ISABELLA LETÍCIA BARCELOS FONTENELE
Avaliação da atividade antifúngica do
composto LMM6 em P. brasiliensis
Orientadora: Profª. Drª. Larissa Fernandes
Matos
Promising new therapeutic option for
paracoccidioidomycosis
SIMÕES, Bruna Lauton
Paracoccidioides brasiliensis
Fungo termodimórfico, do grupo dos ascomicetos (ascos)
Micose sistêmica: paracoccidioidomicose
Inflamação granulomatosa
Infecção endêmica na América latina
Solo contaminado
Inalação
Tabagismo e etilismo
Pulmões, pele, mucosas, linfonodos, adrenais, sistema nervoso central,
fígado e ossos.
O que são ascos?
Paracoccidioides brasiliensis
Características antigênicas
- Adesividade e interação com os tecidos do hospedeiro
As principais formas clínicas da doença são:
a. Forma aguda ou subaguda (tipo juvenil);
b. Forma crônica (tipo do adulto);
c. Forma residual.
Diagnóstico é clínico e laboratorial
Paracoccidioides brasiliensis
Terapêutica:
a) Forma leve e moderada:
1ª. Itraconazol (200mg/dia ou 12h-12h), 9-18 meses;
2ª. sulfametoxazol (800 mg) + trimetoprim (160 mg), 8h-8h/12h-12h, 12-24 meses
b) Forma grave:
- Anfotericina B desoxicolato, 0,5-0,7mg/kg/dia (máx. 50mg/dia) + soro
glicosado a 5% (EV)
- Formulações lipídicas da anfotericina B: 3-5mg/kg/dia (até 4 semanas).
LMM 6 (1,3,4 - oxadiazol)
Classe de antifúngico oxadiazólico
- 1,3,4 - oxadiazol
- Análogo de LMM11 (Triagem virtual)
Inibidor da tioredoxina redutase (Trr1)
Trr: Tioredoxina redutase
Proteína termoestável oxidoredutase: reduz pontes de dissulfeto
Flavoenzima: citoplasma
- Manutenção do estado redox
- Antioxidante
Complexo: sistema tioredoxina (Trx, Trr e NADPH, sistema de dissulfeto
redutase) - sistema de dissulfeto redutase
Trr: Tioredoxina redutase
Defesa contra estresse oxidativo
Regulação da síntese de DNA
Modulação das vias de sinalização intracelular e extracelular
Regulação de fatores de transcrição
Modulação da resposta imunitária
Crescimento celular e apoptose
Metodologia
Composto químico LMM6
Isolados clínicos e condições de crescimento
Determinação da concentração inibitória mínima (CIM) e da
concentração fungicida mínima (MFC)
Ensaio Checkerboard
Ensaio Time-Kill
Ensaio in vivo
Microscopia eletrônica de varredura (MEV) e microscopia eletrônica de
transmissão (TEM)
Análise estatística
Resultados e Discussão
Atividade in vitro de LMM6 contra isolados de Paracoccidioides
Interação sinérgica entre LMM6 e Anfotericina B em isolados de
Paracoccidioides
Cinética fungicida do composto LMM6 contra P. brasiliensis
Danos morfológicos em P. brasiliensis causados pelo tratamento com
LMM6
Atividade in vivo do LMM6
Análise histopatológica
Resultados e discussão
Tratamento longo com chances reocorrências
Terapêutica limitada e alta toxicidade
Importância de ferrametas bioinformáticas
Inibidores do trr1: seletividade e potência
Outr
O LMM6: melhor atividade ( MIC: 0.25-2 µg/mL, MCF: 0.5-4 µg/mL)
Outros inibidores de Trr1: 8-32 µg/mL
Sinergismo com AmB: poros na membrana e efeitosde stress
oxidativo
Danos na parede celular, perda da integridade, deformações celular,
danos no citoplasma
Resultados promissores e baixo MIC
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