r e v b r a s r e u m a t o l .

2 0 1 7;5 7(2):100–106

REVISTA BRASILEIRA DE
REUMATOLOGIA
[Link]

Artigo original

Efeitos do uso do hormônio de crescimento

em crianças e adolescentes com artrite idiopática
juvenil: revisão sistemática

Renan Bazuco Frittolia, Barbara Sugui Longhia, Amanda Meireles Silvaa,

Antônio de Azevedo Barros Filho b , Maria Ângela Reis de Góes Monteiro b
e Simone Appenzeller b,c,∗
a Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), Faculdade de Ciências Médicas, Laboratório de Reumatologia, Campinas, SP, Brasil
b Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), Faculdade de Ciências Médicas, Unidade de Reumatologia Pediátrica, Campinas, SP,
Brasil
c Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), Faculdade de Ciências Médicas, Unidade de Reumatologia, Campinas, SP, Brasil

informações sobre o artigo r e s u m o

Histórico do artigo: Introdução: Crianças com artrite idiopática juvenil (AIJ) frequentemente apresentam prejuízo
Recebido em 23 de novembro de no crescimento e baixa estatura. Existem evidências de que o uso terapêutico do hormônio
2015 de crescimento (GH) é útil e seguro nesses pacientes.
Aceito em 7 de abril de 2016 Objetivo: Analisar os efeitos do uso de GH em pacientes com AIJ.
On-line em 9 de julho de 2016 Método: Fez-se revisão sistemática da literatura nos últimos 18 anos, nas bases de dados
Medline e Embase. Os critérios foram analisados pelos pesquisadores de forma inde-
Palavras-chave: pendente. Usaram-se os seguintes descritores: growth hormone, arthritis, juvenile, arthritis,
Artrite idiopática juvenil rheumatoid, child e adolescent.
Hormônio de crescimento Resultados: Entre os 192 artigos identificados, 20 corresponderam aos critérios de inclusão.
Crianças Foram encontrados 17 estudos longitudinais e três relatos de casos. A maioria dos estudos
Adolescentes analisados observou um aumento de crescimento, massa muscular e massa óssea com o uso
do GH. Os efeitos adversos observados foram intolerância à glicose, diabetes, deformidades
ósseas, osteonecrose, reativação da doença e altura final baixa.
Conclusão: A maioria dos estudos relatou efeitos positivos após uso terapêutico do GH, porém
certa variabilidade na resposta ao tratamento foi observada. A combinação do hormônio de
crescimento com outros medicamentos parece ser uma boa opção.
© 2016 Publicado por Elsevier Editora Ltda. Este é um artigo Open Access sob uma
licença CC BY-NC-ND ([Link]

∗
Autor para correspondência.
E-mail: appenzellersimone@[Link] (S. Appenzeller).
[Link]
0482-5004/© 2016 Publicado por Elsevier Editora Ltda. Este é um artigo Open Access sob uma licença CC BY-NC-ND (http://
[Link]/licenses/by-nc-nd/4.0/).
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Effects of the use of growth hormone in children and adolescents

with juvenile idiopathic arthritis: a systematic review

a b s t r a c t

Keywords: Introduction: Children with Juvenile Idiopathic Arthritis (JIA) often have impaired growth and
Juvenile idiopathic arthritis short stature. There is evidence that the therapeutic use of growth hormone (GH) is useful
Growth hormone and safe in these patients.
Children Objective: To analyze the effects of GH use in patients with JIA.
Adolescents Method: A systematic review of the literature over the last 18 years in Medline and Embase
databases. The criteria were analyzed independently by the researchers. We used the fol-
lowing keywords: “growth hormone”, “arthritis, juvenile”, “arthritis, rheumatoid”, “child”
and “adolescent”.
Results: Among the 192 identified articles, 20 corresponded to the inclusion criteria. Seven-
teen longitudinal studies and 3 case reports were found. Most studies analyzed observed
increased growth, muscle mass and bone mass using GH. Adverse effects observed were
glucose intolerance, diabetes, bone deformities, osteonecrosis, reactivation of the disease
and low final height.
Conclusion: The majority of studies reported positive effects after the therapeutic use of GH,
but some variability in response to treatment was observed. The combination of growth
hormone with other drugs seems to be a good option.
© 2016 Published by Elsevier Editora Ltda. This is an open access article under the CC
BY-NC-ND license ([Link]

ideal, a dose e a duração de terapia de GH na AIJ.26 A

Introdução
compreensão das indicações da terapia com hormônio de
crescimento e suas controvérsias podem facilitar a avaliação
A artrite idiopática juvenil (AIJ) é uma doença autoimune e a do paciente e encaminhá-lo para o melhor tratamento.26,29,30
principal causa de artrite crônica na faixa etária pediátrica, O objetivo deste estudo é analisar a partir da revisão da
sua incidência anual varia de 2-20 casos/100.000 indivíduos, literatura os diversos efeitos do uso do GH em pacientes com
com uma prevalência de 15-150 casos/100.000 habitantes.1 AIJ.
Suas principais características são a artrite crônica, pode
em alguns casos estar associada ao envolvimento multissis-
têmico e evoluir para limitações articulares e incapacitação
funcional permanente.2 Métodos
O diagnóstico da AIJ é baseado nos critérios da Liga Interna-
cional de Associações para Reumatologia (ILAR) e necessita da Revisão sistemática da literatura, após busca feita em julho
presença de artrite em uma mesma articulação em crianças e agosto de 2015 de estudos publicados nos últimos 18
ou adolescentes com idade igual ou inferior a 16 anos, com anos (1998-2015). A busca das referências foi feita por meio
duração mínima de seis semanas, excluído quando houver da exploração de base de dados eletrônicos (Medline e
outras causas de artrite crônica.3 De acordo com a litera- Embase) e lista de referências dos artigos identificados, por
tura, os subtipos de AIJ mais frequentes são: AIJ oligoarticular três pesquisadores de forma independente. As referências
(50-60%), AIJ poliarticular (30-35%) e AIJ sistêmica (10-20%).4 que preencheram os critérios de inclusão foram avaliadas,
Crianças com AIJ frequentemente apresentam cresci- independentemente do periódico. A seleção dos descritores
mento inadequado e baixa estatura, esses se relacionam com usados no processo de revisão foi efetuada mediante consulta
comprometimento dos órgãos envolvidos, atividade e exten- ao DECs (descritores de assunto em ciências da saúde da
são da doença, nutrição deficiente, má absorção, aumento do Bireme). Nas buscas, os seguintes descritores, em língua
catabolismo, complicações associadas, processo inflamatório portuguesa e inglesa, foram considerados: growth hormone,
constante e efeitos do uso de alguns medicamentos, o glico- arthritis, juvenile, arthritis, rheumatoid, child e adolescent.31
corticoide é o mais relevante.5–8 Vários estudos têm observado Na base de dados eletrônica MedLine identificaram-se
melhoria da velocidade de crescimento e da altura em pacien- 104 estudos e na Embase 88 (total 192). Eliminaram-se 64 estu-
tes com AIJ tratados com hormônio de crescimento (GH).5,9–25 dos coincidentes e planilharam-se 128 artigos, com dados
Existem diversas indicações do uso de GH aprovadas para tra- relacionados ao título do estudo, revista, ano, faixa etária,
tamento de AIJ, porém o uso desse hormônio pode ocasionar língua, doenças avaliadas, tempo de doença, tempo de tra-
eventos adversos.26 Variabilidades negativas na resposta ao tamento, dose terapêutica e se o hormônio de crescimento foi
tratamento têm sido observadas em alguns estudos em paci- usado como terapia.
entes AIJ.9,10,14,19,20,24,25,27,28 Usaram-se como critérios de inclusão: 1. Artigos originais;
Devido ao alto custo e aos potenciais efeitos 2. Artigos em português ou em inglês; 3. Artigos em que
colaterais9,10,20,27 existem controvérsias sobre a indicação se usou o hormônio de crescimento como forma de terapia;
102 r e v b r a s r e u m a t o l . 2 0 1 7;5 7(2):100–106

Busca eletrônica
Pubmed e Embase
(n= 192)

Identificação

Estudos identificados
(resumo e titulo)
(n = 153)

Estudos duplicados
removidos (n = 25)

Estudos selecionados

(n = 128)

Estudos excluídos (n = 109):

Sem uso de GH como terapia (n = 61)

Triagem Não avaliou AIJ (n = 9)

Artigos publicados há mais de 13 anos (n = 14)

Revisões (n = 15)

Estudo em animais (n = 1)

Outro Idioma (n = 8)

Revistas indisponíveis (n = 1)

Artigos com texto

Elegibilidade
completo para avaliar a
elegibilidade (n = 19)
Artigos nas listas de
referências dos artigos
identificados (n = 1)

Artigos incluídos neste

Incluídos estudo
(n = 20)

Figura 1 – Diagrama explicativo sobre o processo de seleção dos artigos.

4. Artigos que avaliaram pacientes com AIJ; 5. Artigos que Entre os efeitos positivos do tratamento, observou-se em
contivessem na amostra crianças e adolescentes (fig. 1). 30% dos estudos melhoria da densidade mineral óssea e do
metabolismo ósseo.12,17,19,21,23 Em comparação com os valo-
res pré-tratamento, relatou-se que marcadores de formação
e reabsorção óssea aumentaram significativamente durante
Resultados o tratamento17,21,23 e nível plasmático de osteocalcina foi a
melhor variável de previsão de crescimento em pacientes AIJ
Foram incluídos 20 estudos, dos quais 17 eram que fizeram tratamento com GH.21
longitudinais5,11–25,28 e três relatos de caso.9,10,27 O número Um estudo constatou que o nível de gordura manteve-
total de pacientes com AIJ (sistêmica, poliarticular e oligoar- -se estabilizado sem alterações significativas em relação aos
trite) que receberam terapia com GH foi de 359, com doses pacientes que não faziam uso de GH,12 porém em quatro
entre 0,028-0,067 mg/kg/dia e idades que variaram de 4-17 (20%) estudos pode-se observar aumento de massa magra e
anos. O tempo de tratamento foi de nove meses a seis anos diminuição de massa gorda.15,19,23,25
(tabelas 1 e 2). Em relação à glicemia e intolerância à glicose, houve
O aumento do crescimento dos pacientes com AIJ, após um aumento significativo na glicemia em jejum dos paci-
o uso do GH, foi evidenciado em 80% dos estudos5,11–25 entes tratados com GH em relação ao grupo controle em
e 35% relataram melhoria significativa no desenvolvimento cinco (25%) estudos,14,19,24,25,28 levou em alguns casos um
puberal.11–13,16,17,24,25 possível desenvolvimento de resistência a insulina19,24,25,28 e
Tabela 1 – Descrição dos artigos sobre efeitos do GH em pacientes com AIJ (estudos longitudinais): 1998-2015
Artigo Amostra Faixa etária Tempo de Dose administrada Tempo de Efeito do GH
(anos) doença de GH tratamento
(anos ± DP) (mg/kg/dia) (anos)

Bechtold, 201211 39 pacientes (AIJ sistêmica/poliarticular) (8-13) ∼

=5 0,047 6,32 ± 1,96 GH apresentou efeitos positivos em altura e desenvolvimento
(Alemanha) 24 controles puberal
Bismuth E, 201028 43 pacientes (AIJ sistêmica/poliarticular) (4-14) 3,9 ± 2,7 0,065 3 GH combinado com glicocorticoide estava associado com um
(França) 15 controles aumento significativo de insulina em jejum
(4-8) 4,32,9
Bechtold, 201012 12 pacientes (AIJ sistêmica/poliarticular) (9-14) 8,49 ± 2,9 - 5,35 ± 0,7 Benefícios em níveis antropométricos e níveis de gordura
(Alemanha) estabilizados
Bechtold, 200713 31 pacientes (AIJ sistêmica/poliarticular) (10-14) 3,7 ± 1,2 0,047 8,4 Pacientes atingiram a altura dentro do padrão alvo estabelecido
(Alemanha) 18 controles
Simon, 200714 30 pacientes (AIJ sistêmica/poliarticular) (7-12) - 0,065 3 Benefícios em níveis antropométricos Mineralização óssea sem
(França) diferença significativa

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Aumento de glicemia
Bechtold, 200515 17 pacientes (AIJ sistêmica/poliarticular) (12-17) 8,2 ± 4,4 (0,036-0,047) 4 GH apresentou efeitos positivos e significativos em altura e
(Alemanha) massa muscular
Saha, 200416 25 pacientes (12 AIJ poliarticular; 10 AIJ (8-11) - 0,033 0,5 (6 meses) Pacientes com tratamento com GH cresceram mais rapidamente
(Finlândia) oligoartrite e 3 AIJ sistêmica) em comparação ao grupo controle
Bechtold, 200417 11 pacientes (AIJ sistêmica/poliarticular) (9-11) 3,7 ± 1,4 0,047 4 Aumento significativo na altura e melhoria em remodelação
(Alemanha) óssea
Bechtold, 200318 38 pacientes (AIJ sistêmica/poliarticular) (5,5-13,8) ∼
=3,8 (0,028-0,047) 4 Aumento significativo na altura final
(Alemanha)
Simon, 200319 30 pacientes (6,8-13) 8,2 0,065 3 Melhoria na velocidade de crescimento
(França) (AIJ sistêmica/poliarticular) (4,5-15,6) Aumento de massa magra e densidade mineral óssea
Intolerância à glicose observada em 6 pacientes

Aumento de hemoglobina glicosilada

Simon, 20015 14 pacientes (AIJ sistêmica/poliarticular) ∼
=9,7 ∼
=3 0,065 1 Melhoria na velocidade de crescimento e prevenção de
(França) complicações metabólicas
Al-Mutair, 200020 10 pacientes (sistêmica/poliarticular) (6-15) - 0,027 1a3 Melhoria de crescimento na altura final
(Arábia Saudita) Um paciente desenvolveu deformidades em ambos os joelhos
Touati, 200021 14 pacientes (AIJ sistêmica/poliarticular) (6-14) ∼
=3 0,066 1 Marcadores de reabsorção óssea significativamente aumentados
(França) Nível plasmático de osteocalcina foi a melhor variável de
previsão de crescimento
Rooney, 200022 20 pacientes (AIJ sistêmica/articular) 7,6 - - 1 Melhoria do metabolismo ósseo e melhoria de altura
(Inglaterra)
Simon, 200023 14 pacientes (AIJ sistêmica/poliarticular) ∼
=9 - 0,06 2 Aumento da velocidade de crescimento e massa magra
(França) Melhoria de densidade mineral óssea
Simon, 199924 14 pacientes (AIJ sistêmica/poliarticular) (9-12) 3 0,067 1 Melhoria da velocidade de crescimento
(França) (9 meses a Diminuição de tolerância à glicose e aumento dos níveis de
∼
=8 anos) hemoglobina glicosilada
Touati, 199825 14 pacientes (AIJ sistêmica/poliarticular) ∼
=9 - 0,066 1-2 Melhoria na velocidade de crescimento
(França) Aumento de massa magra e diminuição de massa gorda
Diminuição de tolerância à glicose e aumento de hemoglobina
glicosilada

103
104 r e v b r a s r e u m a t o l . 2 0 1 7;5 7(2):100–106

Tabela 2 – Descrição dos artigos sobre efeitos do GH em pacientes com AIJ (relatos de caso): 1998-2015
Artigo Amostra Faixa etária Tempo de Dose administrada Tempo de Efeito do GH
(anos) doença de GH tratamento
(anos ± DP) (mg/kg/dia) (anos)

Kim, 20149 1 paciente (AIJ 16 7 0.04 0,75 (9 meses) GH apresentou efeitos

(Coreia do Sul) sistêmico) positivos em altura
Possível efeito do GH na
reativação da doença
Nikishina, 201110 1 paciente (AIJ 14 - 0,05 - GH apresentou efeitos
(Rússia) poliarticular) positivos em altura
Possível efeito do GH no
desenvolvimento de
osteonecrose
Pun, 201127 1 paciente 16 13 - - Achados atípicos
(Canadá) (AIJ + Síndrome incluindo deficiência do
poliglandular hormônio de
autoimune (APS) crescimento mesmo
do tipo 1) com uso do tratamento,
baixa estatura

diabetes.25,28 Relatou-se também aumento de hemoglobina pacientes com AIJ que recebem tratamento com GH, particu-
glicosilada.19,24,25 larmente durante a fase aguda da sua doença. Sabe-se que
O desenvolvimento de osteonecrose10 foi observado em os glicocorticoides interferem no eixo GH/IGF-1, diminuem
um dos relatos de caso. Em outro um paciente desenvolveu a secreção pulsátil do GH por aumento da somatostatina,
grave deformidade em ambos os joelhos.20 Nos relatos de caso, também reduzem a expressão dos receptores de GH nos
observou-se reativação da doença em dois estudos9,10 e altura hepatócitos e causam certo grau de resistência ao GH, com
final baixa em um.27 consequente diminuição dos níveis de IGF-1.32,33
Teoricamente, o GH não somente regula o crescimento,
mas também controla a função imune, pois não são comuns
recidivas da atividade da doença após vários anos de remis-
Discussão
são, sem uma causa definida.18,25 Questiona-se se o GH foi
o responsável pela reativação da doença nos relatos de caso
O GH recombinante revolucionou o tratamento de
apresentados neste trabalho.9,10
crianças e adolescentes com deficiência de hormônio de
crescimento e outras perturbações do crescimento, mas as Um estudo relatou um caso atípico de AIJ, com baixa esta-
controvérsias clínicas e éticas permanecem sobre abordagem tura após uso do GH. No entanto, esse resultado não pode ser
diagnóstica em pacientes AIJ, a dose ideal, a duração e os generalizado aos outros estudos, pois a paciente apresentava
resultados esperados.11,12,19,26 outras doenças concomitantes.27
Os resultados obtidos pela maioria dos estudos longitudi- Deve-se reforçar que a AIJ é uma doença que apresenta
manifestações clínicas variadas entre os indivíduos acome-
nais confirmaram dados anteriores de que o tratamento com
GH em pacientes com AIJ permite influenciar positivamente tidos (início sistêmico, poliarticular, oligoarticular e outros).
Desse modo, não existem ensaios clínicos randomizados,
no desenvolvimento puberal e na altura final.5,11–25
Sabe-se que o tratamento instituído, especialmente o uso duplo-cego ou ensaios placebo que usem o GH. Uma melhor
de glicocorticoides, também compromete o crescimento, que compreensão da doença e de tratamentos mais eficazes
nos últimos anos pode mudar radicalmente a situação de
depende de outros fatores, como idade de início da doença,
gravidade, resposta ao tratamento, tempo e dose do glicocor- crescimento desses pacientes. Alguns autores sugerem o tra-
tamento com GH associado com outros medicamentos, os
ticoide administrado.8
biológicos são os mais indicados.30
A formação óssea e marcadores de reabsorção aumen-
taram significativamente durante o tratamento com
GH,14,17,19,21–23 porém um estudo observou perda de cresci- Conclusão
mento após descontinuação do tratamento.23 Acredita-se
que um tratamento em longo prazo com GH é necessário Os estudos publicados nos últimos anos mostram melhoria da
para avaliar um efeito positivo do GH sobre a densidade e velocidade de crescimento e da altura em pacientes com AIJ
o metabolismo ósseo em pacientes com AIJ.10,14,17,19,23,25 O tratados com GH.
acompanhamento dos pacientes até a altura final e a avaliação Certa variabilidade na resposta ao tratamento foi obser-
de massa óssea são necessários para compreender melhor vada. Em alguns casos ocorre a recuperação do crescimento
o potencial efeito benéfico do tratamento com GH.5,11–25,27 e em outros previne a perda de altura geralmente observada
Quanto à intolerância à glicose, os estudos não encon- durante o curso natural da doença. A variedade da resposta
traram pacientes com sintomas de metabolismo anormal depende do início do tratamento com GH e da gravidade e ati-
de glicose antes do uso do GH.14,19,24,25,28 O metabolismo vidade da doença. Os estudos apresentados são singulares nos
dos carboidratos deve ser cuidadosamente monitorado em fatores estudados (efeitos positivos e negativos) e não podem
 r e v b r a s r e u m a t o l . 2 0 1 7;5 7(2):100–106 105

ser generalizados. A combinação do hormônio de crescimento with juvenile idiopathic arthritis treated with growth
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Errata

No artigo “Efeitos do uso do hormônio de crescimento em crianças e adolescentes com artrite idiopática juvenil:
revisão sistemática” (Rev Bras Reumatol. 2017;57(2):100-106), onde se lê:
Barbara Sugui Longui
leia-se:
Barbara Sugui Longhi