Cascata de coagulação
1. Identificar os elementos da cascata de coagulação.
2. Descrever as vias intrínseca e extrínseca da coagulação.
3. Explicar o papel do trauma e outros fatores que estão envolvidos na
ativação da cascata de coagulação.
OBS: A Protrombina (II) depende da vitamina K no fígado para a sua ativação
em trombina (IIa).
Após a agregação e liberação das plaquetas, o fosfolipídeo da membrana
exposto (fator plaquetário) fica disponível para duas reações na cascata de
coagulação. Sendo que ambas as reações mediadas por fosfolipídio são dependentes
do íon cálcio.
O que é a cascata de coagulação? É um sistema de amplificação biológica,
no qual poucas substâncias de iniciação ativam em sequência, por proteólise, uma
cascata de proteínas precursoras circulantes (fatores enzimáticos da coagulação) (os
fatores de coagulação são precursores inativos de enzimas), culminando na geração
de trombina, que por sua vez, converte o fibrinogênio solúvel do plasma em fibrina.
Esta infiltra os agregados de plaquetas nos locais de lesão vascular e converte os
tampões primários e instáveis de plaquetas em tampões hemostáticos firmes,
definitivos e estáveis.
Cascata de coagulação
Início da cascata de coagulação in vivo.
Cascata de coagulação
• Início após lesão vascular, pela interação do fator tecidual (TF) ligado à
membrana, exposto e ativado pela lesão com fator 7 plasmático.
• O complexo fator VIIa-TF (Xase extrínseca) ativa tanto o fator 9 quanto o
10. Entretanto, o fator Xa, na ausência de seu cofator, transforma
pequenas quantidades de protrombina em trombina, não sendo suficiente
para polimerização da fibrina, precisando de amplificação.
Amplificação:
• A via inicial (extrínseca) é rapidamente inativada pelo inbidor da via do fator
tecidual (TFPI), que forma um complexo quaternário com VIIa, TF e Xa.
Nesse ponto a geração ulterior de trombina passa a ser dependente da via
intrínseca.
• Nesta estão participando o fator VIII e V que são convertidos em VIIIa e Va
pelas pequenas quatnidades de trombina geradas durante a inciação.
Nessa amplificação temos que a Xa intrínseca, formada por IXa e VIIIa na
superfície de fosfolipídeo e na presença de Ca2+, ativa Xa o suficiente,
que, em combinação com Va, PL (Fosfolipase) e Ca2+, forma o complexo
protrombinase, resultando na geração explosiva de trombina, que atua no
fibrinogênio para formar o coágulo de fibrina.
Cascata de coagulação
OBS: Embora não sejam enzimas proteases, os cofatores VIII e V circulam na
forma de precursores que necessitam de clivagem limitada pela trombina para
expressão total da sua atividade de cofatores.
OBS: O trauma sanguíneo causa (1) ativação do Fator XII; e (2) liberação dos
fosfolipídeos das plaquetas. O fator XII é ativado ao entrar em contato com o colágeno
ou com superfície molhável, como o vidro, assumindo sua forma ativada. Posterior a
isto, o fator XII ativa o fator XI que atua sobre o fator IX causando sua ativação.
Existem ainda inibidores dos fatores de coagulação, haja vista que sua
ativação contínua levaria a oclusão os vasos (trombose). Logo, temos que é
importante que o efeito da trombina seja limitado ao local da lesão, sendo o
responsável por isso o Inibidor da via do fator tecidual (TFPI), sintetizado pelas células
endoteliais e presente no plasma e nas plaquetas, acumulam-se no sítio da lesão pela
ativação local das plaquetas. Ele inibe os fatores Xa, VIIa e o fator tecidual, para limitar
a principal via in vivo. Há também a inativação direta da trombina e de outros fatores
serina-proteases por outro inibidores circulantes, dos quais a antitrombina é o mais
potente ao inativar serina-proteases.
Cascata de coagulação
Por fim temos também os inbidores dos cofatores de coagulação V e VIII que
são a proteína C e proteína S. Isso se dá através da trombina que se liga ao receptor
trombomodulina da superfície endotelial. O complexo formado ativa a proteína C, uma
serina-protease dependente de vitamina K, capaz de destruir os fatores V e VIII
ativados, evitando, assim, mis geração de trombina. Ademais, a ação da proteína C é
amplificada por outra proteína dependente de vitamina K que é a proteína S, que liga
a proteína C à superfície da plaqueta. Outras funções da proteína C ativada (evento
que ocorre pelo complexo trombina-trombomodulina) estimula a fibrinólise.
Cascata de coagulação
Quanto a hemostasia terciária que seria a dissolução do coágulo temos a
participação da fibrinólise que é uma resposta hemostática normal à lesão vascular.
O plasminogênio no sangue e no fluido tecidual é convertido na serina-protease
plasmina por ativadores da parede vascular (ativação intrínseca) ou dos tecidos
(ativação extrínseca). A via mais importante é desencadeada pela liberação de
ativador tecidual do plasminogênio (TPA) das células endoteliais, este é uma
serina-protease que se liga à fibrina, aumentando a sua capacidade de converter o
plasminogênio ligado ao trombo em plasmina (ou fibrinolisina)( A plasmina digere as
fibras de fibrina e algumas outras proteínas coagulantes, como o fibrinogênio, o Fator
V, o Fator VIII, a protrombina e o Fator XII). Interessante notar que essa dependência
de fibrina da ação do TPA localiza e restringe a geração de plasmina por TPA à
fibrina do coágulo. Inclusive a proteína C estimula a fibrinólise através da destruição
dos inbidores plasmáticos do TPA.
A geração de plasmina nos sítios de lesão limita a extensao do trombo em
formação, de forma análoga, os produtos da degradação oriundos da fibrinólise
também são inibidores competitivos da trombina e da polimerização da fibrina. Ainda
nesse tópico temos que a plasmina livre é inibida localmente pela alfa2-antiplasmina
e alfa2-macroglobulina. Por fim, temos que há ainda o processo de inativação da
plasmina realizada pelo inibidor do ativador de plasminogênio (PAI).
Cascata de coagulação
4. Identificar os mecanismos de formação dos trombos venosos (TEP p
1525 do fisiopatologia de Porth).
A tríade de Virchow sugere três componentes importantes na formação do
trombo:
1- Lentidão do fluxo sanguíneo (estase sanguínea favorece o represamento
venoso nos membros inferiores e aumenta o risco de TVP);
2- Hipercoagulabilidade sanguínea (é um mecanismo homeostático
concebido para aumentar a formação de coágulos, e as condições que
aumentam a concentração ou a ativação de fatores de coagulação
predispõem ao desenvolvimento de TVP);
3- Dano à parede vascular.
Dentre estes os dois primeiros estão mais associados a trombose venosa,
enquanto que o último está relacionado a trombose arterial. Ademais existem ainda
fatores de risco hereditários e adquiridos da trombose venosa que são:
• Distúrbios hereditários da hemostasia:
• Mutação Leiden do fator V:
• Deficiência de antitrombina:
• Deficiência de proteína S:
• Alelo G20210A da protrombina:
• Hiper-homocisteinemia:
• Defeitos do fibrinogênio:
• Tipo sanguíneo ABO:
• Trombose decorrente de hospitalização:
Cascata de coagulação
• Trombose venosa pós-operatória:
• Estase venosa e imobilização:
• Tumores malignos:
• Inflamação:
• Trombose de veias superficiais:
• Doenças hematológicas:
• Tratamento com estrogênio:
• Síndrome antifosfolipídio:
5. Identificar o quadro clínico, fatores predisponentes e o tratamento da
TVP.
6. Reconhecer o mecanismo de ação dos anticoagulantes, a importância
do seu uso correto e efeitos adversos;
Temos dentre esses medicamentos os:
Agentes antiplaquetários: as plaquetas são importantes agentes
hemostáticos, passando pelos complexos processos de adesão, ativação e
agregação. As medicações antiplaquetárias inibem justamente essas ações, por meio
de vários alvos moleculares específicos.
Dentre estes existem:
• Aspirina: inativa de forma irreversível a COX-1 e a COX-2, enzimas
envolvidas na produção do tromboxano A2, um dos conhecidos ativantes
plaquetários.
• AINES: Muitos anti-inflamatórios não esteroides também inibem a COX-1,
mas de forma reversível, explicando seu conhecido efeito antiplaquetário.
• Tienopiridinas: São inibidores do P2Y12 (receptor do ADP).
• Antagonistas do reecptor GP2b/3ª: Além de participar da adesão
plaquetária, a GP IIb/IIIa é o principal agente da agregação plaquetária,
tornando essa classe os verdadeiros antiagregantes
Cascata de coagulação
Cumarínicos (antagonistas da vitamina K): A vitamina K é um cofator
essencial na carboxilação de algumas proteínas da cascata de coagulação: os fatores
II, VII, IX e X, além das proteínas C e S. Sem esse processo, essas substâncias não
conseguem ligar-se ao cálcio e aos fosfolípides para proceder às reações
hemostáticas. Ou seja, sem a vitamina K, esses fatores têm sua atividade diminuída.
Os cumarínicos são anticoagulantes que agem justamente por meio da
inibição de enzimas que reciclam a vitamina K: a vitamina-K1-redutase e a vitamina-
K1-epóxi-redutase. Com a atividade dessas substâncias inibida, a vitamina K não é
reciclada em sua forma ativa e, assim, diminui a carboxilação dos fatores dependentes
desse nutriente.
Cascata de coagulação
OBS: os cumarínicos, representados principalmente pelo warfarin, não
diminuem os níveis séricos dos fatores dependentes de vitamina K, mas impedem que
eles se tornem funcionais, exercendo, assim, seu efeito anticoagulante. Isso levará ao
efeito antitrombótico da medicação, além de prolongar, principalmente, o TP/INR,
principal instrumento laboratorial para monitorarmos o efeito da varfarina. Outra
consequência importante tem a ver com o tempo de ação dos cumarínicos: os fatores
que já passaram pela carboxilação não são afetados pela varfarina, o que faz com
que o efeito anticoagulante só ocorra após essas substâncias ativas serem clareadas
do plasma. Ou seja, a medicação não é imediatamente antitrombótica! É por isso que
pacientes anticoagulados com varfarina devem receber uma “ponte”: usamos outro
anticoagulante com efeito imediato, habitualmente a heparina, até que o cumarínico
atinja seu nível terapêutico.
Devido ao efeito pró-trombótico inicial e risco de necrose cutânea induzida por
varfarina, devemos iniciar a medicação em doses habituais de manutenção (um ou
dois comprimidos de 5mg ao dia) nos primeiros 2 a 3 dias, sem realizar dose de
ataque. Além disso, nos primeiros cinco dias, recomenda-se o uso concomitante de
outro anticoagulante, normalmente heparina, até que o TP/INR alcance níveis
terapêuticos.
Cascata de coagulação
Heparina: seu mecanismo de ação é indireto: a heparina liga-se à
antitrombina, aumentando em mais de 1.000 vezes a atividade dessa substância, que,
por sua vez, inibe a atividade da trombina (FIIa) e do fator Xa, além de agir em menor
instância sobre os fatores IXa, XIa e XIIa. No entanto, o tamanho da molécula da
heparina interfere nessa inibição: moléculas maiores, presentes na chamada heparina
não fracionada (HNF), fazem a antitrombina inibir tanto a trombina quanto o fator Xa,
enquanto as chamadas heparinas de baixo peso molecular (HBPM) não são capazes
de fazer a ponte entre a antitrombina e a trombina, agindo principalmente sobre o fator
Xa, como mostra a imagem a seguir.
Cascata de coagulação
As diferenças entre essas duas formas de heparina, no entanto, não se
restringem à sua ação sobre os fatores IIa e Xa. Para seu efeito anticoagulante pleno,
a HNF é mais comumente administrada por via endovenosa, com ação praticamente
imediata e meia-vida curta, de 1 a 2 horas, mas que se prolonga progressivamente de
forma dose-dependente. Já as HBPM (enoxaparina, dalteparina) normalmente são
aplicadas via subcutânea, possuindo meia-vida mais prolongada, de 3 a 5 horas, e
biodisponibilidade muito mais previsível, já que se liga pouco às proteínas plasmáticas
e sua meia-vida não sofre interferência da dose. Por isso, habitualmente não há
necessidade de monitorização laboratorial do uso da HBPM.
Diferem também quanto a sua metabolização sendo a HNF (fígado) e a HBPM
(renal).
Trombocitopenia induzida por heparina
Cascata de coagulação
Ocorre pela formação de anticorpos voltados contra a PF4 (platelet factor 4 –
fator plaquetário 4), uma proteína plaquetária, quando está ligada à heparina. Esses
anticorpos IgG, quando ligados ao complexo PF4-heparina na superfície das
plaquetas, leva à ativação plaquetária pelo receptor FcγRIIA, precipitando os eventos
trombóticos dessa síndrome. Além disso, os anticorpos anti-PF4/heparina levam a um
consumo aumentado das plaquetas pelos macrófagos esplênicos, precipitando
trombocitopenia.
A primeira medida, sem dúvidas, é a suspensão da heparina. A confirmação
do diagnóstico pode ser feita com a dosagem dos anticorpos antiPF4/heparina, mas,
além de pouco disponível, esse é um exame demorado. Por isso, na maioria dos
casos, suspenderemos a heparina diante de uma elevada suspeita clínica de HIT,
mesmo sem ter ainda a confirmação diagnóstica. No entanto, isoladamente, a
interrupção da heparina não é suficiente: a HIT é um estado pró-trombótico e nós
interromperemos a anticoagulação, deixando o paciente exposto a risco de
tromboembolismo! Por isso, sempre é necessário associar outro anticoagulante
diferente da heparina
Cascata de coagulação
Outros coagulantes:
A maioria dos DOACs são inibidores diretos do fator Xa: rivaroxabana
(Xarelto®), apixabana (Eliquis®) e edoxabana (Lixiana®). Note que todos eles trazem
o XA no próprio nome: rivaroXAbana, apiXAbana, edoXAbana. A exceção é a
dabigatrana (Pradaxa®), que age inibindo a trombina (fator IIa). Uma informação
importante é que, enquanto a rivaroxabana e a apixabana não precisam de uso de
outro anticoagulante inicial, a edoxabana e a dabigatrana precisam de uma “ponte de
heparina” até que atinjam seu efeito anticoagulante, assim como ocorre no uso de
varfarina.
Cascata de coagulação
7. Identificar a importância dos exames laboratoriais que estudam o sistema
de coagulação na prática clínica e o significado de seus achado.
Cascata de coagulação
MEDCURSO:
Proteção do tampão plaquetário com a fomação da rede de fibrina.
Via intrísenca (PTT ou TTPa ou KTTP) com os fatores 8, 9 e 11
• Ciclo da calicreína para formação de fator 12 (somente in vitro – ou seja,
so altera o exame alongando o TTPa, mas o paciente não sangrará)
suficiente para ativar o fator 11 que ativa o 9 e por conseguinte este ativa
o 8.
Via extrínseca (TP ou TAP e INR ou RNI) com o fator 7
Cascata de coagulação
• Gatilho é o fator tecidual que no tubo de ensaio é o colágeno
(tromboplastina ou fator tecidual) onde há a ativação do fator 7.
Via comum (TAP e TTP) com os fatores 5, 2, 10 e 1
• Por fim ocorre a ativação da via comum com ativação do fator 10 e 5 que
tranformam a protrombina (fator 2) em trombina (fator 2 ativado) que faz
várias filas de fibrinogênio formando uma rede de fibrina.
• Ademais, a trombina ativa o fator 13 (não tem participação do proceso in
vitro, pois só age dps que o exame terminou) que atuará como um “prego”
e irá fixar a rede de ribrina naquele vaso/endotélio.