Setembro/2021

Esclerose Múltipla
 MINISTÉRIO DA SAÚDE
SECRETARIA DE CIÊNCIA, TECNOLOGIA, INOVAÇÃO E INSUMOS ESTRATÉGICOS EM SAÚDE
DEPARTAMENTO DE GESTÃO E INCORPORAÇÃO DE TECNOLOGIAS E INOVAÇÃO EM SAÚDE
COORDENAÇÃO-GERAL DE GESTÃO DE TECNOLOGIAS EM SAÚDE
COORDENAÇÃO DE GESTÃO DE PROTOCOLOS CLÍNICOS E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS

Protocolo Clínico e Diretrizes

Terapêuticas da Esclerose Múltipla

Brasília – DF
2021

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2021 Ministério da Saúde.
É permitida a reprodução parcial ou total desta obra, desde que citada a fonte e que não seja para
venda ou qualquer fim comercial.
A responsabilidade pelos direitos autorais de textos e imagens desta obra é da Conitec.

Elaboração, distribuição e informações:

MINISTÉRIO DA SAÚDE
Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde - SCTIIE
Departamento de Gestão e Incorporação de Tecnologias e Inovações em Saúde - DGITIS
Coordenação de Gestão de Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas - CPCDT
Esplanada dos Ministérios, bloco G, Edifício Sede, 8º andar
CEP: 70058-900 – Brasília/DF
Tel.: (61) 3315-2848
Site: [Link]
E-mail: conitec@[Link]

Elaboração:
Coordenação de Gestão de Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas - CPCDT

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CONTEXTO

Em 28 de abril de 2011, foi publicada a Lei n° 12.401, que alterou a Lei nº 8.080 de 1990, dispondo
sobre a assistência terapêutica e a incorporação de tecnologias em saúde no âmbito do SUS. Esta lei
define que o Ministério da Saúde, assessorado pela Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias
no Sistema Único de Saúde – Conitec, tem como atribuições a incorporação, exclusão ou alteração de
novos medicamentos, produtos e procedimentos, bem como a constituição ou alteração de Protocolos
Clínicos e Diretrizes Terapêuticas (PCDT).

Os PCDT são documentos que visam garantir o melhor cuidado de saúde diante do contexto brasileiro
e dos recursos disponíveis no SUS. Podem ser utilizados como materiais educativos aos profissionais
de saúde, auxílio administrativo aos gestores, regulamentação da conduta assistencial perante o Poder
Judiciário e explicitação de direitos aos usuários do SUS.

Os PCDT são os documentos oficiais do SUS que estabelecem critérios para o diagnóstico de uma
doença ou agravo à saúde; tratamento preconizado, com os medicamentos e demais produtos
apropriados, quando couber; posologias recomendadas; mecanismos de controle clínico; e
acompanhamento e verificação dos resultados terapêuticos a serem seguidos pelos gestores do SUS.

Os PCDT devem incluir recomendações de condutas, medicamentos ou produtos para as diferentes

fases evolutivas da doença ou do agravo à saúde de que se tratam, bem como aqueles indicados em
casos de perda de eficácia e de surgimento de intolerância ou reação adversa relevante, provocadas
pelo medicamento, produto ou procedimento de primeira escolha. A lei reforçou a análise baseada
em evidências científicas para a elaboração dos protocolos, destacando os critérios de eficácia,
segurança, efetividade e custo-efetividade para a formulação das recomendações sobre intervenções
em saúde.

Para a constituição ou alteração dos PCDT, a Portaria GM n° 2.009 de 2012 instituiu na Conitec uma
Subcomissão Técnica de Avaliação de PCDT, com as competências de definir os temas para novos
protocolos, acompanhar sua elaboração, avaliar as recomendações propostas e as evidências
científicas apresentadas, além da revisão periódica dos PCDT vigentes, em até dois anos. A
Subcomissão Técnica de Avaliação de PCDT é composta por representantes de Secretarias do
Ministério da Saúde interessadas na elaboração de diretrizes clínicas: Secretaria de Atenção Primária
à Saúde, Secretaria de Atenção Especializada à Saúde, Secretaria de Vigilância em Saúde, Secretaria
4
Especial de Saúde Indígena e Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em
Saúde.

Após concluídas as etapas de definição do tema e escopo do PCDT, de busca, seleção e análise de
evidências científicas e consequente definição das recomendações, a aprovação do texto é submetida
à apreciação do Plenário da Conitec, com posterior disponibilização deste documento para
contribuição de sociedade, por meio de consulta pública (CP) pelo prazo de 20 dias, antes da
deliberação final e publicação. A consulta pública é uma importante etapa de revisão externa dos
PCDT.

O Plenário da Conitec é o fórum responsável pelas recomendações sobre a constituição ou alteração

de PCDT, além dos assuntos relativos à incorporação, exclusão ou alteração das tecnologias no âmbito
do SUS, bem como sobre a atualização da Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME). É
composto por treze membros, um representante de cada Secretaria do Ministério da Saúde – sendo o
indicado pela Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde (SCTIE) o
presidente do Plenário – e um representante de cada uma das seguintes instituições: ANVISA, Agência
Nacional de Saúde Suplementar - ANS, Conselho Nacional de Saúde - CNS, Conselho Nacional de
Secretários de Saúde - CONASS, Conselho Nacional de Secretarias Municipais de Saúde - CONASEMS e
Conselho Federal de Medicina - CFM. Cabe à Secretaria-Executiva, exercida pelo Departamento de
Gestão e Incorporação de Tecnologias e Inovação em Saúde (DGITIS/SCTIE), a gestão e a coordenação
das atividades da Conitec.

Conforme o Decreto n° 7.646 de 2011, o Secretário de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos

Estratégicos em Saúde deverá submeter o PCDT à manifestação do titular da Secretaria responsável
pelo programa ou ação a ele relacionado antes da sua publicação e disponibilização à sociedade.

5
APRESENTAÇÃO

A proposta de atualização do PCDT da Esclerose Múltipla é uma demanda proveniente da Secretaria

de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos (SCTIE), em cujo processo de elaboração
considerou-se a Portaria SCTIE/MS nº 15, de 28 de abril de 2021, que incorporou o alentuzumabe para
tratamento de pacientes com esclerose múltipla remitente recorrente com alta atividade da doença
em falha terapêutica ao natalizumabe, conforme o estabelecido no Protocolo Clínico e Diretrizes
Terapêuticas (PCDT), no âmbito do SUS. Este PCDT apresenta critérios de diagnóstico e classificação
da esclerose múltipla, além da abordagem terapêutica e o monitoramento necessário.

A proposta de atualização do PCDT com a inserção da tecnologia incorporada foi apresentada aos
membros do Plenário da Conitec em sua 101ª Reunião Ordinária, os quais recomendaram
favoravelmente ao texto.

O Protocolo segue agora para consulta pública a fim de que se considere a visão da sociedade e para
que se possa receber as suas valiosas contribuições, que poderão ser tanto de conteúdo científico
quanto um relato de experiência. Gostaríamos de saber a sua opinião sobre a proposta como um todo,
assim como se há recomendações que poderiam ser diferentes ou mesmo se algum aspecto
importante deixou de ser considerado.

DELIBERAÇÃO INICIAL

Os membros da Conitec presentes na 101° reunião do plenário, realizada nos dias 01 e 02 de setembro
de 2021, deliberaram para que o tema fosse submetido à consulta pública com recomendação
preliminar favorável à publicação da atualização deste Protocolo.

6
 PROTOCOLO CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS DA ESCLEROSE MÚLTIPLA

1. INTRODUÇÃO

A Esclerose Múltipla (EM) é uma doença imunomediada, inflamatória, desmielinizante e

neurodegenerativa, que envolve a substância branca e a cinzenta do Sistema Nervoso Central (SNC).
Sua etiologia não é bem compreendida, envolvendo fatores genéticos e ambientais que ainda não
estão bem definidos. Até o momento, as interações entre esses vários fatores parece ser a principal
razão para variações fenotípicas na EM, bem como diferentes respostas a medicamentos 1–3.

Acomete usualmente adultos jovens, dos 20 aos 50 anos de idade, com pico aos 30, sendo mais rara
quando se inicia fora dessa faixa etária. Em média, é duas vezes mais frequente em mulheres e
apresenta menor incidência na população afrodescendente, oriental e indígena 4–6. Estima-se que, no
mundo, o número de pessoas vivendo com a doença esteja entre 2,0 e 2,5 milhões. A EM é
desigualmente distribuída nas regiões do planeta, haja vista que a prevalência e a incidência tendem
a aumentar com a latitude, tanto ao norte quanto ao sul da linha do equador, sendo mais altas na
Europa e América do Norte e em menor proporção na região da África Subsaariana e na Ásia Oriental.
Fatores ambientais podem estar relacionados a essa diferença 5. O Brasil apresenta uma prevalência
média de 8,69/100.000 habitantes, e assim como no mundo, a prevalência varia de acordo com a
região de residência do paciente, sendo menor no Nordeste - 1,36 por 100 mil habitantes, e maior na
região Sul - 27,2 por 100 mil habitantes 7.

A evolução da doença, gravidade e sintomas não são uniformes. O quadro clínico se manifesta, na
maior parte das vezes, por surtos ou ataques agudos, podendo entrar em remissão de forma
espontânea ou com o uso de corticosteroides 3,8,9. Os sintomas podem ser graves ou parecer tão triviais
que o paciente pode não procurar assistência médica por meses ou anos. Neurite óptica, diplopia,
paresia ou alterações sensitivas e motoras de membros, disfunções de coordenação e equilíbrio, dor
neuropática, espasticidade, fadiga, disfunções esfincterianas e cognitivo-comportamentais, de forma
isolada ou em combinação, são os principais sintomas 3,10.

A identificação de fatores de risco e da doença em seu estágio inicial e o encaminhamento ágil e

adequado para o atendimento especializado dão à Atenção Primária um caráter essencial para um
melhor resultado terapêutico e prognóstico dos casos.

7
Este Protocolo visa a estabelecer os critérios diagnósticos e terapêuticos da esclerose múltipla.

2. METODOLOGIA

A descrição da metodologia científica do presente PCDT (questões de pesquisa definidas, elaboração

das estratégias de busca, descrição do fluxo de seleção e avaliação das evidências, quando aplicável)
encontra-se detalhada no Apêndice 1.

3. CLASSIFICAÇÃO ESTATÍSTICA INTERNACIONAL DE DOENÇAS E

PROBLEMAS RELACIONADOS À SAÚDE (CID-10)

- G35 Esclerose Múltipla

4. DIAGNÓSTICO

O diagnóstico de esclerose múltipla é complexo, uma vez que não existe marcador ou teste diagnóstico
específico 8. Ao longo da história, vários modelos foram esquematizados e propostos a fim de orientar
e facilitar o diagnóstico da doença. Atualmente, os critérios de McDonald, descritos em 2001 e
revisados em 2005, 2010 e 2017, são mais frequentemente utilizados 11–14. Em geral, o diagnóstico da
esclerose múltipla é baseado na documentação de dois ou mais episódios sintomáticos, que devem
durar mais de 24 horas e ocorrer de forma distinta, separados por período no mínimo de um mês 3, ou
13,14
seja, disseminados no tempo e no espaço . Exames radiológicos e laboratoriais, em especial a
ressonância magnética (RM), podem, em conjunto às evidências clínicas, serem essenciais para
compor o diagnóstico e excluir outras doenças de apresentação semelhante 11–14.

O diagnóstico deve ser feito com base nos Critérios de McDonald revisados em 2017 14, descritos no
Quadro 1. De acordo com os critérios revisados, não são necessários exames adicionais quando o
paciente apresenta dois ou mais surtos, entretanto, qualquer diagnóstico de EM pode contar com
exame de neuroimagem (ressonância magnética) e utilizar a presença de bandas oligoclonais no líquor
em substituição à demonstração de disseminação da doença no tempo.

8
O estado de incapacidade deve ser avaliado e a Escala Expandida do Estado de Incapacidade (EDSS, de
Expanded Disability Status Scale), disponível no Apêndice 2, deve ser devidamente respondida.

Quadro 1. Critérios de McDonald 2017 (revisado e adaptado). Traduzido de Thompson et al., 2017. 14
Número de lesões com evidência Critérios adicionais para o
Número de surtos(a)
clínica objetiva(b) diagnóstico de EM

2 ou mais surtos 2 ou mais lesões Nenhum(c)

1 lesão + evidência clara de surto

2 ou mais surtos anterior envolvendo uma lesão em Nenhum(c)
localização anatômica distinta

Disseminação no espaço demonstrada por:

● Novo surto em localização diferente no
2 ou mais surtos 1 lesão SNC
OU
● Ressonância Magnética(d)

Disseminação no tempo demonstrada por:

● Novo surto
OU
1 surto 2 ou mais lesões ● Ressonância Magnética(e)
OU
● Presença de bandas oligoclonais no
líquor(f)

Disseminação no espaço demonstrada por:

● Novo surto em localização diferente no
SNC
OU
● Ressonância Magnética(d)

E
1 surto 1 lesão
Disseminação no tempo demonstrada por:
● Novo surto
OU
● Ressonância Magnética(e)
OU
● Presença de bandas oligoclonais no
líquor(f)
EM = Esclerose Múltipla; SNC = Sistema Nervoso Central; LCR = Exame do líquido cefalorraquidiano; IgG = Imunoglobulina G,
DIT = Disseminação no Tempo, DIS = Disseminação no Espaço.

(a) Definição de surto constantes na seção “Diagnóstico” deste PCDT; (b) O diagnóstico baseado em evidência clínica objetiva
de duas lesões é o mais seguro. Evidência histórica de um surto prévio, na ausência de achados neurológicos objetivamente
documentados, pode incluir eventos históricos com sintomas e evolução característicos de um evento desmielinizante
inflamatório prévio. Pelo menos um surto, entretanto, deve ter seu suporte em achados objetivos. Na ausência de evidência
objetiva residual, é necessária cautela; (c) Nos critérios de McDonald originais (revisão de 2017), não são necessários testes
adicionais, entretanto, para efeito deste PCDT adotou-se que qualquer diagnóstico de EM deve ser realizado com acesso à
neuroimagem. (d) Ressonância Magnética para DIS conforme descrito na seção “Diagnóstico” deste PCDT (e) Ressonância

9
Magnética para DIT conforme descrito na seção “Diagnóstico” deste PCDT (f) A presença de bandas oligoclonais no líquor
não demostra DIT, contudo pode substituir a demonstração de DIT.

De acordo com os critérios de McDonald, é considerado surto todo evento reportado pelo paciente ou
objetivamente observado que sejam típicos de um evento inflamatório desmielinizante agudo com
duração de pelo menos 24 horas, na ausência de infecção ou febre. O evento deve ser documentado
por exame neurológico realizado na mesma época da sua manifestação clínica. Alguns eventos
históricos para os quais não haja achado neurológico documentado, mas que sejam típicos de EM,
podem prover evidência suficiente de um evento desmielinizante prévio. Relatos de sintomas
paroxísticos (históricos ou correntes) devem, no entanto, consistir em múltiplos episódios com
ocorrência em período superior a 24h.

Segundo os critérios McDonald (2017) 14, a disseminação no espaço pode ser demonstrada por ≥ 1
lesões hiperintensas em T2 em RM, sintomáticas ou assintomáticas, que são característicos de EM, em
dois ou mais das seguintes quatro áreas do sistema nervoso central: periventricular, cortical/
justacortical, infratentorial e medula espinhal. Já a disseminação no tempo pode ser demonstrada pela
presença simultânea de lesões captantes de gadolíneo e lesões não captantes em qualquer exame de
ressonância magnética, ou nova lesão hiperintensa em T2 e/ou captante de gadolínio quanto
comparada a um exame de RM prévio, independentemente do momento em que foi realizado 14.

Após o estabelecimento do diagnóstico, a EDSS (Apêndice 2) deve ser utilizada para o estadiamento
10
da doença, bem como o monitoramento do paciente . Essa escala foi proposta por Kurtzke 15 e
permite quantificar o comprometimento neuronal dentro de oito sistemas funcionais: piramidal,
cerebelar, tronco cerebral, sensitivo, vesical, intestinal, visual, mental e outras funções agrupadas. O
escore final da escala pode variar de 0 (normal) a 10 (morte), sendo que a pontuação aumenta 0,5
ponto conforme o grau de incapacidade do paciente 15. É utilizada para o estadiamento da doença e
para monitorar o seguimento do paciente.

4.1. Classificação da Esclerose Múltipla

A observação de que a evolução da doença segue determinados padrões clínicos levou à definição de
terminologias para descrever os cursos clínicos da doença, de acordo com a ocorrência de surtos e
progressão 16. Atualmente, a esclerose múltipla pode ser classificada em 16,17:
10
● Esclerose Múltipla Remitente Recorrente (EMRR), caracterizada por episódios de piora aguda do
funcionamento neurológico (novos sintomas ou piora dos sintomas existentes) com recuperação
total ou parcial e sem progressão aparente da doença.
● Esclerose Múltipla Secundária Progressiva (EMSP), caracterizada pela fase após um curso inicial de
remitente-recorrente, no qual a doença se torna mais progressiva, com ou sem recidivas.
● Esclerose Múltipla Primária Progressiva (EMPP), caracterizada por agravamento progressivo da
função neurológica (acúmulo de incapacidade) desde o início dos sintomas.
● Síndrome Clinicamente Isolada (Clinically Isolated Syndrome - CIS), que consiste na primeira
manifestação clínica que apresenta características de desmielinização inflamatória sugestiva de
esclerose múltipla, mas incapaz de cumprir os critérios de disseminação no tempo por
neuroimagem e/ou liquor.

Esses fenótipos podem ainda ser estratificados de acordo com o prognóstico e atividade da doença. A
atividade, na esclerose múltipla, pode ser determinada pela instauração de episódios clínicos ou
detecção de achados na ressonância magnética que indiquem lesões captantes de gadolínio ou lesões
novas ou em T2. A atividade da doença reflete a existência de um processo neurodegenerativo ou
inflamatório ativo, o qual pode afetar o prognóstico, bem como a terapia a ser implementada 16.

As formas recorrentes (EMRR) e progressivas (EMSP e EMPP) podem ser estratificadas em alta,
moderada e baixa atividade. A esclerose múltipla de baixa ou moderada atividade é considerada
quando existe indícios de atividade da doença, contudo sem se enquadrar nos critérios para
classificação como altamente ativa 18. Caracteriza-se como esclerose múltipla altamente ativa quando
o paciente apresenta: 1) dois ou mais surtos e pelo menos uma lesão captante de gadolínio ou
aumento de pelo menos duas lesões em T2 no ano anterior em pacientes não tratados e 2) atividade
da doença no ano anterior durante a utilização adequada de pelo menos um medicamento
modificador do curso da doença (MMCD), na ausência de toxicidade (intolerância, hipersensibilidade
ou outro evento adverso) ou não adesão ao tratamento, apresentando pelo menos um surto no último
ano durante o tratamento, e evidência de pelo menos nove lesões hiperintensas em T2 ou pelo menos
uma lesão captante de gadolínio.

11
5. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

Serão incluídos neste Protocolo os pacientes que apresentarem diagnóstico de EM pelos critérios de
McDonald revisados e adaptados 14, nas formas remitente recorrente (EMRR) ou secundariamente
progressiva (EMSP); com evidência de lesões desmielinizantes comprovadas por neuroimagem
(ressonância magnética) e diagnóstico diferencial com exclusão de outras causas.

Para o natalizumabe, devem-se observar os seguintes critérios de classificação da alta atividade da

doença em pacientes com EMRR 18:
● incidência de dois ou mais surtos incapacitantes com resolução incompleta e evidência de pelo
menos uma nova lesão captante no gadolínio ou aumento significativo da carga da lesão em T2 no
ano anterior em pacientes não tratados; ou
● atividade da doença no ano anterior, durante a utilização adequada de pelo menos um MMCD, na
ausência de toxicidade (intolerância, hipersensibilidade ou outro evento adverso) ou não adesão
ao tratamento, apresentando pelo menos um surto no último ano durante o tratamento e evidência
de pelo menos nove lesões hiper-intensas em T2 ou pelo menos uma nova lesão captante de
gadolínio.

Para o alentuzumabe, além dos critérios de classificação da alta atividade da doença em pacientes com
EMRR (indicados acima), deve-se observar a ocorrência prévia de falha terapêutica ao natalizumabe.

6. CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO

Serão excluídos deste Protocolo os pacientes que apresentarem:

● Diagnóstico de EM na forma primariamente progressiva (EMPP);

● Elevação basal das enzimas hepáticas e bilirrubina total acima do limite superior da normalidade
(LSN): ALT >20 x LSN, AST > 20 x LSN, Gama GT, bilirrubina total ou icterícia >10; ou
● Contagem de linfócitos no sangue periférico < 1.000/mm3.

Adicionalmente, serão excluídos:

12
● Para o uso de fingolimode: pacientes com bloqueio atrioventricular de segundo grau Mobitz tipo
II ou maior, doença do nó sinusal ou bloqueio cardíaco sinoatrial, doença cardíaca isquêmica
conhecida, histórico de infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva, histórico de parada
cardíaca, doença cerebrovascular, hipertensão arterial não controlada, apneia do sono grave não
tratada ou uso de medicamentos que alterem o mecanismo de condução cardíaca.
● Para o uso de natalizumabe: pacientes com leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP),
pacientes que apresentem maior risco de infecções oportunistas, como pacientes
imunocomprometidos e pacientes com câncer.
● Para o uso de alentuzumabe: pacientes com hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer
um dos excipientes, pacientes com Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV); infecção ativa grave
até a resolução completa da infecção; hipertensão não controlada; história de dissecção arterial
das artérias cervicocefálicas; história de acidente vascular cerebral; história de angina de peito ou
infarto do miocárdio; coagulopatia conhecida, em terapia antiplaquetária ou anticoagulante.

Nota: A LEMP é uma infecção oportunista causada pelo vírus JC (vírus John Cunningham ou vírus
polioma) que acomete pacientes imunocomprometidos e pode ser fatal ou resultar em incapacidade
grave. O teste do vírus JC positivo não determina necessariamente o desenvolvimento de LEMP, uma
vez que o vírus é amplamente difundido na população. São pacientes que apresentam um risco
significativamente maior de desenvolver LEMP: presença de anticorpos anti-JCV, mais de 2 anos de
tratamento com natalizumabe ou fingolimode e terapia anterior com imunossupressor.

7. ABORDAGEM TERAPÊUTICA

O tratamento da EM pode ser complexo, envolvendo ação coordenada de múltiplos profissionais da

saúde, com o uso de condutas medicamentosas e não medicamentosas.

7.1. Tratamento farmacológico

O objetivo do tratamento farmacológico é a melhora clínica, o aumento da capacidade funcional, a

redução de comorbidades e a atenuação de sintomas. Os glicocorticoides são utilizados para tratar os
surtos e mostram benefício clínico a curto prazo, ao reduzir a intensidade e duração dos episódios
agudos 3. As terapias modificadoras do curso da doença visam reduzir as células imunogênicas

13
circulantes, suprimir a adesão destas ao epitélio, e consequentemente reduzir a migração para o
19
parênquima e a resposta inflamatória decorrente . Existem ainda os medicamentos para o
tratamento dos sintomas relacionados à EM. A Figura 1 esquematiza o tratamento farmacológico com
MMCD dos pacientes com EM.

7.1.1. Tratamento do surto na esclerose múltipla

Deve ser considerado um surto ou recaída da EM o surgimento de novos sintomas ou piora dos
sintomas existentes com duração superior a 24 horas, na ausência de febre e/ou infecção ou qualquer
outra causa, após um período estável de pelo menos um mês. Assim, um surto da EM só é
diagnosticado após a exclusão de infecções, principalmente do trato urinário e respiratório, e a
diferenciação entre uma recaída e a progressão da doença 20,21.

O controle dos surtos é um componente crucial do tratamento da EM. A base do tratamento da

recidiva envolve o uso de corticosteroides em altas doses para diminuir a inflamação e acelerar a
recuperação do paciente 20,22.

Corticosteroides em alta dosagem consistem em opção eficaz para o tratamento de recidivas agudas
da EM, não sendo recomendável o tratamento em doses baixas. A posologia de metilprednisolona
intravenosa é 1 g diariamente durante 3-5 dias. A equipe multidisciplinar deve ser informada da
frequência do surto, para que possa avaliar a necessidade de alterar algum tratamento complementar
20,22
em curso . Ao médico assistente cabe a decisão de escolher e individualizar a duração do
tratamento para cada paciente, levando-se em consideração os efeitos adversos e seu controle.

O paciente deve ser informado dos possíveis efeitos adversos temporários dos esteroides em altas
doses: hipertensão arterial, perturbações gastrointestinais, distúrbios do paladar, palpitação, retenção
hídrica, dores no corpo, rubor facial, exacerbação da acne, hiperglicemia e particularmente os efeitos
para a saúde mental, tais como insônia, labilidade emocional, depressão, confusão e agitação 20,22.

Os corticoides podem ainda diminuir a resistência imunológica, sendo necessário excluir infecções,
principalmente as do trato urinário, antes do início da pulsoterapia (metilprednisolona em alta dose
por via intravenosa) e acompanhar o paciente, informando-o sobre a observância de qualquer sinal de
infecção 20.
14
A plasmaférese como terapia adjuvante é eficaz no controle das exacerbações nas formas recorrentes
de EM, com base em um único ensaio clínico Fase I (risco baixo de viés e boa qualidade de
delineamento para o Ensaio Clínico Randomizado (ECR), de acordo com as Classes de Evidência - CoE).
Com base em um único ensaio clínico Fase II (risco moderadamente baixo de viés e moderada ou pobre
qualidade de delineamento para o ECR, de acordo com as mesmas CoE), a plasmaférese é
possivelmente eficaz para doenças desmielinizantes agudas do SNC (incluindo esclerose múltipla,
encefalomielite aguda disseminada, neuromielite óptica e mielite transversa) após não responderem
ao tratamento com altas doses de corticosteroides. Contudo, este estudo não incluiu subgrupos de
pacientes, o que possibilitaria identificar a eficácia em pacientes com diferentes doenças
desmielinizantes 23.

7.1.2. Medicamentos modificadores do curso da doença

Betainterferonas
As interferonas (IFN) são citocinas com funções antivirais, antiproliferativas e imunomoduladoras e
podem ser divididas em três classes principais de IFN: tipo 1 (α e β), tipo 2 (γ) e tipo 3 (λ) 63. Além disso,
as IFNs podem ser produzidas por diferentes tipos de células dependendo da classe, no entanto,
tipicamente, os fibroblastos produzem IFN-β e as células dendríticas IFN-α 64.

As betainterferonas (IFN-β) disponíveis no SUS são: betainterferona 1a (IFN- β-1a) e betainterferona

1b (IFN- β-1b).

Embora o mecanismo exato de ação das IFN-β não seja totalmente conhecido, acredita-se que as
características anti-inflamatórias, além de seus efeitos nas células endoteliais da barreira
hematoencefálica, sejam a causa mais provável de melhora da EM após um período terapêutico com
as IFN-β 65. Além disso, as IFN-β são capazes de promover o aumento da expressão de interleucina (IL-
10), diminuição da proliferação de Th1 e microglia, diminuição da apresentação de antígenos,
regulação negativa do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) na microglia e limitação do
trânsito de células inflamatórias no SNC 65,66.

Acetato de glatirâmer
O Acetato de Glatirâmer (AG) medeia efeitos imunomoduladores pleiotrópicos capazes de alterar as
67,68
respostas autoimunes específicas da EM . O mecanismo de ação do AG ainda não está
15
completamente elucidado, no entanto, sabe-se que a imunização repetida com AG promove o
desenvolvimento de células apresentadoras de antígeno tipo II anti-inflamatórias (Th2) responsáveis
pela secreção de interleucina (IL) 4, 5, 10,13,27 e fator β de transformação de crescimento (TGFβ) 67,69.
Ademais, estudos demonstraram que, além de induzir a produção de células Th2, o AG também
aumenta a frequência e a função das células T reguladoras CD4+ CD25+ FoxP3+ 70–74.

Além disso, foi demonstrado que o AG diminui a diferenciação de células T17, considerada um dos
principais fatores patogênicos para doenças autoimunes do SNC 75.

Teriflunomida
A teriflunomida é um medicamento imunomodulador, com propriedades anti-inflamatórias, que inibe
seletiva e reversivelmente a enzima mitocondrial di-hidro-orotato desidrogenase. Essa enzima ocupa
a quarta posição na via biossintética da pirimidina, ocasionando, consequentemente, a inibição de
nova síntese desta substância e um efeito citostático subsequente na proliferação de linfócitos T 76,77.
No entanto, o mecanismo de ação exato para efeitos terapêuticos em pacientes com EM ainda é
desconhecido, e as evidências sugerem que envolve uma redução no número de linfócitos ativados
capazes de migrarem para o SNC 77–79.

Fumarato de dimetila
O fumarato de dimetila (DMF, do inglês Dimethyl Fumarate) é um medicamento cujo mecanismo de
ação pelo qual exerce efeito terapêutico na EM não é totalmente compreendido. No entanto, sua
eficácia clínica tem sido atribuída, principalmente, a um efeito modulador nas células T. Foi
demonstrado que o fumarato de dimetila diminui o número total de células T circulantes, com uma
redução desproporcional do subconjunto CD8+ 80. Além desses efeitos diretos nas células T, estudos
indicam que o DMF reduz a atividade pró-inflamatória das células apresentadoras de antígeno, como
monócitos e células dendríticas 81,82.

Ademais, recentemente foi proposto que o mecanismo molecular chave do DMF pode ser decorrente
de uma regulação negativa geral de glicólise, especialmente em células com alto turnover metabólico,
o que explica, de modo plausível, o motivo do DMF afetar, principalmente, células T efetoras e de
memória 83. Além disso, presume-se que o DMF diminua as respostas inflamatórias por apresentar
outras propriedades, incluindo a ativação do fator nuclear eritroide-2 relacionado ao fator 2 (Nrf2) da
via de transcrição 84,85.

16
Os dados de efetividade avaliados indicam que o DMF não seja uma opção superior ao fingolimode e
natalizumabe, embora haja potenciais benefícios em relação segurança, além de um melhor perfil de
adesão e efeitos adversos 86.

Fingolimode
O fingolimode é indicado nos casos de toxicidade (intolerância, hipersensibilidade ou outro evento
adverso) ou histórico de falha nas opções de primeira linha. Trata-se de um composto altamente
lipofílico e um pró-fármaco que é metabolizado in vivo pela enzima esfingosinaquinase no metabólito
ativo fingolimode-fosfato (fingolimod-P), um modulador não seletivo dos receptores de esfingosina-1-
fosfato (S1PRs) 87. Embora não totalmente esclarecida, a atividade moduladora do S1PR se traduz em
um bloqueio da migração de linfócitos T dos linfonodos para o SNC, reduzindo assim a atividade
inflamatória e as respostas autoimunes específicas da mielina 87,88. Desse modo, o fingolimode reduz
os surtos e atrasa a progressão da incapacidade em pacientes com EMRR 87,89.

Natalizumabe
O natalizumabe é o medicamento preconizado como terceira linha de tratamento de pacientes com
EMRR de baixa ou moderada atividade da doença em que se observou toxicidade (intolerância,
hipersensibilidade ou outro evento adverso) ou falha terapêutica aos medicamentos de primeira e
segunda linhas. Além disso, o natalizumabe é indicado como primeira opção de tratamento para
pacientes com EMRR em alta atividade da doença, sejam eles virgens de tratamento ou não (ou seja,
aqueles que já estão em uso de outros MMCD).

Trata-se de um anticorpo monoclonal humanizado que inibe seletivamente molécula de adesão e liga-
se à subunidade α4β1 da integrina, altamente expressa na superfície de todos os leucócitos com
exceção dos neutrófilos 90. Esta ligação bloqueia a interação entre a integrina e seu receptor cognato,
a molécula-1 de adesão às células vasculares (VCAM-1), que se expressa na superfície do endotélio
vascular, e ligantes como a fibronectina e a osteopontina 91,92.

O mecanismo de ação específico do natalizumabe na EM não foi totalmente definido. No entanto,

sabe-se que, no quadro da inflamação do SNC, é a interação do α4β1 com a VCAM-1, CS-1 e a
osteopontina que intermedeia a adesão e a transmigração de leucócitos para o parênquima cerebral,
podendo perpetuar a cascata inflamatória no tecido do SNC 91. O bloqueio das interações moleculares

17
de α4β1 com os respectivos alvos reduz a atividade inflamatória presente no cérebro devido EM e
inibe a progressão do recrutamento de células imunogênicas para os tecidos inflamados, reduzindo,
assim, a formação ou o aumento das lesões resultantes da EM 91.

Alentuzumabe
O alentuzumabe é preconizado para pacientes com EMRR com alta atividade da doença em falha
terapêutica ao natalizumabe.

Trata-se de um anticorpo monoclonal anti-CD52 IgG1 humanizado que tem o papel de inibir as células
que expressam CD52 da circulação. O CD52 é uma glicoproteína de superfície celular ligada à
membrana celular por uma âncora de glicosilfosfatidilinositol de 12 aminoácidos 93. O CD52 é uma das
glicoproteínas de membrana mais abundantes em linfócitos T e B e é expresso em células natural killer
(NK), monócitos, macrófagos, células dendríticas e granulócitos eosinofílicos e em menor extensão em
granulócitos neutrofílicos 93,94.

A função exata do CD52 é desconhecida, mas sugere-se que a molécula pode estar envolvida na
coestimulação de linfócitos T, na indução de linfócitos T reguladores e na migração e adesão de
linfócitos T. A administração de alentuzumabe causa uma depleção profunda de linfócitos T e B, células
NK, células dendríticas, granulócitos e monócitos por três mecanismos: citotoxicidade dependente do
complemento, citotoxicidade celular dependente de anticorpos e indução de apoptose 95.

[Link]. Linhas de tratamento da EMRR com MMCD

Tratamento da esclerose múltipla de baixa ou moderada atividade

Para pacientes com EMRR de baixa ou moderada atividade é preconizado tratamento conforme linhas
terapêuticas:

1ª LINHA: Betainterferonas, glatirâmer ou teriflunomida ou fumarato de dimetila ou azatioprina.

Em casos de toxicidade (intolerância, hipersensibilidade ou outro evento adverso), falha terapêutica
ou falta de adesão a qualquer medicamento da primeira linha de tratamento, é permitida a troca por
outra classe de medicamento de primeira linha (betainterferonas, glatirâmer ou teriflunomida ou
fumarato de dimetila).
18
Nota: A azatioprina é considerada uma opção menos eficaz e só deve ser utilizada em casos de pouca
adesão às formas parenterais (intramuscular, subcutânea ou endovenosa).

2ª LINHA: Fingolimode
Em casos de falha terapêutica, reações adversas ou resposta sub ótima a qualquer medicamento da
primeira linha de tratamento, é permitida a troca por fingolimode.

3ª LINHA: Natalizumabe
Em casos de falha terapêutica no tratamento da segunda linha ou contraindicação ao fingolimode
indica-se o natalizumabe.

Tratamento da esclerose múltipla de alta atividade

Para pacientes com EMRR altamente ativa é preconizado tratamento conforme linhas terapêuticas a
seguir:

1ª LINHA: Natalizumabe
O natalizumabe é indicado como primeira opção de tratamento para pacientes com EMRR em alta
atividade da doença, com comprovação por meio de relatório médico e exame de neuroimagem
(ressonância magnética), sejam eles virgens de tratamento ou estejam em qualquer outra linha de
tratamento.

2ª LINHA: Alentuzumabe
Em casos de falha terapêutica no tratamento ao natalizumabe, indica-se o alentuzumabe.

Nota: Após o tratamento e controle da fase de alta atividade da doença, o paciente pode ser realocado
para qualquer outra linha de tratamento da EM de baixa ou moderada atividade.

19
Figura 1. Algoritmo do tratamento da EM com MMCD

Nota: Após o tratamento e controle da fase de alta atividade da doença, o paciente pode ser realocado para qualquer outra linha de tratamento da EM de atividade baixa
ou moderada.

7.2. Tratamento dos sintomas

A EM é uma doença do SNC com sintomas variáveis em múltiplos outros sistemas. Entre as principais
manifestações da EM estão déficits cognitivos e de memória, disfunção intestinal, tremores, ataxia,
espasticidade (que engloba rigidez e espasmos musculares), mobilidade reduzida (a qual pode ocorrer
20
com o declínio gradual da função, devido à fraqueza muscular, espasticidade, alterações de equilíbrio,
coordenação e déficits visuais), e fadiga. O tratamento da EM envolve intervenções não
medicamentosas que visam à redução da incapacidade e a melhoria da qualidade de vida, o que, em
geral, requer uma equipe multidisciplinar que inclua fisioterapeuta, enfermeiros, psicólogo, terapeuta
ocupacional, fonoaudiólogo e médicos de diferentes especialidades. A qualidade da evidência para as
intervenções é insuficiente, não sendo possível preconizar condutas terapêuticas específicas para a
maioria desses sintomas 20.

A avaliação e acompanhamento multiprofissional e multidisciplinar incluem consultas com psicólogo

e psiquiatra para tratar depressão e outras manifestações psíquicas, com fisioterapeuta e terapeuta
ocupacional, incluindo aconselhamento sobre postura corporal; e com fonoaudiólogo, para distúrbios
da fala e complicações afins. Os profissionais de saúde devem incentivar os pacientes a se exercitarem
continuamente para obter benefícios a longo prazo, alertando que exercícios não supervisionados e
treinamento de resistência de alta intensidade apresentam risco de lesões. Mas programas de
exercícios supervisionados envolvendo treinamento de resistência progressivo moderado, exercícios
aeróbicos em pacientes com mobilidade reduzida ou fadiga e reabilitação vestibular para aqueles com
desordem do equilíbrio, além de alongamento e ioga, podem ser medidas benéficas. As necessidades
das pessoas com EM e o tipo de reabilitação apropriada variam. Os fatores que influenciam o cenário
apropriado da reabilitação incluem a disponibilidade de assistência para as pessoas em casa, a
localização geográfica, as metas dos indivíduos e o tipo de reabilitação necessária. Porém, não se sabe
até o momento qual tipo de reabilitação apresenta maior eficácia 20,24–33.

Nos casos de fadiga, espasticidade, disfunção intestinal, disfunção erétil e disfunção vesical, devido à
complexidade dos sintomas, diagnósticos diferenciais, comorbidades e especificidades da EM,
recomenda-se preferencialmente encaminhar o doente para um serviço especializado e que a decisão
terapêutica seja individualizada. O tratamento da infecção urinária em pacientes com EM é
semelhante ao tratamento de outros pacientes com a mesma infecção. Em geral, o tratamento
consiste em uma sucessão ou combinação de antimicrobianos. A determinação do melhor
antimicrobiano irá depender dos resultados dos exames do paciente, como por exemplo a urocultura,
e da escolha médica 34–37.

É estimado que a dor crônica afete mais de 40% dos pacientes com EM. Com relação à dor neuropática,
os estudos apresentam alto risco de viés e evidência insuficiente. O Ministério da Saúde tem PCDT da

21
Dor Crônica, inclusive da dor neuropática, e, quando necessário, deve-se encaminhar os pacientes para
um serviço especializado no tratamento de dor. Deve-se avaliar a dor musculoesquelética, que é
comum em pacientes com EM, sendo essa dor usualmente secundária a alterações de mobilidade e
postura. A acupuntura é comumente utilizada no tratamento de distúrbios osteomusculares e de dor.
Alguns benefícios para função e dor musculoesqueléticas foram demonstrados e alguns eventos
adversos foram identificados. A qualidade da evidência para o tratamento com acupuntura foi
considerada de nível baixo a muito baixo. 20,38.

Todos os pacientes com EM devem ser questionados acerca do funcionamento intestinal. A origem da
disfunção intestinal é muitas vezes multifatorial, envolvendo o uso de múltiplos medicamentos, efeitos
colaterais de medicamentos, dieta pobre em fibras, sedentarismo, elementos comportamentais,
dificuldade de acesso ao banheiro e alterações neurológicas. A intervenção inicial consiste em
mudanças do estilo de vida, da alimentação e do hábito intestinal. Disfunção neurogênica intestinal
ocorre em 50%-80% dos pacientes com EM devido a lesões na inervação do cólon e pode se manifestar
com constipação ou incontinência fecal, que muitas vezes coexistem. A constipação decorre
usualmente do tempo de trânsito colônico lento e pode ser exacerbada por dissinergia do assoalho
pélvico. Ocorre atraso na transmissão do estímulo motor para o esfíncter anal, assemelhando-se aos
pacientes com lesão da medula espinal. As primeiras medidas são conservadoras, como modificação
da dieta com aumento de consumo de fibras e de líquidos, mas, em casos de constipação mais intensa
e persistente, podem ser necessárias outras intervenções, inclusive invasivas 34,37,39.

Transtornos do humor, principalmente depressão e ansiedade, são comuns em pacientes com EM e

são muitas vezes desencadeados ou agravados por uma dificuldade em lidar com a doença. O
transtorno depressivo tem prevalência entre 36% e 54% e está associado com piora da qualidade de
vida, dias de trabalho perdidos, diminuição de adesão ao tratamento e aumento do risco cumulativo
de suicídio. O funcionamento cognitivo (processamento mental de memória, concentração, raciocínio
e julgamento) também pode ser afetado. Portanto, meios de triagem, como o Beck Depression
Inventory e o 2-question tool, devem ser considerados para rastrear transtornos depressivos, assim
como o General Health Questionnaire para detectar transtornos emocionais mais amplos. A assistência
psicológica pode ajudar as pessoas com EM inclusive no controle de sintomas como dor e fadiga.

A gravidade da depressão melhorou em nove ensaios clínicos com assistência psicológica, e as

intervenções variaram de aconselhamento motivacional à Terapia Cognitivo Comportamental (TCC)

22
em grupo ou individual, sendo que a maioria dos estudos avaliou a TCC. Em meta-análise, foi calculada
a média padronizada das diferenças (do inglês, Standardized Mean Differences - SMD) e o tamanho do
efeito encontrado ao se analisar os nove estudos (SMD= -0,45) indica que as intervenções psicológicas
são ao menos moderadamente eficazes para tratar depressão em pacientes com EM [N=307; SMD= -
0,45 (IC 95%: -0,74, -0,16)]. Não houve diferença quando se comparou a TCC com outra terapia
(p=0,91). Com relação às evidências de intervenções medicamentosas, elas ainda são incipientes e os
estudos apresentam pequeno tamanho amostral e muitas limitações. Por isso, muitas vezes os
profissionais da saúde se baseiam na literatura da assistência psiquiátrica à população geral; porém,
as características da EM podem afetar a segurança, a tolerabilidade e a efetividade do tratamento
antidepressivo, sendo necessárias investigações direcionadas e específicas. Até o momento, apenas
três ECR, controlados por placebo, foram realizados para avaliar a eficácia do tratamento
medicamentoso de transtornos depressivos na EM. Dois fármacos eram Inibidores Seletivos da
Recaptação da Serotonina (ISRS) e um era tricíclico 20,40–53.

A labilidade emocional, também conhecida como efeito pseudobulbar, necessita ser diferenciada de
transtorno de humor, pois requer conduta específica e pode ser debilitante, comprometer a
funcionalidade e ser acompanhada de outros transtornos psiquiátricos. Um ECR cruzado avaliou a
eficácia da amitriptilina comparado ao placebo. Foi demonstrado um benefício clínico relevante em
relação ao placebo, sem eventos adversos relatados 45,54–62.

No SUS, para o tratamento do transtorno depressivo e da labilidade emocional, estão disponíveis a

amitriptilina, além de medicamentos tricíclicos e inibidores seletivos da receptação de serotonina,
como a fluoxetina e a nortriptilina, pertencentes à mesma classe dos antidepressivos estudados.
Recomenda-se que se individualize o tratamento de acordo com as especificidades do paciente,
observando a resposta, a tolerabilidade e o acompanhamento clínico em cada caso. Além disso,
recomenda-se o atendimento especializado dos pacientes com EM e transtorno depressivo. Há
evidência suficiente de que o tratamento psicológico é eficaz em ajudar as pessoas com EM a lidar com
a sua condição e em melhorar sintomas de transtornos depressivos 20,46,51.

Outras manifestações, como mobilidade prejudicada, oscilopsia, tontura e vertigem devem, se

necessário, ser cuidadas conforme a manifestação e as alternativas disponíveis.

23
7.3. Fármacos e Esquema de Administração

O Quadro 2 apresenta os medicamentos disponíveis para o tratamento da esclerose múltipla

remitente-recorrente (EMRR).

Quadro 2. Doses e principais efeitos adversos dos medicamentos para EMRR disponíveis na RENAME

VIA DE
FÁRMACO DOSE INICIAL PRINCIPAIS EFEITOS ADVERSOS
ADMINISTRAÇÃO
TRATAMENTO DOS SURTOS
Disfunção/distúrbio miccional
96 1g, 1x ao dia, por 3 ou 5 dias gastrintestinal funcional, cefaleia,
Metilprednisolona Via intravenosa
EV meningite, paraparesia/ paraplegia,
convulsões, distúrbios sensitivos
TRATAMENTO DA EMRR DE BAIXA OU MODERADA ATIVIDADE
PRIMEIRA LINHA
Betainterferona 1a 97 Via intramuscular 30 µg (6 MUI), 1x semana
22 µg (6 MUI), 3x semana
Betainterferona 1a 98 Via subcutânea Mialgia, febre, calafrios, sudorese, astenia,
44 µg (12 MUI), 3x semana cefaleia e náusea
0,25 mg (8 milhões de MUI),
Betainterferona 1b 99 Via subcutânea
em dias alternados
20 mg, 1x ao dia
Acetato de Glatirâmer Infecção, gripe, dispneia, náusea, artralgia,
68 Via subcutânea OU
dorsalgia, astenia, dor torácica e algia
40 mg, 3x por semana
Cefaleia, diarreia, náusea, alopecia e
Teriflunomida 78 Via oral 14 mg, 1x ao dia
aumento das transaminases hepáticas
Rubor e eventos gastrointestinais (diarreia,
Fumarato de dimetila 120 mg, 2x ao dia por 7 dias;
84 Via oral náuseas, dor abdominal, dor abdominal
e 240 mg, 2x ao dia
superior)
Infecções virais, fúngicas e bacterianas;
1-3 mg/kg de peso corporal
Azatioprina 100 Via oral leucopenia, anemia, colestase,
ao dia
hipersensibilidade, disfunção hepática.
SEGUNDA LINHA
Tosse com catarro, dor no peito, dor nas
Fingolimode 88 Via oral 0,5 mg, 1x ao dia costas, febre, vômitos, náuseas, diarreia,
bradicardia
TERCEIRA LINHA
Dor de cabeça, fadiga, artralgia, infecção do
trato urinário e respiratório inferior,
Natalizumabe 91 Via intravenosa 300 mg, a cada 4 semanas gastroenterite, vaginite, depressão, dor nas
extremidades, desconforto abdominal,
diarreia e erupções cutâneas
TRATAMENTO DA EMRR DE ALTA ATIVIDADE
PRIMEIRA LINHA
Dor de cabeça, fadiga, artralgia, infecção do
trato urinário e respiratório inferior,
Natalizumabe 91 Via intravenosa 300 mg, a cada 4 semanas gastroenterite, vaginite, depressão, dor nas
extremidades, desconforto abdominal,
diarreia e erupções cutâneas

24
 SEGUNDA LINHA
12 mg/dia
Tratamento inicial: 5 dias Linfopenia, leucopenia, taquicardia,
consecutivos (dose total de hipertireoidismo, náusea, pirexia, fadiga,
60 mg) calafrios, infecção do trato urinário,
Alentuzumabe95 Via intravenosa Ciclos adicionais: 3 dias infecção do trato respiratório superior,
consecutivos (dose total de cefaleia, erupção cutânea, urticária,
36 mg), administrados pelo prurido, erupção cutânea generalizada,
menos 12 meses depois do ruborização
tratamento anterior

7.4. Casos Especiais

Síndrome clínica isolada de alto risco de conversão para esclerose múltipla

Caracteriza-se pela primeira manifestação clínica sugestiva de desmielinização inflamatória no SNC, na
qual o paciente apresente uma ou mais lesões típicas em T2 comprovadas por exame de ressonância
magnética e inatribuível a outras doenças. Para esses pacientes, o risco de desenvolver EM varia de
48% a 81%, dependendo do número de lesões 16,18. Nesta situação, o paciente deverá ser investigado
para os diversos diagnósticos diferenciais, incluindo outras doenças autoimunes que acometem o SNC,
doenças paraneoplásicas e infecções crônicas do SNC. O diagnóstico deve ser feito de acordo com os
critérios de McDonalds revisados e adaptados 14. Existem evidências de que a utilização de MMCD, em
especial os de primeira linha de tratamento, podem retardar a conversão da CIS (síndrome
clinicamente isolada) em EM 101–105.

Em termos de tratamento, é importante considerar as quatro medidas principais da atividade da

doença: (i) surtos, (ii) lesões à ressonância magnética, (iii) progressão da incapacidade e dano difuso
por neurodegeneração e (iv) perda do volume cerebral. Além disso, deve-se considerar os perfis de
risco, eficácia do mundo real, preocupações específicas de segurança e riscos associados ao uso de
cada medicamento a longo prazo. Nesse contexto, uma vez que o paciente tenha o diagnóstico de CIS,
este Protocolo preconiza que o tratamento seja iniciado apenas após a confirmação de EM, conforme
os critérios de inclusão nele estabelecidos, bem como que o paciente seja acompanhado a cada 3-6
meses com RM de crânio ou exame do líquor com banda oligoclonal, com o objetivo de identificar o
surgimento de novas lesões desmielinizantes ou lesões impregnadas pelo contraste que não
apresentavam esta característica antes ou, ainda, o aumento das dimensões de lesões previamente
existentes. Qualquer das alterações descritas configura quadro evolutivo, permitindo o diagnóstico
precoce de EM.

25
Crianças e adolescentes
A EM pode acometer crianças e adolescentes. Nestes casos, recomenda-se que o neurologista solicite
uma avaliação para afastar leucodistrofias. Confirmada a doença, pode-se tratar com betainterferonas
(qualquer representante da classe farmacêutica), fingolimode (se o doente tiver mais de 10 anos de
idade) ou glatirâmer. Inexistem ensaios clínicos que tenham incluído doentes desta esta faixa etária,
sendo os melhores estudos de segurança do tratamento em crianças e adolescentes as séries de
casos106–108 em que se demonstra bom perfil de segurança. Quanto à escolha do medicamento,
qualquer uma das opções betainterferonas, fingolimode ou glatirâmer - pode ser utilizada. A
teriflunomida, o fumarato de dimetila, o natalizumabe e o alentuzumabe não estão aprovados para
78,84,88,91,95
uso em menores de 18 anos, não havendo ensaios clínicos com crianças e adolescentes ,
razões pelas quais não são preconizados neste Protocolo para essa faixa etária.

Gestantes
Na gestação, as manifestações clínicas da doença ficam mais brandas, com redução relevante da taxa
de surtos principalmente no primeiro trimestre; e aumento da incidência de surtos imediatamente
após o puerpério 109–112. Em casos de evolução favorável da doença (pontuação na EDSS classificada
como estável e baixo, baixa taxa de surtos), preconiza-se não usar imunomoduladores nem
imunossupressores por possuírem perfil de segurança incerto na gestação. A teriflunomida é
contraindicada para uso por gestantes78, assim como as betainterferonas 1a de marca Rebif® e
97,98
Avonex® . A betainterferona 1a produzida pelo laboratório Bio-Manguinhos é classificada na
categoria de risco B para gravidez, e pode ser utilizada sob recomendação médica 113.

Com relação aos demais MMCDs, seu uso deve ser considerado para casos em que a evolução clínica
da doença se mostra desfavorável, de forma que os benefícios do tratamento para a mãe superem o
risco para o feto. As evidências indicam não haver diferença entre mães expostas ou não expostas aos
MMCD (IFN-b, glatirâmer e natalizumabe) para a incidência dos desfechos de morte fetal, aborto
espontâneo, aborto induzido, anomalias congênitas, nascimentos prematuros e número de nascidos
vivos. Na comparação específica entre mães expostas e não expostas ao IFN-1b, foi identificada maior
incidência de aborto espontâneo entre as mães que utilizaram IFN-1b durante a gestação.
Similarmente, foram identificados mais casos de abortos induzidos entre mães expostas ao glatirâmer
durante a gestação, comparativamente às não expostas. Evidências sobre a segurança do uso de
fingolimode, fumarato de dimetila e alentuzumabe em mulheres grávidas não foram identificadas. A
indicação do tratamento, à luz das evidências, deve ser feita pelo médico assistente, considerando

26
tanto a saúde da mãe quanto a do bebê. Há dúvidas acerca dos riscos de amamentar, e os dados
disponíveis na literatura sobre o assunto são escassos. A betainterferona 1a produzida pelo laboratório
Bio-Manguinhos relata em sua bula que, embora os dados da literatura sobre a transferência de
betainterferona 1a para o leite materno sejam limitados, o benefício e o risco potencial da
amamentação devem ser considerados juntamente com a necessidade terapêutica da mãe com o uso
113
de betainterferona-1a . Quanto aos demais MMCD, preconiza-se não amamentar durante o
tratamento medicamentoso.

8. MONITORAMENTO

BETAINTERFERONAS
O monitoramento dos pacientes é clínico-laboratorial. Observar taxas e gravidades dos surtos,
pontuação na escala de incapacidade (EDSS) e relatos de efeitos adversos. Os seguintes exames básicos
devem ser solicitados: hemograma completo (eritrograma, leucograma e plaquetas), enzimas
hepáticas (TGO/AST, TGP/ALT e fosfatase alcalina) e bilirrubina total e TSH. As reavaliações deverão
ser semestrais, sendo elaborado relatório médico que informe sobre a evolução do paciente (taxa de
surtos e pontuação na EDSS calculada a cada 3 meses), relato de efeitos adversos e resultados dos
exames laboratoriais (a cada 30, 60 e 180 dias do início do uso do medicamento, seguida por
monitorização a cada 6 meses).

Os efeitos adversos mais frequentes com o uso de betainterferona são: síndrome gripal ou uma
combinação de febre, calafrios, mialgia, indisposição e sudorese; distúrbios psíquicos (depressão,
ansiedade e instabilidade emocional); cefaleia; dor abdominal; incontinência urinária; alterações
menstruais; erupção cutânea; reação no local de injeção (inflamação, abscesso, necrose ou outro tipo
de complicação) 97–99,113.

Alterações das funções hepáticas. O uso do medicamento pode causar disfunção hepática com
elevação das enzimas e da bilirrubina. Casos de lesão hepática, incluindo hepatite, também foram
relatados com o uso de betainterferona. A ocorrência de elevação nos níveis de enzimas hepáticas e
da bilirrubina deve ser investigada e monitorada minuciosamente. Se os níveis se tornarem
significativamente elevados ou se existirem sintomas ou sinais clínicos associados, como icterícia,
deve-se considerar a interrupção do tratamento. Após a normalização laboratorial da função hepática

27
e na ausência de evidência clínica de lesão hepática, pode-se considerar a reintrodução do
medicamento com o acompanhamento apropriado 97–99,113 (Quadro 3).

Quadro 3: Orientações para monitoramento da função hepática de pacientes em uso de IFN-β

Monitoramento do uso de IFN-β e disfunção hepática 78,79

Medicamentos Alterações hepáticas Monitoramento

Grau 1
ALT 1 a ≤3 vezes (x) LSN
AST 1 a ≤3 x LSN Manter tratamento e monitorar.
FA 1 a ≤2.5 x LSN
BT 1 a ≤1.5 x LSN

Grau 2
Interromper a IFN-β, reiniciando seu uso
ALT 3 a 5 x LSN
quando as enzimas hepáticas estiverem:
AST 3 a 5 x LSN
ALT e AST abaixo de 3 x LSN; FA abaixo de
IFN-β (1a ou 1b): FA 2,5 a 5 x LSN
2,5 x LSN; BT abaixo de 1,5 x LSN.
- IFN-1a (22 mcg) BT 1,5 a 3 x LSN
- IFN-1a (30 mcg) Interromper a IFN-β, reiniciando seu uso
- IFN-1a (44 mcg) Grau 3
quando as enzimas hepáticas estiverem:
- IFN-1b (300 mcg) ALT >5 a 20 x LSN
ALT e AST abaixo de 3 x LSN; FA abaixo de
AST >5 a 20 x LSN
2,5 x LSN; BT abaixo de 1,5 x LSN. Grau 3
FA >5 a 10 x LSN
de forma recorrente, suspender
BT >3 a 10 x LSN
tratamento.

Grau 4
ALT >20 x LSN
AST >20 x LSN Suspender tratamento.
FA >20 x LSN
BT ou icterícia >10 x LSN
TGO/AST: transaminase glutâmico-oxalacética/aspartato aminotransferase; TGP/ALT: transaminase glutâmico-
pirúvica/alanina aminotransferase; FA: Fosfatase Alcalina; BT: Bilirrubina Total

Alterações da função tireoidiana. Alterações da função tireoidiana foram observadas em pacientes

114–118
em uso de betainterferonas . Pacientes em tratamento com betainterferonas podem
ocasionalmente desenvolver ou agravar distúrbios da tireoide 97–99,113. Recomenda-se a realização do
exame de TSH e avaliação de função tireoidiana antes de iniciar-se o tratamento e o seu
monitoramento, caso estejam fora dos limites normais.

Alterações de hemograma. As anormalidades laboratoriais mais comumente observadas são

linfopenia, neutropenia e leucopenia. Essas alterações raramente são graves e sempre reversíveis.
Contagens sanguíneas completas e diferenciais devem ser obtidas antes do início do tratamento e
28
acompanhadas regularmente pelo médico assistente. Se as alterações laboratoriais excederem os
limites sugeridos, a dosagem deverá ser temporariamente reduzida 119–121:
● hemoglobina menor de 10g/dl;
● leucócitos abaixo de 3.000/mm3;
● neutrófilos abaixo de 1.500/mm3;
● linfócitos abaixo de 1.000/mm3; e
● plaquetas abaixo de 75.000/mm3.

Se ocorrerem desvios extremos dos valores normais, preconiza-se a suspensão do medicamento.

Quando os valores se normalizam, geralmente é possível um aumento gradual da dose, sem que
ocorram complicações ou intercorrências 121.

ACETATO DE GLATIRÂMER
O monitoramento é clínico (taxa de surtos, EDSS e efeitos adversos) e não são exigidos exames
laboratoriais. O medicamento pode apresentar uma reação adversa imediata pós-injeção:
vasodilatação, dor torácica, dispneia, palpitação ou taquicardia, ansiedade, sensação de fechamento
da garganta e urticária. Em geral, estes sintomas aparecem vários meses após o início do tratamento,
embora possam ocorrer no início do tratamento e certos pacientes possam apresentar um ou vários
desses sintomas 68. As reavaliações deverão ser semestrais, sendo elaborado relatório médico que
informe sobre a evolução do paciente (taxa de surtos e pontuação na EDSS calculada a cada 3 meses)
e relato de efeitos adversos.

As reações adversas mais frequentes são as que ocorrem no local da injeção: eritema, algia, nódulo,
prurido, edema, inflamação, hipersensibilidade e ocorrências de lipoatrofia e necrose de pele. A
lipoatrofia é do tipo involucional ou reação de corpo estranho, sendo considerada como permanente.
Para auxiliar na possível diminuição desses eventos, o paciente deve ser orientado a seguir
adequadamente as técnicas de injeção e fazer rodízio dos locais de injeção diariamente. Os pacientes
devem ter os locais de aplicação frequentemente examinados por inspeção visual e palpação 67,68.

Os eventos adversos não localizados mais comuns podem ser agrupados de acordo com a seguinte
convenção: muito comum (incidência ≥10%) e comum (incidência entre 1% e 10%). Os eventos
adversos muito comuns são: infecção, gripe, ansiedade, depressão, vasodilatação, dispneia, náusea,
rash cutâneo, artralgia, dorsalgia, astenia, dor torácica e outras algias. Os eventos adversos comuns

29
são: linfadenopatia, aumento de peso, tremor, distúrbios oculares, palpitações, taquicardia, vômitos,
distúrbios da pele, calafrios, edema da face e candidíase vaginal. O médico responsável deve
considerar a gravidade desses eventos para reduzir a dose preconizada por um determinado período
e, paulatinamente, proceder à sua recomposição 67,68.
A mudança de frequência na aplicação diária (glatirâmer 20 mg/mL) para três vezes por semana
(glatirâmer 40 mg/mL) revelou uma diminuição em 60% na taxa de eventos adversos 67.

FUMARATO DE DIMETILA
O monitoramento dos pacientes é clínico-laboratorial. Observar taxas e gravidades dos surtos,
pontuação na escala de incapacidade (EDSS) e relatos de efeitos adversos. Os exames laboratoriais
básicos que devem ser solicitados são: hemograma completo (eritrograma, leucograma e plaquetas),
enzimas hepáticas (TGO/AST, TGP/ALT e fosfatase alcalina) e bilirrubina total. As taxas de surtos e EDSS
devem ser verificadas e relatadas a cada 3 meses. Os exames laboratoriais devem ser monitorados a
cada 30, 60 e 180 dias do início do uso do medicamento, seguida por monitoramento a cada 6 meses.
As reavaliações deverão ser semestrais, sendo elaborado relatório médico que informe sobre a
evolução do paciente (taxa de surtos e pontuação na EDSS calculada a cada 3 meses) e relato de efeitos
adversos.

As reações adversas mais frequentes (incidência ≥10%) são rubor e eventos gastrointestinais (diarreia,
náuseas, dor abdominal). Outras reações comuns (incidência entre 1% e 10%) são: leucopenia,
linfopenia, sensação de queimação, fogacho, vômito, gastrite, prurido, eritema, proteinúria e aumento
de ransaminases/aminotransferases 79,84.

Há relato de ocorrência de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP) em caso de linfopenia

prolongada, moderada à grave, após a administração de fumarato de dimetila. A LEMP é uma infecção
oportunista causada pelo vírus John-Cunningham (JCV), que pode ser fatal ou resultar em incapacidade
grave. Os sintomas progridem ao longo de dias a semanas, incluindo fraqueza progressiva em um lado
do corpo, incoordenação dos membros, distúrbio da visão e alterações no pensamento, memória e
orientação, levando à confusão e alterações de personalidade. A ocorrência de LEMP com o uso do
fumarato de dimetila é considerado um evento adverso muito raro; contudo, ao primeiro sinal ou
sintoma sugestivo de LEMP, o medicamento deve ser suspenso e uma investigação diagnóstica
apropriada deve ser procedida 84,86,122.

30
TERIFLUNOMIDA
O monitoramento é clínico-laboratorial. Monitorar a pressão sanguínea, proceder à anamnese e
exame físico completos, com histórico de sinais e sintomas de infecção, e solicitar os exames básicos:
hemograma completo (eritrograma, leucograma e plaquetometria), enzimas hepáticas (TGO/AST,
TGP/ALT e fosfatase alcalina) e bilirrubina total. Observar taxas e gravidade dos surtos, pontuação na
escala de incapacidade (EDSS) e relatos de efeitos adversos, que devem ser verificados e relatados a
cada 3 meses. Os exames laboratoriais devem ser monitorados a cada 30, 60 e 180 dias do início do
uso do medicamento; em seguida, monitoramento a cada 6 meses. Além disso, preconiza-se realizar
uma triagem para Tuberculose (TBc) inativa. As reavaliações deverão ser semestrais, sendo elaborado
relatório médico que informe sobre a evolução do paciente (taxa de surtos e pontuação na EDSS
calculada a cada 3 meses) e relato de efeitos adversos.

Doença intersticial pulmonar e piora da doença intersticial pulmonar pré-existente podem ocorrer de
forma aguda a qualquer momento durante a terapia com a teriflunomida. Sintomas como tosse e
dispneia, com ou sem febre associada, devem ser investigados e podem ser uma razão para a
suspensão do medicamento. Outras reações adversas mais frequentes são: cefaleia, diarreia, náusea
e alopecia 78,79.

A teriflunomida pode causar a alteração no valor da pressão arterial, que deve ser monitorada ao início
e periodicamente durante o tratamento. A teriflunomida pode causar uma diminuição na contagem
das células brancas, principalmente de neutrófilos e linfócitos. As plaquetas também podem
apresentar diminuição na sua contagem, comparativamente aos valores ao início do tratamento. A
teriflunomida pode ainda causar elevação das enzimas hepáticas. Os mesmos cuidados de
monitoramento do uso de betainterferona devem ser aplicados 78,79.

FINGOLIMODE
O monitoramento dos pacientes é clínico-laboratorial. Observar taxas e gravidade dos surtos;
pontuação na escala de incapacidade (EDSS); história pregressa de condição cardíaca, infecções
recorrentes e efeitos adversos de medicamentos; e monitorar a pressão arterial e
eletroencefalograma. Os exames que devem ser solicitados ao início e durante o tratamento:
hemograma completo (eritrograma, leucograma e plaquetometria), enzimas hepáticas (TGO/AST,
TGP/ALT e fosfatase alcalina) e bilirrubina total 88,89. Taxas e gravidade dos surtos, pontuação na escala
de incapacidade (EDSS) e relatos de efeitos adversos devem ser verificados e relatados a cada 3 meses.

31
A avaliação laboratorial deve ser feita em 30, 60 e 180 dias do início do uso do medicamento, em
seguida a cada 6 meses e após 2 meses do término do tratamento. As reavaliações deverão ser
semestrais, sendo elaborado relatório médico que informe sobre a evolução do paciente (taxa de
surtos e pontuação na EDSS calculada a cada 3 meses) e relato de efeitos adversos.

As reações adversas mais graves para o fingolimode são: infecções, edema macular e bloqueios
atrioventriculares transitórios no início do tratamento. As reações adversas mais frequentes
(incidência ≥ 10%) são: cefaleia, aumento das enzimas hepáticas, diarreia, tosse, gripe e dor nas costas
88
.

O paciente deve ser monitorado com hemograma completo, antes, durante e após dois meses
finalizado o tratamento. Paciente com infecção ativa grave deve ter o tratamento postergado até a
resolução do quadro infeccioso. Deve-se atentar para os sintomas ou resultados de imagem de
ressonância magnética que podem ser sugestivos de LEMP. O tratamento deve ser suspenso até que
o diagnóstico de LEMP tenha sido totalmente excluído. Durante o tratamento e até os dois meses
subsequentes, as vacinações podem ser menos eficazes88,104,123.

Deve-se monitorizar as enzimas hepáticas e bilirrubina. Sinais e sintomas de disfunção hepática

(náusea, vômito, dor abdominal, fadiga, anorexia ou icterícia inexplicados ou urina escura) devem ser
averiguados com a repetição das dosagens dessas enzimas e da bilirrubina54. O tratamento com o
fingolimode deve seguir o mesmo procedimento preconizado para as betainterferonas em relação a
valores alterados.

Devido ao risco de edema macular, pacientes com relato de distúrbios visuais durante a terapia com
fingolimode devem ser avaliados com um exame de fundo dos olhos, incluindo a mácula. Pacientes
com histórico de uveíte ou com diabete melito concomitante à esclerose múltipla devem ser
submetidos à avaliação oftálmica antes e durante o tratamento com fingolimode88.

Cuidados para o sistema circulatório. O fingolimode é contraindicado em pacientes com infarto do

miocárdio (ocorrência recente nos últimos 6 meses), derrame, angina instável, ataque isquêmico
transitório, insuficiência cardíaca descompensada que requer hospitalização, insuficiência cardíaca
classe III/IV, histórico ou presença de bloqueio atrioventricular de 2º ou 3º grau com Mobitz tipo II,
doença do nó sinusal (exceto o paciente que faz uso de marca-passo), hipertensão arterial não

32
controlada, apneia do sono grave não tratada, uso de fármacos antiarrítmicos classe Ia ou classe III,
intervalo de QT maior ou igual a 500 ms ou insuficiência hepática grave (Child-Pugh classe C) 88.

Preconiza-se a realização de eletrocardiograma de repouso antes e após seis horas do término da

administração do medicamento na primeira dose ou após 14 dias de suspensão do medicamento.
Todos os pacientes devem ser observados, com aferição da pressão arterial e pulsação a cada hora,
por um período de 6 horas, para os sinais e sintomas de bradicardia. Caso ocorram sintomas de
bradicardia, ações apropriadas devem ser iniciadas e o paciente deve ser observado até a resolução
dos sintomas. Se a intervenção medicamentosa for necessária neste período de observação, o paciente
deve ser monitorado em um centro médico especializado na primeira dose ou após 14 dias de
suspensão do fingolimode. São também considerados eventos adversos para o monitoramento em
serviço médico especializado 88,89:

● Se o ritmo cardíaco em seis horas após a aplicação da dose for abaixo de 45 batimentos por minuto
ou for o menor valor pós-dose aplicada (sugerindo que o efeito farmacodinâmico máximo sobre o
coração ainda não foi manifestado). Neste último caso, pode-se estender o período de observação
por mais duas horas antes de encaminhar o paciente a algum serviço médico.
● Se o ECG de seis horas após a aplicação da primeira dose mostrar novo início de bloqueio
atrioventricular de segundo grau ou maior.
● Se o ECG mostrar um intervalo QT igual ou acima de 500 milissegundos na sexta hora após a
primeira dose, os pacientes devem ser monitorados por mais 12 horas.

Todos os cuidados que se deve ter com a primeira dose do fingolimode também devem ser tomados
na reintrodução do tratamento após 14 dias da interrupção.

Finalmente, caso seja interrompido o tratamento com fingolimode, deve-se ter ciência de que a
substância permanece na circulação sanguínea e possui efeitos farmacodinâmicos por até dois meses
após a última dose 88.

NATALIZUMABE
O monitoramento é clínico-laboratorial. Observar taxas e gravidades dos surtos, pontuação na escala
de incapacidade (EDSS) e relatos de efeitos adversos. Os seguintes exames devem ser solicitados antes
e durante o tratamento: hemograma completo (eritrograma, leucograma e plaquetas), enzimas

33
hepáticas (TGO/AST, TGP/ALT e fosfatase alcalina) e bilirrubina total. A avaliação da taxa de surtos e
da pontuação na EDSS devem ser realizados e relatados a cada 3 meses. O hemograma deve ser
realizado mensalmente antes de cada infusão. Em caso de alteração, deve-se repetir o exame a cada
15-30 dias até a melhora das contagens celulares; se não houver melhora, o medicamento não deve
ser utilizado até que haja a sua normalização. Os outros exames laboratoriais devem ser monitorizados
a cada 30, 60 e 180 dias do início do uso do medicamento, seguida por monitorização a cada 6 meses.
As reavaliações deverão ser semestrais, sendo elaborado relatório médico que informe sobre a
evolução do paciente (taxa de surtos e pontuação na EDSS calculada a cada 3 meses) e relato de efeitos
adversos.

Para os pacientes que apresentem risco de desenvolver a LEMP, deve-se continuar o tratamento com
natalizumabe somente se os benefícios superarem os riscos91,124.

O médico deve avaliar o paciente a fim de determinar se os sintomas indicativos de disfunção

neurológica são típicos da esclerose múltipla ou sugestivos de LEMP. Os exames periódicos de imagem
e a ressonância magnética (RM) são os que evidenciam precocemente a LEMP. Deve-se proceder a
uma avaliação minuciosa, incluindo imagens por RM preferencialmente com contraste (para
comparação com imagens anteriores ao tratamento), e análise do líquido cefalorraquidiano para a
detecção de DNA viral de JC. Assim que o médico tiver excluído completamente a hipótese de LEMP,
o tratamento com natalizumabe pode ser retomado 91,124.

O vírus JC também pode provocar neuronopatia de células granulares (NCG), que tem sido relatada
em pacientes tratados com natalizumabe. Os sintomas da NCG por JCV são semelhantes aos sintomas
de LEMP91.

As reações adversas mais comuns (incidência ≥ 10%) são: tontura, náusea, urticária, rigidez associada
às infusões, dor de cabeça, fadiga, artralgia, gastroenterite, vaginite, depressão, dor nas extremidades,
desconforto abdominal e diarreia inespecificada. As reações adversas graves mais comuns são:
infecções, infecção do trato urinário, pneumonia, reações de hipersensibilidade aguda (inclusive
anafilaxia), depressão e colelitíase. Apendicite também foi uma reação adversa comum em pacientes
que receberam natalizumabe 91.

34
Lesão hepática grave, alteração das enzimas hepáticas e hiperbilirrubinemia podem ocorrer com uso
do medicamento. Usar os mesmos critérios preconizados para as betainterferonas. Foram ainda
relatados casos sérios e graves de anemia e anemia hemolítica em pacientes sob tratamento com
natalizumabe, daí a necessidade do monitoramento por meio de hemograma mensal91.

AZATIOPRINA
O monitoramento é clínico-laboratorial (taxa de surtos, pontuação na EDSS, efeitos adversos,
TGO/AST, TGP/ALT, bilirrubina, fosfatase alcalina, gama-GT e hemograma), realizada 30-60 dias após
o início e depois de 6/6 meses. As mesmas condutas de monitorização para o uso de betainterferona
devem ser seguidas. As reavaliações deverão ser semestrais100, sendo elaborado relatório médico que
informe sobre a evolução do paciente (taxa de surtos e pontuação na EDSS calculada a cada 3 meses)
e relato de efeitos adversos.

ALENTUZUMABE
O monitoramento é clínico-laboratorial. Observar taxas e gravidades dos surtos, pontuação na escala
de incapacidade (EDSS) e relatos de efeitos adversos. Os seguintes exames laboratoriais devem ser
conduzidos em intervalos periódicos antes e por até quarenta e oito meses (48 meses) depois do
último ciclo de tratamento, a fim de monitorar os sinais iniciais de doença autoimune95:
▪ Hemograma completo com diferencial e transaminases séricas (antes do início do tratamento e em
intervalos mensais subsequentes);
▪ Níveis de creatinina sérica (antes do início do tratamento e em intervalos mensais subsequentes);
▪ Exame de urina com contagem de células (antes do início do tratamento e depois em intervalos
mensais);
▪ Teste de função da tireoide, tal como nível de TSH (antes do início do tratamento e a cada três meses
subsequentemente).

O tratamento com alentuzumabe pode resultar na formação de autoanticorpos e aumento do risco de

condições mediadas por autoimunidade, que podem ser graves e com risco de vida. As condições
autoimunes reportadas incluem distúrbios da tireoide, púrpura trombocitopênica idiopática (PTI), ou,
raramente, nefropatias (por exemplo, doença antimembrana basal glomerular), hepatite autoimune
(AIH), hemofilia adquirida A e púrpura trombocitopênica trombótica (PTT). Os pacientes que
desenvolvem autoimunidade devem ser avaliados quanto a outras condições mediadas por

35
autoimunidade. Pacientes e médicos devem ser informados do potencial aparecimento tardio de
distúrbios autoimunes após o período de monitoramento de 48 meses.

Durante o uso pós-comercialização, foram relatados eventos adversos graves, às vezes fatais e
imprevisíveis, de vários sistemas de órgãos. Foram relatados casos de hemorragia pulmonar alveolar,
isquemia do miocárdio, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral (incluindo acidente vascular
cerebral isquêmico e hemorrágico), dissecção arterial cervicocefálica (por exemplo, vertebral,
carótida) e trombocitopenia. As reações podem ocorrer seguidas de qualquer dose durante o curso do
tratamento. Na maioria dos casos, o início ocorreu dentro de 1-3 dias após a infusão de alentuzumabe.
Os pacientes devem ser informados sobre os sinais e sintomas, e aconselhados a procurar assistência
médica imediatamente se quaisquer desses sintomas ocorrerem.

Infecções
Infecções ocorreram em 71% dos pacientes tratados com alentuzumabe 12 mg comparado com 53%
dos pacientes tratados com betainterferona 1a (IFNB-1a) em estudos clínicos controlados de EM com
até dois anos de duração e foram de gravidade predominantemente leve à moderada.

- Leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP)

O monitoramento com IRM, incluindo antes do início do tratamento com alentuzumabe, pode ser útil
para a detecção de sinais que podem ser consistentes com LEMP, e qualquer resultado suspeito deve
levar a uma investigação mais aprofundada para possibilitar um diagnóstico precoce de LEMP, se
presente.
- HPV: É recomendável realizar a triagem anualmente em pacientes do sexo feminino.
- Herpes: A profilaxia com agente oral anti-herpes deve ser iniciada no primeiro dia de tratamento com
alentuzumabe e mantida por, no mínimo, um mês depois de cada ciclo de tratamento.
- Citomegalovírus (CMV): Em pacientes sintomáticos, a avaliação clínica deve ser realizada durante e
por pelo menos dois meses após cada ciclo de tratamento com alentuzumabe.
- Tuberculose: A triagem para tuberculose deve ser realizada antes do início do tratamento, de acordo
com as orientações do Ministério da Saúde.

Nota: O tratamento inicial com alentuzumabe contempla 2 ciclos de uso do medicamento com o
intervalo de 12 meses entre eles. Em alguns pacientes, no entanto, pode ser necessário retratamento
com ciclos adicionais (terceiro ou quarto ciclo de tratamento) de alentuzumabe, que devem ser

36
administrados, pelo menos, 12 meses depois do ciclo anterior. Cabe ressaltar que, conforme o
Relatório de Recomendação nº 609/2021, caso o percentual de pacientes que necessite de um terceiro
ciclo ultrapasse o teto de 30%, assim como, o percentual que necessite de um quarto ciclo ultrapasse
o teto de 16%, a fabricante do alentuzumabe fornecerá sem custos os frascos adicionais para
complementar o tratamento dos pacientes acompanhados. Dessa forma, estes pacientes devem ser
devidamente monitorados para garantir o eventual cumprimento do compartilhamento de risco.

8.1. Avaliação de Desempenho dos Medicamentos Modificadores do Curso

da Doença

O acompanhamento do uso dos medicamentos modificadores do curso da doença por pacientes com
EMRR deve ser feito com o objetivo de avaliar os benefícios obtidos, em vida real, para os pacientes
em termos de efetividade clínica e segurança; em conformidade com as Diretrizes Nacionais para
Avaliação de Desempenho de Tecnologias em Saúde do SUS.

Antes do início do tratamento, deverão ser avaliados dados sociodemográficos do paciente e seu
histórico de saúde, bem como resultados de exames de neuroimagem. A efetividade e a segurança do
tratamento serão avaliadas periodicamente, por meio de medidas clínicas, laboratoriais e de imagem.
Esses resultados deverão ser incluídos no processo do paciente, a cada renovação do Laudo para
Solicitação, Avaliação e Autorização de Medicamentos (LME).

Benefício primário produzido em termos de efetividade a ser medido:

● Aumento da sobrevida global (considerando morte e surtos);
● Aumento da sobrevida livre de surtos; e
● Ausência de progressão da incapacidade, medida pelo EDSS.

Evento primário de segurança a ser medido:

● Ausência de eventos adversos graves, principalmente infecciosos (por exemplo, LEMP).

Ao médico assistente cabe definir outros exames de acompanhamento, de acordo com a sua prática
clínica, para melhor assistência do paciente.

37
8.2. Critérios de Interrupção

Serão considerados critérios de interrupção do uso do respectivo medicamento: a incapacidade do

paciente de adesão ao tratamento, a impossibilidade de monitorização dos efeitos adversos e a
toxicidade (intolerância, hipersensibilidade ou outro evento adverso) do medicamento.

O tempo de tratamento ou a troca de medicamento são determinados pela falha terapêutica ou pelo
surgimento de efeitos adversos intoleráveis, após considerar todas as medidas para sua atenuação.

Considera-se falha terapêutica a incidência de pelo menos um surto e evidência de no mínimo quatro
novas lesões em T2 ao exame de ressonância magnética no período de um ano, durante tratamento
medicamentoso adequado 125. Tais critérios são válidos para qualquer dos tratamentos preconizados.

Pacientes de ambos os sexos que planejam conceber e engravidar devem observar as seguintes
condutas de interrupção: pacientes masculinos e femininos em uso de teriflunomida devem utilizar
métodos contraceptivos eficazes para evitar a concepção devido à teratogenicidade do medicamento;
pacientes em uso de betainterferona-1a (Avonex® ou Rebif®), fumarato de dimetila e fingolimode
devem evitar engravidar enquanto estiverem utilizando estes medicamentos; pacientes que planejam
a gravidez devem engravidar somente após dois meses de interrupção do tratamento com
fingolimode; pacientes que planejam a gravidez devem engravidar somente após quatro meses de
interrupção do tratamento com alentuzumabe; pacientes masculinos e femininos devem adotar
medidas contraceptivas adequadas em uso de azatioprina 78,84,88,95,97,100.

O aleitamento materno deve ser descontinuado durante cada ciclo de tratamento com alentuzumabe
e por quatro meses depois da última infusão de cada ciclo de tratamento.

9. GESTÃO E CONTROLE

Devem ser observados os critérios de inclusão e exclusão de doentes neste Protocolo, a duração e a
monitorização do tratamento, bem como para a verificação periódica das doses de medicamento(s)
prescritas e dispensadas e da adequação de uso e do acompanhamento pós-tratamento.

38
São exigidos relatório médico completo e exames de neuroimagem (ressonância magnética) para
comprovação do diagnóstico utilizando os Critérios de McDonald de 2017 14. A EDSS devidamente
respondida também deve ser fornecida.

Pacientes com esclerose múltipla devem atendidos em serviços especializados, para seu adequado
diagnóstico, inclusão no protocolo de tratamento e acompanhamento, e ser avaliados periodicamente
em relação à eficácia do tratamento e desenvolvimento de toxicidade aguda ou crônica.

O Quadro 4 indica em que condições pacientes com EM devem ser acompanhados na APS, em serviços
especializados ou serem encaminhados a serviços de emergência.

Quadro 4: Níveis de atenção à saúde para pacientes com EM e encaminhamento para serviço
especializado

Atenção primária à
• Tratamento sintomático (medicamentoso e não medicamentoso) da EM.
saúde (APS)

• Suspeita de esclerose múltipla, com necessidade de exames clínicos com

especialista, exames de neuroimagem e diagnóstico diferencial; ou
• Atividade da doença e/ou incidência de surto em pacientes já com
tratamento clínico otimizado dentro da linha de tratamento
Serviço especializado
preconizado; ou
• Episódio de internação hospitalar devido a surto; ou
• Sequela de surto; ou
• Cuidado de pacientes em uso de fingolimode com bradicardia.

Serviço de emergência • Suspeita de surto.

Verificar na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME) vigente em qual componente da

Assistência Farmacêutica se encontram os medicamentos preconizados neste Protocolo.

Como já mencionado, os resultados da avaliação de desempenho dos medicamentos (ver em 7.1

Avaliação de Desempenho dos Medicamentos Modificadores do Curso da Doença) deverão ser
incluídos no processo do paciente, a cada renovação do Laudo para Solicitação, Avaliação e
Autorização de Medicamentos (LME).

39
10. REFERÊNCIAS

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45
 TERMO DE ESCLARECIMENTO E RESPONSABILIDADE

AZATIOPRINA, GLATIRÂMER, BETAINTERFERONAS, TERIFLUNOMIDA, FUMARATO DE DIMETILA, FINGOLIMODE,

NATALIZUMABE E ALENTUZUMABE

Eu, (nome do(a) paciente), declaro ter sido informado(a) claramente sobre benefícios, riscos, contraindicações e
principais efeitos adversos relacionados ao uso de azatioprina, glatirâmer, betainterferonas, natalizumabe e alentuzumabe,
indicados para o tratamento de esclerose múltipla.
Os termos médicos foram explicados e todas as dúvidas foram resolvidas pelo médico (nome do médico que
prescreve).
Assim, declaro que fui claramente informado(a) de que o medicamento que passo a receber pode trazer as
seguintes melhoras:
- melhora dos sintomas;
- redução do número de internações hospitalares.
Fui também claramente informado(a) a respeito das seguintes contraindicações, potenciais efeitos adversos e
riscos do uso do medicamento:
- não se sabe ao certo os riscos do uso da betainterferona, teriflunomida, fumarato de dimetila, fingolimode,
natalizumabe e alentuzumabe na gravidez; portanto, caso engravide, devo avisar imediatamente o médico;
- há evidências de riscos ao bebê com o uso de azatioprina, mas um benefício potencial pode ser maior que os
riscos;
- é pouco provável que o glatirâmer apresente risco para o bebê; os benefícios potenciais provavelmente sejam
maiores que os riscos;
- efeitos adversos da azatioprina: diminuição das células brancas, vermelhas e plaquetas do sangue, náuseas,
vômitos, diarreia, dor abdominal, fezes com sangue, problemas no fígado, febre, calafrios, diminuição de apetite,
vermelhidão de ele, queda de cabelo, aftas, dores nas juntas, problemas nos olhos (retinopatia), falta de ar, pressão baixa;
- efeitos adversos das betainterferonas: reações no local de aplicação, sintomas de tipo gripal, distúrbios
menstruais, depressão (inclusive com ideação suicida), ansiedade, cansaço, perda de peso, tonturas, insônia, sonolência,
palpitações, dor no peito, aumento da pressão arterial, problemas no coração, diminuição das células brancas, vermelhas e
plaquetas do sangue, falta de ar, inflamação na garganta, convulsões, dor de cabeça e alterações das enzimas do fígado;
- efeitos adversos do glatirâmer: dor e irritação no local da injeção, dor no peito e dores difusas, aumento dos
batimentos do coração, dilatação dos vasos, ansiedade, depressão, tonturas, coceira na pele, tremores, falta de ar e suor;
- efeitos adversos da teriflunomida: cefaleia, diarreia, náusea, alopecia e aumento da enzima alanina
aminotransferase (ALT/TGP);
- efeitos adversos do fumarato de dimetila: rubor, eventos gastrointestinais (diarreia, náuseas, dor abdominal, dor
abdominal superior), linfopenia, leucopenia, sensação de queimação, fogacho, vômito, gastrite, prurido, eritema, proteinúria
e aumento de aminotransferases. Leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP) reação adversa grave, já foi relatada,
portanto, os pacientes devem ser monitorizados regularmente para que sejam detectados quaisquer sinais ou sintomas que
possam sugerir LEMP, como infecções e reações de hipersensibilidade;
- efeitos adversos do fingolimode: dor de cabeça, dor nas costas, diarreia, tosse, tontura, fraqueza, queda de
cabelo, falta de ar, elevação das enzimas do fígado, infecções virais, sinusite, problemas de visão e diminuição dos batimentos
no coração que podem acontecer logo após a administração da primeira dose do medicamento e até seis horas após. LEMP,
já foi relatada, portanto, os pacientes devem ser monitorizados regularmente para que sejam detectados quaisquer sinais ou
sintomas que possam sugerir LEMP, como infecções e reações de hipersensibilidade;
- efeitos adversos do natalizumabe: dor de cabeça, tontura, vômitos, náuseas, alergias, arrepios, cansaço e
alterações nas enzimas do fígado. LEMP, já foi relatada, portanto, os pacientes devem ser monitorizados regularmente para
que sejam detectados quaisquer sinais ou sintomas que possam sugerir LEMP, como infecções e reações de
hipersensibilidade.
- efeitos adversos do alentuzumabe: linfopenia, leucopenia, taquicardia, hipertireoidismo, náusea, pirexia, fadiga,
calafrios, infecção do trato urinário, infecção do trato respiratório superior, cefaleia, erupção cutânea, urticária, prurido,
erupção cutânea generalizada, ruborização. O tratamento com alentuzumabe pode resultar na formação de autoanticorpos
e aumento do risco de condições mediadas por autoimunidade, que podem ser graves e com risco de vida. LEMP foi relatada
na pós-comercialização, portanto, os pacientes devem ser monitorizados regularmente para que sejam detectados quaisquer
sinais ou sintomas que possam sugerir LEMP, como infecções e reações de hipersensibilidade

Estou ciente de que o medicamento somente pode ser utilizado por mim, comprometendo-me a devolvê-lo caso
não queira ou não possa utilizá-lo ou se o tratamento for interrompido. Sei também que continuarei a ser atendido(a),
inclusive em caso de desistir de usar o medicamento.
46
 Autorizo o Ministério da Saúde e as Secretarias de Saúde a fazerem uso de informações relativas ao meu
tratamento, desde que assegurado o anonimato. ( ) Sim ( ) Não

O meu tratamento constará do seguinte medicamento:

( ) azatioprina
( ) betainterferona 1a
( ) betainterferona 1b
( ) glatirâmer
( ) teriflunomida
( ) fumarato de dimetila
( ) fingolimode
( ) natalizumabe
( ) alentuzumabe

Local: Data:

Nome do paciente:

Cartão Nacional de Saúde:

Nome do responsável legal:

Documento de identificação do responsável legal:

____________________________________________
Assinatura do paciente ou do responsável legal

Médico responsável: CRM: UF:

____________________________________________
Assinatura do paciente ou do responsável legal

Nota 1: Verificar na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME) vigente em qual componente da Assistência Farmacêutica se
encontram os medicamentos preconizados neste Protocolo. Nota 2: A administração intravenosa de metilprednisolona é compatível com o
procedimento [Link]-6 - Pulsoterapia I (por aplicação), da Tabela de Procedimentos, Medicamentos, Órteses, Próteses e Materiais do
SUS.

47
 APÊNDICE 1
METODOLOGIA DE BUSCA E AVALIAÇÃO DA LITERATURA

Atualização do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Esclerose

Múltipla após a incorporação do alentuzumabe - 2021

1. Escopo e finalidade da Diretriz

A revisão do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da Esclerose Múltipla foi motivada pela
incorporação no SUS do medicamento alentuzumabe, por meio da Portaria SCTIE-MS Nº 15, de 28 de
abril de 2021 (Relatório de Recomendação Nº 609, de abril de 2021), como tratamento de pacientes
com esclerose múltipla remitente recorrente com alta atividade da doença em falha terapêutica ao
natalizumabe conforme o estabelecido no Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT).

Assim, devido à inclusão do medicamento alentuzumabe, foram atualizadas as sessões: abordagem

terapêutica, critérios de inclusão, critérios de exclusão, monitoramento, critérios de interrupção e
Termo de Esclarecimento e Responsabilidade.

Cabe destacar a atualização na sessão Abordagem terapêutica – Linhas de tratamento da EMRR com
MMCD: partindo da premissa de que, na versão vigente do PCDT, foi contemplado o conceito de
“linhas de tratamento” por “atividade da doença”, a sessão foi reorganizada com subtópicos a partir
desses conceitos. Também foi inserido o medicamento alentuzumabe como segunda linha na alta
atividade e revisado o fluxograma de tratamento com MMCD de forma a contemplar essas alterações.

2. Equipe de elaboração e partes interessadas

O Protocolo foi atualizado pela Coordenação de Gestão de Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas
(CPCDT/DGITIS) com a revisão externa de especialistas da área.

48
Avaliação da Subcomissão Técnica de Protocolos Clínicos e Diretrizes
Terapêuticas

A atualização do PCDT da Esclerose Múltipla foi apresentada na 92ª Reunião da Subcomissão Técnica
de PCDT, em 17 de agosto de 2021. Não houve apontamentos quanto às alterações realizadas no texto.

Consulta pública

Não aplicável.

Deliberação Final

Não aplicável.

3. Busca da evidência e recomendações

Foi utilizada como base a versão vigente do PCDT da Esclerose Múltipla (Portaria Conjunta Nº 3/SAES-
SCTIE/MS, de 5 de fevereiro de 2021), a qual manteve sua estrutura metodológica e foram
acrescentadas informações referentes à tecnologia incorporada (alentuzumabe), conforme relatório
de recomendação (Relatório de Recomendação Nº 609, de abril de 2021) e diretrizes internacionais.

49
 Atualização do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Esclerose
Múltipla após a incorporação do fumarato de dimetila - 2020

1. Escopo e finalidade da Diretriz

A atualização do PCDT da Esclerose Múltipla é uma demanda proveniente da Portaria SCTIE/MS nº 65,
de 27 de dezembro de 2019 que incorporou o fumarato de dimetila para tratamento de primeira linha
da esclerose múltipla remitente recorrente no SUS (Relatório de recomendação nº 582).

As questões tratadas neste documento foram estabelecidas em reunião de escopo, realizada em

setembro de 2019, que teve a participação de médicos neurologistas, representantes de sociedade
médica e de pacientes, representantes do Ministério da Saúde (MS) e do grupo elaborador. O escopo
deste PCDT foi redigido abrangendo 10 questões clínicas e foram validadas pelo painel de especialistas.

2. Equipe de elaboração e partes interessadas

A reunião presencial para definição do escopo do Protocolo Clínico e Diretriz Terapêutica (PCDT) foi
conduzida com a presença de membros do Grupo Elaborador e do Ministério da Saúde. Todos os
participantes preencheram o formulário de Declaração de Conflitos de Interesse, que foram enviados
ao Ministério da Saúde como parte dos resultados.

Atores envolvidos na atualização do Protocolo

Além dos representantes do Ministério da Saúde do Departamento de Gestão e Incorporação de

Tecnologias em Saúde do Ministério da Saúde (DGITIS/MS), no Quadro A estão relacionados os
participantes no desenvolvimento deste protocolo, sendo metodologistas do Centro Colaborador do
SUS (CCATES/UFMG), colaboradores e especialistas no tema:

Quadro A. Participantes na atualização do PCDT

GRUPO ELABORADOR

Nome Instituição

Augusto Afonso Guerra Júnior Centro Colaborador do SUS/Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte/MG

50
 GRUPO ELABORADOR

Nome Instituição

Juliana Álvares-Teodoro Centro Colaborador do SUS/Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte/MG

Francisco de Assis Acúrcio Centro Colaborador do SUS/Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte/MG

Isabella de Figueiredo Zuppo Centro Colaborador do SUS/Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte/MG

Nélio Gomes Ribeiro Júnior Centro Colaborador do SUS/Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte/MG

Carolina M. Fontes Ferreira Nader Centro Colaborador do SUS/Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte/MG

Natália Dias Brandão Centro Colaborador do SUS/Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte/MG

Pâmela Santos Azevedo Centro Colaborador do SUS/Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte/MG

Túlio Tadeu Rocha Sarmento Centro Colaborador do SUS/Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte/MG

Ludmila Peres Gargano Centro Colaborador do SUS/Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte/MG

ESPECIALISTAS E COLABORADORES

Elizabeth Regina Comini Forte Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte/MG

Felipe von Glehn Silva Universidade de Brasília, Brasília/DF

Gustavo San Martin Amigos Múltiplos pela Esclerose, São Paulo/SP

Rodrigo Gonçalves Kleinpaul Vieira Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte/MG

Tarso Adoni Associação Brasileira de Neurologia, São Paulo/SP

Avaliação da Subcomissão Técnica de Protocolos Clínicos e Diretrizes

Terapêuticas

A proposta de atualização do PCDT da Esclerose Múltipla foi apresentada em reunião extraordinária

da Subcomissão Técnica de Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas, realizada no dia 22 de
setembro de 2020. A reunião teve a participação de representantes do Departamento de Gestão,
Incorporação e Inovação de Tecnologias em Saúde (DGITIS/SCTIE), Departamento de Ciência e
Tecnologia (DECIT/SCTIE), Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos
(DAF/SCTIE), Secretaria de Vigilância em Saúde (SVS) e Secretaria de Atenção Especializada à Saúde
(SAES). Após a subcomissão, os ajustes necessários foram realizados e, em seguida, a proposta foi
apresentada aos membros do Plenário da Conitec em sua 91ª Reunião Ordinária, os quais
recomendaram favoravelmente o texto.

51
Consulta pública

A Consulta Pública nº 54 do PCDT da Esclerose Múltipla foi realizada entre os dias 27/10/2020 a
23/11/2020. Foram recebidas 165 contribuições no total e salienta-se que todas foram analisadas. O
conteúdo integral das contribuições encontra-se disponível na página da Conitec em:
[Link]
[Link].

Deliberação Final

Os membros da CONITEC presentes na reunião do plenário realizada nos dias 08 e 09 de dezembro de

2020, deliberaram, por unanimidade, recomendar a aprovação do Protocolo Clínico e Diretrizes
Terapêuticas da Esclerose Múltipla. O tema será encaminhado para a decisão do Secretário da SCTIE.
Foi assinado o Registro de Deliberação nº 577/2020.

3. Busca da evidência

Para elaborar esta diretriz, foram realizadas duas revisões sistemáticas (RS): uma sobre o uso de
natalizumabe como primeira escolha de tratamento para a Esclerose Múltipla Remitente Recorrente
(EMRR) em pacientes com alta atividade da doença (AA), e outra sobre a utilização dos medicamentos
modificadores do curso da doença (MMCDs) em gestantes. As revisões foram realizadas por dois
revisores que avaliaram independentemente os títulos e resumos dos artigos, determinaram a
elegibilidade e extraíram os dados. Os dados extraídos foram sumarizados. A evidência foi sintetizada
narrativamente e resumida usando estatísticas descritivas. Quando possível, foi realizada meta-análise
utilizando modelo de efeitos aleatórios, sendo realizadas análises de sensibilidade quando adequado.
A heterogeneidade entre os estudos foi avaliada utilizando o teste I-quadrado.
1. Para responder à questão sobre o uso de natalizumabe como primeira escolha para EMRR em
pacientes com alta atividade da doença foi realizada uma RS com meta-análise. A busca de literatura
foi realizada nas bases de dados MEDLINE (via PubMed), EMBASE e The Cochrane Library. Em caráter
complementar, foi realizada a busca manual por estudos relevantes entre as referências dos estudos
inicialmente selecionados. Entre os desfechos avaliados estão taxa anualizada e incidência de surtos,

52
progressão da incapacidade, atividade radiológica, sobrevivência, incidência de eventos adversos
graves e de leucoencefalopatia multifocal progressiva (Quadro A).
2. Para responder à questão sobre uso de medicamentos modificadores do curso da doença para
tratamento da EMRR em gestantes, foi realizada uma RS com meta-análise. A busca de literatura foi
realizada nas bases de dados MEDLINE (via PubMed), EMBASE e The Cochrane Library. Em caráter
complementar, foi realizada a busca manual por estudos relevantes entre as referências dos estudos
inicialmente selecionados. Entre os desfechos avaliados estão mortalidade materna e fetal/neonatal,
intercorrências na gestação, abortos, nascimentos prematuros, malformações (Quadro B).

Quadro A. Pergunta estruturada utilizada para responder à questão sobre uso de natalizumabe para
EMRR em alta atividade
P População Pacientes adultos (> 18 anos) com esclerose múltipla remitente recorrente (EMRR) em alta atividade da
doença

I Intervenção Natalizumabe

C Comparadores ● Outros medicamentos modificadores da doença (MMDs) disponíveis no SUS:

o Betainterferonas (IFN-1a e 1b)
o Acetato de Glatirâmer (AG)
o Teriflunomida
o Fumarato de Dimetila (DMF)
o Fingolimode

O (Outcomes) Eficácia:
Desfechos ● Taxa anualizada de surtos (definida como o número médio de surtos confirmados por paciente,
ajustada pela duração do acompanhamento para anualizá-la);
● Proporção de pacientes livres de progressão da incapacidade avaliada pelo EDSS;
● Proporção de pacientes sem evidência de atividade da doença (NEDA-3, do inglês No Evidence of
Disease Activity), um desfecho composto que avalia ausência de atividade radiológica, surtos e
progressão da incapacidade;
● Outros desfechos relevantes de eficácia.
Segurança:
● Mortalidade;
● Eventos adversos graves;
● Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LEMP).

S (Study) Revisões Sistemáticas (RS) com ou sem meta-análise, Ensaios Clínicos Randomizados (ECR) de fase III e
Tipo de estudo estudos observacionais.

Quadro B. Pergunta estruturada utilizada para responder à questão sobre uso de medicamentos
modificadores do curso da doença para tratamento da EMRR em gestantes
P População Mulheres adultas (≥ 18 anos), grávidas, diagnosticadas com EMRR

I Intervenção ● Medicamentos modificadores da doença (MMDs) disponíveis no SUS, sem contra-indicação em bula
para uso por gestantes:
o Betainterferona (IFN-1b)
o Glatirâmer (AG)
o Natalizumabe
o Fumarato de dimetila (DMF)
o Fingolimode

C Comparadores ● MMDs disponíveis no SUS, sem contra-indicação em bula para uso por gestantes;
● Não tratar.

O (Outcomes) Segurança:
Desfechos ● Mortalidade;

53
 ● Intercorrências no bebê;
● Intercorrências na gestante.

S (Study) Revisões Sistemáticas (RS) com ou sem meta-análise, Ensaios Clínicos Randomizados (ECR) de fase III e
Tipo de estudo estudos observacionais.

54
Quadro C. Estratégias de busca de evidências nas bases de dados

Bases Estratégia de Busca Artigos Recuperados

Medline (via Search ((((“Multiple Sclerosis”[Mesh] OR “Sclerosis, Multiple” OR “Sclerosis, 666
Pubmed) Disseminated” OR “Disseminated Sclerosis” OR “MS (Multiple Sclerosis)” OR
“Multiple Sclerosis, Acute Fulminating” OR “Multiple Sclerosis, Relapsing-
Remitting”[Mesh] OR “Multiple Sclerosis, Relapsing Remitting” OR “Remitting-
Relapsing Multiple Sclerosis” OR “Multiple Sclerosis, Remitting-Relapsing” OR
“Remitting Relapsing Multiple Sclerosis” OR “Relapsing-Remitting Multiple
Sclerosis” OR “Relapsing Remitting Multiple Sclerosis” OR “Multiple Sclerosis,
Acute Relapsing” OR “Acute Relapsing Multiple Sclerosis”))) AND
((“Natalizumab”[Mesh] OR “Tysabri” OR “Antegren”))) AND (("Interferon beta-
1b"[Mesh] OR “Beta-IFN-1b” OR “Interferon beta 1b” OR “Betaseron” OR “Beta-
Seron” OR “Beta Seron” OR “Extavia” OR “Betaferon” OR "Interferon beta-
1a"[Mesh] OR “beta-1a, Interferon” OR “Interferon beta 1a” OR “beta 1a,
Interferon” OR “Avonex” OR “Rebif” OR “Avonex” OR "Glatiramer Acetate"[Mesh]
OR “Acetate, Glatiramer” OR “Copaxone” OR “Glatiramer” OR "Teriflunomide"
[Supplementary Concept] OR "Dimethyl Fumarate"[Mesh] OR “Fumarate,
Dimethyl” OR “Dimethylfumarate” OR “Tecfidera” OR "Fingolimod
Hydrochloride"[Mesh] OR “Hydrochloride, Fingolimod” OR “Fingolimod” OR
“Gilenia” OR “Gylenia”))
EMBASE S1 Search for: ab([Link]("multiple sclerosis")) OR (Multiple 1716
Sclerosis, Relapsing-Remitting) OR (Multiple Sclerosis, Relapsing Remitting) OR
(Remitting-Relapsing Multiple Sclerosis) OR (Multiple Sclerosis, Remitting-
Relapsing)
S2 Search for: [Link]("natalizumab")
S3 Search for: ab([Link]("glatiramer") OR
[Link]("recombinant beta interferon") OR
[Link]("interferon beta serine") OR
[Link]("teriflunomide") OR [Link]("beta
interferon") OR [Link]("fumaric acid dimethyl ester") OR
[Link]("fingolimod") OR [Link]("beta1a interferon")
OR ("disease modifying therapy"))
S4 Search for: S3 AND S2 AND S1
The Cochrane #1 MeSH descriptor: [Multiple Sclerosis] this term only 23
Library #2 MeSH descriptor: [Multiple Sclerosis, Relapsing-Remitting]
explode all trees
#3 #1 OR #2
#4 MeSH descriptor: [Natalizumab] explode all trees
#5 MeSH descriptor: [Interferon beta-1a] explode all trees
#6 MeSH descriptor: [Interferon beta-1b] explode all trees
#7 MeSH descriptor: [Glatiramer Acetate] explode all trees
#8 MeSH descriptor: [Dimethyl Fumarate] explode all trees
#9 MeSH descriptor: [Fingolimod Hydrochloride] explode all
trees
#10 ("teriflunomide") (Word variations have been searched)
#11 #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 OR #10
#12 #3 AND #4 AND #11

55
Quadro D. Estratégias de busca de evidências nas bases de dados

Bases Estratégia de Busca Artigos Recuperados

Medline (via Search ((((“Multiple Sclerosis”[Mesh] OR “Sclerosis, Multiple” OR “Sclerosis, 172
Pubmed) Disseminated” OR “Disseminated Sclerosis” OR “MS (Multiple Sclerosis)” OR
“Multiple Sclerosis, Acute Fulminating” OR “Multiple Sclerosis, Relapsing-
Remitting”[Mesh] OR “Multiple Sclerosis, Relapsing Remitting” OR “Remitting-
Relapsing Multiple Sclerosis” OR “Multiple Sclerosis, Remitting-Relapsing” OR
“Remitting Relapsing Multiple Sclerosis” OR “Relapsing-Remitting Multiple
Sclerosis” OR “Relapsing Remitting Multiple Sclerosis” OR “Multiple Sclerosis,
Acute Relapsing” OR “Acute Relapsing Multiple Sclerosis”))) AND
(("Pregnancy"[Mesh] OR Pregnancies OR Gestation))) AND (((“Natalizumab”[Mesh]
OR “Tysabri” OR “Antegren”)) OR ("Interferon beta-1b"[Mesh] OR “Beta-IFN-1b”
OR “Interferon beta 1b” OR “Betaseron” OR “Beta-Seron” OR “Beta Seron” OR
“Extavia” OR “Betaferon” OR "Interferon beta-1a"[Mesh] OR “beta-1a, Interferon”
OR “Interferon beta 1a” OR “beta 1a, Interferon” OR “Avonex” OR “Rebif” OR
“Avonex” OR "Glatiramer Acetate"[Mesh] OR “Acetate, Glatiramer” OR
“Copaxone” OR “Glatiramer” OR "Teriflunomide" [Supplementary Concept] OR
"Dimethyl Fumarate"[Mesh] OR “Fumarate, Dimethyl” OR “Dimethylfumarate” OR
“Tecfidera” OR "Fingolimod Hydrochloride"[Mesh] OR “Hydrochloride,
Fingolimod” OR “Fingolimod” OR “Gilenia” OR “Gylenia”))
EMBASE #S1 Searched for: (([Link]("multiple sclerosis")) OR (Multiple 732
Sclerosis, Relapsing-Remitting) OR (Multiple Sclerosis, Relapsing Remitting) OR
(Remitting-Relapsing Multiple Sclerosis) OR (Multiple Sclerosis, Remitting-
Relapsing))
#S2 Searched for: [Link]("natalizumab") OR
([Link]("glatiramer") OR [Link]("recombinant beta
interferon") OR [Link]("interferon beta serine") OR
[Link]("teriflunomide") OR [Link]("beta
interferon") OR [Link]("fumaric acid dimethyl ester") OR
[Link]("fingolimod") OR [Link]("beta1a interferon")
OR ("disease modifying therapy"))
#S3 Searched for: [Link]("pregnancy")
#S4 Searched for: S3 AND S2 AND S1

The Cochrane #1 MeSH descriptor: [Multiple Sclerosis] this term only 1

Library #2 MeSH descriptor: [Multiple Sclerosis, Relapsing-Remitting]
explode all trees
#3 #1 OR #2
#4 MeSH descriptor: [Natalizumab] explode all trees
#5 MeSH descriptor: [Interferon beta-1a] explode all trees
#6 MeSH descriptor: [Interferon beta-1b] explode all trees
#7 MeSH descriptor: [Glatiramer Acetate] explode all trees
#8 MeSH descriptor: [Dimethyl Fumarate] explode all trees
#9 MeSH descriptor: [Fingolimod Hydrochloride] explode all
trees
#10 ("teriflunomide") (Word variations have been searched)
#11 #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 OR #10
#12 MeSH descriptor: [Pregnancy] explode all trees
#13 #3 AND #11 AND #12

56
SELEÇÃO DAS EVIDÊNCIAS

Para responder à questão sobre uso de natalizumabe para EMRR em alta atividade como
primeira linha de tratamento

Após a realização da busca nas bases de dados, 2.404 publicações foram recuperadas, 534 tratava-se
de duplicatas e 59 foram lidas na íntegra. Dois revisores independentes selecionaram estudos para
leitura na íntegra aplicando os critérios de elegibilidade e, nos casos de divergências, um terceiro
revisor realizou a avaliação. Dos 59 estudos lidos na íntegra, 12 cumpriram os critérios de elegibilidade
e foram incluídos na análise, sendo um estudo de eficácia (revisão sistemática de ensaios clínicos
randomizados) e onze de efetividade (estudos observacionais) (Figura A).

Figura A. Fluxograma de seleção dos estudos sobre o uso de natalizumabe para EMRR em alta atividade
como primeira linha de tratamento.

Referências identificadas em fontes

suplementares:
n=2

57
Para responder à questão sobre uso de medicamentos modificadores do curso da doença
para tratamento da EMRR em gestantes

A partir da busca na literatura, foram recuperadas 905 publicações, das quais 182 eram duplicatas.
Após a seleção por títulos e resumos, 66 estudos passaram por análise do texto na íntegra, dos quais
16 cumpriram os critérios de elegibilidade e foram incluídos na análise. Toda a etapa de seleção foi
realizada por dois revisores independentes e, nos casos de divergências, um terceiro revisor foi
acionado. Foram excluídos os artigos nos quais as pacientes saíram do estudo no início da gestação
e/ou os dados destas pacientes não foram apresentados. Também foram excluídos os estudos em que
as pacientes usaram os medicamentos apenas no período pré ou pós-gestacional, ou os que avaliavam
apenas desfechos relacionados à eficácia dos medicamentos, pois este não era o objetivo da revisão.

Figura B. Fluxograma de seleção dos estudos sobre o uso de MMCDs para tratamento da EMRR em
gestantes.

58
DESCRIÇÃO DAS EVIDÊNCIAS SELECIONADAS NA BUSCA

Uso de natalizumabe para EMRR em alta atividade como primeira linha de tratamento

Após busca sistemática na literatura, foram incluídos 12 estudos na análise qualitativa. Uma revisão
sistemática avaliou a eficácia do natalizumabe versus fingolimode no tratamento da EMRR de alta
atividade, por meio de uma meta-análise em rede de ensaios clínicos randomizados. Além desse
estudo, 11 coortes avaliaram a efetividade do natalizumabe em pacientes com EMRR de alta atividade,
quando comparado ao fingolimode.

Eficácia
Huisman e colaboradores (2016)92 realizaram uma revisão sistemática da literatura, seguida de uma
metanálise em rede, a fim de avaliar e comparar a eficácia do fingolimode com relação às demais
terapias modificadoras da doença, no tratamento das formas highly-active (alta atividade - HA) e
rapidly evolving severe (evolução rápida grave - RES) da EMRR.

No estudo, HA EMRR é definida como taxa de surtos inalterada ou aumentada, ou surtos graves
contínuos no último ano, apesar do tratamento com pelo menos um medicamento modificador da
doença. Já a RES é definida como dois ou mais surtos no último ano e uma ou mais lesões identificadas
na ressonância com gadolínio, ou aumento na carga da lesão em T2, comparada com a ressonância
anterior.

A busca da literatura foi conduzida em 2010, seguindo os critérios do protocolo PRISMA, e atualizada
em 2014, nas bases de dados MEDLINE, EMBASE e Cochrane Library. Foram selecionados ensaios
clínicos randomizados, que avaliaram desfechos funcionais e resultados de MRI em pacientes adultos
com HA EMRR ou RES EMRR tratados com fingolimode, IFN, AG, natalizumabe, teriflunomida, DMF ou
alemtuzumabe. Os estudos foram selecionados após leitura de título e resumo por dois revisores
independentes, e as divergências resolvidas por um terceiro revisor. O mesmo processo foi seguido
para leitura e seleção de texto completo. O estudo considerou apenas medicamentos recomendados
para reembolso pelo Serviço Nacional de Saúde da Inglaterra (NHS, do inglês National Health Service),
não considerando natalizumabe como comparador para os pacientes com HA EMRR, já que não há tal
indicação do NHS.

59
A extração dos dados dos estudos foi realizada em formulário próprio, por um revisor e certificado por
um segundo revisor, e a qualidade metodológica dos estudos incluídos foi avaliada seguindo o checklist
do National Institute for Health and Care Excellence (NICE) adaptada do checklist para ECR do Centres
for Reviews and Dissemination (CRD). Para reduzir viés devido à inconsistência entre estudos incluídos
na meta-análise em rede, foram considerados apenas estudos com desenho, população e definições
de subgrupo semelhantes.

Os desfechos de eficácia avaliados foram: taxa de surto anualizada (ARR) aos 12 e 24 meses, ARR a
qualquer momento relatado, diferença na mudança da pontuação inicial da Escala Expandida do
Estado de Incapacidade de Kurtzke (EDSS) em 12 ou 24 meses, diferença na pontuação inicial da EDSS
a qualquer momento, e hazard ratio (HR) de progressão da incapacidade confirmada em 3 e 6 meses.

Foi utilizada uma abordagem bayesiana com intervalos de credibilidade (ICr) para a meta-análise. Para
cada desfecho avaliado, foram considerados ambos modelos de efeitos fixos e randômicos, entretanto,
os modelos de efeitos fixos foram escolhidos, dado o pequeno número de estudos incluídos. Foram
calculadas as probabilidades de cada tratamento específico ser superior a outro − ranqueadas pela
mediana com 95% ICr − a probabilidade P-best e a medida SUCRA.

Foram retornados 4.715 artigos pela estratégia de busca, excluídas as duplicatas. Destes, 8 artigos que
reportaram resultados por grupo de pacientes com HA (n=5) e/ou RES (n=4) foram identificados, sendo
todos análises post hoc de subgrupos de ensaios clínicos randomizados, multicêntricos, duplo-cegos,
de fase três. Dados para análise de eficácia do natalizumabe, fingolimode e DMF foram extraídos dos
ECR AFFIRM, FREEDOMS/FREEDOMS II e DEFINE/CONFIRM, respectivamente. Para avaliação dos
pacientes com HA, o fingolimode pôde ser comparado ao dimetil-fumarato utilizando o placebo como
comparador comum, enquanto para o grupo RES, o fingolimode pôde ser comparado ao natalizumabe,
utilizando também dados de placebo como comparador comum. O risco de viés para as análises de
subgrupo foi incerto.

O resultado da metanálise em rede mostrou que, para o subgrupo de pacientes com a forma RES da
doença, não houve diferença estatisticamente significante na taxa anualizada de surto aos 24 meses
entre fingolimode (0,5 mg, MID) e natalizumabe (300 mg BID) (HR 1,72; 95% ICr 0,84 - 3,53). O valor
SUCRA (%) para o desfecho de TAS aos 24 meses foi de 96,5 (posição no rank; 95% ICr 1 - 2) e 53,4
(posição no rank; 95% ICr 1 - 2) para natalizumabe e fingolimode, respectivamente, e de 89,0 (posição

60
no rank 1; 95% ICr 1 - 2) para natalizumabe e 46,1 (posição no rank 2; 95% ICr 1 - 3) para fingolimode,
no desfecho de 3 meses de progressão da incapacidade aos 24 meses.

QUALIDADE METODOLÓGICA DO ESTUDO INCLUÍDO

A avaliação da qualidade metodológica da revisão sistemática foi realizada com a ferramenta AMSTAR
2. O instrumento é composto por sete domínios que abrangem 16 itens que devem ser respondidos
como “sim”, que corresponde a um resultado positivo, “sim parcialmente”, “não” e “não se aplica”.
Destes, sete domínios são considerado críticos na avaliação, sendo estes: o registro de protocolo (item
2), a adequação da busca na literatura (item 4), a justificativa para a exclusão de estudos individuais
(item 7), a avaliação do risco de viés (item 9), a adequação da meta-análise (item 11), a consideração
do risco de viés na interpretação dos resultados (item 13) e a avaliação da presença e do impacto do
risco de viés (item 15). A confiança nos resultados da revisão avaliada pode ser categorizada em alta
quando nenhuma ou apenas uma fraqueza não crítica está presente, moderada quando há mais de
uma fraqueza não crítica, baixa quando o estudo apresenta uma falha crítica, e criticamente baixa
quando mais de uma falha crítica pode ser identificada93. A avaliação da RS seguida de meta-análise
de Huisman e colaboradores (2016), segundo o AMSTAR-2, está sintetizada no quadro 05, e a confiança
no resultado do estudo foi classificada como criticamente baixa, já que os itens 2, 7 e 15 (considerados
críticos) apresentaram falhas.

Quadro E. Parâmetros para avaliação da qualidade da revisão sistemática incluída, segundo AMSTAR
2
Item Atendido?

1. A pergunta de pesquisa e os critérios de inclusão abrange os componentes do PICO? Sim

2. O relato da revisão contém uma declaração explícita de que os métodos foram

estabelecidos antes da sua realização e uma justificativa para qualquer desvio do Não
protocolo?

3. Os autores explicaram a seleção dos desenhos do estudo para inclusão na revisão? Sim

4. Os autores utilizaram uma estratégia de busca abrangente? Sim

5. Os autores realizaram a seleção dos estudos de forma duplicada? Sim

6. Os autores realizaram a extração de dados de forma duplicada? Sim

7. Os autores forneceram uma lista de estudos excluídos e justificaram as exclusões? Não

61
 8. Os autores descreveram os estudos incluídos com detalhamento adequado? Sim

9. Os autores utilizaram uma técnica satisfatória para avaliar o risco de viés nos estudos Sim,
individuais que foram incluídos na revisão? parcialmente

10. Os autores relataram as fontes de financiamento para os estudos incluídos na

Não
revisão?

11. Se a meta-análise foi justificada, os autores da revisão utilizaram métodos

Sim
apropriados para a combinação estatística de resultados?

12. Se a meta-análise foi realizada, os autores avaliaram o impacto potencial do risco de

viés nos estudos individuais sobre os resultados da meta-análise ou outra síntese de Não
evidências?

13. Os autores levaram em consideração o risco de viés dos estudos individuais ao

Sim
interpretar/ discutir os resultados da revisão?

14. Os autores forneceram uma explicação e uma discussão satisfatória para qualquer
Não
heterogeneidade observada nos resultados da revisão?

15. Se realizaram síntese quantitativa, os autores fizeram uma investigação adequada do

viés de publicação (pequeno viés de estudo) e discutiram seu provável impacto nos Não
resultados da revisão?

16. Os autores relataram quaisquer fontes potenciais de conflito de interesses, incluindo

Sim
qualquer financiamento recebido para a realização da revisão?

EVIDÊNCIAS DE MUNDO REAL

Foram incluídos na RS e meta-análise 11 estudos de vida real, comparando natalizumabe e fingolimode

para tratamento de pacientes com EMRR de alta atividade. As características gerais dos estudos
incluídos estão sumarizadas no Quadro E. A partir dos resultados extraídos desses estudos, foram
realizadas meta-análises para os desfechos de efetividade e segurança com dados quantitativos
disponíveis (seção [Link].1).

62
Quadro F. Quadro de sumarização das características dos estudos observacionais incluídos

ESTUDO DELINEAMENTO DESFECHOS QUALIDADE

Barbin et al., 2016 94 Estudo observacional Desfecho primário de BAIXA
retrospectivo conduzido em 27 efetividade:
Participantes: hospitais universitários na ● Proporção de pacientes com
Total: 629 França, a partir da base de pelo menos uma recidiva no
Natalizumabe: 326 dados European Database for primeiro ano de
Fingolimode: 303 Multiple Sclerosis Software. tratamento.
Desfechos secundários:
Características dos pacientes Critérios de elegibilidade ● Proporção de pacientes com
na linha de base: definidos: pelo menos uma recaída aos
EDSS médio (DP): 2,6 (1,3) ● Idade entre 18 e 65 anos; 2 anos de tratamento;
Surtos no ano anterior – n (%): ● Pontuação na escala (EDSS) ● Proporção de pacientes com
● ≥ 1: 526 (83,6%) variando entre 0 e 5,5, progressão da incapacidade
● ≥ 2: 311 (49,4%) ● Início de uso do definida por qualquer
natalizumabe ou aumento na pontuação do
fingolimode entre 1 de EDSS aos 12 e 24 meses
janeiro de 2011 e 1 de (mais ou menos 3 meses)
janeiro de 2013 em comparação com a linha
● Ter ressonância magnética e de base;
avaliação do EDSS no ano ● Proporção de pacientes com
anterior ao início do pelo menos uma lesão
tratamento disponível; aumentada do gadolínio em
Pacientes com histórico de uso comparação com a
prévio de medicamentos ressonância magnética na
modificadores do curso da linha de base;
doença não foram incluídos. ● Proporção de pacientes com
pelo menos uma nova lesão
T2 em ressonância
magnética realizada aos 12
e 24 meses (mais ou menos
3 meses) em comparação
com a ressonância
magnética na linha de base.
Baroncini et al., 2016 95 Estudo observacional
Desfechos primários BOA
prospectivo conduzido em dois ● Tempo da primeira
266 participantes inicialmente - centros italianos de esclerose recaída; e
Coorte não ajustada múltipla. ● Taxa de recaída
Natalizumabe: 126 102 pacientes em cada braço anualizada (ARR) após 12
Fingolimode: 140 depois de um ajustamento por e 24 meses.
escores de propensão. Desfechos Secundários
204 participantes - Coorte ● Pontuação no EDSS aos 12
ajustada Pacientes com EMRR que e 24 meses;
Natalizumabe: 102 iniciaram fingolimode ou
● Tempo para agravamento
Fingolimode: 102 natalizumabe devido à falha no da incapacidade - definido
uso de agentes injetáveis de como aumento da
primeira linha (IFNs ou AG) com pontuação no EDSS de ≥ 1
seguimento de 24 meses. ponto (≥ 1,5 pontos se o
EDSS da linha de base = 0
● Os critérios de exclusão e ≥ 0,5 pontos se o EDSS
foram idade < 18 anos, linha base = 5,5)
confirmada após 6 meses;

63
 ● Tratamento com ● Tempo para melhoria da
imunossupressores no incapacidade - definido
ano anterior, como uma diminuição do
● EM primariamente escore EDSS de ≥ 1 ponto
progressiva nos pacientes com EDSS
● Tratamento prévio com basal ≥ 1.5, confirmada
fingolimode ou após 6 meses;
natalizumabe. ● Percentual de pacientes
com atividade cerebral
comprovada por RM
(ressonância magnética)
- definida como a
presença de ≥ 1
nova/crescente Lesão T2
em relação à RM cerebral
anterior
e/ou a presença de ≥ 1
lesão marcada por
gadolínio (gadolínio +) -
aos 12 e 24 meses;
● Tempo para a primeira
evidência de atividade da
doença de acordo com
nenhuma evidência de
atividade da doença
(NEDA-3: sem recidivas,
sem atividade de
ressonância magnética
cerebral e nenhuma piora
da deficiência
previamente definida)
Curti et al., 2019 96 Estudo observacional, Desfechos primários BOA
retrospectivo, multicêntrico, ● Taxa de recaída
281 pacientes (157 envolvendo três centros de EM anualizada (ARR) após
natalizumabe; 124 no norte da Itália (Parma - PA, 12 e 24 meses.
fingolimode). Após a Modena - MO e Ferrara - FE), ● Tempo da primeira
correspondência do escore de aprovados pelos comitês de recaída.
propensão, os grupos da coorte ética locais.
ajustada apresentam 102 Desfechos secundários
pacientes para natalizumabe e Incluídos pacientes com EM ● Proporção de pacientes
102 para fingolimode. remitente recorrente (RR) de com ≥1 recaída após 12 e
acordo com o critério de 24 meses.
Características dos indivíduos McDonald (2005-2010) que ● Proporção de pacientes
na linha de base: foram tratados com pelo com progressão da
Natalizumabe: 102 menos uma dose de doença após 12 e 24
participantes natalizumabe ou fingolimode, meses, confirmados
Tempo de tratamento - média de acordo com os critérios de após 6 meses (definido
(DP): 36,3 (8,59) elegibilidade de doença como EDSS aumentado
Sexo (%F): 70,6 altamente ativa fornecidos pela ≥1 ponto se o escore
Centro de Tratamento Agência Europeia de EDSS basal for <5,5 ou
(PA/MO/FE/%): Medicamentos (EMA). ≥0,5 ponto se o EDSS
(32,3/27,5/40,2) Foram excluídos pacientes com basal pontuação ≥5,5,
Lesões de gadolínio de baseline dados incompletos. sem recidivas).
(%): 22,5

64
Critério de alta atividade (%): ● Proporção de pacientes
81,4 com regressão da
Números de surtos no ano doença após 12 e 24
anterior - média (DP): 1,35 meses, confirmados
(0,93) após 6 meses (definido
EDSS de base - média (DP): 3,1 como diminuição de ≥1
(1,35) EDSS ponto se o escore
Duração da doença - média EDSS basal for <5,5 ou
(DP): 91,5 (90,1) ≥0,5 ponto se o EDSS
basal for ≥5,5, sem
Fingolimode: 102 participantes recidivas).
Tempo de tratamento - média ● Número médio de lesões
(DP): 38,2 (9,06) T2 / gadolínio novas /
Sexo (%F): 70,6 ampliadas no
Centro de Tratamento seguimento da RM após
(PA/MO/FE/%): 12 e 24 meses.
(34,3/28,4/37,3) ● Proporção de pacientes
Lesões de gadolínio de baseline com ≥1 lesão T2 e
(%): 22,5 gadolínio
Critério de alta atividade (%): nova/aumentada na RM
90,2 após 12 e 24 meses
Números de surtos no ano (Atividade Única
anterior - média (DP): 1,23 Combinada, CUA).
(0,91) ● Proporção de pacientes
EDSS de base - média (DP): 3,2 com “Nenhuma
(1,58) evidência de atividade
Duração da doença - média da doença” (NEDA-3),
(DP): 115,9 (81,33) definida como ausência
de recidivas clínicas, CUA
e doenças confirmadas
progressão da
capacidade (CDP) após
12 e 24 meses de terapia.
Gajofatto et al., 2014 97 Estudo observacional Desfechos de efetividade: BAIXA
retrospectivo, com base em ● Tempo para recidiva;
57 indivíduos que receberam dados clínicos e de ressonância ● Taxa de recidiva;
natalizumabe e 30 que magnética coletados ● Mudança no escore da
receberam fingolimode por um prospectivamente. escala EDSS;
período médio de 23 (1 a 63) e ● Novas lesões que
22 (2 a 35) meses, Pacientes com EMRR tratados aumentam T2/gadolínio
respectivamente foram com natalizumabe ou na RM.
incluídos. fingolimode no Hospital
Verona, Itália.
Características dos indivíduos
na linha de base:
Natalizumabe: 57 participantes
Idade, anos - média (DP): 38,0
(9,3)
Duração da doença - mediana:
8,4 (0,5-35,1)
Sexo (%F): 75,4
Surtos no ano anterior -
mediana: 2 (0-4)
EDSS de base - mediana: 3 (2-8)

65
Lesões de gadolínio (%):
Presente 40,4
Ausente 59,6
Tratamento prévio (%): 0
medicamento 8,8 / 1
medicamento 52,6 / igual ou
mais de 2 medicamentos 38,6
Tratamento no ano prévio (%):
Sim 91,2 / Não 8,8

Fingolimode: 30 participantes
Idade, anos - média (DP): 39,0
(7,8)
Duração da doença - mediana:
11,1 (1,1-30,2)
Sexo (%F): 70,0
Surtos no ano anterior -
mediana: 1 (0-2)
EDSS de base - mediana: 2.5 (0-
5,5)
Lesões de gadolínio (%):
Presente 26,7
Ausente 73,3
Tratamento prévio (%): 0
medicamento 3,3 / 1
medicamento 66,6 / igual ou
mais de 2 medicamentos 30,1
Tratamento no ano prévio (%):
Sim 96,7 / Não 3,3
Koch-Henriksen et al., 2017 98 Estudo observacional Desfechos de efetividade: BOA
prospectivo, conduzido a nível ● Taxa anualizada de surtos
Tempo médio de nacional na Dinamarca. (ARR);
acompanhamento: 1,8 anos ● Incidência de surtos
Critério de elegibilidade: (sintomas neurológicos
Participantes (após ● Pacientes que iniciaram o novos ou agravantes, que
pareamento): tratamento com ocorrem em dias ou
Natalizumabe: 464 natalizumabe ou semanas, com duração de
Fingolimode: 464 fingolimode entre 1 de julho pelo menos 24 horas na
de 2011 e 31 de março de ausência de febre);
Características dos indivíduos 2015. ● Taxas de surtos tratados
na linha de base: com esteroides;
Taxa de surto antes do Os pacientes dos dois grupos de ● Proporção de pacientes
tratamento (média ± DP): tratamento foram pareados por livres de surtos;
Natalizumabe: 1,06 ± 0,95 Propensity Score Matching, ● Tempo até o primeiro surto;
Fingolimode: 1,05 ± 1,10 comparando as variáveis da ● Proporção de pacientes com
linha de base que provaram ser piora ou melhora do EDSS e
Escore do EDSS (média ± DP): preditores das taxas de surto e relação à linha de base.
Natalizumabe: 3,15 ± 1,60 da escolha do medicamento de
Fingolimode: 3,08 ± 1,50 segunda linha com um valor-p <
0,10.
Preziosa et al., 2019 99Estudo prospectivo, Desfechos de efetividade: BOA
longitudinal, aberto e não ● Alterações no EDSS e MFSC;
Tempo de seguimento: 24 randomizado, conduzido em ● Incidência de surto;
meses um único centro. ● Taxa Anualizada de Surto;
66
Participantes - n (%): Critérios de inclusão: ● NEDA-3 (No Evidence of
Natalizumabe: 30 (54,5) ● pacientes com EMRR, Disease Activity);
Fingolimode: 25 (45,5) falhados ao tratamento de ● Desempenho cognitivo;
primeira linha, iniciando ● Fadiga;
Características dos indivíduos tratamento com ● Depressão;
na linha de base: natalizumabe ou ● Alterações radiológicas.
AAR no ano anterior (média ± fingolimode
DP): ● idade entre 18 e 65 anos;
Natalizumabe: 1,20 ± 0,81 ● EDSS < 6,0.
Fingolimode: 1,00 ± 0,82 Critérios de exclusão:
● tratamento sintomático
AAR nos 2 anos anteriores estável por menos de 3
(média ± DP): meses;
Natalizumabe: 0,82 ± 0,55 ● contraindicação à realização
Fingolimode: 0,88 ± 0,60 de ressonância magnética;
● presença de outras
EDSS (média ± DP): comorbidades;
Natalizumabe: 2,36 ± 1,26 ● histórico de abuso de drogas
Fingolimode: 2,63 ± 1,46 ou álcool;
● gravidez ou lactação.
Lesões hiperintensas em T2
(média ± DP):
Natalizumabe: 9,40 ± 11,40
Fingolimode: 9,20 ± 8,90

Pacientes com lesões pelo

gadolínio (n | %):
Natalizumabe: 8 | 27%
Fingolimode: 4 | 16%
Prosperini et al., 2017 100 Estudo observacional, Desfechos de efetividade: BOA
retrospectivo e multicêntrico, ● NEDA-3 (do inglês, No
n = 783 participantes da fase pós-comercialização Evidence of Disease Activity,
Tempo de seguimento: 24 dos medicamentos fingolimode definida como ausência de
meses e natalizumabe. surtos, piora da
Os participantes incluídos incapacidade e atividade
Características dos indivíduos foram divididos em dois grupos: radiológica);
na linha de base: 1. GRUPO A (não ● Tempo até o surto (surto
GRUPO A respondedores): pacientes definido como qualquer
Natalizumabe: 215 (37,9%) com EMRR que novo sintoma neurológico,
Fingolimode: 202 (35,6%) apresentaram ≥ 2 recaídas, não associado a outras
GA ou IFN-B: 150 (26,5%) ou 1 recaída associada a um causas, com duração de
Após pareamento, todos os escore residual de EDSS> 2,0 pelo menos 24 horas e
grupos ficaram com 110 no ano anterior ao estudo, acompanhado por novos
participantes enquanto em uso de GA ou sinais neurológicos);
Escore EDSS (média ± DP): IFNB e, portanto, iniciaram ● Piora da incapacidade
Natalizumabe não-pareados tratamento com NTZ ou (definida como aumento de
(pareados): 2,6 ± 1,2 (2,7 ± 1,1) FNG. Pacientes com ≥ 1,5 pontos se EDSS basal =
Fingolimode não-pareados exposição prévia a DMDs 0, aumento de ≥ 1,0 pontos
(pareados): 2,7 ± 1,3 (2,6 ± 1,1) não foram considerados se EDSS basal < 5,5) ou
GA ou IFNB não-pareados para este estudo. aumento de ≥ 0,5 pontos se
(pareados): 2,5 ± 1,2 (2,7 ± 1,3) 2. GRUPO B (pacientes com o EDSS basal era ≥ 5,5
Número de surtos no ano alta atividade e virgens de confirmado com 6 meses de
anterior (média ± DP): tratamento): pacientes com intervalo);
EMRR que nunca haviam

67
Natalizumabe não-pareados sido tratados com outro ● Melhora da incapacidade
(pareados): 1,7 ± 0,7 (1,4 ± 0,5) DMD e tiveram ≥ 2 surtos no (definida como uma
Fingolimode não-pareados ano anterior e ≥ 1 lesão que diminuição sustentada de ≥
(pareados): 1,4 ± 0,8 (1,4 ± 0,6) aumentada pelo gadolínio 1 ponto no EDSS,
GA ou IFNB não-pareados na ressonância magnética. confirmada no final do
(pareados): 1,3 ± 0,5 (1,4 ± 0,5) Esses pacientes foram seguimento de 24 meses);
Lesão pelo gadolíneo (n|%): submetidos ao início do ● Atividade radiológica
Natalizumabe não-pareados natalizumabe ou FNG como (definida como a ocorrência
(pareados): 142 | 66% (67 | primeiro tratamento. de ≥ 1 lesão aumentada pelo
60,9%) Também incluímos um gadolínio, ou ≥ 1 nova lesão
Fingolimode não-pareados grupo de pacientes que hiperintensa em T2).
(pareados): 105 | 52% (66 | atenderam ao mesmo
60%) critério, mas iniciaram IFNB-
GA ou IFNB não-pareados 1b ou GA (INJ) em altas
(pareados): 93 | 62% (69 | doses devido à preferência
62,7%) do paciente ou à
GRUPO B indisponibilidade de uma
Natalizumabe: 60 (27,8%) DMD alternativa.
Fingolimode: 63 (29,2%)
GA ou IFN-B: 93 (43,0%)
Após pareamento, todos os
grupos ficaram com 40
participantes
Escore EDSS (média ± DP):
Natalizumabe não-pareados
(pareados): 2,8 ± 1,4 (2,1 ± 0,8)
Fingolimode não-pareados
(pareados): 2,5 ± 1,1 (2,1 ± 0,9)
GA ou IFNB não-pareados
(pareados): 1,8 ± 0,8 (2,1 ± 0,9)
Número de surtos no ano
anterior (média ± DP):
Natalizumabe não-pareados
(pareados): 2,1 ± 0,8 (2,1 ± 0,7)
Fingolimode não-pareados
(pareados): 2,0 ± 0,7 (2,1 ± 0,6)
GA ou IFNB não-pareados
(pareados): 2,1 ± 0,5 (2,2 ± 0,6)
Totaro et al., 2015 101 Estudo longitudinal, ● % de pacientes livres de BAIXA
prospectivo e observacional, atividade da doença;
391 participantes conduzido em quatro centros. ● % de pacientes livres de
Critérios de elegibilidade: evolução em pelo menos
Características dos indivíduos 1.0 no EDSS;
na linha de base: 1. GRUPO A (Natalizumabe) ● % de pacientes livres de
Natalizumabe: 197 ● Pacientes que já faziam uso novas lesões T2 ou
Fingolimode: 194 de imunomoduladores há aumentadas pelo gadolínio;
pelo menos 12 meses e: ● Variações na ARR.
EDSS no ano precedente ao tiveram dois surtos no
tratamento: último ano ou um surto com
Natalizumabe: 2,3土 0,95 recuperação incompleta e
Fingolimode: 2,5土 1,14 disfunção residual (EDSS ≥
2.0); com no mínimo 9
ARR no ano precedente ao lesões T2 (RM), ou aumento
tratamento: na carga de uma lesão, ou

68
Natalizumabe: 1,9土0,72 pelo menos uma lesão
Fingolimode: 1,1土0,74 aumentada pelo gadolínio.
Ou
Pacientes com atividade à ● Pacientes com EM grave em
imagem de RM: rápida evolução, mesmo
Natalizumabe: 96,4% que não tratados
Fingolimode: 70,7% previamente com
imunomoduladores e: com
≥ 2 surtos com aumento de
disfunção no último ano
(EDSS ≥ 2.0); e com novas
lesões T2 ou aumentadas
pelo gadolínio nos últimos
12 meses.

2. GRUPO B (Fingolimode):
● Pacientes que já faziam uso
de imunomoduladores há
pelo menos 12 meses e:
tiveram pelo menos um
surto no último ano; e com
no mínimo 9 lesões T2 (RM),
ou aumento na carga de
uma lesão, ou pelo menos
uma lesão aumentada pelo
gadolínio.
Ou
● Pacientes com EM grave em
rápida evolução, mesmo
que não tratados
previamente com
imunomoduladores e: com
≥ 2 surtos com aumento de
disfunção no último ano; e
com novas lesões T2 ou
aumentadas pelo gadolínio
nos últimos 12 meses.
Frisell et al., 2015 102 Estudo observacional, ● Descontinuação do BOA
longitudinal prospectivo, com tratamento;
1516 participantes apresentação dos resultados ● Motivo da descontinuação
Natalizumabe: 640 para os primeiros 12 meses de do tratamento.
Fingolimode: 876 tratamento.

Características dos indivíduos Foram incluídos todos os

na linha de base: participantes de um outro
Média do EDSS: estudo (MS Epidemiology
Natalizumabe (SD): 2,4 (1,7) Study) que iniciaram
Fingolimode (SD):2,5 (1,7) tratamento com natalizumabe
ou fingolimode entre 1 de
agosto de 2011 até 31 de
outubro de 2013.

69
 Os dados dos pacientes foram
coletados no baseline e em
intervalos de seis meses.
Braune et al., 2013 103 Estudo longitudinal ● Taxa de surto no primeiro BOA
observacional e prospectivo, ano de tratamento;
427 participantes com 24 meses de ● Piora na escala EDSS (1
Natalizumabe: 237 acompanhamento. Foram ponto se linha de base
Fingolimode: 190 incluídos pacientes alemães menor que 5,5; ou 0,5 ponto
que faziam parte da rede se linha de base igual ou
Características dos indivíduos NeuroTransConcept. superior a 5,5).
na linha de base:
Média do EDSS: Os dados foram coletados nas
Natalizumabe: 3,3土1,8 consultas clínicas, que
Fingolimode: 2,3土1,6 aconteciam com frequência
trimestral.
Média anual de surtos:
Natalizumabe: 0,42土0,84
Fingolimode: 0,34土0,69
Kalincik et al., 2015 104 Estudo observacional ● Taxa anual de surto; BOA
longitudinal prospectivo. Foi ● Proporção de indivíduos
792 participantes, dos quais multicêntrico (ao todo, 66 livres de surtos;
578 foram pareados. centros especializados em EM). ● Proporção de pacientes
livres de progressão da
Natalizumabe não-pareados Critérios de inclusão: doença;
(pareados): 560 (407) Foram selecionados indivíduos ● Descontinuação do
Fingolimode não-pareados com EM remitente-recorrente tratamento.
(pareados): 232 (171) que abandonaram o
tratamento com interferon-
Média anual de surtos no beta ou AG (devido à presença
baseline: de surtos ou progressão da
Natalizumabe não-pareados doença nos últimos seis meses)
(pareados): 1.68 土 1.09 (1.53 e migraram para fingolimode
土1.04) ou natalizumabe, desde que o
Fingolimode não-pareados intervalo entre os
(pareados): 1.20 土 0.85 (1.29 medicamentos tenha sido
土0.86) inferior a 3 meses.
Critérios de exclusão:
Indivíduos que participaram de
ensaios clínicos envolvendo o
uso de teriflunomida, DMF,
fingolimode, cladribina,
mitoxantrona ou natalizumabe.

70
RESULTADOS DE EFETIVIDADE E SEGURANÇA

a) Taxa anualizada de surto (ARR, do inglês annualized relapse rate)

Para o desfecho taxa anualizada de surtos, foi realizada uma meta-análise comparando a efetividade
do natalizumabe versus fingolimode após um período de tratamento de 12 meses. Nessa meta-análise
foram incluídos quatro estudos96–99, totalizando 1267 participantes. A ARR representa a incidência
média de surtos ajustada por ano. Dessa forma, a intervenção favorecida é aquela que apresenta a
menor taxa, ou seja, menor incidência de surto. Na comparação entre natalizumabe e fingolimode,
não foi observada diferença estatisticamente significante entre os dois grupos após 12 meses de
tratamento, com uma diferença média (DM) de surtos de -0,13 [(IC95%: - 0,26 – 0,00) I²= 65%; p =
0,05]. A alta heterogeneidade identificada ocorre em função do estudo Koch-Henriksen et al. (2017)
98
, que apresenta diferente sentido do efeito, com alto peso na meta-análise, em função do estreito
intervalo de confiança. Retirando esse estudo, a heterogeneidade é anulada [DM = -0,20 (IC95%: -0,32
– -0,09) I²= 0%; p = 0,0006] e o resultado torna-se significativo estatisticamente, favorecendo o
natalizumabe (Figura C).

Figura C. Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de taxa anualizada de surto em 12 meses

A taxa anualizada de surtos após 24 meses de tratamento também foi meta-analisada. Contudo, só
foram incluídos dois estudos96,99 que avaliaram este desfecho, chegando a uma população total de 259
indivíduos. Igualmente ao que havia sido demonstrado no primeiro ano de tratamento, não foi
observada diferença estatisticamente significante entre os grupos de pacientes tratados com
natalizumabe ou fingolimode [DM = -0,02 (IC95%: -0,20 – 0,17), p = 0,86]. Nesta meta-análise,
entretanto, os estudos apontaram efeitos em direções opostas, o que conferiu maior heterogeneidade
ao resultado encontrado (I² = 75%) (Figura D).

71
Figura D. Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de taxa anualizada de surto em 24 meses

b) Ausência de surto

O desfecho ausência de surto após seis meses de tratamento foi analisado, sendo incluídos dois
estudos99,104 que contaram com 633 participantes. A meta-análise apontou que os pacientes que foram
tratados com natalizumabe apresentaram menor chance de ocorrência de surtos do que aqueles que
receberam fingolimode [Odds Ratio (OR) = 2,85 (IC95%: 1,19 – 6,81) I² = 13%, p = 0,02]. Apesar do
amplo intervalo de confiança encontrado em Preziosa et al., houve significância estatística no
resultado final desta meta-análise (Figura E).

Figura E. Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de ausência de surto em seis meses

Da mesma maneira, a ausência de surto após 12 meses de tratamento também foi meta-analisada (9
estudos94–97,99–101,103,104, 2.796 participantes), demonstrando novamente com significância estatística
que os indivíduos tratados com natalizumabe têm menores chances de ocorrência de surtos, quando
comparados àqueles em uso do fingolimode [OR = 1,69 (IC95%: 1,15 – 2,47) I² = 74%, p = 0,007].
Contudo, este desfecho apresentou alta heterogeneidade, o que pode ser explicado pela dispersão
nos resultados individuais de cada estudo (Figura F).

72
Figura F. Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de ausência de surto em 12 meses

Também foi realizada uma meta-análise para a ausência de surto após 24 meses de tratamento. Neste
desfecho foram incluídos 4 estudos94–96,99 que totalizaram 1092 indivíduos. A exemplo dos resultados
anteriores, os pacientes tratados com natalizumabe apresentaram menores chances de ocorrência de
surto do que aqueles tratados com fingolimode [OR = 2,28 (IC95%: 1,25 – 4,13), I² = 67%, p = 0,007].
Este resultado foi estatisticamente significante (Figura G).

Figura G. Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de ausência de surto em 24 meses

c) Número de lesões aumentadas no gadolínio

Não foi possível meta-analisar o número de lesões aumentadas no gadolínio após 12 e 24 meses, uma
vez que só dois estudos96,99 retrataram este desfecho e, em um deles, não foi possível realizar
estimativa de efeito, conforme demonstrado nas Figuras H e I.

73
Figura H. Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de número de lesões aumentadas no
gadolínio em 12 meses

Figura I. Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de número de lesões aumentadas no gadolínio

em 24 meses

d) Pacientes com lesão aumentada no gadolínio

Para o desfecho número de pacientes com lesão aumentada no gadolínio, foram realizadas duas meta-
análises comparando o uso de natalizumabe com o de fingolimode - uma após 12 meses de tratamento
e outra após 24 meses. Nos primeiros 12 meses, foram analisados três estudos 94,97,99 que
contemplaram 473 indivíduos. Observou-se menores chances de detecção de lesões
realçadas/aumentadas pelo gadolínio no grupo tratado com natalizumabe [OR = 0,17 (IC95%: 0,07 –
0,41) I² = 6%, p < 0,0001) (Figura J). Apesar do amplo intervalo de confiança de dois estudos incluídos,
o resultado final foi estatisticamente significante. Na análise do desfecho após 24 meses de tratamento
foram incluídos dois estudos94,99 com 346 indivíduos onde, de maneira similar aos 12 meses, foram
demonstradas menores chances de detecção de lesões realçadas/aumentadas pelo gadolínio no grupo
tratado com natalizumabe [OR = 0,40 (IC95%: 0,20 – 0,78) I²= 6%, p < 0,0001] (Figura K).

74
Figura J. Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de número de pacientes com lesões
aumentadas no gadolínio em 12 meses

Figura K. Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de número de pacientes com lesões

aumentadas no gadolínio em 24 meses

e) Número de lesões novas ou aumentadas em T2

Para o desfecho de número de lesões novas ou aumentadas em T2, foi realizada uma meta-análise
para 12 meses e outra para 24 meses de tratamento, ambas abrangendo dois estudos 96,99 e 259
participantes. Aos 12 meses, não foi identificada diferença estatisticamente significante entre
natalizumabe e fingolimode para a incidência de lesões em T2 [OR= -0,13 (IC95%: -0,39 – 0,13) I²= 0%;
p=0,32] (Figura L). Já aos 24 meses, a meta-análise favoreceu o natalizumabe, com uma diferença
média estatisticamente significante no número de lesões novas ou aumentadas em T2 [OR= -0,51,
(IC95%: -0,86 – -0,17) I²= 4%; p=0,003] comparado ao fingolimode (Figura M).

Figura L. Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de número de lesões novas ou aumentadas

em T2 em 12 meses

75
Figura M. Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de número de lesões novas ou aumentadas
em T2 em 24 meses

f) Pacientes com lesões hiperintensas novas ou aumentadas em T2

Foram realizadas duas meta-análises para o desfecho de número de pacientes com lesões
hiperintensas novas ou aumentadas em T2, uma aos 12 meses (4 estudos94,95,97,99, 672 participantes) e
outra aos 24 meses (3 estudos, 259 participantes) de tratamento. Em 12 meses, o natalizumabe
apresentou efeito protetor, reduzindo a chance de surgimento de lesões em T2 com significância
estatística [OR=0,33 (IC95%: 0,16 – 0,68) I²= 54%; p=0,002] (Figura N). A heterogeneidade identificada
se deu em função do estudo Baroncini et al., que ao ser retirado resulta em um I² de 0%, sem alterar
a significância estatística. Os mesmos resultados foram encontrados na meta-análise aos 24 meses de
tratamento94,95,99, favorecendo o natalizumabe em comparação ao fingolimode com significância
estatística [OR=0,23 (IC95%: 0,07 – 0,79) I²= 82%; p=0,02] (Figura O). Da mesma forma que aos 12
meses, o estudo de Baroncini et al. foi o responsável pela alta heterogeneidade. Uma vez removido
esse estudo, o I² se igualou a 0.

Figura N. Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de número de pacientes com lesões novas ou
aumentadas em T2 em 12 meses

76
Figura O. Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de número de pacientes com lesões novas ou
aumentadas em T2 em 12 meses

g) Ausência de atividade radiológica em 12 meses

Para o desfecho de ausência de atividade radiológica em 12 meses, foram incluídos na meta-análise

dois estudos100,101 e 611 participantes. O resultado favoreceu o natalizumabe, com significância
estatística [OR=2,73 (IC95%: 1,86 – 4,02) I²= 0%; p<0,00001], com maior chance de os pacientes não
apresentarem atividade radiológica em comparação ao fingolimode (Figura P).

Figura P. Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de ausência de atividade radiológica em 12

meses

h) Pacientes sem evidência de atividade da doença

A meta-análise do número de pacientes que atingiram o desfecho de ausência de evidência de

atividade da doença (NEDA-3, do inglês No Evidence of Disease Activity) foi realizada para a
comparação entre natalizumabe e fingolimode aos 12 (cinco estudos95,96,99–101 e 1.074 participantes) e
24 meses de tratamento (três estudos95,96,99 e 463 participantes). O NEDA-3 é um desfecho composto,
que considera três parâmetros: ausência de atividade radiológica, ausência de progressão da
incapacidade e ausência de surtos. Aos 12 meses, o tratamento com natalizumabe foi estatisticamente
favorecido [OR=2,12 (IC95%: 1,59 – 2,84) I²= 20%; p<0,00001], aumentando a chance de atingir NEDA-
3 em mais de duas vezes em comparação ao fingolimode (Figura Q). A meta-análise de NEDA-3 aos 12
meses também favoreceu o natalizumabe, com significância estatística [OR=3,07 (IC95%: 2,05 – 4,59)
I²= 0%; p<0,00001], em comparação ao fingolimode (Figura R).
77
Figura Q. Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de número de pacientes que atingiram NEDA-
3 em 12 meses

Figura R. Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de número de pacientes que atingiram NEDA-
3 em 24 meses

i) Pacientes com melhora do EDSS em 12 meses

A meta-análise do número de pacientes com melhora do EDSS em 12 meses incluiu dois estudos94,98 e
1.458 participantes. Não foi identificada diferença entre os tratamentos com natalizumabe e
fingolimode para esse desfecho [OR=1,00 (IC95%: 0,81 – 1,25) I²= 0%; p = 0,98]. Foi identificada, ainda,
imprecisão na estimativa de efeito, evidenciada pelos amplos intervalos de confiança dos estudos
(Figura S).

Figura S. Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de número de pacientes com melhora do EDSS
em 12 meses

78
j) Pacientes com estabilização no EDSS em 24 meses

A meta-análise do número de pacientes com estabilização do EDSS em 24 meses incluiu dois98,101

estudos e 1.319 participantes. Não foi identificada diferença entre os tratamentos com natalizumabe
e fingolimode para esse desfecho [OR=1,10 (IC95%: 0,66 – 1,85) I²= 51%; p = 0,71]. Muito embora
apenas dois estudos tenham sido incluídos nessa meta-análise, uma alta heterogeneidade foi
identificada. Provavelmente isso ocorreu em função de os estudos incluídos apresentarem diferentes
magnitudes e direções do efeito, além de diferentes amplitudes no intervalo de confiança; impactando
tanto na precisão quanto na consistência da estimativa de efeito (Figura T).

Figura T. Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de número de pacientes com estabilização do

EDSS em 24 meses

k) Progressão da incapacidade

O desfecho de progressão da incapacidade foi avaliado aos 12 e 24 meses de tratamento. Para a meta-
análise de progressão em 12 meses, foram incluídos seis estudos95,96,99,100,103,104 e 1688 participantes.
Não foi identificada diferença estatisticamente significante entre os tratamentos para esse desfecho
[OR=1,05 (IC95%: 0,36 – 1,31) I²= 35%; p = 0,83] (Figura U). Aos 24 meses95,96,99 também não foi
identificada diferença estatisticamente significante na progressão da incapacidade entre natalizumabe
e fingolimode [OR=0,96 (IC95%: 0,50 – 1,86) I²= 0%; p = 0,90] (Figura V).

Figura U. Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de número de pacientes com progressão da

incapacidade em 12 meses

79
Figura V. Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de número de pacientes com progressão da
incapacidade em 24 meses

l) Descontinuação do tratamento em 12 meses

A meta-análise de descontinuação do tratamento em 12 meses incluiu três estudos97,102,104 e 2.181

participantes. Não foi identificada diferença estatisticamente significante entre o tratamento com
natalizumabe e fingolimode para esse desfecho [OR=0,86 (IC95%: 0,68 a 1,53), I² = 82%, p = 0,68]
(Figura X). Cabe ressaltar a alta heterogeneidade identificada, decorrente dos estudos com diferentes
magnitudes e direções de efeito, além de ser observada também grande imprecisão na estimativa de
efeito.

Figura X. Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de número de pacientes que descontinuaram

o tratamento em 12 meses

AVALIAÇÃO DA QUALIDADE METODOLÓGICA DOS ESTUDOS INCLUÍDOS

Para avaliar a qualidade metodológica dos estudos observacionais incluídos, foi utilizada a escala de
Newcastle-Ottawa105. A maioria dos estudos foi classificada como de qualidade alta segundo os
parâmetros avaliados pela ferramenta (Quadro G).

Quadro G. Parâmetros para avaliação da qualidade dos estudos observacionais do tipo coorte
incluídos, segundo Newcastle-Ottawa

80
 Parâmetros* Seleção Comparabilidade Desfecho Qualidade*
*

Barbin et al., 2016 ☆☆☆☆ - ☆☆ BAIXA

Baroncini et al., 2016 ☆☆☆☆ ☆☆ ☆☆☆ BOA

Curti et al., 2019 ☆☆☆☆ ☆☆ ☆☆☆ BOA

Gajofatto et al., 2014 ☆☆☆ - ☆☆ BAIXA

Koch-Henriksen et al., 2017 ☆☆☆☆ ☆☆ ☆☆☆ BOA

Preziosa et al., 2019 ☆☆☆ ☆ ☆☆ BOA

Prosperini et al., 2017 ☆☆☆☆ ☆☆ ☆☆☆ BOA

Totaro et al., 2015 ☆☆☆ - ☆☆ BAIXA

Frisell et al., 2015 ☆☆☆☆ ☆ ☆☆ BOA

Braune et al., 2013 ☆☆☆☆ ☆ ☆☆ BOA

Kalincik et al., 2015 ☆☆☆☆ ☆☆ ☆☆☆ BOA

*Um estudo pode receber no máximo uma estrela para uma das subcategorias de “seleção” e “desfecho” (1 ao
4 e 6 ao 7), e no máximo duas estrelas para a subcategoria de “comparabilidade” (item 5).
** Boa qualidade: 3 ou 4 estrelas em seleção E 1 ou 2 estrelas em comparabilidade E 2 ou 3 estrelas em desfecho; Moderada:
2 estrelas em seleção E 1 ou 2 estrelas em comparabilidade E 2 ou 3 estrelas em desfecho

AVALIAÇÃO DA QUALIDADE DA EVIDÊNCIA

A qualidade da evidência para os desfechos meta-analisados foi avaliada através do método GRADE
(Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation)106. Todos os desfechos

81
avaliados estão descritos abaixo, com as justificativas para rebaixar a qualidade, quando aplicável
(Tabela A).

Tabela A. Sumarização dos resultados dos estudos incluídos (Summary Of Findings [SOF] do software
GRADEpro)

Certainty assessment № de pacientes Efeito Certainty Importância

№ dos Delineamento Risco Inconsistência Evidência Imprecisão Outras Natalizumabe outros Relativo(95% Absoluto(95%
estudos do estudo de indireta considerações DMDs no CI) CI)
viés SUS

ARR em 12 meses

4 estudo grave grave b,c,d não grave muito nenhum 648 619 - MD 0.13 menor ⨁◯◯◯ CRÍTICO
a
observacional grave e,f
(0.26 menor MUITO
para 0) BAIXA

ARR em 24 meses

2 estudo não muito grave não grave muito nenhum 132 127 - MD 0.02 menor ⨁◯◯◯ CRÍTICO
b,g,h
observacional grave grave g,i
(0.2 menor MUITO
para 0.17 mais BAIXA
alto)

Ausência de surto em 12 meses

9 estudo muito muito grave não grave grave e nenhum 1237/1568 877/1227 OR 1.69 94 mais por ⨁◯◯◯ IMPORTANTE
observacional grave j b,g,h
(78.9%) (71.5%) 1.000
(1.15 para MUITO
2.47) (de 28 mais BAIXA
para 146 mais)

Ausência de surto em 24 meses

4 estudo grave grave b,h não grave grave e nenhum 414/560 327/532 OR 2.28 170 mais por ⨁◯◯◯ IMPORTANTE
a
observacional (73.9%) (61.5%) 1.000
(1.25 para MUITO
4.13) (de 51 mais BAIXA
para 254 mais)

Ausência de surto em 6 meses

2 estudo não não grave não grave grave e nenhum 360/437 129/196 OR 2.85 188 mais por ⨁◯◯◯ IMPORTANTE
observacional grave (82.4%) (65.8%) 1.000
(1.19 para MUITO
6.81) (de 38 mais BAIXA
para 271 mais)

Progressão da incapacidade em 12 meses

6 estudo não muito grave g,k não grave muito nenhum 125/988 86/700 OR 1.05 5 mais por ⨁◯◯◯ IMPORTANTE
observacional grave grave e (12.7%) (12.3%) 1.000
(0.67 para MUITO
1.64) (de 37 menos BAIXA
para 64 mais)

Progressão da incapacidade em 24 meses

3 estudo não muito grave g não grave grave e nenhum 20/234 (8.5%) 20/229 OR 0.96 3 menos por ⨁◯◯◯ IMPORTANTE
observacional grave (8.7%) 1.000
(0.50 para MUITO
1.86) (de 42 menos BAIXA
para 64 mais)

Número de novas lesões hiperintensas em T2 em 12 meses

2 estudo não não grave não grave muito nenhum 132 127 - MD 0.13 menor ⨁◯◯◯ NÃO
observacional grave grave e,f IMPORTANTE
MUITO
BAIXA

82
 (0.39 menor
para 0.13 mais
alto)

Novas lesões hiperintensas em T2 em 24 meses

2 estudo não não grave não grave grave e nenhum 132 127 - MD 0.51 menor ⨁◯◯◯ NÃO
observacional grave IMPORTANTE
(0.86 menor MUITO
para 0.17 BAIXA
menor)

Nº de pacientes com novas lesões em T2 em 12 meses

4 estudo grave grave b,h não grave grave e nenhum 40/382 76/290 OR 0.33 157 menos por ⨁◯◯◯ NÃO
a
observacional (10.5%) (26.2%) 1.000 IMPORTANTE
(0.16 para MUITO
0.68) (de 208 menos BAIXA
para 68 menos)

Nº de pacientes com novas lesões em T2 em 24 meses

3 estudo muito muito grave b,h não grave grave l nenhum 41/309 83/241 OR 0.23 237 menos por ⨁◯◯◯ NÃO
observacional grave j (13.3%) (34.4%) 1.000 IMPORTANTE
(0.07 para MUITO
0.79) (de 309 menos BAIXA
para 51 menos)

Nº de pacientes com lesões aumentadas no gadolínio em 12 meses

3 estudo muito grave h não grave muito nenhum 9/284 (3.2%) 33/189 OR 0.17 140 menos por ⨁◯◯◯ IMPORTANTE
observacional grave j grave e (17.5%) 1.000
(0.07 para MUITO
0.41) (de 160 menos BAIXA
para 95 menos)

Nº de pacientes com lesões aumentadas no gadolínio em 24 meses

2 estudo muito não grave não grave grave l nenhum 16/207 (7.7%) 24/139 OR 0.40 96 menos por ⨁◯◯◯ IMPORTANTE
observacional grave j (17.3%) 1.000
(0.20 para MUITO
0.78) (de 133 menos BAIXA
para 33 menos)

Ausência de atividade radiológica

2 estudo muito não grave não grave não grave nenhum 256/307 198/304 OR 2.73 185 mais por ⨁◯◯◯ NÃO
observacional grave j (83.4%) (65.1%) 1.000 IMPORTANTE
(1.86 para MUITO
4.02) (de 125 mais BAIXA
para 231 mais)

Número de pacientes com NEDA-3 em 12 meses

5 estudo grave não grave não grave grave e nenhum 374/541 278/533 OR 2.12 176 mais por ⨁◯◯◯ IMPORTANTE
a
observacional (69.1%) (52.2%) 1.000
(1.59 para MUITO
2.84) (de 113 mais BAIXA
para 234 mais)

Número de pacientes com NEDA-3 em 24 meses

3 estudo não não grave não grave grave e nenhum 134/234 75/229 OR 3.07 272 mais por ⨁◯◯◯ IMPORTANTE
observacional grave (57.3%) (32.8%) 1.000
(2.05 para MUITO
4.59) (de 172 mais BAIXA
para 363 mais)

Descontinuação do tratamento em 12 meses

3 estudo muito muito grave não grave muito nenhum 146/1104 201/1077 OR 0.86 22 menos por ⨁◯◯◯ IMPORTANTE
observacional grave j b,g,h
grave m (13.2%) (18.7%) 1.000
(0.48 para MUITO
1.53) (de 87 menos BAIXA
para 73 mais)

Número de pacientes com melhora do EDSS em 12 meses

2 estudo muito não grave não grave grave m nenhum 254/736 250/722 OR 1.00 0 menos por ⨁◯◯◯ CRÍTICO
observacional grave j (34.5%) (34.6%) 1.000

83
 (0.81 para (de 46 menos MUITO
1.25) para 52 mais) BAIXA

Número de pacientes com estabilização do EDSS em 24 meses

2 estudo muito muito grave não grave muito nenhum 328/661 326/658 OR 1.10 24 mais por ⨁◯◯◯ IMPORTANTE
observacional grave j b,g,h
grave m (49.6%) (49.5%) 1.000
(0.66 para MUITO
1.85) (de 102 menos BAIXA
para 150 mais)

USO DE MEDICAMENTOS MODIFICADORES DA DOENÇA EM GESTANTES

Evidências de mundo real

Após busca sistemática na literatura, foram incluídos 16 estudos observacionais na análise qualitativa.
Destes, seis tratavam-se de estudos sem comparador e, portanto, não foram incluídos nas meta-
análises. Foram extraídos os dados dos dez estudos restantes, com realização de meta-análise dos
desfechos possíveis. As meta-análises foram feitas em subgrupos, por medicamento. A população
exposta foi considerada como aquela que utilizou MMCD durante o primeiro trimestre da gestação.
Abaixo estão sumarizadas as características dos estudos incluídos (Quadro H).

Quadro H. Sumarização das características dos estudos observacionais incluídos.

ESTUDO DELINEAMENTO DESFECHOS QUALIDADE
Geiss et al., 2018107 Estudo observacional Desfecho primário de BOA
prospectivo realizado a partir segurança:
Participantes: da coleta de dados até Prevalência de malformações
fevereiro de 2017 proveniente congênitas importantes,
Total: 1246 gestações e de base da Novartis, que definidas como defeitos
1255 lactentes registradas apresenta diferentes fontes: estruturais com importância
na base de dados cirúrgica, médica e cosmética,
Desfecho conhecido: 717 1) Gilenya® Pregnancy segundo os protocolos da
gestações e 725 lactentes Exposure Registry - lançado European Surveillance of
Nascidos vivos: 488 em maio de 2011 para coletar Congenital Anomalies
gestações e 494 lactentes dados prospectivos de (EUROCAT).
Desfecho desconhecido/ segurança materna, fetal e do Prevalência de malformações
pendente: 91 gestações lactente associados ao uso do congênitas menores, que são
Perda de fingolimode durante a as que não apresentam
acompanhamento: 301 gestação ou 8 semanas antes consequência médica ou
da data da última cosmética para a criança.
Características dos menstruação (DUM);
pacientes na linha de Desfechos secundários de
base: 2) Pregnancy outcomes segurança:
Intensive Monitoring Medidas de outros desfechos
Em ambos estudos, mais (PRIM) - instituído em 1o de como abortos espontâneos e
de 75% dos pacientes março de 2014 para coletar eletivos, natimortos, mortes

84
foram expostos ao prospectivamente informação neonatais (contadas com
fingolimode dentro de 8 de pacientes gestantes nascidos vivos), e
semanas antes ou durante relatadas para a Novartis que nascimentos a termo e pré-
da DUM ou durante o não estavam inscritas no termo com ou sem
primeiro trimestre. programa 1. malformações congênitas.
● Gileny
a® Registry n = 113 3) Outros casos relatados
Idade na DUM (anos), além desses programas, por
média ± DP: 31,7 ± 4,6 uma variedade de fontes,
● PRIM n incluindo ensaios clínicos,
= 674 estudos observacionais,
Idade na DUM (anos), programas de vigilância e
média ± DP: 31,6 ± 5,6 relatos espontâneos.

Coyle et al., 2014108 Estudo prospectivo Desfecho primário de BOA

observacional realizado de segurança:
Participantes: 2006 a 2011, a partir do Taxa de malformações
Total: 99 gestantes registro de mulheres expostas congênitas significativas em
Três tiveram perda de antes da concepção ou lactentes expostos ao IFN-1b
acompanhamento. durante a gestação (mas antes durante a gestação, definida a
ou sem anomalias pré-natais qualquer momento após a
99 nascimentos (3 no rastreamento neonatal). DUM.
gêmeos), incluindo 86 O seguimento foi realizado do
(86.9%) nascidos vivos. cadastro até o nascimento Desfechos secundários de
para a gestante e para os segurança:
lactentes, do cadastro até a Prevalência de aborto
Características dos visita pediátrica do 4o mês de
espontâneo ou desfecho
pacientes na linha de vida do lactente. negativo gestacional em
base: mulheres expostas.
Idade (média, DP): 30,9 Critérios de elegibilidade Prevalência de aborto eletivo,
(5,29) definidos: natimorto, gestação ectópica,
Idade (mediana, variação): ● Mulheres morte neonatal e morte
31,0 (19–44) gestantes expostas ao uso materna.
95 gestantes foram IFN-1b a qualquer momento
expostas ao IFN-1b ainda após a DUM ou durante a
durante o 1o trimestre e gestação, mas antes de
uma gestante durante o qualquer rastreamento pré-
terceiro trimestre. natal (ultrassom e
amniocentese);
● Mulheres
com exposição similar
submetidas a teste pré-natal
e sem achados sugestivos de
anormalidade fetal;
● Foram
excluídas gestantes que já
apresentavam achados
sugestivos de anormalidades
fetais ou que registraram
após o parto.
Herbstritt et al., 2015109 Estudo observacional Desfecho primário de BOA
prospectivo de gestantes segurança:
Participantes:
85
Total: 246 gestantes com expostas ao AG e de gestantes Nascidos vivos com uma ou
EM não expostas a MMCD. mais anomalias congênitas.
Expostas ao AG: 151 As mulheres foram Anomalias congênitas
Não expostas a MMCD: 95 cadastradas no registro importantes foram
alemão de EM e gestação consideram como alterações
Características dos (German Multiple Sclerosis na organogênese, defeitos
pacientes na linha de and Pregnancy registry) de estruturais do corpo e/ou de
base: 2008 a 2013. órgão que comprometem a
Idade na concepção em Um questionário padronizado viabilidade e requerem
anos (média, DP): 31,91 foi aplicado durante o período intervenção. Anomalias
(3,71) dos expostos ao AG gestacional e a pós-parto. menores foram definidas
e 32,20 (4,08) dos não Cadastro foi feito em qualquer como alterações estruturais
expostos. Valor de p = momento da gestação. pequenas que não
0,579. Gestantes foram recrutadas comprometam a viabilidade e
ativamente por clínicos ou não necessitem ser tratadas.
enfermeiras ou procuraram os As anomalias congênitas
pesquisadores devido a foram classificadas e
anúncios. pontuadas de acordo com os
O cadastro foi financiado pela protocolos do EUROCAT
indústria, mas os (European surveillance of
patrocinadores não tiveram Congenital Anomalies, ou
envolvimento no Vigilância Européia das
delineamento do castro, na Anomalias Congênitas) pelos
coleta de dados, na análise e teratologistas.
na disseminação dos
resultados. Desfechos secundários de
O registro foi aprovado pelo segurança:
comitê institucional da Aborto; morte fetal; morte
universidade Bochum de Ruhr. neonatal precoce; parto pré-
Todas as mulheres assinaram termo. Aborto eletivo e
consentimento informado. gestação ectópica também
foram documentados. Peso e
comprimento ao nascer dos
neonatos foram analisados
nos relatórios dos registros
dos cuidados gestacional e
neonatal.
Salminem et al., 2010110 Estudo observacional de série Desfecho primário de MODERADA
de casos prospectivos para segurança:
Participantes: relatar a experiência O principal resultado de
14 gestantes expostas ao preliminar do uso AG durante interesse foi a taxa de
AG. a concepção, gestação e anomalias congênitas e
13 nascidos vivos, período pós-parto. aborto espontâneo.
incluindo um casal de
gêmeos e dois abortos Critérios de elegibilidade Desfechos secundários de
espontâneos. definidos: segurança:
Quatro gestantes Pacientes acompanhadas em Complicações da EM, definida
interromperam o uso do serviço de saúde pública inglês pelo número de surtos. Peso
AG até a 20a semana de desde 2004 em uso de AG e ao nascer, idade gestacional
gestação. que engravidaram em seguida no momento do parto.
Uma usou antes e durante foram acompanhadas História da EM foi coletada de
a gestação sistematicamente até o pós- prontuários clínicos e o
parto. resultado foi coletado pela
entrevista por telefone

86
Nove continuaram o uso realizada por um único
desde antes da gestação entrevistador.
até o período pós-parto.
Características dos
pacientes:
Pacientes do sexo
feminino com surgimento
agressivo de EM
(acometimento físico
tipicamente frequente,
relapsos, recuperação
incompleta, alto nível de
lesão cerebral na RM), em
uso de AG e que
continuaram durante a
gestação.
Idade materna média no
parto (variação): 31,6 anos
(25-41 anos).
Nguyen et al., 2019111 Estudo de coorte Desfechos de segurança: BOA
observacional internacional a Número de nascidos vivos,
Participantes: partir do registro da Base de
parto a termo, parto pré-
Total: 18767 mulheres Dados da EM (com coleta de
foram triadas no registro dados prospectivos por longo termo (com menos de 37
da base de dados da EM tempo em 33 países), criada
semanas), abortos
inicialmente. em 2004.
9098 (48%) apresentaram espontâneos, aborto induzido,
os critérios de Dois períodos foram
desfechos desconhecidos (não
elegibilidade, escolhidos: 1o de janeiro de
contabilizando um 2005 a 31 de dezembro de relatados, seguimento
seguimento total de 36043 2010 e 1o de janeiro de 2011 a
perdido, mulheres que
pacientes-anos. 31 de dezembro de 2016, um
1178 (13%) mulheres período de quase seis anos continuavam gestantes no
tiveram 1521 gestações cada.
momento da extração dos
registradas, contabilizando
um total observado de Critérios de elegibilidade dados).
7445 de pacientes-ano, definidos:
incluindo o período pré e Os critérios de inclusão
pós-gestacional.
compreenderam mulheres
Das 1521 gestações, 588
não foram expostas a com idade de 15–45 anos,
MMCD no ano anterior.
prospectivamente inscritas na
298 descontinuaram
MMCD no ano anterior. Base da EM entre 1o de
635 estavam em uso de
janeiro de 2005 a 5 de outubro
MMCD no momento da
gestação: de 2016, com o diagnóstico de
● 125
EM remitente recorrente
IFN-1a IM
● 61 IFN- (2005 ou 2010 revisado por
1b
critério de McDonald).
● 164
IFN-1a S.C Mulheres que converteram
● 137 GA

87
● 104 para EM secundária
Natalizumabe
progressiva continuaram na
● 17
DMF análise. Pacientes com
● 21
síndrome isolada clínica foram
Fingolimode
● 4 excluídas. Gestações antes de
Azatioprina
2005 ou antes do diagnóstico
● 2
Rituximabe de EM remitente recorrente
também foram excluídas.
Características dos
pacientes na linha de
base:
● 2005-
2010: 410 mulheres/478
gestações; mediana da
idade em anos (variação):
31,3 (18,6-42,5). Fenótipo
da EM na gestação: 96,4%
EM remitente recorrente e
3,6% EM secundária
progressiva; mediana da
duração da doença
(variação): 4,0 (0,1-24,7);
EDSS mediana (variação):
1,5 (0-6,5)
● 2011-
2016: 867 mulheres/ 1043
gestações; mediana da
idade em anos (variação):
31,9 (15,4-43,8). Fenótipo
da EM na gestação: 99,5%
EM remitente recorrente e
0,5% EM secundária
progressiva; mediana da
duração da doença
(variação): 5,6 (0,2-22,7);
EDSS mediana (variação):
1,5 (0-7,5).
Fragoso et al., 2013 112 Estudo do tipo “coorte Desfechos de segurança: BOA
histórica”, utilizando registro Complicações obstétricas e
Participantes: médico de pacientes de neonatais; peso ao nascer;
Total: 152 gestações em quatro países Brasil, Reino altura ao nascer; Apgar; taxas
132 mulheres com EM. Unido, México e Argentina. de relapso; progressão da EM
89 gestantes não expostas pelo EDSS.
aos MMCD durante a Critérios de elegibilidade
gestação. definidos:
61 gestações ocorreram Pacientes foram incluídos se
com ao menos 8 semanas tivessem ao menos uma
de exposição: gestação com dados
AG (n = 41) completos após a EM ter sido
IFN-1b (n = 17) diagnosticada de acordo com
o critério de McDonald

88
Pulsoterapia de revisado em 2010 e se
imunoglobulina (n=2) pertencessem a um dos
Corticóide oral em alta seguintes grupos: (1) grupo
dose (n=1) controle - nenhuma exposição
a MMCD por no mínimo três
Características dos meses antes da gestação; (2)
pacientes na linha de grupo exposto a droga - um
base: mínimo de oito semanas de
● Idade exposição contínua a qualquer
na gestação: MMCD no início da gestação
Controle: 28,6 ± 4,6 anos (incluindo o período de maior
Expostos a droga: 30,3 ± susceptibilidade aos efeitos
5,6 anos. adversos, da concepção às
● Aprese oito semanas subsequentes).
ntação clínica da EM
Controle: 84 remitente
recorrente, 2 secundária
progressiva, 1 primária
progressiva
Expostos a droga: 52
remitente recorrente, 4
secundária progressiva.
Hellwig et al., 2012113 Estudo prospectivo de Desfechos de segurança: BOA
gestantes com EM que faziam ● Anormalid
Participantes: parte de base de dados ades dos neonatos/
Total: 335 gestantes nacional da Alemanha. alterações congênitas.
Não expostas a MMCD: Foram analisados dados do ● Característ
216 gestantes banco de dados nacional de icas do neonato (peso,
Em uso de IFN-1b: 78 mulheres com EMRR com comprimento e idade
gestantes gestação ou parto durante os gestacional no parto).
Em uso de AG: 41 últimos 10 anos. Foram ● Taxa de
gestantes. avaliados cada trimestre de relapso anual (Annualized
gestação e até três meses após Relapse Rate - ARR):
o parto através de entrevistas o durante os
Características dos telefônicas ou de consultas três trimestres da gestação
pacientes na linha de clínicas no ambulatório e nos primeiros 3 meses
base: universitário. Todas as após o parto;
Idade média: não expostos informações foram obtidas o comparan
31,01 (± 4,57) anos; IFN-1b por entrevistas padronizadas do-se os grupos que
31,03 (± 4,05) anos; AG estruturadas. amamentaram
31.29 (± 3.42) anos. exclusivamente, os que
não amamentaram
exclusivamente e os que
não amamentaram.
Weber et al., 2009114 Estudo observacional de Nos casos de múltiplas BOA
coorte prospectiva realizado gestações, cada nascido vivo
Participantes: com pacientes inscritos em um foi incluído individualmente
1- Grupo comparativo Serviço de Informação de na análise.
saudável: n=1556; Teratologia para avaliação de
2- Grupo com EM não risco de droga, em Berlim, de Desfecho primário de
exposto ao IFN-1b ou ao 1996 a 2007 segurança:
AG: n=64; A informação do Taxa de anormalidades
3- Expostos ao IFN-1b: acompanhamento foi obtida congênitas importantes,
n=69; em questionários definidas como
89
4- Expostos ao AG: n=31. estruturados: detalhes de anormalidades estruturais de
exposição à droga (tempo de relevância médica, cirúrgica
Características dos gestação, dose e duração), ou cosmética. Todas as
pacientes na linha de dados demográficos, médicos anormalidades congênitas
base: e história obstétrica materna. foram classificadas de acordo
Grupo saudável (1): com Merks et al. e Rasmussen,
mediana de idade - 31 anos et al.
Grupo com EM sem droga
(2): mediana de idade - 32 Desfechos secundários de
anos segurança:
Em uso de IFN (3): mediana Taxas de abortos, natimortos,
de idade - 30 anos parto prematuro (<37
Em uso de AG (4): mediana semanas), idade gestacional
de idade - 31 anos no parto, e peso ao nascer.
Lu et al., 2012115 Estudo de análise Desfechos de segurança: BOA
retrospectiva de duas bases de Desfechos da gestação
Participantes: dados populacionais da incluíram duração do segundo
4855 mulheres nas bases mesma província do Canadá. estágio do trabalho de parto,
de dados. Os dados coletados parto vaginal que necessitou
553 nascimentos de 406 corresponderam ao período assistência (extração à vácuo
gestantes. entre abril de 1998 e março de e/ou fórceps), e cesariana
Incluídas: 311 gestantes 2009. (emergencial ou eletiva).
com EMRR/418 neonatos. Os grupos foram divididos Cesariana foi analisada apenas
1. 80 entre gestantes com EMRR entre os partos de primíparas,
neonatos de mães que expostos e não expostos a pois um parto prévio por
usaram MMCD, mas MMCD. A exposição a dois cesariana aumenta a chance
interromperam o uso até medicamentos durante a de um próximo parto por
um mês antes da gestação foi analisada: IFN-1b cesariana.
concepção. e AG. Desfechos neonatais incluíram
2. 317 peso ao nascer, idade
neonatos de mulheres que Critérios de elegibilidade: gestacional, escore de Apgar
nunca usaram MMCD. Nascimentos individuais na BC aos 5 minutos para nascidos
3. 21 entre 1o de abril de 1988 vivos apenas. Anomalias
neonatos expostos MMCD (quando os bancos de dados congênitas (principais e
no período gestacional registraram pela primeira vez menores) foram relatadas
(um mês antes da nascimentos de pacientes com para nascidos vivos e
concepção ou durante a EM) e 31 de março de 2009 natimortos.
gestação). foram incluídos se a mãe
3.1) 15 neonatos expostos estivesse registrada em uma
ao Interferon beta. das quatro clínicas de EM, e
3.2) 6 neonatos expostos tivessem diagnóstico antes do
ao AG. parto de EMRR definida
clinicamente com evidência
Características dos laboratorial (critérios
pacientes na linha de de Poser ou McDonald).
base: Foram excluídos nascimentos
Comparáveis entre os três não individuais (por exemplo,
grupos (expostos a MMCD, gêmeos, trigêmeos) devido à
tratados previamente e tendência de serem pré-termo
sem tratamento), exceto e/ou baixo peso. Nascimentos
pela duração da EM e da de mulheres com EM primária
disfunção (medido pelo progressiva ou um curso da
escore EDSS), o qual foi doença desconhecido/
mais baixo no grupo nunca indeterminado foram

90
tratado por MMCD (grupo excluídos; nenhum MMCD
2) (p < 0,05). tinha sido aprovado para ser
utilizado na EM primária
progressiva.
Ebrahimi et al., 2015116 Estudo prospectivo que visou Desfechos de segurança: BOA
comparar os desfechos Desfechos da gestação
Participantes: gestacionais em mulheres com coletados incluíram
1. Gestantes com EM EMRR expostas ao malformações congênitas,
remitente recorrente natalizumabe durante o início abortos espontâneos, abortos
expostas ao natalizumabe da gestação, com grupos de terapêuticos, idade
durante o primeiro gestantes com doença gestacional da perda
trimestre de gestação: n = equivalente não expostas ao gestacional, idade gestacional
101. Neonatos: n = 77. natalizumabe e controles ao nascimento, peso ao
2. Gestantes do grupo com saudáveis. nascer, circunferência cefálica,
EM equivalente quanto à Foram selecionadas gestantes comprimento ao nascer,
doença ao grupo 1, registradas na base de dados gênero, e forma de parto.
exposto a outra MMCD ou de EM em Bochum, na Detalhes da saúde neonatal e
não exposto: n= 78. Alemanha, diagnosticadas das anomalias congênitas
Neonatos: n = 69. com EM remitente recorrente, foram confirmados pelo
3. Gestantes com grupo recrutadas entre 2006 e 2013. médico da criança por carta de
controle saudável: n=97. Para o acompanhamento, comunicação.
Neonatos: n = 92. gestantes realizaram
entrevistas a cada três meses
Características dos em consultas ambulatoriais
pacientes na linha de universitárias em Bochum ou
base: por telefone. As mulheres
O grupo 2 (com EM foram acompanhadas até seis
equivalente) foi meses após o parto. Todos os
significativamente mais dados relatados pelas
velho comparado ao grupo gestantes foram coletados a
controle e aos expostos ao partir de questionários
natalizumabe (p < 0.001). A padronizados.
taxa de exposição ao álcool A exposição foi definida como
foi significativamente tratamento com natalizumabe
maior nos controles do que a partir de oito semanas antes
nos grupos com EM e nos da data da última
expostos (p = 0.003). Não menstruação em diante.
houve diferenças entre os
grupos quanto à idade
gestacional do
recrutamento, IMC antes
da gestação, tabagismo, ou
história obstétrica.

Karlsson et al., 2014117 Estudo prospectivo que Desfechos de segurança: BOA

objetivou relatar os
Participantes: resultados de nove ensaios Nascidos vivos (com ou sem
Total: 89 gestações de clínicos fase II, III e IV alterações congênitas, como
mulheres com relapso de realizados em pacientes com acrania e curvatura póstero-
EM foram relatadas pelo surto da EM durante o medial unilateral da tíbia),
programa clínico de desenvolvimento do abortos espontâneos e
fingolimode em gestante. programa de fingolimode na abortos eletivos (devido à
Grupo do tratamento com EM. Todos os estudos tetralogia de Fallot, morte
fingolimode: 74 gestantes. tiveram extensões opcionais intrauterina, gestação

91
Todas as gestações prévias em que as pacientes ectópica/tubária, gestação
das mulheres deste grupo receberam fingolimode. Foi não desenvolvendo de
não foram expostas ao desenvolvido um programa acordo com o padronizado).
fingolimode. para avaliar os desfechos das
8 não receberam gestações que ocorreram
fingolimode durante o durante a realização desses
período uterino e ensaios clínicos, com
66 receberam fingolimode exposição ao fingolimode
no período uterino. durante período uterino até
Grupo placebo: 11 31 de outubro de 2011.
gestantes. A exposição ao
fingolimode durante o
Características dos período uterino foi definida
pacientes na linha de como tratamento com
base: fingolimode no momento da
O total de exposição ao concepção ou em até seis
fingolimode para mulheres semanas antes da
até 50 anos de idade foi concepção.
aproximadamente 7702
pacientes-ano, com 25% Critérios de elegibilidade:
(n=1116/4444) das Critérios de inclusão para
pacientes tratadas por três entrada em todos os estudos
anos ou mais. Em de fingolimode na EM
contraste, a exposição ao consistiram em mulheres
placebo e interferon beta- com teste de gravidez
1a foi de negativo antes da entrada no
aproximadamente 733 estudo, que tiveram que usar
(n=437) e 210 (n=211) duas formas de
pacientes-ano, contracepção efetiva
respectivamente. durante o tratamento por 3
meses após a
descontinuação do
medicamento do estudo.
No entanto, os
investigadores foram
solicitados para informarem
eventuais gestações que
ocorressem durante os
estudos, apesar dos
requerimentos do protocolo
dos ensaios clínicos.
A data da concepção foi
estimada como duas
semanas após a data da
última menstruação.

Fragoso et al., 2013118 Estudo observacional Desfechos analisados: BOA

retrospectivo cujos dados
Participantes: 152 foram coletados de registros Os desfechos analisados
gestações (132 mulheres) médicos, de quatro países incluíram: idade em que os
Grupo exposto aos MMCD: (Brasil, México, Argentina e sintomas de EM começaram,
61 gestações Reino Unido). idade gestacional, número
Grupo controle: 89 Os dados foram coletados de gravidezes antes do
gestações por meio de um questionário diagnóstico da EM, número

92
 enviado aos médicos de gestações após o
dispostos a participar do diagnóstico de EM,
estudo. complicações obstétricas,
Critérios de elegibilidade complicações neonatais,
definidos: taxas de recidiva anterior,
1. pacientes com pelo durante e após a gravidez, e
menos uma gravidez e com pontuação média do EDSS.
dados completos após o
diagnóstico de EM, de
acordo com o Critérios
McDonald 2010;
2. para integrar o grupo
controle a paciente não
deveria ser exposta a
nenhum MMCD por no
mínimo três meses antes da
gravidez;
3. para integrar o grupo de
exposição a paciente deveria
ter no mínimo oito semanas
de exposição contínua a
qualquer MMCD no início da
gravidez.

Boskovic et al, 2005 119 Trata-se de uma coorte cujas Desfechos analisados: MODERADA
Participantes: participantes do estudo
Total: 46 participantes foram selecionadas dentre Os desfechos analisados
1. Mulheres expostas as mulheres do Programa incluíram: número de
a IFN na gravidez: 16 Motherisk, um serviço de abortos espontâneos,
participantes informações e número de mortes fetais,
2. Mulher aconselhamento sobre número de malformações
es que interromperam a teratógenos no Hospital for graves, número de
IFN ou o Copaxone antes Sick Children, em Toronto. nascimentos prematuros,
da concepção: 12 Critérios de elegibilidade número de fumantes,
participantes definidos: número de mães que
3. Pessoa ● mulheres relataram ingestão de álcool,
s que telefonavam para que usaram a IFN-1b na idade no momento da
a linha de apoio: 18 gravidez; gestação, peso antes da
participantes ● mulheres gravidez, ganho de peso na
que interromperam a IFN ou gravidez, idade gestacional
o Copaxone antes da no momento da ligação
concepção; telefônica, peso da criança
● controles ao nascer e idade
saudáveis. gestacional.

RESULTADOS DE SEGURANÇA

Beta-interferona 1b vs. não expostos

a) Morte fetal
93
Para o desfecho de morte fetal, apesar de três estudos reportarem resultado, não foi possível estimar
o efeito nos grupos exposto vs. não exposto (Figura W). Avaliando os resultados reportados nos
estudos individuais, identifica-se que nos estudos de Fragoso et al.112,118 não houve incidência de morte
fetal em nenhum dos grupos avaliados. Já o estudo de Boskovic et al119 reporta maior risco de
incidência do desfecho no grupo exposto, sem significância estatística [OR = 2,87 (IC95%: 0,11 – 74,28)
p = 0,53].

Figura W. Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de morte fetal para a comparação IFN-1b vs.
não expostos

b) Aborto espontâneo

Para o desfecho de incidência de aborto espontâneo, foram incluídos cinco estudos112,114,117–119 (349
participantes). A meta-análise favoreceu o grupo não exposto à IFN-1b [OR = 2,58 (IC95%: 1,07 – 6,24)
I² = 0%, p = 0,03], com menor risco de aborto espontâneo em comparação às gestantes expostas ao
medicamento (Figura Y).

Figura Y. Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de aborto espontâneo para a comparação

IFN-1b vs. não expostos

c) Aborto induzido

A meta-análise do desfecho de número de abortos induzidos incluiu dois estudos114,117 (306

participantes). Muito embora quatro estudos112,114,117,118 tenham reportado esse desfecho, apenas dois
contribuíram para a estimativa de efeito, uma vez que não foi possível estimar o OR para os estudos
94
de Fragoso et al.112,118. O resultado obtido na meta-análise não favoreceu nenhum dos dois grupos [OR
= 1,00 (IC95%: 0,07 – 13,49) I² = 67%, p = 1,00], uma vez que os estudos incluídos apresentaram
sentidos de efeito divergentes, justificando também a alta heterogeneidade identificada (Figura Z).

Figura Z. Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de aborto induzido para a comparação IFN-1b
vs. não expostos

d) Anomalias congênitas ou malformações

Para o desfecho de anomalias congênitas (dois estudos114,119, 236 participantes), a meta-análise não
demonstrou diferença entre expostos e não expostos ao IFN-1b na incidência de malformações [OR =
1,18 (IC95%: 0,22 – 6,19) I² = 0%, p = 0,84] (Figura A1). Nesse caso também, embora quatro estudos
tenham reportado o desfecho, apenas dois contribuíram para a estimativa de efeito, uma vez que nos
estudos de Fragoso et al.118 e Karlsson et al.117 não foi relatado evento em nenhum dos grupos
comparados.

Figura A1. Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de incidência de anomalias congênitas ou

malformações para a comparação IFN-1b vs. não expostos

e) Nascimentos prematuros
Para o desfecho de nascimentos prematuros (quatro estudos112,114,118,119, 323 participantes), não houve
diferença estatisticamente significante na meta-análise entre expostos e não expostos à IFN-1b
durante a gestação [OR = 1,39 (IC95%: 0,33 – 5,75) I² = 39%, p = 0,65] (Figura A2). Além de

95
heterogeneidade moderada, a meta-análise apresentou imprecisão e inconsistência na estimativa de
efeito para a incidência de prematuridade.

Figura A2. Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de nascimentos prematuros para a

comparação IFN-1b vs. não expostos

f) Nascidos vivos
Não foi possível meta-analisar o desfecho de número de nascidos vivos. Apesar de dois estudos112,114
reportarem esse dado, apenas em um foi estimado o efeito do uso de IFN-1b para esse desfecho
(Figura A3), já que em Fragoso et al.112 o número de eventos foi igual ao total de indivíduos de cada
grupo. Dessa forma, embora nesse estudo não tenha sido identificada diferença entre expostos e não
expostos, o estudo de Weber et al.114 evidencia maior incidência de nascidos vivos entre os não-
expostos, comparado às mulheres que usaram IFN-1b durante a gestação [OR = 0,25 (IC95%: 0,07 –
0,82) p = 0,02], com significância estatística.

Figura A3. Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de nascidos vivos para a comparação IFN-1b
vs. não expostos

Glatirâmer vs. não expostos

a) Morte fetal
Para o desfecho de morte fetal, não foi possível realizar a meta-análise da comparação entre expostos
e não expostos ao AG. Dos dois estudos112,118 que reportavam esse desfecho, apenas em Fragoso et
al.118 o OR pôde ser estimado, uma vez que no outro estudo não foram relatados eventos nem entre
96
expostos, nem entre não-expostos. Mesmo quando avaliado individualmente, Fragoso et al118 não
identificou diferença entre os grupos na incidência de morte fetal [OR = 6,63 (IC95%: 0,26 – 166,27) p
= 0,25] (Figura A4).

Figura A4. Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de morte fetal para a comparação AG vs.
não expostos

b) Aborto espontâneo
Para o desfecho de incidência de aborto espontâneo, foram incluídos três estudos109,114,118 (493
participantes). A meta-análise não demonstrou diferença entre os expostos e não expostos ao AG para
esse desfecho [OR = 1,25 (IC95%: 0,54 – 2,85) I² = 0%, p = 0,60] (Figura A5). Não foi possível estimar o
efeito relatado para esse desfecho em um dos estudos de Fragoso et al.112 e, portanto, esse trabalho
não contribuiu para a estimativa final da meta-análise.

Figura A5. Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de incidência de aborto espontâneo para a
comparação AG vs. não expostos

c) Aborto induzido
A meta-análise do desfecho de casos de aborto induzido abrangeu dois estudos114,118 e 195
participantes. O estudo de Fragoso et al 2013.112 não contribui para a estimativa de efeito, uma vez
que não foram relatados eventos em nenhum dos grupos. O resultado da meta-análise favoreceu os
não-expostos ao AG, com significância estatística [OR = 5,19 (IC95%: 1,36 – 19,88) I²= 0%, p = 0,02],
97
demonstrando menor incidência de abortos induzidos entre não-expostos quando comparados aos
que utilizaram o medicamento (Figura A6).

Figura A6. Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de casos de aborto induzido para a
comparação AG vs. não expostos

d) Anomalias congênitas ou malformações

Para o desfecho de incidência de anomalias congênitas foram incluídos cinco estudos109,113–115,118 (1.039
participantes). A meta-análise não demonstrou diferença entre expostos e não expostos para esse
desfecho [OR = 0,84 (IC95%: 0,35 – 2,01) I²= 6%, p = 0,70], não favorecendo, portanto, nenhum grupo
(Figura A7). Ressalta-se, entretanto, que embora a heterogeneidade estatística tenha se mostrado
baixa, existem divergências na magnitude e sentido do efeito. Além disse, podemos identificar alta
imprecisão na estimativa de efeito, evidenciada pelos amplos intervalos de confiança dos estudos
incluídos, que reduzem a certeza da estimativa.

Figura A7. Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de incidência de anomalias congênitas para
a comparação AG vs. não expostos

e) Nascimento prematuro
Foram incluídos quatro estudos109,112,114,118 e 590 participantes na meta-análise da incidência de
nascimentos prematuros entre expostos e não-expostos ao AG. Não houve diferença estatisticamente
significante entre os grupos [OR = 0,57 (IC95%: 0,27 – 1,17) I²= 0%, p = 0,13]. Muito embora o estudo
de Herbstritt et al.109 apresente o maior peso para a estimativa de efeito, com maior

98
representatividade amostral, magnitude de efeito e menor intervalo de confiança, a imprecisão dos
demais estudos impactou fortemente no resultado da meta-análise (Figura A8).

Figura A8. Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de nascimentos prematuros para a

comparação AG vs. não expostos

f) Nascidos vivos
Para o desfecho de nascidos vivos, foram incluídos dois estudos109,114 (326 participantes) para a
comparação entre expostos e não-expostos ao AG, uma vez que não foi possível estimar o efeito nos
estudos de Fragoso et al.112 e Hellwig et al.113. Não foi identificada diferença estatisticamente
significante no número de nascidos vivos entre expostos e não-expostos ao AG [OR = 0,63 (IC95%: 0,30
– 1,32) I²= 0%, p = 0,22] (Figura A9).

Figura A9. Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de nascidos vivos para a comparação AG vs.
não expostos

Natalizumabe vs. outros MMCDs

a) Aborto espontâneo
A meta-análise da incidência de aborto espontâneo entre mulheres expostas ao natalizumabe versus
expostas a outros MMCDs incluiu 2 estudos111,116 e 709 participantes. Não foi identificada diferença na
chance de ocorrência de aborto espontâneo entre as duas exposições (natalizumabe e outros MMCDs)

99
[OR = 1,09 (IC95%: 0,54 – 2,21) I²= 40%, p = 0,80] (Figura A10). A heterogeneidade estatística foi
moderada, principalmente em função dos estudos incluídos apresentarem diferentes sentidos da
estimativa de efeito, diminuindo a certeza no resultado.

Figura A10. Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de incidência de aborto espontâneo para a
comparação natalizumabe vs. outros MMCDs

b) Aborto induzido

Assim como para o desfecho de aborto espontâneo, a meta-análise de casos de aborto induzido111,116
não demonstrou diferença estatisticamente significante entre expostos ao natalizumabe e expostos a
outros MMCDs [OR = 1,61 (IC95%: 0,30 – 8,59) I²= 82%, p = 0,58] (Figura A11). Foi identificada elevada
heterogeneidade na meta-análise, uma vez que os estudos incluídos apresentavam diferentes sentidos
na estimativa de efeito; além de haver também importante imprecisão no resultado, evidenciada pelo
amplo intervalo de confiança da estimativa de efeito e pela pouca sobreposição entre os intervalos de
confiança dos estudos individuais.

Figura A11. Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de abortos induzidos para a comparação
natalizumabe vs. outros MMCDs

c) Nascimento prematuro

A meta-análise da incidência de nascimentos prematuros incluiu dois estudos111,116 e 659 participantes.

Não foi identificada diferença na chance de ocorrência de prematuridade entre os filhos de mães
expostas ao natalizumabe versus expostas a outros MMCDs [OR = 0,82 (IC95%: 0,41 – 1,63) I²= 32%, p
= 0,57] (Figura A12). A heterogeneidade estatística para essa meta-análise foi moderada, em função
de os estudos apresentarem diferentes sentidos e magnitudes na estimativa de efeito.
100
Figura A12. Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de nascimentos prematuros para a
comparação natalizumabe vs. outros MMCDs

Qualquer medicamento modificador do curso da doença vs. não expostos

a) Morte fetal
Dos três estudos selecionados que reportavam o desfecho de morte fetal entre mães expostas a algum
MMCD versus não-expostas, apenas dois118,119 (187 participantes) foram incluídos na meta-análise. O
estudo de Fragoso et al.112 não contribui para a estimativa de efeito, pois não foram relatados eventos
em nenhum dos grupos avaliados. Não foi identificada diferença estatisticamente significante na
incidência de morte fetal entre expostos e não-expostos aos MMCDs [OR = 3,80 (IC95%: 0,39 – 37,52)
I²= 0%, p = 0,25] (Figura A13). Cabe ressaltar, entretanto, que há importante imprecisão na estimativa
de efeito, que pode reduzir a certeza no resultado encontrado.

Figura A13. Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de morte fetal para a comparação uso de
MMCD vs. não expostos

b) Aborto espontâneo
Para o desfecho de incidência de aborto espontâneo, foram incluídos 6 estudos109,114,116–119 (820
participantes). O estudo de Fragoso et al.112, apesar de reportar o desfecho, não contribui para a
estimativa de efeito por não relatar evento em nenhum dos grupos. Não foi identificada diferença
estatisticamente significante entre mães expostas e não-expostas aos MMCDs na chance de ocorrência
de aborto espontâneo [OR = 1,17 (IC95%: 0,74 – 1,87) I²= 0%, p = 0,50] (Figura A14).
101
Figura A14. Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de incidência de aborto espontâneo para a
comparação uso de MMCD vs. não expostos

c) Aborto induzido

A meta-análise do desfecho de casos de aborto induzido entre mães expostas e não-expostas aos
MMCDs abrangeu quatro estudos114,116–118 e 528 participantes. Assim como no desfecho de aborto
espontâneo, o estudo de Fragoso et al.112, apesar de reportar o desfecho, não contribui para a
estimativa de efeito por não relatar evento em nenhum dos grupos. Não foi identificada diferença
estatisticamente significante na incidência de abortos induzidos entre os grupos [OR = 1,10 (IC95%:
0,20 – 6,03) I²= 76%, p = 0,91] (Figura A15). A alta heterogeneidade estatística identificada pode ser
atribuída à divergência no sentido das estimativas de efeito dos estudos individuais. Além de
heterogeneidade, ressalta-se também imprecisão nos resultados, evidenciada tanto pelos amplos
intervalos de confiança nas estimativas individuais, quanto pela pouca sobreposição entre os ICs dos
estudos.

Figura A15. Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de casos de aborto induzido para a
comparação uso de MMCD vs. não expostos

d) Anomalias congênitas ou malformações

102
Para o desfecho de incidência de anomalias congênitas nos filhos de mães expostas aos MMCDs foram
incluídos oito estudos109,113–119 e 1.364 participantes na meta-análise. Não foi identificada diferença
estatisticamente significante na chance de ocorrência de malformações entre expostos e não-expostos
aos MMCDs [OR = 0,82 (IC95%: 0,42 – 1,60) I²= 0%, p = 0,57] (Figura A16). É importante, entretanto,
destacar que existe imprecisão na estimativa de efeito, com amplos intervalos de confiança e estudos
com diferentes magnitudes e sentidos do efeito.

Figura 16. Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de incidência de anomalias congênitas para
a comparação uso de MMCD vs. não expostos

e) Nascimento prematuro

A meta-análise do desfecho de nascimentos prematuros em mães expostas aos MMCDs incluiu

6109,112,114,116,118,119 estudos e 825 participantes. O resultado encontrado não favorece nenhum dos dois
grupos avaliados, com um intervalo de confiança limítrofe para a significância estatística [OR = 0,58
(IC95%: 0,34 – 1,00) I²= 0%, p = 0,05] (Figura A17).

Figura A17. Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de nascimentos prematuros para a

comparação AG vs. não expostos

103
f) Nascidos vivos

A meta-análise do desfecho de nascidos vivos entre mães expostas aos MMCDs incluiu três
estudos109,114,116 e 555 participantes. Os estudos de Fragoso et al.112 e Hellwig et al.113 não contribuíram
para a estimativa de efeito, pois não relataram evento nem no grupo exposto, nem no não-exposto
aos MMCDs. Não foi identificada diferença estatisticamente significante no número de nascidos vivos
entre expostos e não-expostos aos MMCDs [OR = 0,77 (IC95%: 0,36 – 1,67) I²= 59%, p = 0,51] (Figura
A18). A alta heterogeneidade estatística pode ser justificada pelas diferenças entre os estudos
incluídos, tanto no sentido quanto na magnitude de efeito. Há, também, pouca sobreposição entre os
intervalos de confiança dos estudos individuais.

Figura A18. Forest-plot da meta-análise direta do desfecho de nascidos vivos para a comparação AG
vs. não expostos

104
Avaliação da qualidade metodológica dos estudos incluídos
Quadro I. Avaliação da qualidade metodológica dos estudos incluídos
Parâmetros* Seleção Comparabilidade Desfecho Qualidade**

Geiss et al, 2018107 ☆☆☆ ☆☆ ☆☆ BOA

Coyle et al, 2014108 ☆☆ ☆☆ ☆☆☆ BOA

Herbstrittet al, 2015109 ☆☆☆☆ ☆☆ ☆☆☆ BOA

Salminem et al, 2010110 ☆☆ ☆ ☆☆ MODERADA

Nguyen et al, 2019111 ☆☆☆☆ ☆☆ ☆☆☆ BOA

Fragoso et al, 2013a112 ☆☆☆ ☆☆ ☆☆ BOA

Hellwig et al, 2012113 ☆☆☆☆ ☆☆ ☆☆☆ BOA

Weber et al, 2009114 ☆☆☆☆ ☆☆ ☆☆☆ BOA

Lu et al, 2012115 ☆☆☆☆ ☆☆ ☆☆☆ BOA

Ebrahimi et al, 2015116 ☆☆☆ ☆☆ ☆☆☆ BOA

Karlsson et al, 2014117 ☆☆☆ ☆☆ ☆☆ BOA

Fragoso et al, 2013118 ☆☆☆ ☆☆ ☆☆ BOA

Boskovic et al, 2005119 ☆☆ ☆☆ ☆☆ MODERADA

*Um estudo pode receber no máximo uma estrela para uma das subcategorias de “seleção” e “desfecho” (1 ao a e 6 ao 7),
e no máximo duas estrelas para a subcategoria de “comparabilidade” (item 5).
** Boa qualidade: 3 ou 4 estrelas em seleção E 1 ou 2 estrelas em comparabilidade E 2 ou 3 estrelas em desfecho; Moderada:
2 estrelas em seleção E 1 ou 2 estrelas em comparabilidade E 2 ou 3 estrelas em desfecho

105
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