “moléculas mensageiras”. Essas citocinas estimulam a proliferação e a
diferenciação das próprias células T e ativam outras células, inclusive as células B,
os macrófagos e outros leucócitos. Ex: Linfócitos T CD4 help.
As células T Help, que geralmente são CD4, expressam moléculas de superfície,
como ligante de CD40.
 Linfócitos T citotóxicos (CTL): Destroem as células que exibem antígenos
estranhos, como as células infectadas por vírus e outros microrganismos
intracelulares. Ex: Linfócitos TCD8 citotóxicos.
Os CTL
 Linfócitos T regulatórios: Atuam na inibição de respostas imunológicas
 Linfócitos TNK: Está envolvida na imunidade natural contra vírus e outros
microrganismos intracelulares. São capazes de realizar sua função de morte sem a
necessidade de expansão clonal e diferenciação. Usam receptores codificados pelo
DNA para diferenciar células infectadas por patógenos de células saudáveis. São
desativadas por MHCs de classe I.
 Linfócito de Memória:

OBS: Os linfócitos T e B virgens entram nos órgãos linfoides por uma artéria, e chegam ao
estroma do órgão através da HEV. As citocinas que determinam em que local as células B e T
residirão no órgão linfoide são do tipo Quimiocinas (citocinas quimioatrativas), as quais se
ligam aos receptores de quimiocinas nos linfócitos.

 Células Apresentadoras de Antígenos (APCs): Capturam antígenos e os apresentam

aos linfócitos específicos. As células dendríticas tem maior grau de especialização, e são
elas que capturam “mais agilmente” os antígenos microbianos provenientes do ambiente
externo, transportando-os até os órgãos linfoides e apresentando-os aos linfócitos T
virgens, que iniciam as respostas imunológicas.

 Células efetoras: Ajudam na eliminação do antígeno. Elas medeiam o efeito final da

resposta imunológica, que é livrar-se dos microrganismos. São exemplos os linfócitos T
ativados, os fagócitos mononucleares e outros leucócitos.

Os linfócitos e as APCs estão concentrados em órgãos linfoides, onde interagem entre si

para iniciar as respostas imunológicas. Os linfócitos também estão presentes no sangue; do
sangue podem recircular através dos tecidos linfoides e ser guiados até os locais de
exposição antigênica nos tecidos periféricos para eliminar o antígeno específico.

 Captura e Apresentação dos Antígenos

 As células dendríticas localizadas nos epitélios e nos tecidos conjuntivos capturam os
microrganismos, digerem suas proteínas em peptídeos e expressam, em sua superfície,

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os peptídeos ligados a molécula de MHC, que é a molécula especializada em

apresentação de antígeno aos linfócitos
.

 Reconhecimento dos Antígenos pelos Linfócitos

 A ativação dos linfócitos virgens exige o reconhecimento de complexos peptídeo-MHC
apresentados pelas células dendríticas. Esse complexo ativa as células T e assegura que
esses linfócitos possam interagir apenas com outras moléculas. Para responder, as
células T precisam reconhecer também coestimuladores, que são induzidos pelos
microrganismos a serem expressas nas superfícies das APCs. O reconhecimento do
antígeno fornece especificidade à resposta imunológica, e a necessidade de
coestimulação assegura que as células T respondam a microrganismos e não a
substâncias inofensivas.

CAPÍTULO 2 (Células e Tecidos do Sistema Imune)

 Fagócitos: Células cuja função primária é identificar, ingerir e digerir microrganismos. As

respostas funcionais dos fagócitos consistem em: recrutamento das células para os sítios
de infecção, reconhecimento e ativação dos fagócitos pelos microrganismos, ingestão pelo
processo de fagocitose e destruição dos microrganismos. Os fagócitos têm funções
efetoras na imunidade inata.

 Neutrófilos (leucócitos polimorfonucleares)

 Medeiam as fases iniciais das reações inflamatórias.
 Possui citoplasma com dois tipos de grânulos, um é preenchido por enzimas, tais como
lisozima, colagenase e elastase e outro, são lisossomos que contêm enzimas e outras
substâncias microbianas, inclusive defensinas e catelicidinas.
 São produzidos na medula óssea
 Migram para os sítios de infecção em poucas horas
 São atraídos por IL-8 e C5a(proteína do complemeto).
 Faz explosão respiratória (ROS) e mieloperoxidase

OBS: Desvio à esquerda: Maior quantidade de bastonetes e/ou células mais jovens da série
granulocítica posicionados à esquerda. Glicocorticóides podem causar desvios à esquerda.
Além de infeções bacterianas (caracterizada pela grande quantidade de neutrófilos).

 Monócitos (Fagócito Mononuclear)

 Possui citoplasma granular contendo lisossomos, vacúolos fagocíticos e filamentos de
citoesqueleto.
 Consistem em pelo menos dois subtipos de populações: inflamatória, porque é
rapidamente recrutada do sangue para os sítios de inflamação tecidual, fonte de
macrófagos residentes do tecido e algumas células dendríticas.
 Uma vez que entram nos tecidos, os monócitos amadurecem e tornam-se macrófagos.
 Macrófagos e suas funções em ambas imunidades:
 Ingestão do microrganismo causando sua morte.
 Ingestão de células mortas do hospedeiro como parte do processo de limpeza após
resolução da lesão tecidual.
 Macrófagos ativados secretam proteínas denominadas citocinas, que se ligam aos
receptores presentes em outras células instruídas a responderem de maneira
efetiva para defesa do hospedeiro, amplificando a resposta protetora contra
microrganismos.
 Atuam como APCs que apresentam antígenos e ativam linfócitos T.
 Promovem o reparo de tecidos lesionados pelo estímulo ao crescimento de novos
vasos sanguíneos e pela síntese de matriz extracelular rica em colágeno.

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 Para os macrófagos serem ativados, precisam reconhecer diferentes moléculas

microbianas, nas quais ligam-se aos receptores específicos localizados na superfície ou
interior do macrófago. (Ex: Receptores semelhantes a Toll). Além da ativação pela
ligação de receptores de membrana plasmática e opsoninas (substâncias que
revestem células para a fagocitose) na superfície do organismo. (Ex: Receptores para
componentes do sistema complemento e receptores para FC de anticorpos). Na
imunidade adaptativa, os macrófagos são ativados por citocinas secretadas e
proteínas de membrana de linfócitos T.

 Mastócitos, Basófilos e Eosinófilos

 Todos possuem grânulos citoplasmáticos preenchidos por vários mediadores
inflamatórios e antimicrobiano.
 São envolvidos na resposta imune contra helmintos e nas que causam doenças
alérgicas.
 Mastócitos/Basófilos
 Possui grânulos citoplasmáticos preenchidos por vários mediadores inflamatórios e
antimicrobiano.
 Os conteúdos liberados dos grânulos incluem citocinas e histaminas.
 Expressam receptores de membrana para a porção FC de anticorpos IgE e IgG, e
outros receptores que reconhecem proteínas do complemento
 São importantes na defesa contra helmintos.

 Eosinófilos
 Expressam grânulos citoplasmáticos contendo enzimas danosas às paredes celulares
de parasitas, porém, pode lesionar tecidos do hospedeiro.

 Células Apresentadoras de Antígenos

 Células Dendríticas (imunidade adaptativa)
 São as APCs mais importantes para ativação de células T virgens
 Possuem longas projeções membranosas e capacidade fagocítica
 São amplamente distribuídas nos tecidos linfoides, no epitélio das mucosas e no
parênquima dos órgãos
 Em resposta à ativação induzida por microrganismos, elas tornam-se móveis e migram
para os órgãos linfoides e apresentam antígenos microbianos aos linfócitos T.
 Macrófagos
 São mediadas por células T help CD4
 Apresentam antígenos para os linfócitos T help nos sítios de infecção

 Linfócitos B
 Apresentam antígenos para as células T help nos órgãos linfáticos e no baço.
 OBS: Células Dendríticas Foliculares
 São células com projeções membranosas em áreas enriquecidas com células B
ativadas, chamadas centro germinativos
 Não são derivadas da medula óssea e não apresentam antígenos aos linfócitos T
como as células dendríticas comuns
 Capturam antígenos complexados com anticorpos ou produtos do complemento e
apresentam esses antígenos em suas superfícies para reconhecimento pelos
linfócitos B.

Células Proteínas de Superfícies Expressa

Células T help CD4
Células T Citotóxicas CD8
Células B de memória CD27
Células T virgens CD45

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OBS: Moléculas de superfície celular bem-definidas estruturalmente utiliza-se uma

designação CD numérica. Para ver mais marcadores ver apêndice III.

 Baço
 Principais funções: retirar da circulação células sanguíneas lesionadas, além de iniciar
as respostas imunológicas adaptativas aos antígenos capturados do sangue.
 O parênquima esplênico é dividido em polpa vermelha (circundados por macrófagos e
preenchidos por eritrócitos) e polpa branca (rica em linfócitos).
 A função da polpa branca é promover as respostas imunes adaptativas contra antígenos
provenientes do sangue.

 Mecanismos Microbicidas de Fagocitose (No Vacúolo)

1. Enzimas do lisossomo
2. Espécies Reativas de Oxigênio
3. INOS (síntese do óxido nítrico reduzido) converte Arg a Cit gerando NO
4. Mieloperoxidase (MPO) usa Cl-, H+, gerando oxiácidos halogenados
5. Superóxido desmutase
6. Geração de Peroxinitritos

CAPÍTULO 3 (Migração dos Leucócitos para os Tecidos)

 Interações de Leucócitos com as Células Endoteliais e Extravasamento dos
Leucócitos
 Recrutamento de Leucócitos
O recrutamento de leucócitos, inclusive de leucócitos virgens que entram nos órgãos
linfoides por HEV, linfócitos efetores, monócitos e neutrófilos para os sítios de
inflamação é regulado por quimiocinas. Essas, ligam-se ao sulfato de heparina dos
proteoglicanos sobre as células endoteliais que revestem as vênulas pós capilares e
são apresentadas, dessa maneira aos leucócitos circulantes que se ligam às superfícies
endoteliais através de interações com moléculas de adesão. A deposição de
quimiocinas proporciona uma alta concentração desses quimioatraentes nos leucócitos.
Os sinais deflagrados dos receptores de quimiocinas levam a um aumento da afinidade
das integrinas, resultando em adesão firme do leucócito. (etapa crucial para migração
dos leucócitos dos vasos sanguíneos para dentro do tecido extravascular).
 Rolamento dos Leucócitos
Em resposta aos microrganismos e às citocinas produzidas por células que entram em
contato com agentes infecciosos, as células endoteliais aumentam rapidamente a
expressão de selectinas em sua superfície. Os leucócitos circulam próximo dos locais de
resposta imune inata, em consequência da vasodilatação e lentificação do fluxo
sanguíneo. Os ligantes de selectina desses leucócitos ligam-se às selectinas na
superfície das células endoteliais. Como a interação entre a selectina eo ligante de
selectina é baixa, com rápida taxa de desligamento, elas são facilmente rompidas. Em
consequência, os leucócitos desprendem-se repetidamente e ligam-se novamente e,
dessa maneira rolam ao longo da superfície endotelial.
 Adesão Estável dos Leucócitos ao Endotélio
Com a produção de quimiocinas no local de infecção, em resposta a uma variedade de
patógenos ou estímulos endógenos, elas serão secretadas e transportadas até a
superfície luminal das células endoteliais, onde se ligam aos sulfatos de heparina dos
glicosaminoglicanos e são expressos em altas concentrações. Nesse local, as
quimiocinas irão se ligar aos receptores específicos de quimiocinas dos leucócitos em
rolamento. As integrinas leucocitárias encontram-se em baixa afinidade até o momento

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em que não havia a secreção de quimiocinas. Após a sinalização do receptor de

quimiocinas, aumenta a afinidade das integrinas leucocitárias com seus ligantes. E,
simultaneamente haverá aumento da expressão endotelial desses ligantes de
integrina. Outra consequência dessa sinalização é o agrupamento dessas integrinas na
membrana, resultando em maior interação na ligação entre as integrinas leucocitárias
e seus ligantes na superfície endotelial. O resultado final dessas alterações consiste na
fixação firme dos leucócitos ao endotélio (Extravasamento dos Leucócitos).

CAPÍTULO 4 (Imunidade Inata)

 Imunidade Inata (+ Detalhada)

 A imunidade Inata desempenha 3 importantes funções:

 É a primeira resposta aos microrganismos que previne, controla ou elimina a infecção
do hospedeiro por muitos patógenos
 Os mecanismos da imunidade inata reconhecem os produtos de células danificadas e
mortas do hospedeiro e servem para eliminar tais células, iniciando o processo de
reparo tecidual.
 A imunidade inata estimula a imunidade adaptativa, intensificando as respostas
específicas dessa imunidade e tornando-as mais eficazes contra diferentes tipos de
patógenos.

 Reconhecimento de Microrganismos Via Padrões Moleculares de Patógenos

(PAMP) e Associados a Danos (DAMP)
 Os receptores da imunidade inata reconhecem os PAMPs, que são substâncias
moleculares expressas por diferentes classes de microrganismos e DAMPs, que são
moléculas endógenas produzidas por células danificadas ou mortas como resultado de
danos celulares provocados por infecções.
 São exemplos de PAMPs: ácidos nucleicos, proteínas, lipídeos e carboidratos complexos
(LPS das gram- e ác. Lipoteicoico de gram+) pertencentes aos microrganismos.
 Os receptores associados às células do sistema imune inato são expressos,
principalmente, por fagócitos, células dendríticas e células epiteliais. São denominados
de Receptores de reconhecimento de padrões e são expressos em diversas localizações
(na superfície celular ou na membrana intracelular) permitindo que haja resposta a m-
os presentes fora ou dentro das células.
 Quando há a ligação desses receptores com os PAMPs ou DAMPs, provoca a ativação da
transdução de sinal promovendo a resposta da imunidade inata.
OBS: Os receptores do sistema imune inato são codificados por genes em sua sequência
germinativa, enquanto os receptores da imunidade adaptativa são gerados por rearranjo dos
genes. Por isso o repertório de especificidades da imunidade inata é menor do que da
adaptativa.

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 Receptores Semelhantes a Toll (TLR)

 Produtos bacterianos que se ligam ao receptor TLR são os LPS, o ác. Lipoteicoico e as
flagelinas. Produtos virais que se ligam a esse receptor são: RNA de fita dupla e RNA de
fita simples. Produtos como polissacarídeos (fúngicos) também se ligam a esse receptor.

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 Os TLRs são encontrados na superfície celular e em membranas intracelulares, e, assim,

são capazes de reconhecer m-os em diferentes localizações celulares.
 TLR 1, 2, 4, 5 e 6 -> São expressos na membrana plasmática, onde reconhecem
diversos PAMPs no ambiente extracelular
 TLR 2 e 4 -> reconhecem LPS e ác. Lipoteicoico, respectivamente.
 TLR 3, 7, 8 e 9 -> são expressos no interior das células, no RE e nas membranas
endossômicas, onde detectam diversos ligantes de ác. Nucleicos.

 Receptores Citosólicos de PAMP e DAMP

 São associados a vias de transdução de sinal que promovem a inflamação ou a
produção de Interferom do tipo 1.

 Receptores semelhantes a NOD (NLR)

 Percebem PAMPs ou DAMPs citoplasmáticos e recrutam outras proteínas que deflagram
a inflamação.
 Existem 3 subfamílias de NLR, cujos membro usam diferentes domínios efetores para
iniciar a sinalização:
 NOD 1 e NOD 2: Contém domínios CARD e respondem a peptideoglicanas da parede
celular bacteriana. São importantes para respostas da imunidade inata a patógenos
bacterianos do trato gastrointestinal.
 NLRP: Contém domínio de pirina e responde a PAMPs e DAMPs citoplasmáticos
através da formação de complexos de sinalização chamados inflamossomos, que
geram formas ativas de citocina inflamatória IL-1.
OBS: Inflamossomos

 Quando os NLRPs são ativados pelos PAMPs e DAMPs, eles se ligam a outras proteínas
por interações homotípicas entre domínios estruturais compartilhados, formando esse
complexo de sinalização (inflamossomo).
 Quando há recrutamento do complexo NLRP – ASC (proteína adaptadora), a enzima
caspase I, que é uma protease com resíduos de cisteína, torna-se ativa e promove a
clivagem de IL-1β (recruta neutrófilos) e IL-18, gerando formas ativas destas citocinas.
 A ativação do inflamossomo são induzidas por PAMPs, cristais ambientais (amianto ou
sílica) ou endógenos (derivados de células mortas como urato monossódico=GOTA e
pirofosfato desidratado de cálcio), redução das concentrações citoplasmáticas de K +
(induzida por alguma toxina bacteriana formadora de poros) e geração de espécies
reativas de oxigênio. Além de catepsina B, cristais de colesterol, ácido úrico, etc.
 Quando a atividade do inflamossomo é anormalmente estimulada, há a produção
elevada de IL-1β que pode provocar danos teciduais.
 Anaquin (Quinerátia) neutraliza IL-1β. Existe receptores solúveis para essa substância.
 Participa da resposta à microrganismos e a resposta a inflamação estéreo. EX:
Aterosclerose, Alzaimer, Diabete, Gota, Silicose, Doenças do amianto, etc.

 Receptores de Lectinas de tipo C

 Reconhecem carboidratos dependentes de Ca2+ na superfície dos m-os, facilitam a
fagocitose desses patógenos e estimulam o desenvolvimento de respostas imunológicas
adaptativas subsequentes.
 Existem também os receptores que reconhecem: manose, glicose, N-acetilglicosamina e
β- glucanas.

 Receptores Scavenger (CD36)

 Relacionados à captação de lipoproteínas oxidadas para dentro das células.
 São padrões de envelhecimento.
 São expressos por macrófagos e medeiam a fagocitose de m-os.

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 Localizam-se na membrana dos fagócitos

 Receptores N-FMLP
 Família de receptores de quimiocinas.
 Função: Quimiotaxia dos fagócitos para a direção dos m-os alvos.
 São acoplados à proteína G.

 Células Dendríticas
 Papel efetor na imunidade inata
 São mais eficientes sensores de PAMPs e DAMPs pois expressam mais tipos diferentes
de TLR e receptores citoplasmáticos de padrões
 Células dendríticas plasmocitoides: maior fonte de citocinas antivirais, os Interferons do
tipo I, sintetizado em resposta às infecções virais. Essas células expressam TLR
endossômicos que reconhecem ác. Nucleicos dos vírus que foram internalizados pela
célula.
 A resposta inata mediada pelas células dendríticas aos PAMPs é essencial para
aumentar a sinalização por TLR, que induz as células dendríticas a expressar moléculas,
incluindo moléculas coestimuladores e citocinas.

 Moléculas Solúveis de Reconhecimento e Moléculas Efetoras da Imunidade Inata

 Por se ligarem aos m-os, atuam como opsoninas e aumentam a capacidade de
fagocitose pelos macrófagos, neutrófilos e células dendríticas.
 Componentes: Anticorpos Naturais, Sistema Complemento, Pentraxinas, Colectinas e
Ficolinas.

 Sistema Complemento
 Ações: Opsonização de m-os, estimulação da inflamação (↑Defesa e ↑recrutamento) e
lise por MAC.
 A ativação ocorre por duas maneiras distintas:
 Via Clássica
 Usa uma proteína plasmática denominada C1q para detectar anticorpos ligados à
superfície de um microrganismo.
 Após a ligação C1q à porção FC dos anticorpos, duas serinas proteases
associadas são ativadas, C1r e C1s, iniciando uma cascata proteolítica das
demais proteínas do sistema complemento.
 IgM são muito eficientes na ligação C1q
 Pentraxinas também podem se ligar a C1q e iniciar a via clássica
 Forma C3 convertase

 Via Alternativa
 É desencadeada quando uma proteína do sistema complemento chamada C3
reconhece, diretamente, certas estruturas como LPS bacteriano
 C3b se hidrolisa espontaneamente e juntamente com o fator Bb forma a C3
convertase
OBS: O reconhecimento de m-os por qualquer uma das vias do sistema complemento resulta
no recrutamento sequencial e na montagem de outras proteínas deste sistema em complexos
de proteases.

 Complexo de Ataque à Membrana (MAC)

 Um complexo de protease chamado C3 convertase cliva C3 produzindo C3a e C3b. O
fragmento maior C3b, que é uma opsonina que promove a fagocitose de m-os,se liga
a outras proteínas do sistema complemento, formando uma protease chamada C5

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convertase, que cliva em C5 gerando C5a e C5b. O C5b inicia a formação de um

complexo proteico do sistema complemento formado de C6, C7, C8, associados à
vários C9, o MAC.
 O MAC provoca a lise das células em que o complemento é ativado.

 Pentraxinas
 Reconhece PAMPs como
 Moléculas que montam nas pentraxinas: Colectinas, ficobilinas e Complemento(ligam ao
fator C1q)
 Após a montagem, há uma cascata de sinalização para opsionizar a eliminação do
patógeno.
 É uma proteína que serve como sensor de mau funcionamento tecidual.

 Colectinas e Ficolinas
 Opsionizam para fagocitose, ativam a via clássica do complemento.

CAPÍTULO 5 (Anticorpos e Antígenos)

 Anticorpos e Antígenos
 Antígeno: Uma molécula que se liga a um anticorpo ou a um TCR. Os antígenos que se
ligam aos anticorpos incluem todas as classes de moléculas. A maioria dos TCRs liga-se
somente a fragmentos de peptídeos de proteínas complexados com moléculas de MHC;
ambos ligantes de peptídeo e proteína nativa dos quais são derivados são chamados de
antígenos de célula T.
 Anticorpos: São proteínas circulantes produzidas nos vertebrados em resposta à
exposição a estruturas estranhas conhecidas como antígenos.
 Anticorpos monoclonais: Anticorpo que é específico para um antígeno e é produzido
por um hibridoma de célula B (uma linhagem celular derivada da fusão de uma célula B
única normal e uma linhagem tumoral de célula B imortal). Os anticorpos monoclonais
são amplamente usados em pesquisa, diagnóstico clínico e terapia.
 Anticorpos policlonais: são anticorpos produzidos por muitos clones de linfócitos B que
podem, cada um, se ligar a diferentes porções (epítopos) de um antígeno.
 Imunidade Humoral: tipo de resposta imune adaptativa mediada por anticorpos
produzidos pelos linfócitos B. É o principal mecanismo de defesa contra microrganismos
extracelulares e suas toxinas.
Anticorpos, MHCs e receptores de antígeno de célula T são as três classes de moléculas
usadas pelo Sistema Imune Adaptativo para se ligar aos antígenos. Desses três os anticorpos
se ligam a antígenos com maior força. A ligação Anticorpo-Antígeno é não covalente e
reversível, se dá através das forças intermoleculares conhecidas como ligações de hidrogênio,
ligações de Van Der Waals e também através de ligações iônicas.
Características da ligação do Antígeno pelas Moléculas do Sistema Imune que
Reconhecem o Antígeno

Imunoglobulina (Ig) Receptor de célula T Moléculas de MHC

(TCR)
Local de Composto de até três Composto de até três Fenda de ligação do
ligação do CDRs nos domínios VH CDRs nos domínios Vα peptídeo composta por
antígeno e três CDRs nos e três domínios Vβ domínios α1 E α2 (MHC de
domínios VL classe I) e domínios α1 e β1
(MHC de classe II)
Natureza do Macromoléculas Complexos peptídeo- Peptídeos
antígeno que (proteínas, lipídeos, MHC
pode ser polissacarídeos) e
ligado pequenos reagentes

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químicos
Natureza dos Determinantes Determinantes Determinantes lineares dos
determinantes lineares e lineares dos peptídeos; peptídeos, somente alguns
antigênicos conformacionais de somente 3 ou 2 resíduos de aminoácidos de
reconhecidos várias macromoléculas resíduos de um peptídeo
e produtos químicos aminoácidos de um
peptídeo ligado a uma
molécula de MHC

Os anticorpos são sintetizados somente pelas células da linhagem de linfócito B e

existem em duas formas: anticorpos ligados à membrana na superfície dos linfócitos B
funcionam como receptores de antígenos e anticorpos secretados neutralizam as toxinas,
previnem a entrada e espalhamento dos patógenos e eliminam os microrganismos. O
reconhecimento do antígeno pelos anticorpos ligados à membrana nas células B imaturas
ativa esses linfócitos a iniciarem uma resposta imune humoral. As células B ativadas se
diferenciam em plasmócitos que secretam anticorpos da mesma especificidade do receptor
do antígeno. As formas secretadas do anticorpo estão presentes no plasma sanguíneo, nas
secreções mucosas e no fluido intersticial dos tecidos. Na fase efetora da imunidade humoral,
esses anticorpos secretados se ligam aos antígenos e disparam vários mecanismos efetores
que eliminam os antígenos.
A eliminação do antígeno frequentemente necessita da interação do anticorpo com
outros componentes do sistema imune, incluindo moléculas tais como proteínas do
complemento e moléculas que incluem fagócitos e eosinófilos. As funções efetoras mediadas
por anticorpo incluem:

 Neutralização dos microrganismos ou produtos microbianos tóxicos;

 Ativação do sistema complemento;
 Opsonização dos patógenos para fagocitose aumentada;
 Citotoxidade mediada por célula e dependente de anticorpo (pela qual os anticorpos
têm como alvo células infectadas para a lise pelas células do sistema imune inato).
 Ativação de mastócito mediada por anticorpo para expelir vermes parasitas.

 Características gerais da Estrutura do Anticorpo

Outro nome comum para anticorpo é imunoglobulina (é a segunda imunoglobulina mais

abundante no soro). Todas as moléculas de anticorpo compartilham as mesmas
características estruturais básicas, mas apresentam marcante variabilidade nas regiões onde
os antígenos se ligam. Essa variabilidade das regiões de ligação do antígeno é responsável
pela capacidade de diferentes anticorpos se ligarem a um grande número de antígenos
estruturalmente diversos. Cada clone de célula B produz moléculas de anticorpo com os
mesmos locais de ligação do antígeno e diferentes nestes locais dos anticorpos produzidos
por outros clones.
Uma molécula de anticorpo tem uma estrutura simétrica do núcleo composta de duas
cadeias leves idênticas e duas cadeias pesadas idênticas. Ambas as cadeias leve e pesada
contêm uma série de unidades homólogas repetidas, cada uma com cerca de 110 resíduos de
aminoácidos de comprimento, que se dobram independentemente de um motivo globular que
é chamado de domínio Ig. Um domínio Ig contém duas camadas de folhas β-pregueada,
cada camada composta de três a cinco fitas de cadeia polipeptídica antiparalela. As duas
camadas são mantidas unidas por pontes de dissulfeto.
Ambas as cadeias leve e pesada consistem em regiões variáveis de aminoterminal (V) que
participam no reconhecimento do antígeno e regiões carboxiterminais constantes (C); as
regiões C das cadeias pesadas medeiam as funções efetoras. As regiões variáveis são assim
chamadas por causa das suas sequencias de aminoácidos variando entre os anticorpos
produzidos pelos diferentes clones B (Regiões que mudam de linfócito B para linfócito B). A
região V de uma cadeia pesada (VH) e a região contígua de uma cadeia leve (V L) formam um

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local de ligação do antígeno. Pelo fato de a unidade estrutural do núcleo de cada molécula de
anticorpo conter duas cadeias pesadas e duas cadeias leves, cada molécula de anticorpo tem
pelo menos dois locais de ligação do antígeno.
As regiões C da cadeia pesada interagem com outras moléculas efetoras e células do
sistema imune e, assim, medeiam a maioria das funções biológicas dos anticorpos. Além
disso, as cadeias pesadas existem em duas formas que diferem nas terminações
carboxiterminais: uma forma das cadeias pesadas ancora os anticorpos ligados à membrana
nas membranas plasmáticas dos linfócitos B, e a outra é encontrada somente nos anticorpos
secretados. As regiões C das cadeias leves não participam nas funções efetoras e não estão
diretamente ligadas às membranas das células (Os isotipos da região constante da cadeia
leve são: K e λ.
As cadeias pesadas e leves estão covalentemente ligadas por pontes dissulfeto
formadas entre os resíduos de cisteína no carboxiterminal da cadeia leve e no domínio C H1
da cadeia pesada. As interações não covalentes entre os domínios C L e CH1 também podem
contribuir para a associação das cadeias pesadas e leves. As duas cadeias pesadas de cada
molécula de anticorpo estão covalentemente ligadas por pontes dissulfeto.
 Fragmentos proteolíticos de uma molécula de IgG:
 Fab (fragmento, ligação do antígeno): Dois fragmentos idênticos que consistem em
cadeia leve completa (VL CL) associada a um fragmento VH CH1 da cadeia pesada.
Esses fragmentos retém a habilidade de se ligar ao antígeno, porque cada um possui
domínios VL e CL pareados. São usados como antagonistas pois além de não ativar o
receptor, eles bloqueiam o sítio de ligação com o receptor.
 Fc (fragmento, cristalizável): se liga a células que apresentem receptores Fc, como por
exemplo os macrófagos. Também se ligam a bactérias opsonizadas. Além disso
podem ativar complemento.
 F|(ab’)2: apresentam dobradiça e as pontes de dissulfeto intercadeias intactas e dois
locais de ligação do antígeno idêntico. Podem ser usados para ativar célula T
(agonista) mas não podem ativar proteínas do complemento.

 Características Estruturais das Regiões Variáveis do Anticorpo

A maioria das diferenças de sequência e variabilidade entre os diferentes anticorpos
está confinada a três pequenos trechos na região V da cadeia pesada e a três trechos na
região V da cadeia leve. Estes segmentos de maior diversidade são conhecidos como regiões
hipervariáveis. Na molécula de anticorpo, as três regiões hipervariáveis do domínio V L e as
três regiões hipervariáveis do domínio V H são mantidas juntas para criar uma superfície de
ligação ao antígeno. Pelo fato de essas sequencias formarem uma superfície que é
complementar à forma tridimensional do antígeno ligado, as regiões hipervariáveis também
são chamadas de regiões de determinação de complementariedade (CDRs). Procedentes de
cada região aminoterminal V L ou VH, essas regiões são chamadas de CDR1, CDR2 e CDR3. As
CDR3 de ambos segmentos V H e VL são as mais variáveis das CDRs. A habilidade de uma
região V em se dobrar em um domínio Ig é primordialmente determinada pelas sequências
conservadas de regiões adjacentes aos CDRs.
A ligação do antígeno pelas moléculas de anticorpo é primariamente uma função das
regiões hipervariáveis de VH e VL. O contato mais extenso com o antígeno ocorre com a região
CDR3. Entretanto, a ligação do antígeno não é primariamente uma função dos CDRs e os
resíduos do arcabouço também podem fazer contato com o antígeno. As regiões de
arcabouço da porção variável da cadeia pesada são chamadas de (FR).
 Características Estruturais das Regiões Constantes do Anticorpo

As moléculas de anticorpo podem ser divididas em classes e subclasses distintas com

base nas diferenças na estrutura das regiões C da cadeia pesada. As classes de moléculas de
anticorpo também são chamadas de isotipos e são nomeados como IgA (subtipos: IgA1, 2 (α1
ou α2)), IgD, IgE, IgG (IgG1-4 (γ1, γ2, γ3 ou γ4) e IgM. As regiões C da cadeia pesada de todas

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as moléculas de anticorpo de um isotipo ou subtipo tem essencialmente a mesma sequência

de aminoácidos. Esta sequência é diferente nos anticorpos de outros isotipos ou subtipos.

Diferentes isotipos e subtipos de anticorpos realizam distintas funções efetoras. A razão

para isso é que a maioria das funções efetoras dos anticorpos é mediada pela ligação das
regiões C da cadeia pesada aos receptores Fc (FCRs) nas diferentes células, tais como
fagócitos, células NK e mastócitos r proteínas plasmáticas, como proteínas do complemento.
Os isotipos e subtipos de anticorpo diferem em suas regiões C e, assim, onde eles se ligam e
quais funções efetoras realizarão.

As moléculas de anticorpo são flexíveis (ou maleáveis), permitindo que elas se liguem a
diferentes antígenos. Essa flexibilidade é conferida, em grande parte, por uma região de
dobradiça localizada entre CH1 e CH2 de certos isotipos que faz com que se acomode bem as
ligações com o antígeno. Além disso, alguma flexibilidade das moléculas de anticorpo é
decorrente da habilidade de cada domínio V H em sofrer rotação com respeito ao domínio C H1
adjacente. As Igs se associam com o antígeno formando diferentes ângulos isso se dá porque
a molécula de anticorpo tem rotação no seu próprio eixo.

Anticorpos secretados e associados à membrana diferem na sequência de aminoácidos

da porção carboxiterminal da região da cadeia pesada. Na forma secretada, encontrada no
sangue e em outros fluidos extracelulares, a porção carboxiterminal é hidrofílica. A forma
ligada na membrana do anticorpo contém um pedaço carboxiterminal que inclui dois
segmentos: uma região transmembrana hidrofóbica α-helicoidal, seguida por uma porção
carregada positivamente na região intracelular justamembranar. Nas moléculas IgM e IgD da
membrana, a porção citoplasmática da cadeia pesada é curta, somente três resíduos de
aminoácidos de comprimento: nas moléculas de IgG e IgE da membrana, ela é um pouco mais
longa, até 30 resíduos de aminoácidos de comprimento.

As formas multiméricas dos anticorpos se ligam aos antígenos mais avidamente do que
as formas monoméricas o fazem, mesmo se ambos os tipos de anticorpos contiverem regiões
Fab que se ligam individual e igualmente bem ao antígeno.

Os anticorpos anti-TCR são agonistas bivalentes do receptor TCR e pode ativá-lo pois
simula o antígeno na ligação com o TCR.

Doença do soro: Os anticorpos de distintas espécies diferem um dos outros nas regiões C em
partes da região V. Com isso, quando moléculas de Ig de uma espécie são introduzidas em
outra, o recebedor as enxerga como estranhas, monta uma resposta imune e produz os
anticorpos contra as regiões C da Ig introduzida. Isso limita grandemente a habilidade em
tratar indivíduos com anticorpos produzidos em outras espécies.

Alótipos: Quando um variante polimórfico encontrado em alguns indivíduos de uma espécie

pode ser reconhecido por um anticorpo, que é determinado de anticorpo antialotípico.

As diferenças entre as regiões V do anticorpo estão concentradas nos CDRs e constituem os

idiótipos dos anticorpos.
 Ligação dos anticorpos a antígenos

Embora todos os antígenos sejam reconhecidos por linfócitos específicos ou por

anticorpos, somente alguns deles são capazes de ativar os linfócitos. Moléculas que
estimulam as respostas imunes são chamadas de imunógenos. Macromoléculas são efetivas
para estimular os linfócitos B a iniciarem as respostas imunes humorais, porque a ativação da
célula B necessita que múltiplos receptores de antígenos sejam mantidos juntos (ligação
cruzada). Qualquer anticorpo se liga a somente uma porção do antígeno que é chamada de
determinante ou epítopo.

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Antígenos polivalentes são importantes pelo ponto de vista da ativação da célula B,

uma vez que muitas funções efetoras dos anticorpos são disparados otimamente quando
duas ou mais moléculas de anticorpos são mantidas próximas juntas pela ligação a um
antígeno polivalente (imunocomplexos).

Reação cruzada: Alguns anticorpos produzidos contra um antígeno podem se ligar a um

antígeno diferente, mas estruturalmente relacionado. Os anticorpos que são produzidos em
resposta a um antígeno microbiano algumas vezes tem reação cruzada com os próprios
antígenos, o que pode ser a base de certas doenças imunológicas.

CAPÍTULO 6 e 7 (Moléculas do MHC; Apresentação do Antígeno aos Linfócitos T e

Receptores Imunolégicos e Transdução de Sinal)
 Apresentação do Antígeno para o Linfócito T

Para que um linfócito T seja ativado, o antígeno deve ser apresentado a ele por células
apresentadores de antígeno (APCs), que incluem as células dendríticas, os macrófagos e as
células B.
As células dendríticas são as mais efetivas para ativar células T virgens, enquanto os
macrófagos e células B atuam principalmente na apresentação aos linfócitos Th CD4.
As regiões variáveis das cadeias α e β do TCR contém regiões hipervariáveis (CDR),
onde se concentra a maior taxa de variabilidade. Três CDR da cadeia α e três da cadeia β
formam, em conjunto, a parte do TCR que reconhece o complexo peptídeo-MHC
especificamente.
 MHC

Os linfócitos T reconhecem somente antígenos ligados às moléculas do complexo

principal de histocompatibilidade (MHCs) na superfície das células do hospedeiro via TCR, e
não diretamente antígenos do microorganismo ou antígenos solúveis na circulação, esta
característica é denominada restrição de MHC. Os MHCs ligam-se apenas à peptídeos, por
isso, a maioria dos linfócitos T reconhece apenas peptídeos lineares curtos.
As moléculas de MHC são possuem genes extremamente polimórficos, apresentando
grande variedade entre indivíduos, o que representa a base da rejeição a transplantes. O MHC
não é feito de rearranjo gênico, mas sim de vários segmentos gênicos herdados pelos pais,
codificando genes diferentes entre as pessoas. Cada classe de MHC tem 3 genes que o
codifica.
O MHC de classe I está presente em todas as células nucleadas do corpo. Apresenta
cadeia α, a qual possui a fenda em que se aloja os peptídeos e uma pequena cadeia β que
possui maior função estrutural. É formado pelos genes HLA-A, HLA-B e HLA-C, que codificam
três moléculas com o mesmo nome. Os linfócitos CD8 reconhecem MHC de classe I. Quando
uma célula não apresenta MHC de classe I na superfície, ela é morta pelas células natural
killers (NK).
O MHC de classe II está presente nas APCs. A fenda é formada pela cadeia α e pela
cadeia β. Apresenta os genes HLA-DP, HLA-DQ e HLA-DR. Os linfócitos CD4 reconhecem MHC
de classe II.
A expressão de determinados alelos de MHC de classe II em um indivíduo que
determina a sua capacidade de gerar resposta para antígenos específicos.
Os resíduos de aminoácidos polimórficos estão localizados na fenda de ligação ao
peptídeo e adjacentes a ela. A fenda do MHC é formada por duas α-hélices e uma lâmina-β
pregueada. As α-hélice constituem a parede da fenda e contactam as regiões CDR1 e CDR2 do
TCR; a lâmina-β pregueada constitui a base da fenda e é onde há ligação do antígeno. Devido

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à variabilidade dessa região, os diferentes MHCs ligam-se e apresentam diferentes antígenos.

As regiões variáveis
O interferons IFN-α, IFN-β e IFN-γ aumentam o nível de expressão de MHC de classe I,
que são citocinas produzidas na fase inicial da resposta imune inata. O IFN-γ é a principal
citocina estimuladora da expressão de MHC de classe II, que pode ser produzida pelas células
NK durante a resposta imune inata e pelos linfócitos T ativados por antígenos na resposta
imune adaptativa.

CAPÍTULO 8 (Desenvolvimento dos Linfócitos e Rearranjo dos Genes dos

Receptores de Antígenos)
 Desenvolvimento de Linfócitos e Rearranjo do Genes dos Receptores de
Antígenos
Os progenitores dos linfócitos (células que não expressam receptores de antígenos) no
timo e na medula óssea passam por um processo de desenvolvimento em que se diferenciam
em linfócitos maduros. Esses linfócitos expressam receptores de antígeno altamente diversos
que tem a capacidade de reconhecer uma grande variedade de substancias estranhas. A
maturação é iniciada por sinais de receptores de superfície celular que tem duas funções
principais: eles promovem a proliferação de progenitores e iniciam o rearranjo dos genes
receptores de antígenos.
 Visão geral do desenvolvimento de linfócitos: Eventos de maturação de linfócitos que
ocorrem nos órgãos linfóides:
 O comprometimento de células progenitoras com a linhagem linfoide B ou T.
 Células-tronco hematopoiéticas no fígado fetal e na medula óssea, dão origem aos
linfócitos.
 A maturação das células B a partir dos progenitores comprometidos com essa linhagem
ocorre principalmente na medula óssea e, antes do nascimento, no fígado fetal. Os
precursores dos linfócitos T deixam o fígado fetal antes do nascimento e a medula óssea
durante a vida e circulam até o timo, onde completam sua maturação.
 O comprometimento com a linhagem B ou T depende das instruções recebidas de vários
receptores de superfície celular, que induzem reguladores de transcrição específicos que
levam um progenitor linfoide comum a assumir, de modo específico, o destino de uma
célula B ou uma célula T. No caso de células B em desenvolvimento, o lócus da cadeia
pesada da imunoglobulina (Ig), inicialmente em uma configuração inacessível à cromatina,
é aberto, de modo que torna-se acessível às proteínas que medeiam o rearranjo e
expressão dos genes das Ig. No desenvolvimento de células Tαβ, o lócus do gene β do
receptor de células T (TCR) é o primeiro a se tornar disponível.

 A proliferação de células progenitoras e células imaturas comprometidas em

estágios iniciais específicos de desenvolvimento.
 Durante o desenvolvimento das células B e T, as células progenitoras proliferam-se,
primeiramente, em resposta às citocinas e, posteriormente, em resposta a sinais gerados
por um pré-receptor de antígeno, que seleciona as células que rearranjaram de maneira
efetiva o primeiro conjunto de genes dos receptores de antígenos.

 O rearranjo sequencial e ordenado dos genes dos receptores de antígenos e a

expressão de proteínas dos receptores de antígenos.
 Cada clone de linfócito B ou T produz um receptor de antígeno com uma estrutura única
de ligação a antígenos. Em qualquer um dos linfócitos em desenvolvimento, os genes que
codificam os diversos receptores de antígeno são gerados pelo rearranjode diferentes
segmentos gênicos da região variável (V) com segmentos gênicos de diversidade (D) e
junção (J). Diversos receptores de antígenos são gerados e expressos antes de entrar em
contato com os antígenos.

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 Recombinação V(D)J: O processo de recombinação V(D)J em qualquer lócus de Ig ou TCR

envolve a seleção de um gene V, um segmento D (quando presente) e um segmento J em
cada linfócito e o rearranjo de um desses segmentos, de modo a formar um único éxon
V(D)J que codificará para a região variável uma proteína do receptor de antígeno. Nos loci
da cadeia leve das Ig e das cadeias α e γ do TCR, nas quais faltam segmentos D, um único
rearranjo junta um gene V selecionado aleatoriamente a um segmento J, também
selecionado aleatoriamente. Os loci das cadeias H das Ig e β e δ do TCR contêm
segmentos D, e nesses loci, dois eventos de rearranjo distintos devem ser iniciados
separadamente, juntando um primeiro D a um J e, em seguida, um segmento V para ser
fundido a um segmento DJ.

 Etapas sequênciais no processo de rearranjo gênico:

 Abertura da cromatina em regiões específicas do cromossomo para tornar os segmentos
gênicos de receptores de antígenos acessíveis às enzimas que medeiam a recombinação.
 Dois seguimentos gênicos selecionados devem ser aproximados um do outro,
atravessando uma distância cromossômica considerável.
 Quebras são introduzidas na dupla fita nas extremidades codificadoras destes dois
segmentos;
 Nucleotídeos são acrescentados ou removidos nas extremidades quebradas;
 As extremidades processadas são ligadas para produzir genes receptores de antígenos
clonais únicos, porém diversos, que podem ser transcritos de maneira eficiente.
A utilização de diferentes combinações dos segmentos V, D, e J e a adição e remoção de
nucleotídeos nas junções contribuem para a diversidade tremenda dos receptores de
antígeno. A maior contribuição para a diversidade de receptores de antígeno é feita pela
remoção ou adição de nucleotídeos nas junções de segmentos V e D, D e J ou V e J no
momento em que esses segmentos são unidos. Devido à diversidade juncional, anticorpos e
moléculas do TCR mostram a maior variabilidade nas junções das regiões V e C, que formam
a terceira região hipervariável ou CDR3.
 Eventos de seleção que preservam as células que produziram receptores
funcionais e eliminam células potencialmente perigosas que reconhecem
fortemente antígenos próprios.
 O processo de desenvolvimento de linfócitos contém numerosas etapas intrínsecas,
denominadas pontos de controle, nas quais as células em desenvolvimento são testadas e
somente continuam a amadurecer se a etapa anterior do processo tiver sido concluída de
maneira eficaz.
 Seleção positiva: processo pelo qual células T em desenvolvimento no timo (timócitos)
cujos TCRs se ligam às próprias moléculas de MHC são salvas da morte celular
programada, ao passo que os timócitos cujos receptores não reconhecem as próprias
moléculas de MHC morrem. A seleção positiva garante que as células T maduras são
restritas ao próprio MHC e as células T CD8 + são específicas para complexos de peptídeos
com moléculas de MHC de classe I e células T CD4 + para complexos de peptídeos com
moléculas de MHC de classe II. As células T maduras cujos precursores tenham sido
selecionados positivamente por moléculas de MHC próprio no timo são capazes de
reconhecer antígenos de peptídeos estranhos apresentados pelas mesmas moléculas de
MHc próprio em células apresentadoras de antígenos em tecidos periféricos.
 Seleção Negativa: É o processo que elimina ou altera os linfócitos em desenvolvimento
cujos receptores de antígenos (autorreativos) ligam-se fortemente a antígenos próprios
presentes nos órgãos linfóides geradores. Esse processo contribui para a manutenção da
autotolerância. As células T em desenvolvimento com uma alta afinidade por antígenos
próprios são eliminadas por apoptose, um fenômeno conhecido como deleção clonal.
Células B imaturas altamente autoreativas podem ser induzidas a realizar mais rearranjos
no gene das Ig e, assim, evitar a autoreatividade. Fenômeno conhecido como edição do
receptor. Se a edição falha, as células B auto reativas morrem. A seleção negativa de
linfócitos imaturos é um mecanismo importante para a manutenção da tolerância a muitos

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antígenos próprios; isso também é denominado tolerância central porque se desenvolve

nos órgãos linfóides centrais (geradores).

 Diferenciação das células B e T em subpopulações funcionalmente e fenotipicamente

distintas: (B: células foliculares, da zona marginal, B-1) (T: αβ CD4 + e CD8+, células NKT e
células γδ).

 Resposta mediada pelos linfócitos B

 Existem dois tipos de respostas:
 T dependente
 T independente
 Memória: Capacidade de uma segunda resposta de maior magnitude e rapidez frente a
um segundo encontro com um antígeno específico.
 Antigenos T-independentes do tipo I são tidos por aqueles que são reconhecidos pela
imunidade inata, ou seja, LPS que independe da especificidade e se liga a Toll 4, e
também CPG que são fragmentos bacterianos ligantes de Toll 9. Já os antigenos T-
independentes do tipo II são carboidratos (apresentam cadeias repetitivas)
 Respostas humorais T-independentes quando ativadas na ausência de citocinas iniciam
apenas a secreção de IgM. Na presença de citocinas podem sofrer troca de classe. A
célula que passa a secretar IgG não volta a secretar IgM.
 O linfócito B se forma a partir de progenitores (células indiferenciadas) com o auxílio de
células estromais na medula óssea. Sua função é produzir anticorpos. O BCR, anticorpo
de membrana, é a molécula que caracteriza o linfócito B.
 Isotipos diferentes de imunoglobulina são expressos na superfície da membrana do
linfócito B. O primeiro isotipo sempre a ser expresso na medula óssea é o IgM. Além
desse, o linfócito B também expressa outro isotipo de membrana, o IgD, e com isso já
tem condições de sair da medula óssea de forma madura.
 Ao sair da medula, o linfócito B tem dois destinos. Pode virar uma célula de memória ou
atingir um estágio de plasmócito. O plasmócito é a fase secretora do linfócito B onde
ele está produzindo anticorpos. O linfócito B sai da medula em direção aos órgãos
linfoides secundários e tecidos.
 Fases da resposta imune humoral: A ativação de célula B é iniciada pelo
reconhecimento específico de antígenos por meio de receptores Ig de superfície das
células. O antígeno, além de outros estímulos, incluindo células T auxiliares,
estimulama proliferação e a diferenciaçãode clones específicos de células B. A progênie
do clonepode se diferenciar em plasmócitos secretores de anticorpos, pode sofrer
maturação da afinidade ou pode persistir como células de memória. A gigantesca
expansão é necessária para manter o mesmo ritmo dos microrganismos que se dividem
rapidamente.
 O linfócito B atua como célula apresentadora de antígeno, participa também da
supressão de respostas imunes e secreção de anticorpos. Os linfócitos B maduros após
a estimulação antigênica povoam os órgãos linfóides periféricos, que são locais onde os
linfócitos interagem com antígenos estranhos. O antígeno se liga às imunoglobulinas M
e igD de membrana nas células B virgens maduras e as ativa. Algumas células B
ativadas começam a produzir outros tipos de anticorpos além da IgM e IgDpelo
processo denominado troca de isotipo (classe) de cadeia pesada.

 Maturação de Afinidade: Conforme uma resposta imune humoral se desenvolve, células

B ativadas produtoras de anticorpos que se ligam a antígenos om afinidade crescente
passam a dominar progressivamente a resposta.
 As respostas de anticorpos a antígenos proteicos requerem que o antígeno seja
internalizado por células B específicas, processados e seus peptídeos apresentados aos
linfócitos T auxiliares CD4+, que por sua vez ativam as células B. Por isso as proteínas
são classificadas como antígenos T-dependentes. O termo linfócito T auxiliar se deve
ao fato de as células T estimulam ou auxiliam os linfócitos T a produzir anticorpos.

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Baixado por Karen Bonete Bozza (kareenbonete@[Link])
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 A troca de isotipo e a maturação da afinidade são caracteristicamente observadas em

respostas imunes humorais T dependentes a antígenos proteicos.
 A célula T auxiliar folicular, facilita a formação de centros germinativos, os quais são
estruturas geradas em órgãos linfóides, onde ocorrem vários eventos relacionados às
respostas imunitárias humorais T-dependentes.
 Em respostas T-dependentes, os plasmócitos migram dos centros germinativos em
órgãos linfóides periféricos, onde são produzidos, para a medula óssea, pode podem
viver por muitos anos. Esses plasmócitos de vida longa secretam continuamente
anticorpos que proporcionam proteção imediata sempre que um microrganismo que
pode ser reconhecido por esses anticorpos infecta o indivíduo.
 Algumas linhagens de célula B ativadas de forma T dependente podem se diferenciar
em células de memória, que sobrevivem em um estado de repouso, sem secretar
anticorpos, mas montam respostas rápidas em encontros posteriores com o antígeno.
 As células dendríticas apresentam muitos MHCs e moléculas co-estimulatórias (por
exemplo o par CD28 – B7 (1e 2)). Ela permite que o pH no interior do fagolisossomo
seja básico e com isso consegue armazenar antígenos de forma eficiente e assim
apresenta-los. O linfócito B naive não é bom APC quanto as CD pois apresentam poucos
MHCs e moléculas co-estimulatórias. O processo de ativação do linfócito B faz com que
ele expresse em sua membrana mais MHCs e moléculas co-estimulatórias habilitando-o
a ser APC.
 As respostas de anticorpos a antígenos multivalentes (cada molécula com vários
epítopos idênticos) não proteicos com determinantes repetitivos, tais como
polissacarídeos, alguns lipídeos e ácidos nucleicos, não requerem a participação de
linfócitos T auxiliares antígeno-específicos. São denominados antígenos T-
independentes.

 A estrutura do complexo protéico BCR

 As IGM e IGD de membrana apresentam caudas citoplasmáticas curtas e não transduzem
sinais gerados após o reconhecimento de antígeno. Os sinas mediados por Ig são
transduzidos por duas outras moléculas chamadas Igα e Igβ e estão associadas às Ig de
forma não covalente. Essas proteínas contem um motivo ativatório ITAM cada nas suas
caudas citoplasmáticas que apresenta resíduos de tirosinas que são alvos de
fosforilações mediadas por quinases. A fosforilação dos resíduos de tirosina dos ITAMs
aciona todos os eventos de sinalização subseqüentes do BCR. Igα e Igβ são frouxamente
ligadas a tirosinoquinases da família Src tais como Lyn, Fyn Blk, que quando fosforilados
ativam uma segunda enzima sinal, SyK, que migra para o núcleo e promove a transcrição
de genes relacionados com a ativação da célula B.
 O linfócito B apresenta um correceptor que reconhece fragmentos do complemento
covalentemente ligados ao antígeno ou fazem parte dos imunocomplexos contendo o
antígeno. Esse receptor aumenta a força de ativação do linfócito B, potencializando em
até 10 vezes. O correceptor CD2I reconhece o fragmento do complemento C3d que
opsoniza o antígeno, levando a ativação da cascata de PI3K que é um amplificador do
BCR. Há outros dois correceptores, o CD19, que é usado como marcador de linfócito B e
também o CD81, cuja a sua função não é bem elucidada.
 Os receptores inibitórios do linfócito B apresentam motivo ITIM que recruta fosfatases
que geram defosforilações nos resíduos de tirosina que servem como sinal inibitório para
a célula. Um receptor inibitório do linfócito B é o FCYRII, que é receptor inibitório que se
liga a porção FC de IgG produzida no decorrer da resposta imune.

CAPÍTULO 9 (Ativação dos Linfócitos T)

ATIVAÇÃO DOS LINFÓCITOS T
O objetivo da ativação é gerar a partir de um pequeníssimo número de linfócitos T
virgens com o receptor específico para o antígeno e questão, um grande número de células

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efetoras funcionais assim como de uma população de células de memória, que sejam capazes
de reagir rapidamente em um segundo encontro com esse antígeno.
 APC

As APCs apresentam o complexo peptídeo-MHC às células T através do reconhecimento

do complexo pelo TCR (1º sinal) e enviam coestímulos adicionais (2º sinal), necessários para a
completa ativação do linfócito T. Esses coestimuladores são moléculas presentes na
membrana das APCs. Além disso, secretam citocinas essenciais para que a célula T se torne
efetora. Ao ocorrer a apresentação às células T, as APCs recebem sinais desse linfócito que
intensificam a sua função de apresentação de antígeno.
Na presença de microorganimos, as APCs aumentam a expressão de MHC de classe II e
de coestimuladores, aumentando a eficiência na apresentação de antígenos e elevando a
secreção de citocinas. Esses eventos amplificam a capacidade das APCs em ativar a resposta
de células T.

 Células dendríticas

É a APC mais profissional por se localizarem estrategicamente nas portas de entrada de

patógenos; ter capacidade de migração dos tecidos para as zonas de células T nos órgãos
linfoides secundários; apresentar grande densidade de MHC em sua superfície uma vez
detectado o antígeno; por apresentar coestímulo; e ter capacidade de manter o pH do
fagolisossomo mais básico, permitindo que a degradação do antígeno seja lenta, o que faz
com a que a apresentação perdure mais.
Os antígenos que cruzam as barreiras epiteliais ou são produzidos nos tecidos são
capturados por células dendrítica imaturas; os antígenos circulantes são capturados por
células dendríticas do baço. Ao reconhecerem um antígeno ligado a um PAMP via receptores
PRRs e endocitá-lo, esse antígeno é degradado pelas enzimas do lisossomo e adentram o
MHCIIC, que é um compartimento contendo os MHCs de classe II em formação. Então uma
enzima é responsável por degradar toda a cadeia invariante, deixando apenas o peptídeo
CLIP na fenda. O HLA-DM possui alta afinidade por esse peptídeo, logo, ele se liga ao peptídeo
CLIP instabilizando o MHC. Para que o MHC se estabilize novamente, o peptídeo do antígeno
liga-se a ele na fenda em uma conformação estendida. Dessa maneira, os MHCs de classe II
contendo o antígeno são levados à superfície das células dendríticas por meio de vacúolos.
Além de expor os MHCs de classe II na superfície, as células dendríticas maduras passam a
expressar o receptor de quimiocinas CCR7, que reconhece duas quimiocinas, a CCL19 e
CCL21, produzidas nas zonas de célula T no linfonodo. Desse modo, a célula dendrítica
madura migra do tecido para o linfonodo através da linfa pelos vasos linfáticos aferentes. As
células T virgens também expressam CCR7, por isso, elas migram para a mesma região do
linfonodo através da veia de endotélio alto (HEV), onde estão concentradas as células
dendríticas com o antígeno. Isso maximiza a probabilidade do encontro entre a dendrítica com
o antígeno e a célula T virgem com o receptor específico para aquele antígeno. Uma vez
ocorrido o reconhecimento do antígeno pelo TCR, o receptor CD28 do linfócito T reconhece as
moléculas coestimuladoras B7-1 e B7-2 (CD80 e CD86), expressas em altos níveis na célula
dendrítica madura, gerando o 2º sinal. Isso leva à completa ativação do linfócito T CD4. As
células Th CD4 ativadas expressam o CD40L, que se liga ao CD40 expresso na célula
dendrítica, enviando sinais que aumentam a expressão de B7 na superfície. Essa alça de
retroalimentação serve para amplificar a resposta da célula T. As proteínas responsáveis pela
transdução do sinal são a CD3, que fazem parte do TCR (receptor propriamente dito + CD3).
OBS: Apenas linfócitos T virgens apresentam selectina (= CD62L) que permite o processo de
rolamento. Ele não recircula para o tecido periférico pois não apresenta as moléculas de
adesão. *Na ausência de coestimulação, a célula T entra em um estado de anergia, se
tornando não-responsiva.

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 Apresentação cruzada: ocorre a fusão do fagossomo contendo os antígenos ingeridos com o

retículo endoplasmático, e então, esses peptídeos são translocados do RE para o citosol
através de vias pouco conhecidas, onde ocorre a degradação dos peptídeos marcados com
ubiquitina no citoplasma pelo proteossoma. Esses peptídeos são bombeados para o retículo
endoplasmático através da proteína TAP. No RE há o dobramento de MHC de classe I e nesse
processo há interação com os peptídeos. Então, esses MHCs de classe I já ligados ao peptídeo
são transportados para a superfície por meio de vesículas do Golgi. Desse modo, as células
dendríticas são aptas a ativar linfócitos CD8 virgens via MHC de classe I.

 Macrófagos

Na resposta imune celular, os macrófagos fagocitam o antígenos e o apresentam à

célula Th1 efetora. Essa células diferenciadas expressam o CD40L e secretam IFN-ɣ que
ativam o macrófago intensificando a ação microbicida dos macrófagos, caracterizando a via
clássica de ativação dos macrófagos. Os macrófagos ativados matam os microorganismos
fagocitados principalmente pelas ações das espécies reativas de oxigênio, óxido nítrico e
enzimas lisossômicas. Todos esses agentes microbicidas são produzidos dentro do lisossomo.
Esses macrófagos ativados também estimulam a inflamação por meio da secreção de
citocinas e mediadores lipídicos de curta duração.
Os macrófagos ativados pela Th2 contribuem para o remodelamento tecidual e
formação de tecido fibroso. Isto pois a IL-4 e IL-13 ativam os macrófagos para expressar
enzimas que promovem a síntese de colágeno e fibrose (via alternativa). As citocinas da Th2
suprimem a ativação dos macrófagos pela via clássica.

 Células B

Na resposta imune humoral, os linfócitos B internalizam os antígenos e apresentam

peptídeos derivados desse antígeno à célula T helper. Essa apresentação é essencial para a
produção de anticorpos de dependentes de células Th.

 Respostas funcionais dos linfócitos T

1) Alterações na expressão de moléculas de superfície

Dentro de algumas horas após a ativação, as células T aumentam a expressão de CD69,
que é uma proteína de membrana. Essa proteína é a responsável por reduzir a expressão do
receptor S1PR1, que reconhece o gradiente de concentração do lipídio S1P. A consequência
disso é que as células T ativadas permanecem tempo suficiente no órgão linfoide para
receber os sinais que ativam sua proliferação e diferenciação em células efetoras e de
memória. Depois da proliferação, o nível de expressão de CD69 diminui e as células T voltam
a expressar altos níveis de S1PR1, permitindo que as células efetoras e de memória saiam
dos órgãos linfoides.
Dentro de 24 a 48 horas após a ativação, as células T expressam altos níveis de CD40L
que permite que elas executem sua função efetora, que é a de ajudar os macrófagos e células
B. Além disso, levam à retroalimentação positiva que amplifica a resposta celular do linfócito
T.
Após a ativação, as células T reduzem a expressão de moléculas que o conduzem até os
órgãos linfoides, como a L-selectina e o receptor CCR7.
A expressão de CTLA-4 também aumenta no curso de 24 a 48 horas após a ativação do
linfócito T. O CTLA-4 é o receptor inibidor do coestimulador B7. O CD28 possui o mesmo
ligante, porém, sua afinidade pelo B7 é de 20 a 50 vezes menor, sendo assim, ele se acopla
ao B7 apenas quando este se encontra em altos níveis. Uma vez que as APCs não estão mais

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expostas ao antígeno e os níveis de B7 são diminuídos, o CTLA-4 liga-se ao B7

preferencialmente, levando ao bloqueio do coestímulo.
2) Secreção de citocinas de IL-2 e expressão do receptor de IL-2 (IL-2R)
Essa citocina é um fator de crescimento, sobrevivência e diferenciação dos linfócitos T
CD4. As células que reconhecem o antígeno, produzem IL-2. Ela age nas mesmas células que
a produzem e nas células adjacentes, isso garante que as células T específicas para o
antígeno sejam as que mais proliferem, caracterizando a expansão clonal.

 Sinapse Imunológica

Quando o complexo TCR reconhece peptídeos ligados ao MHC na APC, várias proteínas
de superfícies e moléculas de sinalização intracelular das células T são rapidamente
mobilizadas para o ponto de contato entre essas células e a APC, permitindo um contato
estável. Essa região de contato físico é conhecida como sinapse imunológica. As integrinas
LFA-1 da superfície da célula T permanecem na periferia da sinapse, onde atuam
estabilizando e prolongando o contato entre as duas células através da ligação ao ICAM-1 da
APC. Isto ocorre pois a célula T precisa superar os problemas de baixa afinidade do TCR pelo
antígeno e da reduzida disponibilidade de moléculas de MHC disponíveis com o antígeno
específico. A sinapse constitui o local em que o acoplamento repetido do TCR pode ser
sustentado por esse número de peptídeo-MHC reduzido, isso facilita a sinalização eficaz e
prolongada da célula T.

 Diferenciação das células T CD4

As citocinas atuam sobre as células T estimuladas pelo antígeno, induzindo a transcrição

de genes de citocinas características de algum subtipo. A medida que ocorre a ativação, os
genes que codificam as citocinas do subtipo se tornam mais acessíveis, enquanto os demais
genes se tornam mais inacessíveis. Desse modo, essas células se tornam cada vez mais
polarizada.
As citocinas que induzem a diferenciação da células T CD4 em um determinado subtipo
são produzidas pelas APCs. O processo de diferenciação das células CD4 é chamado de
polarização.
As características que caracterizam o subtipo da células CD4 efetora são as citocinas que
produzem:

 Th1: produção de IL-12, IL-18 e IFN-ɣ.

 Th2: produção de IL-4, IL-5 e IL-13.
 Th17: produção de IL-17 e IL-22.

*As células efetoras tendem a sair dos órgãos linfoides e migrar para os sítios de infecção
onde estão presentes os microorganismos.

 Células de memória

Algumas células T podem se diferenciar em células de memória. Possuem capacidade

de sobreviver por longos períodos em um estado quiescente depois que o antígeno é
eliminado e montar respostas mais eficientes e mais rápidas em um segundo encontro com
esse antígeno quando comparado às células T virgens, pois as células específicas para esse
antígeno já se encontram em maior quantidade. Além disso, as células de memória possuem
altos níveis de receptor para IL-7, pois é a citocina mais importante para a sua sobrevivência.

CAPÍTULO 10 (Mecanismos Efetores da Imunidade Celular)

 MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE CELULAR
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Os linfócitos T CD8 se proliferam e se diferenciam em linfócitos T citotóxicos (CTL), que

apresentam grânulos citotóxicos que podem matar células que expressam peptídeos
derivados dos antígenos citosólicos (ex.: peptídeos virais) que são apresentados ligados ao
MHC de classe I. Os CTL CD8 matam bactérias intracelulares causando a morte da célula
infectada. Quando expostas à células infectadas, elas liberam grânulos com citotoxinas como
perforinas e granzimas. A perforina facilita a entrada da granzima na célula-alvo, e a
granzima deflagra várias vias de apoptose. A especificidade à células infectadas é possível
devido a sinapse imunológica, visto que essas moléculas só são secretadas no contato do CTL
e da célula-alvo.
As células Th1 ocorrem em resposta aos microorganismos que ativam macrófagos,
células dendríticas e células NK. O IFN-ɣ é a principal citocina de ativação dos macrófagos
para matarem os microorganismos fagocitados (via clássica). É produzido pelas células Th1,
NK (em resposta ao IL-12) e T CD8 (em resposta ao reconhecimento do antígeno e à produção
de IL-12 e IL-18).
As células Th2 ocorrem em resposta a helmintos e alérgenos. Estimula a produção de
IgE e ativa os eosinófilos e mastócitos para a eliminação dos helmintos. A IL-4 secretada
promove o switch de isotipos da célula B e produção de IgE; a IL-5 secretada ativa eosinófilos
para liberarem o conteúdo dos grânulos e destruir os helmintos, porém, também pode
lesionar o tecido do hospedeiro; a IL-4 e IL-13 juntas promovem proteção nas barreiras
epiteliais e estimulam a ativação de macrófagos pela via alternativa.
As células Th17 ocorrem em resposta a bactérias e fungos. Tem importante papel na
infecção intestinal. Tem função silenciadora de Th2. Recruta neutrófilos, que ingerem e
matam o microorganismo.

CAPÍTULO 11 (Ativação da Célula B e Produção de Anticorpos)

 Ativação do Linfócito B no Sistema Imune

 Respostas de anticorpos dependentes de células T-auxiliares a antígenos

protéicos
 O antígeno, em sua conformação nativa, intacta, e não processado por APCS é
apresentado às células B. A ligação do antígeno ao receptor libera sinais bioquímicos às
células B, que iniciam o processo de ativação. O receptor internaliza o antígeno ligado em
vesículas endossomais e, se o antígeno for uma proteína ele é processado em peptídeos
que podem ser apresentados via molécula MHC classe II na superfície da célula B para o
reconhecimento por células T auxiliares. O par de moléculas CD40 (presente no linfócito
B) e ligante CD40L (presente no linfócito T auxiliar) fornece sinal para a ativação do
linfócito B (induz a proliferação e diferenciação da célula B, inicialmente nos focos
extrafoliculares e, depois nos centros germintivos). Citocinas produzidas pelo linfócito T
são importantes para a ativação do linfócito B contribuindo para processos de troca de
classe.
 A interação entre as células T auxiliares e os linfócitos B é iniciada pelo reconhecimento do
mesmo antígeno protéico pelos dois tipos celulares e segue uma sequência precisa de
eventos. As células T CD4 imaturas são ativadas pelo antígeno (sob a forma e peptídeos
processados) nas zonas das células T por meio da apresentação por células dendríticas e,
então, diferenciam-se em células T auxiliares. As células B imaturas são ativadas nos
folículos pelo mesmo antígeno (em sua conformação nativa) que foi transportado para lá.
As células T auxiliares e as células B ativadas migram em direção uma à outra e interagem
nas bordas dos folículos para formar os centros germinativos, nos quais uma resposta de
anticorpos mais especializada é montada.
 As células T auxiliares e as células B ativadas pelo antígeno movem-se uma em direção à
outra em resposta aos sinais de quimiocinas (CXCR5).

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 A ativação T-dependente de células B nos focos extrafolículares produz anticorpos de baixa

afinidade que podem circular e limitar a propagação de uma infecção. A resposta extra-
folicular também auxilia na geração de células T auxiliares foliculares (TFH) que migram
para o folículo e são necessárias para a formação do centro germinativo. Algumas células
B ativadas pelo antígeno no foco extrafolicular também retornam ao folículo, participam na
formação do centro germinativo e sofrem alterações que resultam em uma resposta
humoral mais potente e de longa duração.
 Os eventos característicos das respostas humorais dependentes de células T auxiliares,
incluindo a maturação da afinidade, troca de isotipo, e a geração de plasmócitos e células
B de memória de vida longa, ocorrem principalmente em estruturas organizadas
denominadas centros germinativos, que são criados dentro dos folículos linfóides durante
as respostas imunes T-dependentes. Cada centro germinativo completamente formado
contém células derivadas de um único clone, ou de poucos, de células B específicas para o
antígeno.
 Na região escura dos centros germinativos ocorre intensa proliferação de células B. A
região clara apresenta mais linfócitos e também células dendríticas foliculares que não se
assemelham com as convencionais pois não apresentam antígenos via MHC. Elas são
especializadas na retenção de antígeno por apresentar imunecomplexos associados. A
associação de imunecomplexos leva a ativação do complemento que se fixam na porção
FC do anticorpo. As células dendríticas foliculares têm muitos receptores para FC de
anticorpo e complemento e com isso retém complexos que contém o antígeno.

 Troca de Isotipo (Classe) da Cadeia Pesada

 Algumas vezes ocorrem trocas de isotipo em células B que se encontram nos focos
extracelulares devido a ação das células T auxiliares extrafoliculares lá presentes; no
entanto, isso ocorre com mais freqüência em centros germinativos, sob a influencia das
TFH. A habilidade das células B de produzir diferentes isotipos de anticorpos proporciona
uma notável plasticidade nas respostas imunes humorais por meio da geração de
anticorpos que exercem funções efetoras distintas e estão envolvidos na defesa contra
diferentes tipos de agentes infecciosos.
 As células T auxiliares foliculares produzem IL-21 que induz a ativação e troca de classe do
linfócito B. Citocinas produzidas por TFH, associadas a IL-21 induzem a troca de classe que
ocorre na zona clara: IFN-γ induz a troca para a classe IgG e a IL-4 induz a troca para IgE. A
mudança para IgA é estimulada pelo fator transformante de crescimento-β.
 Ordem dos Isotipos nas trocas de classe: IgM – IgG3 – IgG1 –IgG2b – IgG2a – IgE – IgA.

 Maturação de Afinidade é o processo que conduz a um aumento da afinidade de

anticorpos a um determinado antígeno, conforme progride a resposta humoral T-
dependente e é o resultado da mutação somática dos genes Ig seguida pela sobrevivência
seletiva das células B produtoras de anticorpos com maior afinidade. As células T
auxiliares e as interações CD40:CD40L são necessárias para que se inicie a hipermutação
somática nas células B em proliferação nos centros germinativos que se caracteriza como
mutações pontuais nas regiões variáveis das imunoglobulinas. A presença de mutações
está relacionada ao aumento da afinidade dos anticorpos ao antígeno que induziu a
resposta. As células que sofrem nenhuma ou mutações de baixa afinidade morrem. A
estimulação repetida por antígenos protéicos dependentes de células T leva ao aumento
do número de mutações nos genes Ig das células B específicas a esses antígenos no
centro germinativo. Alguma dessas mutações são mais prováveis de se mostrarem úteis
uma vez que produzirão anticorpos de alta afinidade. No entanto, muitas das mutações
podem gerar uma diminuição ou até mesmo uma perda da capacidade de ligação ao
antígeno.
A ligação das células B ao antígeno apresentado pelas células dendríticas foliculares é
necessária para impedir a morte programada das células B. As células B também apresentam
antígeno para as células TFH do centro germinativo, que por sua vez promove a sobrevivência

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da célula B. As células B que se ligam a antígenos com alta afinidade são selecionadas para
sobreviver.
A enzima chave necessária para a troca de isotipo e maturação de afinidade é a deaminase
induzida por ativação (AID) cuja expressão é ativada principalmente por sinais de CD40 nas
células THF. A enzima desamina citosinas em moldes de DNA de fita simples, convertendo
resíduos de citosina (c) em resíduos de uracila (u).
 Funções das Igs
 IgM: É o BCR na superfície da membrana do linfócito B. Quando secretada é
pentamérica e possui 10 sítios ativos de ligação a antígeno (são boas para reações de
aglutinação). Na forma solúvel pode estar aberta ou na forma de grampo. Quando se
encontra na superfície de um microrganismo favorece a ativação do complemento.
 IgD: é uma Ig de membrana e não existe na forma secretada.
 IgG: é abundante no soro. Atravessam placenta que apresenta receptores para a sua
porção FC. Também ativam complemento porém são menos eficientes que IgM nessa
função.
 IgA: Apresentam concentrações baixas no soro. São encontradas em regiões de
mucosa, rica em TGF-α e IL-10 indutoras de IgA. É dimérica ligada pela proteína J na
forma secretada. É transocitada para o lúmen do intestino (região de mucosa) e ali
neutraliza bactérias.
 IgE: Apresentam concentrações baixas e quando em concentrações mais elevadas
servem como indício de processos alérgicos e infecção por verme.
Receptores FC: As células principalmente da imunidade inata expressa esses receptores onde
os anticorpos se ligam e induzem ações microbicidas (por exemplo no macrófago).
CAPÍTULO 12 (Mecanismos Efetores da Imunidade Humoral)
 Diferenciação e Funções das Células T CD8+ Efetoras

Os vírus evoluíram para utilizar várias moléculas da superfície celular para obter
entrada nas células do hospedeiro e para usar a maquinaria genética e de síntese protéica
das células do hospedeiro para se replicar e disseminar de uma célula para outra. Os vírus
não podem ser destruídos se as células infectadas não possuírem mecanismos microbicidas
intrínsecos, ou se os vírus estiverem no citosol onde são inacessíveis a esses mecanismos de
morte. Nessas situações, a única maneira de erradicar a infecção estabelecida é matando a
célula infectada, liberando o vírus para o meio extracelular e paralisando a sua capacidade de
sobreviver e se replicar. Essa função de promoção de morte de células com vírus nem seu
citosol é mediada por linfócitos T citotóxicos CD8 +. As citocinas produzidas por essas células
também contribuem para a eliminação de uma variedade de microrganismos intracelulares. A
segunda função importante das células CTLs CD8 + é a erradicação de diversos tumores.
Células CD8+ imaturas reconhecem antígenos (vírus ou antígenos de tumores), mas
precisam se proliferar e se diferenciar para gerar um conjunto suficientemente grande de
CTLs para destruir a origem do antígeno. Dentro do citoplasma de CTLs diferenciados, existem
numerosos lisossomos modificados (grânulos) que contém proteínas, incluindo perforinas e
grazimas, cuja função é matar outras células. Além disso, os CTLs diferenciados são capazes
de secretar citocinas, principalmente IFN-γ, que tem a função de ativar fagócitos. O fator de
transcrição t-Bet contribui para o nível elevado da expressão dests proteínas lisossomais e
IFN-γ.
As células dendríticas apresentam antígenos via MHC de classe I a células T CD8+. Esta
via de apresentação requer que os antígenos protéicos estejam presentes no citosol de
células infectadas de modo que estas proteínas possam degradar em proteossomas, para, em
seguida, entrar no retículo endoplasmático por meio do transportador TAP. As células
dendríticas especializadas ingerem as células infectadas, células tumorais ou proteínas
expressadas por essas células, transferem os antígenos protéicos para o citosol e processam

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os antígenos para a entrada na via de apresentação de antígenos por MHC de classe I para o
reconhecimento por células T CD8+.
A ativação completa de células T CD8 + imaturas e sua diferenciação em CTLs funcionais
e células de memória podem requerer a participação de células CD4 + auxiliares. Quando
ativadas as células CD4+ auxiliares expressão o ligante CD40L que se liga ao CD40 d células
dendríticas carregadas com antígenos. Essa interação ativa as APCs para torná-las mais
eficientes em estimular a diferenciação das células T CD8 +, em parte, induzindo a expressão
de coestimuladores.

CAPÍTULO 14 (Tolerância Imunológica e Autoimunidade)

 Tolerância Imunológica e Autoimunidade

 Definição de tolerância: Ausência de resposta contra a própria capacidade de

discriminar entre o que é próprio e o que é estranho.

 Tipos de tolerância

a) Tolerância Central (Ocorre no timo e na medula óssea)

 Linfócitos imaturos específicos para antígenos próprios podem encontrar estes
antígenos nos órgãos linfoides primários e são eliminados por apoptose (deleção),
alteram sua especificidade através de mudança de receptores (edição de receptor
apenas em células B) ou se desenvolvem como linfócitos reguladores (somente
células T CD4).

b) Tolerância Periférica(Ocorre em tecidos periféricos)

 Alguns linfócitos autoreativos podem maturar e entrar nos tecidos periféricos e
podem ser inativados (anergia) ou eliminados (Apoptose ou deleção) pelo encontro
com antígenos próprios nestes tecidos ou ser suprimidos pela célula T reguladoras.

 Tolerância dos Linfócitos T

(Tolerância Central)
 Durante seu amadurecimento no timo, muitas células T imaturas que reconhecem
antígenos com alta avidez, são eliminadas e algumas das células sobreviventes na
linhagem T CD4 autorreativas se diferenciam como células T reguladoras (Essas
células silenciam a resposta imune para determinada especificidade, suprimindo as
respostas imunológicas e mantendo a autotolerância).
 A seleção negativa dos timócitos é responsável pelo fato de o repertório das células T
maduras, que deixam o timo e vão povoar os órgãos linfoides periféricos, não
responder aos antígenos próprios que estão presentes no timo. Nessa seleção, é
relevante saber quais são os antígenos próprios presentes no timo e como são mortas
as células T imaturas que reconhecem estes antígenos.
(Seleção Negativa= Deleção dos linfócitos T autorreativos)
 Os dois principais fatores que determinam se um antígeno próprio específico irá
induzir a seleção negativa nos timócitos autoreativos são a presença desse antígeno
no timo, por expressão local ou por estar presente no sangue, e a afinidade dos
receptores das células T (TCR) dos timócitos que reconhecem o antígeno.
 A proteína AIRE pode funcionar como um fator de transcrição para promover a
expressão de antígenos teciduais selecionados no timo. O gene AIRE sorteia
antígenos restritos à tecidos (TRAs) que são órgão- específico, em uma célula
epitelial. Ele é expresso na medula do timo e, geralmente, causam a deleção de
timócitos imaturos que podem reagir com eles. Se esse gene for deletado, pode
causar Síndrome poliendócrina.
 São as células do epitélio tímico que realizam a seleção positiva no timo. Que é o
processo pelo qual células T em desenvolvimento no timo (timócitos) cujo TCR se

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ligam as próprias moléculas de MHC são salvas da morte celular programada, ao

passo que os timócitos cujos receptores não reconhecem as próprias moléculas de
MHC morrem. A seleção positiva garante que as células T maduras são restritas ao
próprio MHC.
(Tolerância Periférica)

 É o mecanismo pelo qual as células T maduras que reconhecem antígenos próprios

dos tecidos periféricos se tornam incapazes de responder a esses antígenos. Inclui a
anergia (não responsividade funcional), supressão e deleção.
 Anergia: Exposição de células T CD4 maduras a um antígeno na ausência de
coestimulação ou imunidade natural pode tornar as células incapazes de responder
a esse antígeno. Essas células não morrem, mas tornam-se não responsivas.
 Em humanos adultos os linfócitos T são em sua maioria do tipo αβ e migram para
órgãos linfóides secundários. Já os linfócitos γδ se direcionam para regiões
determinadas por apresentarem um tipo de TCR específico.
 Tolerância dos Linfócitos B
(Tolerância Central)
Linfócitos B imaturos que reconhecem autoantígenos na medula óssea com alta
afinidade mudam a sua especificidade ou são deletados. Quando induzidas a alterar a
suas especificidades de Ig passam pelo processo de edição do receptor que envolve a
reatividade dos genes RAG, recombinações adicionais da cadeia leve VJ e nova
produção da cadeia leve de Ig, o que permite à célula expressar um receptor Ig
diferente que não é autoreativo. Se a edição falhar, as células B imaturas podem
morrer por apoptose.
→ Anergia: Se as células B em desenvolvimento reconhecerem autoantígenos
fracamente as células se tornam funcionalmente não responsivas e saem da medula
óssea nesse estado de não responsividade. A anergia se deve à regulação negativa da
expressão do receptor de antígeno, assim como a um bloqueio na sinalização do
mesmo.
(Tolerância Periférica)

 Linfócitos B maduros que reconhecem autoantígenos em tecidos periféricos na

ausência de células T auxiliares específicas podem ser considerados funcionalmente
não responsivos ou podem morrer por apoptose. Em algumas situações, o
reconhecimento de autoantígenos podem disparar receptores inibitórios que
impedem a ativação da célula B.

 Regulação da Resposta Imune

No timo, o desenvolvimento de células T regulatórias é um dos destidos de células T

comprometidas com a linhagem CD4 que reconhecem autoantígenos . São chamadas de
Treg naturais. Em órgãos linfóides periféricos, o reconhecimento do antígeno na ausência
de fortes respostas imunológicas inatas favoece a produção de células regulatórias a
partir de linfócitos T CD4+ imaturos. Células Treg também podem se desenvolver depois
de reações inflamatórias. Treg periféricas são chamadas de adaptativas ou induzidas.
Linfócitos T regulatórios são um subconjunto de células T CD4 + cuja função é suprimir as
respostas imunológicas e manter a autotolerância. As células regulatórias
FOXP3+normalmente expressam níveis altos de CTLA4, que também é necessária para o
seu funcionamento.
- CTLA-4: Uma proteína da superfamília de Ig expressa na superfície de célula T efetoras
ativadas e Treg, que se liga com alta finidade a B7-1 e B7-2 e tem papel essencial na
inibição das respostas da célula T. A CTLA-4 é essencial para a função da Treg e
tolerância das células T aos autoantígenos. Tem maior afinidade pelo coestimulador B7
do que CD28, e fornece sinais inibitórios que anulam os sinais disparados pelo TCR.

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- FOXP3 (Marcador de célula T regulatória): Família de fatores de transcrição expressa

por e necessária para o desenvolvimento das células TCD4 + regulatórias. Mutações no
FOXP3 resultam na ausência de células T CD25 + regulatórias e em doenças autoimune
multissistêmica. (O TGF-β estimula a expressão de FOXP3, fator de transcrição
necessário para o desenvolvimento e função da células Treg). O TGF-β é uma molécula
bastante imunossupressora, porém quando se associa com IL-6 faz com que o linfócito T
se diferencie em TH17.
- IL6: Tem grande capacidade de silencia células Treg levando a um certo nível de auto-
reatividade.
 Doenças Auto-Imune:
 Doença de Graves: é um tipo de doença causada por anticorpos específicos, cujo
antígeno alvo é o receptor TSH. A doença promove a estimulação dos receptores de
TSH mediada por anticorpos. Sua manifestação clinicopatológica é hipertireodismo.
 Artrite Reumatóide: Auto-iminudade sistêmica forma imunocomplexos no líquido
sinovial.
 Tiroidite de Hashimoto: auto-anticorpos se formam contra a peroxidase tiroidiana. Se
forma órgão linfóide terciário dentro da tireóide.
 Diabetes tipo I: Doença metabólica multissistêmica resultante da produção
prejudicada de insulina. Pacientes que sofrem essa doença apresentam uma
deficiência de insulina resultante de destruição de imunomediada de células β
produtoras de insulina nas ilhotas de Langerhans no pâncreas. Vários mecanismos
podem contribuir para a destruição das células β, incluindo inflamação mediada por
TH1 CD4+ reativas com antígenos das ilhotas (incluindo insulina), lise de células das
ilhotas mediada por CTL, produção local de citocinas (TNF e IL-1) que danificam
células das ilhotas e autoanticorpos contra células das ilhotas.
 Esclerose Múltipla: é uma doença autoimune do SNC, na qual as células T CD4 + das
subpopulações TH1 e TH17 reagem contra os antígenos próprios de mielina,
resultando em inflamação no SNC com ativação de macrófagos ao redor dos nervos
do cérebro e da medula espinal, destruição da mielina, anormalidades na condução
nervosa e déficits neurológicos.
 Lúpus Eritomatoso Sistêmico: é uma doença autoimune na qual complexos
constituídos por antígenos e anticorpos nucleares depositam-se nos rins, nos vasos
sanguíneos, na pele e em outros tecidos. Os imunocomplexos formados são
responsáveis por glomérulonefrite, artrite e vasculite envolvendo artérias pequenas
por todo o corpo.
 Síndrome de Sjogren: é uma doença sistêmica inflamatória crônica, de etiologia auto-
imune que afeta as glândulas exócrinas, principalmente glândulas lacrimais e
salivares, gerando um quadro de xeroftalmia (olhos secos) e xerostomia (boca seca).
Há hiperreatividade dos linfócitos B, que se convertem em plasmócitos e produzem
anticorpos contra antígenos do epitélio dos ácinos e dos ductos das glândulas
exócrinas.
 Miastenia Grave: Doença causada por anticorpo que afeta o receptor de acetilcolina
de modo que o anticorpo inibe a ligação da acetilcolina, regulando negativamente os
receptores. Sua manifestação clinicopatológica é fraqueza muscular e paralisia.
O mecanismo de autoimunidade do C1q leva a uma remoção dificultada de células mortas e
complexos imunes.

CAPÍTULO 18 (Distúrbios de Hipersensibilidade)

 Mecanismos de Hipersensibilidade: Agressão Tecidual
 Falha na tolerância: agressão se volta contra o próprio tecido (autoimunidade)
 Reações a micróbios: Respostas imunológicas contra antígenos microbianos podem
causar doenças se forem excessivas ou se os micróbios forem persistes.

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 Reações a moléculas ambientais inóculas: causam doenças se são excessivas ou falham

em eliminá-la.

 Classificações das Reações de Hipersensibilidade:

 Hipersensibilidade do Tipo 1
 Hipersensibilidade imediata, pois aparece em poucos minutos após o contato com o
alérgeno.
 O alérgeno leva a um primer de linfócito T e produção de anticorpos pela ativação
de linfócito B.
 Proteases levam ao primer de linfócito T, agem ativando mastócitos/ basófilos para
apresentação de antígenos e polarização de TH2.
 Proteases geralmente são alérgenas, resultando na estimulação de produção de IgE
(anticorpos contra helmintos)
 As doenças desse tipo de hipersensibilidade são consideradas alergias ou desordens
atópicas, podem ser citadas: choque anafilático, edema de glote,etc.
 Mediadores: Aminas vasoativas, mediadores lipídicos, citocinas.
 (continuação no capítulo seguinte)

 Hipersensibilidade do Tipo 2
 O recrutamento de leucócitos pode desencadear na ativação do sistema
complemento e causar lesão tecidual pelos anticorpos IgG e IgM.
 É um processo de inflamação crônico
 O recrutamento específico de eosinófilos pode causar lesão tecidual, pois envolve
proteínas catiônicas (MBP) e enzimas (ETO-peroxidases de eosinófilos) que são
capazes de destruir o tegumento de vermes.
 A destruição tecidual pode levar à uma fibrose local.
 Há opsionização e fagocitose das células
 Mediadores: Receptor FC e complemento.

 Hipersensibilidade do Tipo 3
 Depositação de imunocomplexos nos tecidos provindos da circulação.
 Mediada por imunocomplexos: De antígenos circulantes e anticorpos IgM e IgG
 Como os complexos são depositados principalmente em artérias pequenas, em
glomérulos renais e sinóvia das articulações, as manifestações clínicas e patológicas
são Vasculite, Glomerulonefrite e Artrite Reumatoide.
 Doenças que convergem para esse tipo de hipersensibilidade: Reações de
Arthus(uma forma de vasculite), Lupus, Doença do soro.

 Hipersensibilidade do Tipo 4
 Hipersensibilidade tardia, pois pode aparecer dias depois do contato com alérgeno.
Podendo ser de 24 à 72 horas, quando já houve o primer de linfócitos T CD4 para
desencadear uma resposta.
 São reações inflamatórias crônicas, que, com frequência, produzem fibrose como
resultado da secreção de citocinas e fatores de crescimento pelos macrófagos.
 Indução de inflamação pelos linfócitos T ou morte direta das células-alvo
desencadeiam em lesão tecidual.
 Mediada por citocinas que resultam na ativação de TH1 ou TH17 das células T Help
e células T CD4, em particular. As citocinas são:
 IL-17: Produzida pelas células TH17, promove o recrutamento de neutrófilos.
 IFN-: Produzidos pelas células TH1, ativa macrófagos;
 TNF e quimiocinas: Produzidos pelos linfócitos T e outras células, estão
envolvidos no recrutamento e na ativação de muitos leucócitos.
 A lesão tecidual é resultado de produtos de neutrófilos e macrófagos ativados, como
enzimas lisossomais, espécies reativas de oxigênio, óxido nítrico e citocinas pró-
inflamatórias.

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 As células T Help também estimulam a produção de anticorpos que danificam os

tecidos e induzem à inflamação.
 Os CTLs podem contribuir para lesão tecidual devido à morte de células infectadas.
Uma vez que essas células não são capazes de distinguir entre quais células estão
sendo diretamente infectadas (citopáticos) ou não. Exemplo de infecções virais nos
quais as lesões se devem à reposta por CTL: certas formas de hepatite.
 Mecanismos importantes em uma infecção: resposta TH1 e CD8
 Doenças autoimunes que primam células TH1 produzem citocinas para desencadear
resposta.
 Exemplo de hipersensibilidade tardia: Inflamação Granulomatosa:
 Causada pela sinalização prolongada das citocinas.
 Os macrófagos desenvolvem o aumento das organelas citoplasmáticas. Eles
também,ativados, podem fusionar e formar células gigantes multinucleadas.
Isso irá recrutar fibloblastos e secretar matriz extracelular, conferindo o
enrijecimento dessas células.
 Outros exemplos: Artrite reumatoide, esclerose múltipla, diabetes melito tipo 1, etc.
 Tratamento mais eficiente: Glicocorticoide.

CAPÍTULO 19 (Respostas Imunes Dependentes de IgE e Doenças Alérgicas)

 Hipersensibilidade do Tipo 1 (+ Detalhada) = Alergia
 Causadas por respostas imunes a antígenos ambientais não microbianos, que
envolvem células TH2, IgE, mastócitos e eosinófilos.
 Nessas repostas, há indução das células T CD4, que ajudam as células B a produzir
anticorpos IgE específicos para os antígenos e que se liga, a receptores FC nos
mastócitos e basófilos. (Termo correto: A síntese de IgE é dependente da ativação das
células T Help CD4 do subtipo Th2 e sua secreção de IL-4 e IL-13)
 A indução dessas células ocorre pelas citocinas produzidas pelas células TH2, pelos
mastócitos degranulados e pelos mediadores lipídicos liberados da degranulação dos
mastócitos.
 Mediadores causam permeabilidade vascular, vasodilatação e contração do músculo
liso brônquico e visceral.
 Reações desse tipo de hipersensibilidade podem se manifestar por: erupções cutâneas,
sinusite, constrição dos brônquicos, dor abdominal, diarreia e choque sistêmico.
 Exemplos de alérgenos: Proteínas do pólen, ácaros da poeira doméstica, pelos de
animais, alimentos e produtos químicos.
 Exemplos de consequências da hipersensibilidade do tipo 1: Rinite Alérgica, alergias
alimentares, urticária e asma.

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 Asma Brônquica
 Doença inflamatória provocada por repetidas reações alérgicas de hipersensibilidade
imediata e de tardia no pulmão.
 Ocorre hipertrofia da musculatura lisa dos brônquios, ou seja, destrói o lúmem. Há um
remodelamento tecidual.
 Essa hipertrofia e a hiper-reatividade são tidas como resultado dos mediadores
derivados dos leucócitos e das citocinas. Mastócitos, Basófilos e eosinófilos produzem
mediadores que causam constrição da musculatura lisa das vias respiratórias.
 Antagonistas dos receptores dos leucotrienos previnem a constrição das vias aéreas
induzidas por alérgenos.
 Inalação de corticosteroides bloqueiam a produção de citocinas inflamatórias
 Os principais medicamentos usados são: ativadores da adenilciclase, como a epinefrina
e agentes β- adrenérgicos relacionados.
 OBS: Anti-histamínicos não são úteis no tratamento, pois a maioria também são
anticolinérgicos, provocando o espessamento das secreções de muco, pioranso a
obstrução das vias aéreas.

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