Artigo Original ISSN 0100-6991

Vol. 35 - Nº 2, Mar. / Abr. 2008 Melo et al. Efeitos do Dimetilsulfóxido no Estresse Oxidativo

EFEITOS DO DIMETILSULFÓXIDO NO ESTRESSE OXIDATIVO E NA

REGENERAÇÃO HEPÁTICA PÓS-HEPATECTOMIA EM RATOS
EFFECTS OF DIMETHYLSULFOXIDE ON POST-HEPATECTOMY OXIDATIVE STRESS
AND LIVER REGENERATION IN RATS

José Ulisses de Souza Melo, TCBC-CE¹; Paulo Roberto Leitão de Vasconcelos²;

Jefferson Menezes Viana Santos³; Manoel Messias Campos Júnior³;
Marcus Vinicius Amaral Barreto³; Osamu de Sandes Kimura³

RESUMO: Objetivo: avaliar a influência do DMSO sobre o estresse oxidativo e a regeneração hepática pós-HP via um modelo
experimental. Método: 36 ratos Wistar machos jovens foram aleatoriamente distribuídos em dois Grupos de 18 animais:
parcialmente hepatectomizados com infusão diária de solução salina (controle) e parcialmente hepatectomizados com aporte
diário intraperitoneal de DMSO, todos por duas semanas. Nos tempos 36h (T1), 168h (T2) e 336h (T3) pós-HP, glutationa
(GSH) foi medida no plasma e no tecido hepático, enquanto glicose e bilirrubina total foram aquilatados no sangue. A massa do
fígado residual, nos mesmos tempos, foi o parâmetro utilizado para estimar a evolução da regeneração do fígado. Resultados:
DMSO baixou os níveis de GSH hepático e sangüíneo mas não interferiu na evolução da massa em regeneração. Conclusão:
DMSO inibiu o estresse oxidativo pós-HP mas não mostrou alterações significantes na regeneração hepática em ratos (Rev. Col.
Bras. Cir. 2008; 35(2): 103-108).

Descritores: Hepatectomia; Estresse oxidativo; Ratos; Regeneração hepática; Peroxidação de lipídeos; Dimetil sulfóxido.

INTRODUÇÃO Oregon Health Sciences University (Portland, USA) ao

pesquisar sua potencialidade na preservação de órgãos11. Sua
A notável capacidade de regeneração do fígado dos molécula, C2H6SO, é anfipática com grande domínio polar e a
mamíferos já é conhecida há muito tempo e, no rato, após presença de dois grupos metil, apolares, resulta em solubilida-
ressecção dos lobos lateral esquerdo e mediano (HP), os quais de tanto em meio aquoso como em meio orgânico12, possuindo
representam aproximadamente 67% da massa hepática total1, a capacidade de penetrar, com extrema facilidade, em órgãos,
os lobos residuais, lateral direito e caudato, deflagram uma tecidos e membranas, inclusive celulares e intracelulares13,14,15,
resposta essencialmente hiperplásica com regeneração de o que se deve essencialmente a esta sua natureza polar, ao
células e tecidos que culminam, em 3 a 14 dias, na restauração pequeno tamanho de sua molécula e à sua compactada estrutu-
do volume original da glândula 2,3,4. Muitas substâncias ra polimolecular15. Trabalhos atestam que DMSO rapidamente
têm sido experimentadas em animais parcialmente se distribui, após injeção intraperitoneal (i.p.), em todos os ór-
hepatectomizados para avaliar as suas atuações no processo gãos e tecidos14 e possui intensa ação antioxidante via seqües-
regenerativo5,6 e no estresse oxidativo induzido pela HP, vez tro de radicais livres16,17,18. No entanto, DMSO não é isento de
que a peroxidação lipídica é um dos fatores na enorme gama efeitos colaterais: mesmo administrado em pequenas doses,
de influenciadores do fenômeno da regeneração7,8,9. pode produzir efeitos tóxicos ao fígado e, em doses maiores
O dimetilsulfóxido (DMSO) é um líquido orgânico, pode provocar esteatose hepática19.
límpido, incolor, ligeiramente oleoso, sem odor em sua forma O presente trabalho objetiva avaliar a influência do
pura, descoberto em 1867 quando da preparação da polpa de DMSO sobre o estresse oxidativo e a regeneração hepática
madeira utilizada pelos fabricantes de papel10. É um composto pós-HP via um modelo experimental devido a Higgins &
derivado da lignina, substância responsável pela rigidez das Anderson2.
células vegetais. Sem utilização específica até a Segunda Gran-
de Guerra, seu uso como solvente industrial e comercial se MÉTODO
intensificou marcadamente no pós-guerra e, em 1961 foi utili-
zado como fármaco, pela primeira vez, por Stanley W. Jacob, A presente pesquisa obedeceu às normas do Colé-
coordenador do programa de transplantes de órgãos da gio Brasileiro de Experimentação Animal (COBEA) e foi apro-

1. Doutor em Cirurgia pela Universidade Federal do Ceará - UFC; Master of Science, NYU-USA; Mestre em Matemática, pela UnB; Professor
Adjunto IV do Departamento de Cirurgia da Universidade Federal do Ceará (UFC).
2. Ph.D., Inglaterra; Professor Associado de Cirurgia, UFC; Coordenador do Programa de Pós-Graduação Stricto sensu em Cirurgia da UFC.
3. Acadêmico de Medicina da Universidade Federal do Ceará – UFC.
Recebido em 15/10/2007
Aceito para publicação em 14/10/2007
Conflito de interesses: nenhum
Fonte de financiamento: nenhuma
Trabalho realizado no Laboratório de Cirurgia Experimental (LABCEX) do Programa de Pós-Graduação Stricto sensu em Cirurgia da UFC.
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vada pela Comissão de Ética em Pesquisa Animal (CEPA) da mente antes das infusões, a solução de DMSO foi agitada
UFC sob o número protocolar 14/06 de 11 de Agosto de 2006. durante meio minuto, com a finalidade de manter a
Foram utilizados 36 ratos machos, jovens (70+10 dias), homogeneidade do líquido infundido.
(Rattus norvegicus: var. albinus, Rodentia, mammalia) da Sob anestesia inalatória de éter dietílico, epilados e
linhagem Wistar, com peso médio de 135,54g provenientes do degermados com polivinilpirrolidona-iodo, a laparotomia foi
Biotério Central da Universiade Federal do Ceará (UFC) e al- realizada via incisão transversa oblíqua subcostal bilateral com
bergados, para o estudo, no biotério do LABCEX do Departa- concavidade ligeiramente caudal (incisão de Kocher bilateral)
mento de Cirurgia da UFC em gaiolas de prolipropileno com com aproximadamente 4cm de extensão. Após a abertura da
tampa de aço inoxidável e piso forrado com maravalhas, dei- parede abdominal, as alças intestinais foram afastadas e após
xando aproximadamente 250 cm² de área livre. Os animais fo- a colheita de sangue da veia cava por punção em sentido
ram mantidos em ciclos circadianos de claro/escuro, com 12 céfalo-caudal à 45º com agulha hipodérmica 25x7 (0,7mm x
horas de luz de baixa intensidade e 12 horas de escuridão, 25mm, 22Gx1”, NIPRO®, Sorocaba, SP) acoplada em seringa
tanto antes como após os procedimentos cirúrgicos e por todo de 5mL (BD Plastipak®, Curitiba, PR), identificou-se o fígado
o período da experimentação. As gaiolas foram higienizadas e e seus lobos, ressecção do ligamento teres hepatis e, em se-
os animais examinados cotidianamente. A temperatura ambi- guida, ligadura com fio de algodão zero do pedículo hepático
ente foi mantida entre 18 e 27ºC, a umidade relativa do ar entre composto pela veia porta, artéria hepática e via biliar, acima
40 e 70% e foi livre o acesso à água e à ração balanceada dos lobos posteriores (caudato e lateral direito). Em seqüên-
própria para a espécie composta de 4% de lipídios, 21% de cia, foi feita a secção da tríade portal logo acima da ligadura,
proteínas, 52% de carboidratos e o restante de resíduos não com conseqüente ressecção, em bloco, dos lobos anteriores,
digeríveis (Guabi Nutrilabor®, Mogiana Alimentos – São Pau- resultando em uma hepatectomia parcial bilobular de aproxi-
lo, S.P.) madamente 70% conforme descrito por Higgins & Anderson
Os animais foram distribuídos ao acaso em dois gru- em 19312. Realizadas as revisões da cavidade abdominal e da
pos de 18 ratos. No Grupo G1 – Grupo controle - os animais hemostasia, procedeu-se à síntese via laparorrafia em dois
foram submetidos à HP no tempo T0 e, de imediato, submeti- planos: o primeiro peritônio-músculo-aponeurótico com
dos à infusão diária de solução salina a 0,9% (SF, salina). Em chuleio contínuo simples de categute 4.0 e o segundo, o da
cada um dos tempos T1(36h), T2(168h) e T3(336h) pós-HP, um pele, com pontos separados usando fio de algodão 2.0. Logo
lote de seis ratos deste Grupo, tomados ao acaso, foram em seguida, ainda com o animal anestesiado, foi injetada a
anestesiados e submetidos à relaparotomia, à coleta de san- primeira dose intraperitoneal (SF em G1e DMSO em G2) no
gue por punção da veia cava abdominal sob visão direta e, em quadrante inferior esquerdo do abdome e, então, o animal an-
seguida, à hepatectomia complementar (HC) e então sacrifica- dou após a suspensão do anestésico inalatório, permanecen-
dos via dose letal inalatória de éter dietílico. O fígado foi então do isolado em gaiola, com a oferta livre de água.
pesado e, para avaliação da glutationa (GSH), congelado a – A glicemia e a bilirrubinemia serviram como
78ºC. O sangue foi coletado em dois tubos de ensaio: um para parâmetros da avaliação do metabolismo hepático enquanto
as aferições da glicose e da bilirrubina e outro para as sob regeneração hepática e as medidas do antioxidante GSH,
mensurações da GSH plasmática e tecidual. No Grupo G2, tanto hepático como sangüíneo, para mensurar o estresse
Grupo-teste, os ratos foram submetidos exatamente aos mes- oxidativo.
mos procedimentos do grupo controle com uma única diferen- Para a determinação da GSH, calculou-se o teor dos
ça: em vez de salina, a administração intraperitoneal diária foi grupos sulfidrílicos não protéicos pela técnica de Sedlak &
de [Link] tempo T0, logo antes da intervenção cirúrgica, Lindsay20, o teor de bilrrubina total foi dosado via Meites21 e a
os animais foram pesados individualmente, dado importante D-glicose foi determinada segundo o método de Slein22.
para o cálculo das dosagens de SF e DMSO infundidas. Os A hiperplasia celular compensatória dos lobos resi-
animais não foram submetidos a qualquer tipo de restrição duais – a regeneração hepática - após hepatectomia a 70% foi
(água, alimento etc.) antes do procedimento cirúrgico. O SF avaliada pela medidas das massas dos fígados residuais dos
0,9% foi fabricado pela Química Farmacêutica Gaspar Viana ratos nos tempos T1 (36h), T2 (168h) e T3 (336h) posteriores à
(Fortaleza, CE) contendo em cada 100 mL: cloreto de sódio amputação cirúrgica parcial do fígado. Tais mensurações ge-
0,9g + água purificada q.s.p. 100mL. O DMSO utilizado foi raram uma tabela e desta, diagramas de dispersão que, pelo
adquirido da Cromato Produtos Químicos Ltda (Diadema, S.P) método dos mínimos quadrados, forneceram as retas de re-
com as caracerísticas: Aparência/Estado físico: líquido claro e gressão (interpolatrizes) apresentadas na Figura1. Com a
incolor. Pureza: 99%. Peso molecular: 78,13. Densidade: 1,1004 significância estatística fixada em 95% (p<0,05), as
g/cm³. Cada mL do líquido contém 1,10g de DMSO. Ponto de interpolatrizes foram comparadas pelo test t de Student para
Fusão: 18,5ºC (292ºK). Ponto de ebulição: 189ºC (462ºK). Vis- coeficientes angulares. Tanto o GSH tecidual como o
cosidade: 1,996 cP a 20ºC. Momento Dipolar: 3,96 D. Solubili- sorológico, bem como a glicemia (Gli) e a bilirrubinemia total
dade: em água, etanol, benzeno e clorofórmio. O DMSO foi (BT), estão apresentados em três gráficos tipo coluna vertical,
administrado como solução aquosa a 3% obtida volume por com a altura refletindo o erro padrão da média (E.P.M.), cada
volume pela junção de 97mL de SF a 0,9% com 3mL de DMSO gráfico referente a um dos tempos T1, T2 e T3. Tais gráficos
puro. Cada mL da solução resultante continha 3,3mg de DMSO foram obtidos utilizando o soft GraphPad Prism® versão 4.0
e a dose diária (d.d.) utilizada foi de 0,1 mL para cada 100mg do de Fevereiro de 2005 (GraphPad Software – San Diego, U.S.A.)
rato, d.d. esta igualmente fornecida de salina em G1. Imediata- com as comparações pelo Teste de Dunnett.
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DISCUSSÃO

O rato foi o animal de experimentação escolhido por

ser o mamífero mais estudado no fenômeno da regeneração
hepática23, ter baixo custo tanto de aquisição como de manu-
tenção e apresentar elevada resistência à infecção e ao trauma
cirúrgico24. Optou-se por animais jovens visto que a idade
pode comprometer a resposta regenerativa pós-hepatectomia
parcial25 e a escolha foi por sexo masculino visando atenuar a
reconhecida influência dos estrógenos na regeneração hepá-
tica26 . O período de quatorze dias entre a hepatectomia parcial
e o sacrifício dos últimos animais (tempo T3) foi estabelecido
com base nas evidências experimentais que a regeneração
hepática pós-HP nos ratos se completa em, no máximo, duas
semanas, podendo inclusive ocorrer muito antes2,23 . A deci-
são de liberar a alimentação e a água no pré-operatório repou-
sou nos trabalhos que sustentam que o jejum anterior aos
Figura 1 – A regeneração hepática pós-HP não apresentou diferen- procedimentos cirúrgicos aumentam o estresse oxidativo em
ça significante entre os grupos controle G1 e experimento G2. (Teste ratos Wistar adultos27. Apesar da anestesia inalatória com
t de Student para coeficientes angulares). vapores de éter dietílico, método utilizado nas hepatectomias
realizadas, resultar em aumento da peroxidação lipídica – de
forma independente e aditiva ao fator jejum27 – e conseqüen-
RESULTADOS temente, ser ela própria fator incentivador de estresse oxidativo,
tal variável foi minimizada pelo pequeno período do ato cirúr-
A Figura 1 exibe a evolução do crescimento dos lo-
bos residuais pós-HP e não há diferença estatisticamente
significante entre G1 e G2. DMSO, portanto, não interferiu de
modo significativo na regeneração hepática pós-HP.
No que se refere à GSH, Gli e BT , somente os gráfi-
cos dos tempos que apresentaram diferença significante es-
tão apresentados. GSH hepático diminuiu de forma significante
(p<0,01) nos tempos T2 e T3, conforme pode ser visto respec-
tivamente nas figuras 2 e 3, o mesmo ocorrendo com os resul-
tados do GSH sangüíneo: figuras 4 e 5 (p<0,01 e p<0,005,
respectivamente).
A BT não apresentou quaisquer diferenças
significantes em qualquer dos tempos. A glicemia pós-
hepatectomia mostrou-se significativamente menor (p<0,01)
nos tempos T2 e T3 (a figura 6 exibe o tempo T2).

Figura 3 – Houve diminuição significante (p<0,01) no GSH hepáti-

co no tempo T3 com a infusão de DMSO.

Figura 2 – A administração de DMSO resultou em queda significante Figura 4 – GSH sangüíneo apresentou queda significante (p<0,01)
(p<0,01) de GSH hepático o tempo T2 pós-HP. no tempo T2 com a oferta de DMSO i.p.
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de quimioterápicos antineoplásicos32,33, protetor hepático das

lesões causadas por tetracloreto de carbono34, protetor renal
da injúria por sais de mercúrio35 , inibidor de metástases36 e,
principalmente, antioxidante17,18. Mas não há um consenso
quanto ao volume, diluição e quantidade total de DMSO utili-
zados em animais experimentais. A escolha por DMSO a 3%
foi pela freqüência com que esta diluição é usada nas pesqui-
sas.
Os antioxidantes, de um modo geral, inibem a regene-
ração hepática8,37. A oferta de GSH exógena, por exemplo, in-
flui negativamente sobre a regeneração hepática38.
O DMSO aqui confirmou seu caráter antioxidativo
vez que o GSH hepático apresentou queda estatisticamente
significante no grupo experimento nos tempos T2 e T3, e fe-
Figura 5 – GSH no sangue apresentou concentração diminuída de
modo significante (p<0,05) em T3 com a infusão de DMSO.
nômeno completamente similar ocorreu com o GSH plasmático
nos mesmos tempos. O fato de não ter ocorrido também no
tempo T1, 36h após a HP, se deve provavelmente aos aportes
de DMSO, os quais só tinham ocorrido duas vezes (doses
diárias) e suas presenças ainda não se faziam sentir. Mas nas
mensurações de T2 e T3, as dosagens diárias de DMSO fize-
ram GSH “menos necessário”. Via de regra, as células reagem
ao estresse oxidativo com um aumento em seu conteúdo de
glutationa como parte de sua resposta adaptativa à potencial
lesão oxidativa.
Mesmo sob regeneração, os estudos são basicamente
unânimes em mostrar que a maioria, senão todas, das funções
hepáticas necessárias à homeostase orgânica, incluindo sín-
tese de albumina, de fatores de coagulação e de bile, manuten-
ção da glicemia e da atividade do ciclo da uréia, permanecem
preservadas23,27. De fato, neste experimento, a bilirrubinemia
Figura 6 – Significante (p<0,01) hipoglicemia ocorreu nos animais total não apresentou qualquer distúrbio estatisticamente
sob infusão de DMSO no tempo T2. significante. No que se refere à glicemia, no entanto,
significante redução ocorreu no grupo teste nos tempos T2 e
gico (5 minutos, em média) e ser constituinte universal nos T3 (a Figura 6 mostra o fato em T2). Tal diminuição reflete
dois grupos, experimental e controle (G2 e G1, respectivamen- provavelmente a atuação antioxidativa do DMSO, visto que
te). A via intraperitoneal foi a escolhida porque esta é uma rota os antioxidantes possuem a capacidade de melhorar a ação da
clássica de administração de DMSO quando utilizado como insulina, o que é explicado, em parte, pela proteção das células
diluente de outras drogas28. b produtoras de insulina das agressões dos radicais livres39,40,41.
O DMSO, um subproduto da indústria da madeira, Neste trabalho, portanto, DMSO diminuiu o estresse
tem se apresentado ao longo das últimas cinco ou seis déca- oxidativo em ratos sob regeneração hepática induzida por
das, entre outras propriedades, como um antiinflamatório29,30, hepatectomia parcial mas não interferiu de modo significante
analgésico tópico31, atenuante dos efeitos do extravasamento no fenômeno da regeneração.

ABSTRACT

Background: The purposes of this study were to evaluate dimethylsulfoxide (DMSO) influences on oxidative stress and rat liver
regeneration after partial hepatectomy (PH). Methods: 36 young male Wistar rats were randomly assigned to two groups of 18
animals each – experimental (G2) and control (G1) – and all of them were submitted to PH at the time T0. The G1 rats received
daily for 14 days, by intraperitoneal (i.p.) route, NaCl 0.9% (saline) 0.1mL/kg and the G2 animals got daily DMSO 3% 0.1mL/
kg by the same route. In each group, at 36h(T1), 168h(T2) and 336h(T3) post-PH, a subgroup of 6 rats were chosen in a
randomized way to complementary hepatectomy, when blood and the residual liver lobes were taken to measure reduced
glutathione (GSH) (blood plasma and liver) and blood concentrations of glucose and total bilirubin. All surgical procedures
were performed under inhaled ether anesthesia. Results: DMSO inhibited the liver and the plasma GSH concentrations after
7 days but did not show any significant effect on liver regeneration phenomenona. Conclusion: DMSO administration leads to
an inhibitory effect on oxidative stress but did not show any change on the liver regeneration evolution in rats after PH.

Key words: Hepatectomy; Oxidative stress; Rats; Liver regeneration; Lipid peroxidation; Dimethyl sulfoxide.

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CEP: 60140-190

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