Coração em foco: explorando os aspectos fundamentais da saúde cardíaca

CAPÍTULO 11

A ASSOCIAÇÃO ESTABELECIDA ENTRE O DIAGNÓSTICO DE

DIABETES MELLITUS E O RISCO AUMENTADO DE COMPLICAÇÕES
MACRO E MICROVASCULARES

Arthur Felipe Giambona Rente;

Claudina Mendes Horevicht;
Deise Auxiliadora de Freitas Rocha;
Gabriel Mendes Horevicht Laporte Mascarenhas;
Herbert Gonçalves Krettli;
Joel Ladislau de Melo Sousa;
José Bernardes Netto;
Leonardo Nicioli Bertucci

RESUMO

O diabetes mellitus e as suas complicações estão se tornando a causa mais

significativa de morbilidade e mortalidade no mundo. Distúrbio metabólico
caracterizado por hiperglicemia, na qual a glicose é subutilizada devido a
defeitos na secreção de insulina, na ação da insulina ou em ambos, o
diabetes mellitus tem várias complicações que impactam negativamente a
qualidade de vida dos acometidos. Adultos com diabetes têm risco
cardiovascular 2 a 4 vezes maior em comparação a adultos sem diabetes, e
esse risco aumenta com a piora do controle glicêmico. O diabetes tem sido
associado ao aumento de 75% na taxa de mortalidade, sendo as doenças
cardiovasculares responsáveis por esse resultado. As complicações
macrovasculares e microvasculares relacionadas com o diabetes, incluindo
doença coronária, doença cerebrovascular, insuficiência cardíaca, doença
vascular periférica, doença renal crônica, retinopatia diabética e neuropatia
autonômica cardiovascular, promovem a diminuição da qualidade de vida,
incapacidade e morte prematura associadas ao diabetes. Dado o impacto
clínico substancial do diabetes como fator de risco cardiovascular, tem havido
um foco crescente nas complicações relacionadas com essa doença nos
últimos anos.

PALAVRAS-CHAVE: Diabetes mellitus. Complicações do diabetes. Diabetes

mellitus tipo 2. Angiopatias diabéticas. Doenças cardiovasculares.

Editora Epitaya | Rio de Janeiro-RJ | ISBN 978-65-94431-26-4 | 2024 281

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1. INTRODUÇÃO
O diabetes mellitus é um distúrbio metabólico multifacetado e
generalizado, que prejudica a capacidade de o corpo regular os níveis de
glicose no sangue. É essencialmente definido pela hiperglicemia crônica, que
se refere a níveis elevados de glicose na corrente sanguínea que ultrapassam
os limites fisiológicos normais. A desregulação metabólica ocorre devido à
produção insuficiente de insulina, hormônio essencial para a captação e
utilização da glicose, e à capacidade de resposta prejudicada dos tecidos do
corpo à insulina. Existem duas classificações principais de diabetes mellitus,
nomeadamente Tipo 1 e Tipo 2. Cada classificação tem fundamentos
fisiopatológicos, fatores de risco e manifestações clínicas únicos, sendo: 1,2.
Diabetes mellitus tipo 1 (DM1) – trata-se de um ataque autoimune
dependente de insulina ou diabetes de início juvenil. Essa condição é
caracterizada pela destruição autoimune das células beta pancreáticas, as
células especializadas responsáveis pela produção de insulina. O ataque
imunomediado provoca uma falta completa de insulina, resultando numa
elevada dependência da insulina externa para regular os níveis de açúcar no
sangue. A diabetes tipo 1 se manifesta cedo na vida, frequentemente durante
a infância ou adolescência. Porém, tem potencial para se desenvolver a
qualquer momento. A causa precisa desta resposta autoimune é atualmente
desconhecida. A predisposição genética e os fatores ambientais são
considerados fatores contribuintes significativos3,4.
Diabetes mellitus tipo 2 (DM2) – o diabetes tipo 2, por outro lado,
distingue-se por um conjunto distinto de perturbações metabólicas. Essa
condição é comumente conhecida como diabetes não dependente de insulina
ou diabetes com início na idade adulta. Sua incidência entre os indivíduos
mais jovens, no entanto, tem aumentado significativamente nos últimos anos.
A resistência à insulina é uma característica definidora do DM2, em que as
células do corpo não respondem adequadamente aos sinais da insulina,
resultando em absorção prejudicada de glicose5. Além disso, o pâncreas
pode enfrentar um declínio gradual na sua capacidade de produzir uma
quantidade adequada de insulina, levando a um estado de relativa deficiência
de insulina. O início do DM2 está intrinsecamente relacionado a uma
interação multifacetada de elementos genéticos, ambientais e de estilo de
vida, incluindo obesidade, hábitos sedentários e preferências alimentares6.

2. PREVALÊNCIA E INCIDÊNCIA GLOBAL

As taxas de prevalência e incidência de diabetes aumentaram

significativamente, transformando-a de uma condição relativamente rara
numa pandemia global de grande preocupação. O aumento contínuo de
casos de diabetes estabeleceu a doença como um problema significativo de
saúde pública em quase todas as regiões. Com base em estimativas
recentes, a população global de indivíduos com diabetes é de
aproximadamente 463 milhões – um número que está aumentando

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constantemente. Com base nas tendências atuais, prevê-se que a

prevalência de casos de diabetes poderá ultrapassar os 700 milhões até
2045. As estatísticas reforçam a importância de compreender os mecanismos
que contribuem para a epidemia de diabetes e o amplo impacto que a doença
causa nos sistemas de saúde e nas economias7.
Embora a diabetes afecte principalmente os adultos, há uma
mudança notável no panorama demográfico, uma vez que existe uma
tendência preocupante de aumento das taxas de diabetes entre as
populações mais jovens. No passado, o DM1 era reconhecido como uma
condição diagnosticada na população pediátrica, levando à sua designação
alternativa como diabetes de início juvenil. Porém, a classificação do DM2 em
crianças e adolescentes é desafiada pela sua ocorrência crescente, muitas
vezes associada à obesidade e comportamentos sedentários8.
O limite que separa essas duas classificações da doença está a se
tornado cada vez menos distinto, o que indica a evolução da epidemiologia
da diabetes. O núcleo do DM1 e DM2 envolve mecanismos fisiopatológicos
que perturbam a homeostase da glicose. O evento central no DM1 é a
destruição autoimune das células beta pancreáticas. Considera-se que o
ataque persistente iniciado pelo sistema imunológico decorra de
predisposição genética e de estímulos ambientais, como infecções virais.
Quando um número significativo de células beta é destruído, há uma redução
substancial na produção de insulina, levando à hiperglicemia9.
Uma interação complexa de vários fatores caracteriza o DM2. A
resistência à insulina, que se manifesta principalmente nos músculos, no
fígado e tecido adiposo, desempenha um papel central na sua patogênese.
Essa resistência resulta de uma intrincada rede de eventos moleculares,
envolvendo vias de sinalização anormais, mecanismos inflamatórios e
alterações no metabolismo lipídico10. Em resposta à resistência à insulina, o
pâncreas inicialmente aumenta a produção de insulina, resultando na
condição conhecida como hiperinsulinemia. Com o tempo, pode haver um
declínio na função das células beta, resultando em uma deficiência relativa
de insulina. O tecido adiposo disfuncional também desempenha um papel na
fisiopatologia do diabetes, liberando citocinas e adipocinas pró-inflamatórias,
que pioram a resistência à insulina e dificultam o metabolismo da glicose8-10.
A principal patologia observada no DM1 é a destruição progressiva
das células beta. Por outro lado, no DM2, a disfunção das células beta é um
fator significativo que contribui para o desenvolvimento da doença, além da
resistência à insulina11. Os mecanismos precisos subjacentes à disfunção das
células beta são complexos e envolvem vários fatores, como influências
genéticas, glicotoxicidade (níveis elevados de glicose nas células beta),
lipotoxicidade (excesso de lipídios nas células beta) e acúmulo de proteínas
tóxicas. A disfunção das células beta agrava a deficiência de insulina,
contribuindo ainda mais para a hiperglicemia em indivíduos com DM212.
O diabetes mellitus, portanto, é um distúrbio metabólico prevalente e
complexo, intimamente associado a diversas complicações, com implicações

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significativas para o bem-estar individual e para os sistemas de saúde

globais. É essencial ter uma compreensão abrangente das trajetórias
divergentes da DM1 e DM2, assim como uma compreensão da prevalência
crescente destas condições e dos mecanismos fisiopatológicos
subjacentes13.

3. DIABETES E DOENÇAS CARDIOVASCULARES

Conforme mencionado, o diabetes mellitus é normalmente descrito

como um distúrbio metabólico caracterizado por hiperglicemia, que se
desenvolve como consequência de defeitos na secreção de insulina, na ação
da insulina ou em ambos. Sua característica patológica envolve a
vasculatura, levando a complicações microvasculares e macrovasculares. A
cronicidade da hiperglicemia está associada a danos a longo prazo e à
falência de vários sistemas orgânicos, afetando principalmente os olhos, os
nervos, os rins e o coração14.
Embora o controle glicêmico intensivo reduza a incidência e a
progressão de complicações microvasculares, a morbidade associada a
essas complicações ainda está aumentando14. Vários estudos de referência
demonstraram que o controle glicêmico rigoroso limita a doença
microvascular, enquanto as tentativas de melhorar os resultados
macrovasculares por meio de intervenções para redução da glicose ainda não
foram esclarecidas. Uma redução do risco relativo de IM foi observada nos
10 anos de acompanhamento pós-ensaio do United Kingdom Prospective
Diabetes Study (UKPDS)15. Da mesma forma, o risco de mortalidade
cardiovascular, IM não fatal e AVC foi reduzido com pioglitazona em eventos
macrovasculares em comparação ao grupo placebo16.
Dados dos estudos Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation
e o Veterans Affairs Diabetes Trial não conseguiram demonstrar qualquer
melhoria significativa no risco cardiovascular com a intensificação da terapia
da diabetes17,18. Além disso, dados do Action to Control Cardiovascular Risk
in Diabetes Study revelaram que uso de terapia intensiva por 3,5 anos
aumentou a mortalidade, mas não reduziu significativamente os eventos
cardiovasculares maiores19.
Nos últimos anos, o interesse sobre o manejo de complicações
macrovasculares, como AVC e síndromes coronarianas agudas (SCA), tem
aumentado. É bem reconhecido que as complicações vasculares em um
determinado tecido são frequentemente acompanhadas por evidências de
patologia em outros territórios vasculares. Uma relação linear entre
complicações microvasculares e duração da doença foi identificada no estudo
de Chawla et al20, que observaram a presença de microvasculopatia em
diferentes faixas etárias, em 25-40% dos pacientes diabéticos com idade >25
anos e mais de 5 anos de diabetes.
Krentz et al21 e Al-Wakeel et al22, por sua vez, constataram que
complicações microvasculares e macrovasculares se desenvolvem

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simultaneamente no diabetes, enquanto Matheus & Gomes23 descreveram,

em relato de caso, que um paciente com DM1 com DAC precoce e agressiva
não apresentava evidência de nefropatia, retinopatia ou fatores de risco
clássicos para DAC.

4. COMPLICAÇÕES CARDIOVASCULARES RELACIONADAS AO

DIABETES

É importante administrar adequadamente a diabetes como fator de

risco para DCV, uma vez que as fases iniciais das complicações vasculares
podem já estar presentes antes do diagnóstico ou associadas a fases pré-
diabetes. Foi relatado que a glicose plasmática em jejum (GPJ) está linear e
significativamente associada ao risco de DCV em todas as concentrações,
inclusive abaixo do limiar para diabetes (7 mmol/l = 126 mg/dl) e o aumento
da glicemia influencia negativamente o prognóstico a partir da GPJ
concentrações de 5,6 mmol/l (= 101 mg/dl)24.
Os dados do estudo de coorte prospetivo internacional EpiDREAM24
concluíram que o risco de DCV aumentou progressivamente entre indivíduos
normoglicêmicos, pessoas com glicemia de jejum alterada (IGF) ou tolerância
diminuída à glicose (IGT) e indivíduos com diabetes recém-diagnosticados.
Um aumento de 1 mmol/l na GPJ também foi associado a um acréscimo de
17% no risco de futuros eventos cardiovasculares ou morte25. Além disso, a
disglicemia é um forte factor de risco, especialmente em alguns grupos de
indivíduos com menor risco absoluto de DCV, tais como idades mais jovens
e não fumadores24. Esses dados indicam que abordar a disglicemia como um
fator de risco contínuo, como no caso do colesterol sanguíneo e da pressão
arterial (PA), pode representar uma estratégia preventiva mais eficaz para a
avaliação e prevenção do risco cardiovascular do que focar em pontos de
corte específicos24,25.
Diferentes mecanismos fisiopatológicos estão subjacentes à relação
entre diabetes e DCV. Dados epidemiológicos apoiam o papel fisiopatológico
da hiperglicemia, uma vez que exerce um efeito direto na função endotelial e
na indução e progressão da aterosclerose, mas outros fatores
fisiopatológicos, como hiperinsulinemia, resistência à insulina e dislipidemia,
estão envolvidos. A hiperinsulinemia ativa várias vias de sinalização
inflamatória que promovem o desenvolvimento e progressão da
aterosclerose, enquanto a dislipidemia causa disfunção mitocondrial e
consequente morte celular. Esses mecanismos são responsáveis por lesões
cardíacas e vasculares e representam vias comuns para o desenvolvimento
de complicações macro e microvasculares26,27.

4.1 COMPLICAÇÕES MACROVASCULARES

As doenças ateroscleróticas cardiovasculares (DASCV), como

doença coronariana, DAP e AVC, são comuns entre pessoas com diabetes.

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Sua prevalência aumenta com o agravamento do nível de glicose, devido ao

maior risco de aterosclerose acelerada e outros efeitos lipotóxicos e
glicotóxicos mais diretos. Fatores de risco concomitantes como tabagismo,
hipertensão arterial, obesidade e dislipidemia elevam ainda mais a
probabilidade dessas complicações28.

4.1.1 DOENÇA CORONARIANA CRÔNICA (DCC)

Dados de uma revisão sistemática de 4.549.481 indivíduos com DM2

e uma prevalência global de complicações macrovasculares de 32,2%, a
DCC foi a forma de DCV mais frequentemente relatada (21,2%)28. Após a
morte súbita cardíaca (MSC), que representa a maior subcategoria de morte
cardiovascular em indivíduos com DM2 e DCVA estabelecida (27% das
mortes cardiovasculares), o infarto agudo do miocárdio (IAM), juntamente
com o AVC, representa a segunda complicação mais letal (21%)29. Estudos
de acompanhamento concluíram de forma semelhante que o DM2 é
equivalente à DCC, já que o DM2 – sem qualquer evidência prévia de DCC –
indica um risco similar ou superior de DCC, especialmente em mulheres30.
Em pacientes com diabetes, a DCC é frequentemente detectada em
fases mais avançadas em comparação com a população em geral, pois eles
podem sofrer isquemia silenciosa. Foi demonstrado que mesmo entre
pessoas com diabetes sem DCC clinicamente estabelecida, quase 75%
tinham aterosclerose coronariana de alto grau, provando que em pessoas
com diabetes o processo arteriosclerótico se desenvolve mais rapidamente,
mais cedo e é mais amplamente disseminado31. Apesar das melhorias nos
cuidados cardíacos, o diabetes ainda duplica o risco de mortalidade por IM,
especialmente em mulheres. Um estudo de coorte retrospectivo de três anos
em 407.161 indivíduos registrou uma taxa de incidência de morte por IM de
1,81 em mulheres versus 1,48 em homens32.
Os níveis lipídicos, juntamente com a PA sistólica e o tabagismo, são
preditores significativos do risco de DCC e da mortalidade no diabetes. Dados
sobre participantes do Atherosclerosis Risk in Communities Study and from
the Reasons for Geographic and Racial Differences in Stroke Study33
consideraram o uso de medicamentos hipolipemiantes e o colesterol de
lipoproteína de baixa densidade (LDL) mais baixo responsáveis por 33,6% e
27,2% do declínio observado na incidência e mortalidade por DCC em
pessoas com diabetes.

4.1.2 Doença arterial periférica (DAP)

A DAP é a doença oclusiva aterosclerótica das artérias dos membros

inferiores e está associada à DCVA de outras complicações vasculares,
incluindo os sistemas cardiovascular e cerebrovascular. No diabetes, a DAP
envolve frequentemente segmentos de vasos mais distais na região
cruropedal em comparação com pessoas sem diabetes e pode ser

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acompanhada por esclerose medial do tipo Mönckeberg, com ambos os

fatores contribuindo para dificuldades terapêuticas e diagnósticas adicionais.
6
Normalmente, a doença se manifesta com claudicação, mas pode
resultar na amputação de membros inferiores. Uma revisão sistemática,
incluindo 112.027 participantes de países de alta e baixa renda, estimou um
aumento de 23,5% entre as décadas de 2000 a 2010 no número de pessoas
que convivem com DAP35, sendo atualmente a manifestação inicial mais
comum de DCV no DM236. No estudo de coorte de Shah et al36, realizado
com 1,9 milhão de pessoas com diabetes, 16,2% dos pacientes apresentaram
DAP como primeira apresentação cardiovascular, enquanto as mulheres
manifestaram taxas mais elevadas de DAP em comparação aos homens,
especialmente em países de baixa e média renda, com uma prevalência
estimada de índice tornozelo-braquial ≤1,0 de 26,6% versus 14,4%.
A evolução dos pacientes com DAP depende de complicações
concomitantes, idade avançada, tabagismo e controle glicêmico. O
metabolismo alterado tem sido associado a uma maior necessidade de
cirurgia de revascularização do miocárdio e amputação dos membros
inferiores e a um pior resultado após cirurgia vascular37. Em estudo
retrospectivo unicêntrico em pacientes com diabetes submetidos à
angioplastia infrapoplítea, após um ano de acompanhamento, Thiruvoipati et
al37 verificaram que a ausência de reestenose ou reintervenção foi de 16%
para pacientes com valores de GPJ pré-procedimento acima da mediana e
de 46% para pacientes com valores abaixo da mediana.

4.1.3 Acidente vascular cerebral (AVC)

O AVC relacionado ao diabetes é a consequência da doença

extracraniana da artéria carótida e de doenças intracranianas de grandes e
pequenos vasos induzidas pelo diabetes. Suas manifestações clínicas variam
desde oclusão assintomática da artéria carótida ou doença cerebral de
pequenos vasos até ataque isquêmico transitório e AVC hemorrágico e
isquêmico. O diabetes, nesse caso, é um fator de risco independente para
AVC, com uma incidência 2,5-3,5 vezes maior do que em indivíduos sem
diabetes, sendo o AVC a causa mais frequente de morte em pacientes com
DM2 após DCC28.
Além disso, a hospitalização por AVC é mais longa e as sequelas
neurológicas são mais graves na população com diabetes em comparação
com a população sem diabetes38. O controle glicêmico inadequado aumenta
o risco de morte por AVC. A cada aumento de 1% na hemoglobina glicada
(HbA1c) a possibilidade de morte relacionada com AVC é 1,37 maior 36. Por
outro lado, o tratamento da hipertensão demonstrou reduzir a incidência de
AVC em pessoas com diabetes em vários ensaios randomizados. Um
tratamento com inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA),
por exemplo, resultou em uma redução de 33% no risco de AVC em 3.577

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indivíduos com diabetes de alto risco que participaram do estudo Heart

Outcomes Prevention Evaluation, enquanto no estudo Perindopril Protection
Against Recurrent Stroke Study, os pacientes com diabetes tratados com
IECA obtiveram o mesmo benefício do tratamento ativo que aqueles sem a
doença38.

4.1.4 Cardiomiopatia induzida por diabetes

Embora comumente referida como uma complicação macrovascular

relacionada ao diabetes, a cardiomiopatia por diabetes resulta de uma
fisiopatologia mais complexa, que também inclui disfunção microvascular e
distúrbios metabólicos. O diabetes induz alterações no miocárdio, como
alterações metabólicas, estruturais e funcionais, que, na ausência de
doenças cardíacas concomitantes, se enquadram na definição de
cardiomiopatia induzida por diabetes mellitus (DMCMP). O DMCMP está
relacionado à hiperglicemia de longa duração e consequente estresse
oxidativo, se manifestando por meio de diferentes fenótipos clínicos e
ecocardiográficos39,40:
 homens com função sistólica e diastólica preservada;
 mulheres obesas e hipertensas com disfunção
diastólica;
 homens com hipertrofia ventricular esquerda (VE) e
disfunção sistólica.
Anormalidades cardíacas subclínicas iniciais do DMCMP, como
fibrose e aumento da rigidez do ventrículo esquerdo (VE), podem ocorrer
independentemente da duração do diabetes e da qualidade do controle
metabólico, podendo progredir para insuficiência cardíaca (IC) sintomática.
ensaios clínicos sobre diabetes, os indivíduos com IC estão mal
representados, sendo, portanto, a prevalência de IC no diabetes
subestimada, variando de 19 a 26%40. Os dados do Framingham Heart Study
sugerem que o risco de IC é até cinco vezes maior nas mulheres versus duas
vezes nos homens com diabetes, em comparação com controles da mesma
idade40,41.
A IC é uma das principais causas de hospitalização por diabetes, e
tanto a hospitalização como a mortalidade por IC não parecem ser evitáveis
por um controle glicêmico rigoroso, especialmente com medicamentos mais
antigos, como sulfonilureias, metformina, tiazolidindionas e insulina,
sugerindo que fatores adicionais, além a glicemia, podem contribuir para o
aumento do risco. Dados de uma meta-análise em 37.229 pacientes, por
exemplo, não encontrou nenhum efeito do controle glicêmico intensivo sobre
o risco de IC em pacientes com DM2, com uma razão de chances de 1,20
entre o controle glicêmico intensivo e padrão43.
Em um estudo de coorte com 271.174 pessoas com DM2 do Swedish
National Diabetes Register e 1.355.870 controles correspondentes, o risco de
hospitalização por IC foi maior em pessoas com DM2 com menos de 55 anos

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de idade e com vários fatores de risco (HbA1c, LDL-colesterol, PA,

albuminúria e tabagismo). A presença de fibrilação atrial, índice de massa
corporal (IMC) elevado, HbA1c e função renal fora da meta foram os
preditores mais fortes de hospitalização por IC44. A IC no diabetes pode
ocorrer como IC com fração de ejeção reduzida (ICFEr) ou fração de ejeção
preservada (ICFEp). Juntamente com a crescente prevalência de ICFEp em
relação à ICFEr, uma relevância crescente é atribuída ao DM2 como um fator-
chave na fisiopatologia da disfunção diastólica do VE, sendo a ICFEp hoje o
tipo mais comum de IC no DM239,40.

4.2 COMPLICAÇÕES MICROVASCULARES

As complicações microvasculares do diabetes são responsáveis por

um aumento substancial na morbidade e um prejuízo considerável na
qualidade de vida em pessoas com diabetes. As complicações
microvasculares do diabetes são principalmente nefropatia, retinopatia e
neuropatia autonômica cardiovascular (NAC).

4.2.1 Nefropatia

A nefropatia é definida pela excreção elevada de albumina na urina e

a doença renal crônica (DRC) pela redução da taxa de filtração glomerular
(TFG), ocorrendo como consequência do controle glicêmico inadequado em
longo prazo. Atualmente, a doença renal em indivíduos com diabetes
representa o maior grupo com doença renal terminal na população adulta em
todo o mundo. Clinicamente, varia desde microalbuminúria até DRC, e o risco
de progressão depende da presença concomitante de hipertensão não
controlada, dislipidemia, hiperglicemia, tabagismo e predisposição genética45.
Existe alguma controvérsia relacionado ao valor do controle glicêmico
rigoroso para reduzir as complicações renais e a morte renal no diabetes.
Uma meta-análise, baseada em 16 diretrizes e 328 declarações, analisou
desfechos difíceis, mas pouco frequentes (necessidade de diálise, doença
renal em estágio terminal, morte renal) e não encontrou impacto significativo
do controle glicêmico rigoroso em comparação com um controle menos
rígido46.
Dados de outro estudo, baseado em quatro ensaios clínicos
randomizados de grande escala, sobre desfechos renais primários
predefinidos mais amplos – composto por doença renal em estágio terminal,
morte renal, desenvolvimento de uma taxa estimada de TFG (TFGe) <30
ml/min/1,73 m2, ou desenvolvimento de nefropatia diabética evidente –,
confirmaram uma redução de 20%47. Outros estudos que testaram um
tratamento multifatorial intensificado ou com agentes hipoglicemiantes renais
ativos (inibidores do cotransportador sódio-glicose 2) demonstraram um risco
reduzido de desenvolver nefropatia e doença renal em estágio terminal e
morte renal, respectivamente48,49.

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A prevalência de nefropatia, por sua vez, aumenta com a progressão

do diabetes. No The United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS),
7,3% dos pacientes com DM2 tinham microalbuminúria no momento do
diagnóstico, e a prevalência aumentou ao longo do tempo para 17,3% em 5
anos, 24,9% aos 10 anos e 28% aos 15 anos, enquanto 29,0% dos
participantes apresentaram diminuição da TFG abaixo de 60 ml/min/1,73 m2
ao final do período de acompanhamento50. A ocorrência de doença renal
contribui substancialmente para o aumento do risco cardiovascular, uma vez
que a TFG mais baixa e a albuminúria estão associadas a DCV e à
mortalidade por todas as causas45.

4.2.2 Retinopatia diabética (RD)

A RD é a complicação microvascular mais comum do diabetes, sendo

responsável por cerca de 10 mil novos casos de cegueira todos os anos,
somente no Estados Unidos, e afetando quase 100 milhões de pessoas em
todo o mundo. A doença está cada vez mais sobrecarregando os sistemas
de saúde, com estimativas entre 1990 e 2010 que mostram que a deficiência
visual e a cegueira causadas pela RD aumentaram 64% e 27%,
respetivamente. Essa tendência pode ser explicada pelo aumento da
prevalência da diabetes e a maior expectativa de vida entre os acometidos,
mas a epidemiologia da doença mostra diferenças regionais significativas, e
os países em desenvolvimento estão contribuindo substancialmente para o
aumento da prevalência da RD, com as regiões de Norte de África/Médio
Oriente, África Subsariana e Sul da Ásia apresentando a prevalência mais
elevada de cegueira relacionada, padronizada por idade51.
Juntamente com a mudança epidemiológica, o conceito da doença
também evoluiu. A American Diabetes Association (ADA) redefiniu a RD
como uma complicação neurovascular mais complexa, em que a
neurodegeneração da retina desempenha um papel importante52. Muitas
características sistêmicas do diabetes influenciam a ocorrência de RD. As
taxas de prevalência aumentam com a duração da diabetes, os valores de
HbA1c e PA53. O controle glicêmico, por sua vez, representa um tratamento
eficaz para retardar a progressão da RD. Uma meta-análise de quatro
ensaios randomizados verificou uma redução relativa do risco de 13% para
eventos oculares – como necessidade de terapia de fotocoagulação retiniana
ou vitrectomia – em indivíduos que receberam uma intervenção intensiva
para redução da glicose em comparação com aqueles submetidos a
intervenção padrão para redução da glicose47.

4.2.3 Neuropatia autonômica cardiovascular (NAC)

O diabetes é responsável por um grupo heterogêneo de distúrbios

neuropáticos que afetam componentes somáticos e autonômicos do sistema
nervoso. Assim como ocorre com outras complicações microvasculares, o

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risco de desenvolver neuropatia em pessoas com diabetes aumenta com a

idade, sendo proporcional à magnitude e duração da hiperglicemia. A NAC é
definida como o comprometimento do controle autonômico cardíaco em
pessoas com diabetes, após a exclusão de outras causas e resulta de danos
às fibras nervosas autônomas que inervam o coração54.
A hiperglicemia desempenha um papel importante na patogênese da
NAC, pois ativa várias vias que resultam na disfunção mitocondrial e na
formação de espécies reativas de oxigênio (ROS). Quando sintomática, a
NAC se manifesta com alterações no controle da frequência cardíaca,
isquemia silenciosa e hipotensão ortostática. A prevalência estimada de NAC
varia de 17 a 66% em pessoas com DM1 e 31 a 73% em pessoas com DM2,
sendo influenciada pelo método diagnóstico utilizado, idade e duração do
diabetes. A doença está significativamente associada a morbidades como
isquemia miocárdica silenciosa, doença coronariana, acidente vascular
cerebral, nefropatia e com alto risco de arritmias cardíacas e morte súbita54.
Em relação a outras complicações microvasculares causadas pelo diabetes,
uma intervenção multifatorial intensificada (hiperglicemia, dislipidemia,
hipertensão e microalbuminúria) demonstrou ser eficaz no desenvolvimento
de NAC em pessoas com DM2, reduzindo o risco de progressão em 68%48.

5. MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS ENVOLVIDOS NA RELAÇÃO

ENTRE DIABETES E COMPLICAÇÕES CARDIOVASCULARES

A hiperglicemia, uma condição caracterizada por níveis elevados de

açúcar no sangue, foi identificada como um fator significativo no
desenvolvimento de estresse oxidativo. Quando os níveis de glicose
permanecem persistentemente elevados, as moléculas de glicose se
envolvem em reações de glicação não enzimáticas com proteínas e lipídios,
formando produtos finais de glicação avançada (AGEs), que dão início a
reações fisiológicas, produzindo estresse oxidativo52.

5.1 ESTRESSE OXIDATIVO

O estresse oxidativo ocorre quando há uma disparidade entre a

geração de espécies reativas de oxigênio (ROS) e os mecanismos de
proteção de antioxidantes. No contexto doa diabetes, é amplamente
reconhecido que o estresse oxidativo desempenha um papel significativo no
desenvolvimento de complicações microvasculares e macrovasculares. O
dano microvascular ocorre dentro da microvasculatura, onde o estresse
oxidativo afeta negativamente os pequenos vasos sanguíneos, levando ao
comprometimento do fluxo sanguíneo e dificultando a entrega de nutrientes a
diversos tecidos53.
Essa condição contribui para retinopatia diabética, nefropatia e
neuropatia. Numerosos estudos indicaram que os antioxidantes, como as
vitaminas C e E, podem aliviar complicações microvasculares, diminuindo o

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 Coração em foco: explorando os aspectos fundamentais da saúde cardíaca

estresse oxidativo. Observou-se que o estresse oxidativo tem efeitos

prejudiciais na integridade de vasos sanguíneos significativos, facilitando
assim o desenvolvimento de placas ateroscleróticas54. Essas placas causam
estreitamento das artérias, o que leva à restrição do fluxo sanguíneo e a um
risco elevado de IM e AVC. O uso potencial de terapias antioxidantes para
tratar o estresse oxidativo em complicações macrovasculares foi investigado,
produzindo resultados variados55.

5.2 INFLAMAÇÃO CRÔNICA

A inflamação crônica é uma característica proeminente do diabetes e

desempenha um papel substancial no desenvolvimento de complicações
vasculares. A hiperglicemia persistente provoca respostas imunológicas que
resultam na síntese de citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias. A
inflamação prolongada pode prejudicar a integridade dos intrincados vasos
sanguíneos encontrados na retina, nos rins e nos nervos, desempenhando
assim um papel no desenvolvimento de retinopatia diabética, nefropatia e
neuropatia56.
Pesquisas exploram abordagens terapêuticas que tratam da
inflamação, incluindo anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) e produtos
biológicos inovadores. Essas estratégias estão sendo investigadas por seu
potencial para mitigar danos microvasculares. O papel da inflamação na
aterosclerose, um contribuinte significativo para a DAC e AVC, é fundamental
para complicações macrovasculares. Considera-se que células inflamatórias
infiltram placas ateroscleróticas, comprometendo sua estabilidade e
aumentando a probabilidade de ruptura56.
Intervenções anti-inflamatórias, como estatinas e agentes biológicos
emergentes como o canakinumab, são implementadas para mitigar a
inflamação e diminuir o risco de complicações cardiovasculares. Precursora
da ruptura vascular, a disfunção endotelial é uma condição que serve como
um indicador precoce de potenciais distúrbios no sistema vascular, sendo um
fator significativo no desenvolvimento de complicações vasculares
associadas ao diabetes. É caracterizada por diminuição na disponibilidade de
óxido nítrico (NO) e aumento na produção de endotelina-157. As complicações
microvasculares surgem devido à produção prejudicada de óxido nítrico (NO),
que perturba o intrincado equilíbrio entre vasoconstrição e vasodilatação em
pequenos vasos sanguíneos. O manejo do dano microvascular tem se
mostrado promissor com a utilização de medicamentos como inibidores da
enzima conversora de angiotensina (ECA) e bloqueadores dos receptores da
angiotensina (BRA), que visam especificamente a saúde endotelial 58.
As complicações macrovasculares surgem devido à disfunção
endotelial, que desempenha um papel significativo no desenvolvimento da
aterosclerose, facilitando a vasoconstrição, a inflamação e o estresse
oxidativo. Intervenções terapêuticas que abordam especificamente a função
endotelial, como os doadores de NO e os antagonistas dos receptores da

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endotelina, são desenvolvidos com o objetivo de promover a restauração da

saúde vascular e reduzir o risco de complicações macrovasculares59.
Pesquisadores estão investigando novas abordagens terapêuticas
visando a função endotelial. Essas terapias incluem inibidores do
cotransportador sódio-glicose 2 (SGLT2), que demonstraram benefícios
cardiovasculares ao melhorar a saúde endotelial e atenuar o estresse
oxidativo. Os mecanismos fisiopatológicos que conectam o diabetes às
complicações cardiovasculares, portanto, são complexos e envolvem vários
fatores, como estresse oxidativo, inflamação crônica e disfunção endotelial.
Inter-relacionados, esses processos podem causar danos aos sistemas
microvasculares e macrovasculares, afetando vários órgãos e sistemas60.

6. AVALIAÇÃO DE RISCO PARA COMPLICAÇÕES

CARDIOVASCULARES

O diabetes mellitus é amplamente reconhecido como um fator de

risco significativo para o desenvolvimento de várias complicações
cardiovasculares, como doença arterial coronariana, acidente vascular
cerebral e doença arterial periférica. Considerando as implicações dessas
complicações, é importante priorizar as ferramentas de avaliação de risco, o
papel dos biomarcadores e das técnicas de imagem, e os benefícios
potenciais do monitoramento precoce para melhorar os resultados e informar
as decisões de tratamento61.

6.1 FERRAMENTAS DE AVALIAÇÃO DE RISCO

As ferramentas de avaliação de risco são essenciais para identificar

indivíduos com diabetes e risco aumentado de desenvolver complicações
cardiovasculares. Essas ferramentas permitem que os profissionais de saúde
personalizem intervenções e estratégias preventivas com base nas
necessidades de cada paciente62. O escore de risco de Framingham é uma
ferramenta comumente utilizada para avaliar o risco de um indivíduo
desenvolver doença coronariana em 10 anos. O modelo inclui fatores de risco
como idade, sexo, tabagismo, pressão arterial, níveis de colesterol e
diabetes61.
Desenvolvida pelo American College of Cardiology e pela American
Heart Association, a calculadora de risco DASCV63 busca avaliar o risco de
um indivíduo desenvolver doença cardiovascular aterosclerótica, a partir de
fatores como idade, sexo, raça, níveis de colesterol, pressão arterial, diabetes
e histórico de tabagismo, enquanto o UKPDS Risk Engine é uma ferramenta
utilizada para avaliar o risco de desenvolvimento de doenças
cardiovasculares em indivíduos com diagnóstico de diabetes. O modelo
considera variáveis específicas do diabetes, como HbA1c, duração do
diabetes e pressão arterial64.

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 Coração em foco: explorando os aspectos fundamentais da saúde cardíaca

6.2 BIOMARCADORES, TÉCNICAS DE IMAGEM E FERRAMENTAS DE

DIAGNÓSTICO

Biomarcadores, técnicas de imagem e ferramentas de diagnóstico

fornecem informações significativas sobre o risco cardiovascular, podendo
auxiliar na avaliação do risco para indivíduos com diabetes. Biomarcadores
são indicadores mensuráveis que podem ser usados para avaliar vários
processos ou condições biológicas. A proteína C reativa (PCR), por exemplo,
é um biomarcador ligado a um risco aumentado de doença cardiovascular
quando encontrada em níveis elevados. É um indicador de inflamação e pode
auxiliar na avaliação de risco e na tomada de decisões de tratamento64.
O peptídeo natriurético tipo B (BNP) e o pró-peptídeo natriurético tipo
B N-terminal (NT-proBNP), por sua vez, indicam estresse cardíaco. Níveis
elevados de marcadores específicos podem indicar a presença de
insuficiência cardíaca ou um risco aumentado de complicações
cardiovasculares64. Entre as técnicas de imagem, a angiotomografia
coronária é um método não invasivo que avalia a DAC, representando
visualmente a anatomia da artéria coronária e identificando a presença de
placas e estenoses. As medições da terapia de movimento induzido por
restrição (CIMT) podem avaliar a aterosclerose subclínica nas artérias
carótidas, oferecendo informações sobre o risco cardiovascular de um
indivíduo. Por fim, a imagem de perfusão miocárdica (CPM) é uma técnica
diagnóstica utilizada para avaliar o fluxo sanguíneo miocárdico e detectar
isquemia, auxiliando na identificação de doença arterial coronariana54.

7. FERRAMENTAS ADICIONAIS DE DIAGNÓSTICO

A eletrocardiografia (ECG) é uma ferramenta de diagnóstico usada

para identificar anormalidades cardíacas, incluindo arritmias, isquemia e
outras condições. Desempenha um papel relevante na avaliação do risco de
complicações cardiovasculares, enquanto a ecocardiografia é uma técnica de
imagem médica que auxilia a avaliar a estrutura e a função do coração. É
empregada para identificar várias condições cardíacas, incluindo hipertrofia
ventricular esquerda e disfunção diastólica. A avaliação dos fatores de risco
cardiovascular em indivíduos com diabetes ajuda a melhorar os resultados e
a informar as estratégias de tratamento. A abordagem proativa permite uma
intervenção oportuna e a implementação de medidas preventivas. O controle
da glicose no sangue é outro aspecto essencial do controle do diabetes, que
envolve o monitoramento e regulação dos níveis de açúcar no sangue para
manter uma saúde ideal55.

7.1 MONITORAMENTO DA HEMOGLOBINA GLICADA

O monitoramento regular dos níveis de hemoglobina glicada (HbA1c)

oferece informações importantes sobre o gerenciamento da glicemia durante

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um período prolongado. Existe uma correlação entre manter um controle

glicêmico rigoroso e uma diminuição do risco cardiovascular. Os sistemas de
monitoramento contínuo de glicose (CGM) fornecem aos indivíduos com
diabetes dados em tempo real sobre seus níveis de glicose, permitindo-lhes
modificar seus regimes de tratamento conforme necessário56.

7.2 CONTROLE DA PRESSÃO ARTERIAL

A promoção do monitoramento domiciliar da pressão arterial entre

indivíduos com diabetes deve ser encorajada, pois facilita um melhor controle
e detecção precoce da hipertensão. A monitorização ambulatorial da pressão
arterial (MAPA) é uma metanfetamina diagnóstica od para avaliar os padrões
de pressão arterial ao longo de 24 horas. Trata-se também de um diferencial
no diagnóstico e tratamento eficazes da hipertensão56.

7.3 AVALIAÇÃO DO PERFIL LIPÍDICO

Avaliações de rotina do perfil lipídico, abrangendo medições de

colesterol total, colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL),
colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL) e triglicerídeos, auxiliam
no processo de tomada de decisão para terapia hipolipemiante. A dosagem
de apolipoproteínas e subclasses de lipoproteínas fornece uma avaliação
abrangente do risco cardiovascular, oferecendo mais detalhes. É importante
monitorar regularmente a creatinina sérica e a taxa de filtração glomerular
estimada (TFGe) para avaliar a função renal, pois a quando comprometida
representa um risco de complicações cardiovasculares58.
A relação albumina/creatinina na urina (UACR) é outra medida
diagnóstica para a saúde renal. Um nível elevado é indicativo de dano renal
precoce e pode servir como um indicador de risco cardiovascular aumentado.
Sendo assim, as ferramentas de avaliação de risco, os biomarcadores, as
técnicas de imagem e o monitoramento precoce são necessários para o
gerenciamento do risco cardiovascular em indivíduos com diabetes, pois
facilitam os profissionais de saúde na identificação de indivíduos que
apresentam risco aumentado de sofrer complicações cardiovasculares65.
Também permitem personalizar as intervenções com base nas necessidades
individuais e o monitoramento das estratégias de tratamento para avaliar sua
eficácia. A vigilância oportuna, em conjunto com intervenções adequadas,
tem o potencial de melhorar os resultados e informar as escolhas de
tratamento, diminuindo o impacto das doenças cardiovasculares em
indivíduos com diabetes61.

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 Coração em foco: explorando os aspectos fundamentais da saúde cardíaca

8. ESTRATÉGIAS DE PREVENÇÃO E MANEJO DE COMPLICAÇÕES

CARDIOVASCULARES

8.1 MUDANÇAS NO ESTILO DE VIDA

Uma dieta saudável para o coração é essencial para prevenir

complicações cardiovasculares em indivíduos com diabetes. Tem impacto na
regulação da glicose no sangue, nos perfis lipídicos e na pressão arterial.
Recomenda-se manter uma dieta balanceada, que inclua uma variedade de
grãos integrais, frutas, vegetais, proteínas magras e gorduras saudáveis.
Também é necessário reduzir o consumo de alimentos processados, bebidas
açucaradas e quantidades excessivas de sal. Valorizar o controle das
porções e o gerenciamento de carboidratos é outro aspecto relevante para
que os pacientes gerenciem seus níveis de glicose no sangue de maneira
eficaz61.

8.2 PRÁTICA DE ATIVIDADE FÍSICA

A atividade física regular ajuda a manter a saúde cardiovascular e

controlar o controle glicêmico. A realização de exercícios aeróbicos, como
caminhada rápida, ciclismo e natação, é recomendada por pelo menos 150
minutos semanais. A prática de exercícios de treinamento de força pode
contribuir efetivamente para o desenvolvimento da massa muscular e
melhorar a função metabólica. Além disso, a prática de atividades de ioga ou
Tai Chi pode aumentar a flexibilidade e o equilíbrio, reduzindo a probabilidade
de sofrer quedas62.

8.3 CONTROLE DE PESO

A obesidade é um fator de risco significativo para complicações

cardiovasculares em indivíduos com diabetes. As estratégias de controle de
peso visam obter um equilíbrio calórico por meio de uma abordagem dupla,
que envolve redução calórica com ajustes dietéticos e aumento do gasto
calórico com a prática de atividade física. O apoio comportamental ajuda a
solucionar os fatores psicológicos que influenciam o peso. Em casos de
obesidade grave e diabetes, a cirurgia bariátrica pode ser necessária para
alcançar uma perda de peso significativa66.

9. INTERVENÇÕES FARMACÊUTICAS E ABORDAGENS

TERAPÊUTICAS PARA CONTROLE DO DIABETES

A metformina é comumente prescrita como medicamento inicial para

o tratamento do diabetes. Aumenta efetivamente a sensibilidade à insulina e
diminui a produção de glicose no fígado. As sulfonilureias são uma classe de
medicamentos que estimulam efetivamente a liberação de insulina das

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 Coração em foco: explorando os aspectos fundamentais da saúde cardíaca

células beta pancreáticas, enquanto os inibidores da dipeptidil peptidase-4

(DPP-4) são agentes farmacêuticos que podem aumentar a secreção de
insulina e reduzir a liberação de glucagon65.

9.1 AGONISTAS DO RECEPTOR GLP-1

Os agonistas do receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon

podem aumentar a secreção de insulina, inibir a produção de glucagon e
reduzir o peso. Os inibidores de SGLT2, também conhecidos como inibidores
do cotransportador-2 de sódio-glicose, são agentes farmacêuticos que
reduzem os níveis de glicose no sangue, facilitando a excreção de glicose
pelos rins. Além disso, foi demonstrado que esses inibidores têm impacto
positivo na redução de eventos cardiovasculares3,6.

9.2 ESTRATÉGIAS PARA REDUZIR O RISCO CARDIOVASCULAR

Recomenda-se a administração de aspirina em baixas doses para

prevenção primária de eventos cardiovasculares em indivíduos com diabetes
que apresentam risco alto. No contexto da prevenção secundária, pode ser
aconselhável considerar a terapêutica antiplaquetária dupla após um IM ou
AVC60. As estatinas, por sua vez, são amplamente reconhecidas como
medicamentos de redução dos níveis de colesterol LDL e do risco
cardiovascular. Geralmente, é recomendado prescrever terapia com
estatinas de alta intensidade para indivíduos com diabetes e diagnóstico
confirmado de doença cardiovascular61.

9.3 AGENTES HIPOLIPEMIANTES ADICIONAIS

Nos casos em que a terapia com estatinas não é bem tolerada ou não
produz resultados satisfatórios, podem ser considerados agentes
hipolipemiantes alternativos, como a ezetimiba ou os inibidores da PCSK958.

10. DIREÇÕES FUTURAS

Estudos recentes contribuíram para uma compreensão mais

abrangente dos mecanismos fisiopatológicos que estabelecem uma conexão
entre diabetes e complicações cardiovasculares. Pesquisas recentes
elucidaram o papel significativo que a inflamação crônica e as respostas
imunológicas desempenham no desenvolvimento da aterosclerose diabética.
Os resultados da pesquisa sugerem que o direcionamento estratégico de vias
inflamatórias específicas tem o potencial de mitigar o risco cardiovascular52.
A influência do microbioma intestinal na saúde cardiovascular em
pacientes com diabetes está sendo investigada por pesquisas emergentes
sobre o microbioma e o eixo intestino-coração. Observou-se que a presença
de disbiose intestinal e metabólitos microbianos contribui para a inflamação e

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o desenvolvimento de aterosclerose. A epigenética é um campo de estudo

que investiga as diversas modificações que ocorrem no DNA, como metilação
do DNA e acetilação de histonas. Descobriu-se que essas modificações
impactam significativamente o desenvolvimento de complicações
cardiovasculares associadas ao diabetes. A compreensão das alterações
epigenéticas tem o potencial de abrir caminho para estratégias terapêuticas
inovadoras55-58.

REFERÊNCIAS

1. Khatri M, Kumar S, Mahfooz K, et al. Clinical outcomes of polymer-free

versus polymer-coated drug-eluting stents in patients with coronary artery
disease: a systematic review and meta-analysis. Cureus. 2023;15:e38215.

2. Jyotsna F, Mahfooz K, Patel T, et al. A systematic review and meta-analysis

on the efficacy and safety of Finerenone therapy in patients with
cardiovascular and chronic kidney diseases in type 2 diabetes mellitus.
Cureus. 2023;15:e41746.

3. Patel T, Nadeem T, Shahbaz U, et al. Comparative efficacy of direct oral

anticoagulants and low-molecular-weight heparin in cancer-associated
thromboembolism: a systematic review and meta-analysis. Cureus.
2023;15:e41071.

4. Mohamad T, Jyotsna F, Farooq U, et al. Individualizing medicinal therapy

post heart stent implantation: tailoring for patient factors. Cureus.
2023;15:43977.

5. Jyotsna F, Ahmed A, Kumar K, et al. Exploring the complex connection

between diabetes and cardiovascular disease: analyzing approaches to
mitigate cardiovascular risk in patients with diabetes. Cureus. 2023;15.

6. Sugandh F, Chandio M, Raveena F, et al. Advances in the management of

diabetes mellitus: a focus on personalized medicine. Cureus. 2023;15:43697.

7. Jyotsna F, Mahfooz K, Sohail H, et al. Deciphering the dilemma:

anticoagulation for heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF).
Cureus. 2023;15:e43279.

8. Patel T, Nageeta F, Sohail R, et al. Comparative efficacy and safety profile

of once-weekly Semaglutide versus once-daily Sitagliptin as an add-on to
metformin in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-
analysis. Ann Med. 2023;55:2239830.

298 Editora Epitaya | Rio de Janeiro-RJ | ISBN 978-65-94431-26-4 | 2024

 Coração em foco: explorando os aspectos fundamentais da saúde cardíaca

9. Kumar S, Khatri M, Memon RA, et al. Effects of testosterone therapy in

adult males with hypogonadism and T2DM: A meta-analysis and systematic
review. Diabetes Metab Syndr. 2022;16:102588.

10. Kumari K, Kumar R, Memon A, et al. Treatment with testosterone therapy

in type 2 diabetic hypogonadal adult males: a systematic review and meta-
analysis. Clin Pract. 2023;13:454-69.

11. Amiel SA, Aschner P, Childs B, et al. Hypoglycaemia, cardiovascular

disease, and mortality in diabetes: epidemiology, pathogenesis, and
management. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7:385-96.

12. Glovaci D, Fan W, Wong ND. Epidemiology of diabetes mellitus and

cardiovascular disease. Curr Cardiol Rep. 2019;21:21.

13. Archundia Herrera MC, Subhan FB, Chan CB. Dietary patterns and
cardiovascular disease risk in people with type 2 diabetes. Curr Obes Rep.
2017;6:405-13.

14. Orasanu G, Plutzky J. The pathologic continuum of diabetic vascular

disease. J Am Coll Cardiol. 2009;53(5):S35‑42.

15. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. 10-year follow-
up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med.
2008;359:1577‑89.

16. Charbonnel B, Dormandy J, Erdmann E, Massi‑Benedetti M, Skene A;

PROactive Study Group. The prospective pioglitazone clinical trial in
macrovascular events (PROactive): Can pioglitazone reduce cardiovascular
events in diabetes? Study design and baseline characteristics of 5238
patients. Diabetes Care. 2004;27:1647‑53.

17. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, Reda D, Emanuele N, Reaven PD, et

al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2
diabetes. N Engl J Med. 2009;360:129‑39.

18. Patel A, Chalmers J, Poulter N. ADVANCE: Action in diabetes and

vascular disease. J Hum Hypertens. 2005;19(1):S27‑32.

19. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, Gerstein

HC, Miller ME, Byington RP, Goff DC Jr., Bigger JT, et al. Effects of intensive
glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358:2545‑59.

20. Chawla A, Chawla R, Bhasin GK, Soota K. Profile of adolescent diabetics

in North Indian population. J Clin Diabetol. 2014;1:1‑3.

Editora Epitaya | Rio de Janeiro-RJ | ISBN 978-65-94431-26-4 | 2024 299

 Coração em foco: explorando os aspectos fundamentais da saúde cardíaca

21. Krentz AJ, Clough G, Byrne CD. Interactions between microvascular and
macrovascular disease in diabetes: Pathophysiology and therapeutic
implications. Diabetes Obes Metab. 2007;9:781‑91.

22. Al‑Wakeel JS, Hammad D, Al Suwaida A, Mitwalli AH, Memon NA,

Sulimani F. Microvascular and macrovascular complications in diabetic
nephropathy patients referred to nephrology clinic. Saudi J Kidney Dis
Transpl. 2009;20:77‑85.

23. Matheus AS, Gomes MB. Early aggressive macrovascular disease and
type 1 diabetes mellitus without chronic complications: A case report. BMC
Res Notes. 2013;6:222.

24. Emerging Risk Factors Collaboration, Sarwar N, Gao P, Seshasai SR, et

al. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular
disease: A collaborative meta-analysis of 102 prospective studies. Lancet.
2010;375:2215–2222.

25. Anand SS, Dagenais GR, Mohan V, et al. Glucose levels are associated
with cardiovascular disease and death in an international cohort of normal
glycaemic and dysglycaemic men and women: The EpiDREAM cohort study.
Eur J Prev Cardiol. 2012;19:755–764.

26. Low Wang CC, Hess CN, Hiatt WR, et al. Clinical update: Cardiovascular
disease in diabetes mellitus: Atherosclerotic cardiovascular disease and heart
failure in type 2 diabetes mellitus – mechanisms, management, and clinical
considerations. Circulation. 2016;133:2459–2502.

27. Paulus WJ, Dal Canto E. Distinct myocardial targets for diabetes therapy
in heart failure with preserved or reduced ejection fraction. JACC Heart Fail.
2018;6:1–7.

28. Einarson TR, Acs A, Ludwig C, et al. Prevalence of cardiovascular disease

in type 2 diabetes: A systematic literature review of scientific evidence from
across the world in 2007–2017. Cardiovasc Diabetol. 2018;17:83.

29. Sharma A, Green JB, Dunning A, et al. Causes of death in a contemporary

cohort of patients with type 2 diabetes and atherosclerotic cardiovascular
disease: Insights from the TECOS trial. Diabetes Care. 2017;40:1763–1770.

30. Juutilainen A, Lehto S, Ronnemaa T, et al. Type 2 diabetes as a ‘coronary

heart disease equivalent’: An 18-year prospective population-based study in
Finnish subjects. Diabetes Care. 2005;28:2901–2907.

300 Editora Epitaya | Rio de Janeiro-RJ | ISBN 978-65-94431-26-4 | 2024

 Coração em foco: explorando os aspectos fundamentais da saúde cardíaca

31. Ballotari P, Ranieri SC, Luberto F, et al. Sex differences in cardiovascular

mortality in diabetics and nondiabetic subjects: A population-based study
(Italy). Int J Endocrinol. 2015;2015:914057.

32. Goraya TY, Leibson CL, Palumbo PJ, et al. Coronary atherosclerosis in
diabetes mellitus: A population-based autopsy study. J Am Coll Cardiol.
2002;40:946–953.

33. Carson AP, Tanner RM, Yun H, et al. Declines in coronary heart disease
incidence and mortality among middle-aged adults with and without diabetes.
Ann Epidemiol. 2014;24:581–587.

34. Hiramoto JS, Katz R, Weisman S, et al. Gender-specific risk factors for
peripheral artery disease in a voluntary screening population. J Am Heart
Assoc. 2014;3:e000651.

35. Fowkes FG, Rudan D, Rudan I, et al. Comparison of global estimates of

prevalence and risk factors for peripheral artery disease in 2000 and 2010: A
systematic review and analysis. Lancet. 2013;382:1329–1340.

36. Shah AD, Langenberg C, Rapsomaniki E, et al. Type 2 diabetes and

incidence of cardiovascular diseases: A cohort study in 1.9 million people.
Lancet Diabetes Endocrinol. 2015;3:105–113.

37. Thiruvoipati T, Kielhorn CE, Armstrong EJ. Peripheral artery disease in

patients with diabetes: Epidemiology, mechanisms, and outcomes. World J
Diabetes. 2015;6:961–969.

38. Hewitt J, Castilla Guerra L, Fernandez-Moreno Mdel, C C, et al. Diabetes

and stroke prevention: A review. Stroke Res Treat. 2012;2012:673187.

39. Ernande L, Audureau E, Jellis CL, et al. Clinical implications of

echocardiographic phenotypes of patients with diabetes mellitus. J Am Coll
Cardiol. 2017;70:1704–1716.

40. Paulus WJ, Dal Canto E. Distinct myocardial targets for diabetes therapy
in heart failure with preserved or reduced ejection fraction. JACC Heart Fail.
2018;6:1–7.

41. Jia G, Hill MA, Sowers JR. Diabetic cardiomyopathy: An update of

mechanisms contributing to this clinical entity. Circ Res. 2018;122:624–638.

42. Kannel WB, McGee DL. Diabetes and cardiovascular disease. The
Framingham study. JAMA. 1979;241:2035–2038.

Editora Epitaya | Rio de Janeiro-RJ | ISBN 978-65-94431-26-4 | 2024 301

 Coração em foco: explorando os aspectos fundamentais da saúde cardíaca

43. Castagno D, Baird-Gunning J, Jhund PS, et al. Intensive glycemic control

has no impact on the risk of heart failure in type 2 diabetic patients: Evidence
from a 37,229 patient meta-analysis. Am Heart J. 2011;162:938–948.

44. Rawshani A, Rawshani A, Franzen S, et al. Risk factors, mortality, and

cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med.
2018;379:633–644.
45. van Dieren S, Beulens JW, van der Schouw YT, et al. The global burden
of diabetes and its complications: An emerging pandemic. Eur J Cardiovasc
Prev Rehabil. 2010;17:S3–S8.

46. Rodriguez-Gutierrez R, Montori VM. Glycemic control for patients with

type 2 diabetes mellitus: Our evolving faith in the face of evidence. Circ
Cardiovasc Qual Outcomes. 2016;9:504–512.

47. Zoungas S, Arima H, Gerstein HC, et al. Effects of intensive glucose

control on microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes: A meta-
analysis of individual participant data from randomised controlled trials. Lancet
Diabetes Endocrinol. 2017;5:431–437.

48. Gaede P, Lund-Andersen H, Parving HH, et al. Effect of a multifactorial

intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358:580–591.
49. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, et al. SGLT2 inhibitors for primary and
secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2
diabetes: A systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome
trials. Lancet. 2019;393:31–39.

50. Adler AI, Stevens RJ, Manley SE, et al. Development and progression of
nephropathy in type 2 diabetes: The United Kingdom Prospective Diabetes
Study (UKPDS 64). Kidney Int. 2003;63:225–232.

51. Leasher JL, Bourne RR, Flaxman SR, et al. Global estimates on the
number of people blind or visually impaired by diabetic retinopathy: A meta-
analysis from 1990 2010. Diabetes Care. 2016;39:1643–1649.

52. Archundia Herrera MC, Subhan FB, Chan CB. Dietary patterns and
cardiovascular disease risk in people with type 2 diabetes. Curr Obes Rep.
2017;6:405-13.

53. Luo F, Das A, Chen J, Wu P, Li X, Fang Z. Metformin in patients with and

without diabetes: a paradigm shift in cardiovascular disease management.
Cardiovasc Diabetol. 2019;18:54.

302 Editora Epitaya | Rio de Janeiro-RJ | ISBN 978-65-94431-26-4 | 2024

 Coração em foco: explorando os aspectos fundamentais da saúde cardíaca

54. Yamagishi SI, Nakamura N, Matsui T. Glycation and cardiovascular

disease in diabetes: A perspective on the concept of metabolic memory. J
Diabetes. 2017;9:141-8.

55. Koskinas K, Melmer A, Steiner N, Gübeli A, Wilhelm M, Laimer M.

Diagnosis, prevention and treatment of cardiovascular disease in people with
diabetes and prediabetes. Praxis. 2021;110:37-47.

56. Szuszkiewicz-Garcia MM, Davidson JA. Cardiovascular disease in

diabetes mellitus: risk factors and medical therapy. Endocrinol Metab Clin
North Am. 2014;43:25-40.
57. Zitouni K, Steyn M, Earle KA. Residual renal and cardiovascular disease
risk in conventionally-treated patients with type 2 diabetes: the potential of
non-traditional biomarkers. Minerva Med. 2018;109:103-15.

58. Jiménez-Cortegana C, Iglesias P, Ribalta J, et al. Nutrients and dietary

approaches in patients with type 2 diabetes mellitus and cardiovascular
disease: a narrative review. Nutrients. 2021;13:10.

59. Meier M, Hummel M. Cardiovascular disease and intensive glucose

control in type 2 diabetes mellitus: moving practice toward evidence-based
strategies. Vasc Health Risk Manag. 2009;5:859-71.

60. Kengne AP. The ADVANCE cardiovascular risk model and current
strategies for cardiovascular disease risk evaluation in people with diabetes.
Cardiovasc J Afr. 2013;24:376-81.

61. Pillarisetti S. Thematic issue-topic--diabetic cardiovascular disease--an

unmet medical need: emerging targets and therapies-introduction to the
special issue. Cardiovasc Hematol Agents Med Chem. 2012;10:185-9.

62. de Ferranti SD, de Boer IH, Fonseca V, et al. Type 1 diabetes mellitus and
cardiovascular disease: a scientific statement from the American Heart
Association and American Diabetes Association. Diabetes Care.
2014;37:2843-63.

63. Bancks MP, Akhabue E, Rana JS, Reis JP, Schreiner PJ, Yano Y, Lewis
CE. Sex differences in cardiovascular risk factors before and after the
development of type 2 diabetes and risk for incident cardiovascular disease.
Diabetes Res Clin Pract. 2020;166:108334.

64. Glovaci D, Fan W, Wong ND. Epidemiology of diabetes mellitus and

cardiovascular disease. Curr Cardiol Rep. 2019;21:21.

Editora Epitaya | Rio de Janeiro-RJ | ISBN 978-65-94431-26-4 | 2024 303

 Coração em foco: explorando os aspectos fundamentais da saúde cardíaca

65. Delorme S, Chiasson JL. Acarbose in the prevention of cardiovascular

disease in subjects with impaired glucose tolerance and type 2 diabetes
mellitus. Curr Opin Pharmacol. 2005;5:184-9.

66. Roussel R, Steg PG, Mohammedi K, Marre M, Potier L. Prevention of

cardiovascular disease through reduction of glycaemic exposure in type 2
diabetes: A perspective on glucose-lowering interventions. Diabetes Obes
Metab. 2018;20:238-44.

304 Editora Epitaya | Rio de Janeiro-RJ | ISBN 978-65-94431-26-4 | 2024