Farmacologia II

Módulo 3: NEUROFARMACOLOGIA E OBESIDADE

I. Obesidade IV. Drogas de abuso VII. Doença de Alzheimer
II. Antiepilépticos V. Doenças degenerativas
III. Antipsicóticos VI. Doença de Parkinson

I. Obesidade
Princípios gerais e definições:
Relação desfavorável eficácia/efeitos adversos.
Muitos são fármacos “reposicionados”: foram desenvolvidos para outra doença e são aplicados na obesidade.
Fármacos com vida curta: geralmente devido aos efeitos adversos.
! São fármacos muito promovidos, considerar conflito de interesses (indústria farmacêutica)

Obesidade (OMS): IMC > 30kg/m2. Circunferência abdominal (>102cm homens e >88cm mulheres).

Anfetaminas (sibutramina, efedrina)

• Anorexígenos produzidos a partir da Anfetamina.
• Atuam aumentando a liberação de neurotransmissores (serotonina, dopamina - monoaminas) no SNC em regiões
como hipotálamo e inibindo o apetite.
• Reduz a massa corporal inicial mas transitória.
• Efeitos adversos: principalmente cardiovasculares (ativação simpática: taquicardia e aumento da PA; aumento de
eventos cardiovasculares (IAM, etc.)), potencial de abuso.

Oslistat (xenical)
• Inibição de lipases: inibe absorção de lipídeos. Essa gordura é eliminada e causa os efeitos adversos.
• Efeitos adversos: redução da absorção de vitaminas de natureza lipídica, diarreia.

Antidepressivos (fluoxetina)
Não apresentam eficácia no uso para redução de massa corporal.

Liraglutida
Agonista de GLP1: usado primariamente no diabetes (↑ insulina/↓ glucagon)

Outros
• Fentermina (anfetamina) + Topiramato (antiepilépticos)
• Cerca de 10% do PC
• Bupropiona (antidepressivo) + Naltrexona (antagonista opióide)
• Cerca de 10% do PC

Bizarrices
Garcinia: produto natural; ineficaz.
Quitosana: a partir do carangueijo, natural; ineficaz.
Óleo de coco: ineficaz.
Chá de ervas, Lipsim: kk né.

II. Antiepilépticos
Conceitos e mecanismos:
Atividade neuronal excessiva e sincronizada
Crises epilépticas podem ser prolongadas (status epilépticas), apesar de geralmente serem autolimitadas.
Epilepsia: crises repetidas + outros
Síndrome epilética: epilepsia + comprometimento do neurodesenvolvimento
Em termos anatômicos, ela pode ser focal (com preservação ou alteração do estado de consciência) ou
generalizada (2 hemisférios; com alteração do estado de consciência, tônica/motora ou atônica (ausência))

Bloqueadores de canais de cátions (Na+, Ca++): Valproato, Carbamazepina, Etosuximita (seletiva para canal de
cálcio)
Bloqueio de canal de Na+/Cá++: inibição da neurotransmissão excitatória: bloqueio de canal de Na++ dependente
de voltagem > inibe a liberação do glutamato.

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Fisiologia normal:
• 3 estados para o canal: aberto, fechado e inativo. Antes de deflagrar o potencial, quando a célula esta em
repouso, o canal está fechado. Com a despolarização da célula, o canal fica aberto. Após esse estado, ele fica
inativo (não permite influxo de sódio e não vai abrir, só com repolarização da membrana). O fármaco associa-se
ao estado INATIVO e dissocia dele > mas em um pequeno intervalo de tempo (semelhante ao tempo normal).
• No neurônio epiléptico: o canal fica menos tempo inativo, nesse caso, o fármaco estabiliza o canal no estado
inativo que é refratário (não há condução de sódio) > reduz a hiperexcitabilidade > bloqueio de canal de Na+
DEPENDENTE DO USO (só interfere no neurônio epiléptico, não interfere em neurônio funcionando
regularmente).

NÃO são eficazes para Crises de ausência (via tálamo-cortical > normalização dessa via).

• Valproato (Valproato de Sódio, Ácido Valproico, Divalproato/valproato semisódio)

Usos: amplo espectro, crises generalizadas tônico-clônicas, crises de ausência, transtorno bipolar.
! Efeito teratogênico: contraindicado em gestantes

• Carbamazepina
Uso em crises focais, transtorno bipolar
Lembrar que é uso de longo prazo: indutor enzimático: atenção para as interações farmacológicas, como
contraceptivo (reduz efeito do ac), ou fenitoína, um fármaco de metabolismo saturável (não há enzima suficiente
para metabolizar o fármaco).

• 3a geração: gabapentina, levetiracetam

São usados principalmente em caso de pacientes refratários aos outros tratamentos e em mulheres com
possibilidade de gestação ou em uso de contraceptivo que interaja com o fármaco de escolha.

Facilitadores de GABA (barbituratos (BBT) vs. benzodiazepínicos (BZD))

Facilitam ação do GABAa (canal). GABA atua em canal inibitório por meio do influxo de Cl- (receptor GABAa).
Neurotransmissor se liga no canal GABA > hiperpolarização > reduz atividade neuronal.
Existem outros sítios de ligação que inibem esse canal (ex.: etanol facilita a ação do GABAa, outro sitio de ligação
para BZD e outro para BBT)

No sítio BZD:
Flumazonil: fármaco que impede a ligação do BZD com o sitio do GABA > útil na reversão de overdose de BZD.
BZD são mais seguros: É mais provável que ocorra uma depressão grave do SNC, que leve a morte ou coma, com
barbitúricos do que com BZD. Porque? Os BBT ativam o canal GABA independentemente do neurotransmissores,
ou seja, seu efeito não esta acoplado ao agonista normal (GABA). Entram e causam o influxo de Cl-. Já os BZD, se
limitam a facilitar a ação do GABA > são moduladores alostéricos positivos.

• Barbitúricos (fenobarbital)
• São anticonvulsivante (principalmente fenobarbital).
• Outros são usados como anestesia geral (tiopental e pentobarbital).
• São fármacos muito tóxicos: a medida que aumentam a ação do GABA promovem a depressão do SNC:
redução das atividades neuronais dose-dependente, podem causar depressão respiratória, coma e morte.
Fazem parte do coquetel letal de países que utilizam pena de morte.
• Devem ser retirados em doses pequenas para não causar Síndrome de abstinência.

Foram amplamente substituídos por:

• Benzodiazepínicos (diazepam, clonazepam/Rivotril, clobazam, lorazepam)
• São amplamente usados como antiepilépticos (em geral os que tem meia vida longa): diazepam.
• Efeitos ansiolíticos: extensamente usados (e abusados): diazepam, clonazepam, alprazolam.
• Relaxamentos musculares SNC, adjuvantes em anestesia.
• Moduladores alostéricos positivos do GABAa.
• Podem ter meia vida curta ou longa. Os de meia vida curta: usados com efeito hipnótico/sedação.
• O Diazepam (meia vida longa) tem metabólito ativo, que também se liga no sítio BZD e facilita a ação do
GABA, como o Oxazepam (o metabólito ativo com meia vida curta).
• Farmacocinética:
• Os BZD são eficazes VO, IV ou via retal, mas possuem efeito errático e tem pouco nível plasmático quando
administrados IM, provavelmente devido a lipolifilicidade dessa classe de fármacos.

Hipnóticos
Efeitos hipnóticos
• Induzir ou prolongar o sono. Ex.: Triazolam, Flurazepam.

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• Hipnóticos da Classe Z: sítio BZD, mas estrutura diferente. Se ligam no canal principalmente quando ele tem a
subunidade α1 (α1 seletivos). São eles: Zaleplon, Zolpidem, Zapiclona (ezopiclona).
• Início de ação rápida e meia vida curta. Fármaco não promove sonolência residual no dia seguinte.
• Pode ocorrer tolerância e abstinência ao efeito hipnótico (Triazolam): aumento do tempo acordado basal, devido
à tolerância (redução do efeito do fármaco) > efeito rebote/síndrome de abstinência.
• Além de causarem amnésia, prejuízo motor, acidentes, e são usados como “rape drugs” (flunitrazepam/“Boa
noite cinderela”.
• Quanto maior a faixa etária, maior a taxa de morte pelo uso.

Outros fármacos sedativos hipnóticos:

• Antagonistas H1: Prometazina, Dimenidrinato, Difenidramina, Clorfeniramina.
• Antipsicóticos: Clorpromazina, Clozapina (vemos nesse módulo ainda).
• Antidepressivos: Amitriptilina, Agomelatina, Trazodona, Nefozodona.
• Outros: álcool, opioides.
• Agonistas de melatonina: Melatonina (XR), Ramelteona.
• Antagonista de Orexina: Suvorexant.

Canabidiol: substância ativa é o THC. O CBD não tem efeito, não tem potencial de droga de abuso, etc.
• O cérebro humano produz os endocanabinoides, análogos ao THC exógeno. Ambos atuam no receptor
canabinoide. O THC é limitado pois ativa o receptor, mas provoca efeitos de droga de abuso, e psicose, amnésia,
aumento de apetite.
• Proposta de mecanismo de ação: inibe metabolismo dos endocanabinodies (aumentando indiretamente sua ação
no CB1) e resultando em efeitos anti-epilépticos.

Considerações finais
• Esses fármacos não tratam epilepsia: reduzem a chance de crise epiléptica;
• Utilizados por longos períodos: considerar efeitos adversos, interações, etc.;
• Dificuldades de classificação: diferentes epilepsias requerem fármacos diferentes;
• Mecanismos: inibem atividade excitatória e/ou facilitam a inibitória.

III. Antipsicóticos
Esquizofrenia
- Dimensões de sintomas: cognitivos (atenção, memória, funções executivos), negativos (associabilidade, alogia,
anedonia (perda de atenção)), positivos (psicoses: alucinações, delírios, alterações de pensamento).
- É decorrente de um transtorno do desenvolvimento: alterações decorrentes de fatores biopsicossociais na
infância, adolescência e inicio da vida adulta.

Efeitos e mecanismos de ação dos Antipsicóticos

Iniciou-se o tratamento na década de 70, o primeiro foi a Clorpromazina (a partir da Prometazina - anti-histamínico
sedativo)

1a geração: conhecidos por ataráticos, tranquilizantes maiores, neurolépticos, “antiesquizofrênicos”,

antipsicóticos. São eles:
Classe Fenotiazina Butifenona Tioxantenos Benzamidas

Clorpromazina Haloperidol Flupentixol Sulpirida

Tioridazina Droperidol Tiotixeno Amilsuprida

Fármacos
Levomepromazina

Flufenazina

Mecanismo de ação:
• Seriam antagonista de monomanias (serotonina, epinefrina e dopamina). Como drogas que aumentam dopamina
(cocaína, anfetamina) possuem efeito psicotomiméticos, os antipsicóticos teriam efeito contrapondo a essa
atuação. Todos os antipsicóticos possuem afinidade pelo receptor D2.
• A partir daí saiu a hipótese dopaminérgica da esquizofrenia: liberação de dopamina no núcleo accubens da via
mesolímbica, pelo excesso de liberação da dopamina e excesso de ativação de receptores D2.
• Outras vias ligadas a dopamina (importante para entender os efeitos adversos): via nigroestriatal (efeitos
adversos motores), tuberoinfundibular, mesocorticortical.

Efeitos:
• Sintomas negativos: ineficazes (perda do discurso);
• Sintomas positivos: eficazes (alucinação, [Link].);

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• A Clorpromazina pode levar à redução da salivação.
• Induzem efeitos “extrapiramidais”: em curto prazo, é a Síndrome Parksoniana (SP) (bradicinesia, tremores,
instabilidade postural).
• Entretanto um estudo mostrou que a Clozapina: eficaz para efeito positivo e para o negativo (ao contrário da
Clorpromazina), mas junto ao antagonista muscarínico ou haloperidol, reduzia a SP > efeito atípico de um
antipsicótico. Daí surge a nova geração:

Antipsicóticos atípicos/de 2a geração: são antagonistas D2 de baixa afinidade e antagonistas 5HT2/D2. São
eles: Clozapina, Olanzapina, Quetiapina, Risperidona (?).
Promovem SP em menor intensidade porque, como são antagonistas de baixa afinidadade, não afetam tanta a via
nigroestriatal (responsável pela SP). São eles: Clozapina, Olanzapina, Quetiapina, Risperidona (?).

Antipsicóticos de 3a geração: agonistas parciais D2. São eles: Aripiprazol, Bexpiprazole, Cariprazina,
Lurasidona.
Pelo excesso de dopamina no estriado dorsal, melhoram os sintomas positivos mas como não bloqueia totalmente
(agonista parcial) o D2 na via mesolímbica, reduzem os efeitos da esquizofrenia sem afetar tanto a atividade
motora e a via nigroestriatal.

Efeitos adversos
• Dopaminérgicos:
• Efeitos extrapiramidais:
• Curto prazo: Síndrome Parksoniana (decorrente do bloqueio de receptor D2 na via nigroestriatal). Encerra
com o interrompimento do fármaco.
• Longo prazo: discinesia tardia (efeito oposto à síndrome parksoniana, são efeitos motores involuntários.
Devido ao bloqueio ao longo do tempo dos receptores D2, ocorreria uma maior expressão deles, tardiamente
se manifestando na discinesia tardia). Debilitante e não encerra com o interrompimento do fármaco,
dificilmente reversível.
• Efeitos endócrinos (via tuberoinfundibular, por inibição da liberação de prolactina, ocorre um efeito reverso de
excesso de produção do hormônio): hiperprolactinemia, galactorreia. Ex.: Haloperidol
• Efeitos autonômicos: por também serem:
• Antagonistas de ACh muscarínico: reduz contração GI, causando constipação, pode levar a contenção
urinária. Ex.: Atropina.
• Antagonista adrenérgicos α1: vasodilatação, reduz RVP e hipotensão. Ex.: Prazosin.
• Antagonistas H1 de histamina: efeito sedativo. Ex.: Clorfeniramina.
• Outros efeitos adversos:
• Ganho de peso (induzir obesidade, diabetes).
• Síndrome neuroléptica (aumento de temperatura, rigidez). Raro, mas fatal.
• Redução no limiar para convulsões
• Agranulocitose (ex.: Clozapina): redução de neutrófilos.

Considerações gerais
• Haloperidol: via IM, efeito longo prazo, preparação “de depósito”. Interessante para pacientes que tem que fazer
a própria dosagem de fármaco.
• Relação dose-efeito: dose baixa (não há resposta terapêutica, ~<60% de receptores ocupados, ex.:
Haloperidol), dose alta demais (efeito + muito efeito adverso, >80% de receptores ocupados, ex.:
Clorpromazina). O intermediário interessante seria entre 60-80% de ocupação dos receptores D2.

Em suma:
1a geração (Haloperidol, Clorpromazina): bom para efeito positivos, mas muito efeito extrapiramidal, mecanismo é
antagonista D2.
2a geração (Clozapina, Quetiapina): melhora sintoma negativo e positivo e pouco efeito extrapiramidal,
mecanismos são: antagonista D2/5HT2, D2 de baixa afinidade e agonistas parciais.

IV. Abordagem farmacológica das drogas de abuso

Introdução
Tema polêmico, dinâmico, multidisciplinar!
Tipos de drogas: estimulantes (cocaína, anfetamina, cafeína), depressores (álcool, BZD) e alucinógenos (LSD,
psilocibina, DMT (ayahuasca)). Maconha (entre alucinógeno e depressor), etc.
Militância e talzz

Mecanismo de ação das drogas

Estimulantes: cocaína e anfetamina (facilitam dopamina); cafeína (antagonista de adenosina, inibidor de PDE);
nicotina (tabaco - agonista nicotínico)
Depressores: etanol, barbitúricos, BZD (facilitadores de GABA); opioides (morfina), heroína e fentanil (atuam no
sistema opioide endógeno); canabinoides, THC e JWH-018 (sistema endocanabinoide).

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Alucinógenos/psicotomiméticos: LSD, mescalina, DMT (agonista parcial 5HT2); quetamina e fenciclidina
(bloqueadores NMDA); atropina, escopolamina e hioscina (antagonista muscarínico).
Outras: melhoria de desempenho, anabolizante, emagrecedor, etc.

Mecanismos farmacológico do uso e abuso de drogas

Drogas de abuso, direta ou indiretamente, facilitam ação da dopamina na via de recompensa (núcleo accumbens,
no estriado ventral - via mesolímbica) > promove saliência motivacional.
Quanto mais rápido o inicio do efeito e menor a duração: maior o potencial de
abuso.
Ex.: folha de coca > pasta de coca > cocaína > crack
—> mais rápido o início do efeito/potencial de abuso
<— duração de ação mais longa

Uso de droga esta relacionado a

- Genética, idade, etc.
- Relacionado a droga: recompensa, alivio, dissociação.
- Contexto, ambiente, pressão social e os vínculos.

Abuso: intoxicação - uso da substância em um

contexto em que ela não é aceita)
Tolerância (necessita de dose mais alta para o
mesmo efeito) e sensibilização (a mesma dose, causa
mais efeito)
Adicção: intoxicação, uso compulsivo da substância,
efeito deletério.
Síndrome de abstinência: efeitos aversivos
resultantes da retirada da droga, reforço negativo -
dependência física, não só no SNC, mas sistêmico,
opostos aos efeitos agudos das drogas.

A adição e a dependência são um processo crônico,

que envolve alterações moleculares, celulares e
morfológicas no SNC (abstinência: amígdala;
intoxicação: núcleo da base, via de recompensa;
alteração do córtex pré-frontal pelo uso crônico.

Tratamento farmacológico
Tratamentos com “antagonistas”
Dissulfiram (alcoolismo)
O acetaldeído é o responsável pela ressaca, dessa
forma a pessoa sente apenas o efeito do acetaldeído.

Naxolona e Naltrexona (antagonista opioide)

Naxolona mal absorvida VO: interessante para pessoa
com intoxicação aguda por determinado opioide (ex.:
intoxicação por heroína, por insuficiência respiratória).
Nesse caso, se administrar a Naxolona, reverte o efeito.
Naltrexona bem absorvida VO. Usada cronicamente para impedir o efeito
opioide.

Terapias de substituição
Agonista que atuam como a droga mas com uma menor potência:
Farmacodinâmica: agonistas de baixa potência ou agonistas parciais
Farmacocinética: absorção lenta e tempo de ação longo.
Exs.: Buprenorfina (para adicção em heroína);
Nicotina transdérmica, Vareniclina, Bupropiona (para cigarro);
Certos BZD (para alcoolismo).

Conclusões e reflexões
Estudos sobre a atuação na memória como abordagem farmacológica (atua
evitando a recaída).

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 V. Doenças Degenerativas e Morte Neuronal
Mecanismos de morte neuronal: misfolding de proteínas, excitotoxicidade, stress oxidativo e apoptose
- Doenças degenerativas: doença de Príons, demência frontotemporal, doença de Huntington, demência por
corpos de Lewy, Esclerose Amiotrófica Lateral, Alzheimer, Parkinson.

Misfolding
• Normalmente as proteínas com erro de dobramento são eliminadas pelo mecanismo de ubiquitina-proteassoma,
ocorrendo encaminhamento da proteína para degradação. Pessoas que não realizam essa eliminação formam
oligômeros e posteriormente agregados insolúveis, que se depositam intra ou extracelularmente (pode ficar no
núcleo, mitocôndria, etc) > causa neurotoxicidade.
• Para que ocorra o acúmulo, ou o individuo produz em excesso ou não consegue eliminar.
• Entre as doenças de agregação errônea de proteínas, pode se citar Alzheimer (placas β amiloides) e
Parkinson (corpos de Lewy), Doença de Huntington (poliglutamina), Esclerose lateral amiotrófica (SOD1),
Doenca de Príons (príon).

Excitotoxicidade
• Morte neuronal induzida por estimulação glutamatérgica excessiva;
• GABA: manutenção da memória e aprendizado. Em excesso, se liga no NDMA que conduz cálcio > disfunção
mitocondrial, estresse oxidativo > morte neuronal.
• Outro exemplo desse mecanismo, é na isquemia (AVR), no qual ocorre o mesmo mecanismo de morte neuronal,
apesar de não ser por uma doença degenerativa.
• Isquemia > reduz O2 > reduz ATP > aumento de glutamato sináptico > ativa NMDA > aumenta cálcio
intracelular > lesão mitocondrial e ativação de enzimas > lesão por estresse oxidativo/radicais livres e liberação
de fatores pró apoptóticos, lesão intracelular e da membrana pelas enzimas.

Estresse oxidativo
• Formação de radicais livres em excesso ou defeito em neutralizar;
• Defesas contra ROS (espécies reativas de oxigênio): glutationa e glutationa peroxidas, catalase, vitaminas C e E.
• Estresse oxidativo > receptor NMDA > Ca++ > formação de inúmeras moléculas e vias que levam a formação
de lesão de proteínas e lípideos e até DNA, por meio da formação de ácido aracdônico, por exemplo.

Apoptose
• Via extrínseca e via mitocondrial:
• Extrínseca (necrose tumoral);
• Mitocondrial (lesão de DNA > ativação da p53 > ativam as BCLs (pró-apoptóticas) > apoptose).

VI. Doença de Parkinson

Geral:
Início da manifestação dos sintomas por volta dos 60 anos
5-10% inicia antes dos 40 anos, sempre HF
DP é diagnóstico clinico, após a morte, fecha-se o diagnóstico.

• Distúrbios motores: tremor, distúrbios posturais, rigidez muscular e bradicinesia.

• Distúrbios não motores:
Disfunções autonômicas: hipotensão ortostática, disfunção urinaria, sudorese, constipação, disfunção erétil
Desordens cognitivas e psiquiátricas: depressão, apatia, ansiedade e alucinações
Anormalidades sensoriais e sono: movimento rápido dos olhos, distúrbios do sono, distúrbios olfatórios

Fisiopatologia
• Vias dopaminérgicas: via nigroestrital (Substância nigra (núcleos da base) - corpo do estriado), ocorrendo morte
de neurônios dopaminérgicos.
• No paciente, observa-se descoloração da substância negra do mesencéfalo (perda neuronal de substância
negra) > responsável pelo aprendizado de movimentos finos pela via direta e indireta do movimento (controle
motor).
• Observa-se presença de Corpos de Lewy (agregados citoplasmático dentro dos neurônios da SN contendo α-
sinucleína e pectina).
• α-sinucleína: fosfoproteína pré sináptica, envolvida na neurotransmissão e liberação de vesículas sináptica.

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 • Expressão aumentada > forma oligômeros > forma protofibrilas > forma fibrilas amiloide-like que podem causar
fragmentação de complexo de Golgi (impede produção de novas proteínas), aumenta a permeabilidade da
membrana, causando disfunção mitocondrial (disfunção energética) e estresse oxidativo.

• Vias reguladas pela dopamina:

• Via direta (input dopaminérgico via receptores D1) > possibilita o movimento
• Via indireta: inibe o movimento > a via indireta fica constantemente ativada. A indireta está relacionada com o
início dos movimentos (bradicinesia)
• Perde o impute dopaminérgico > ela sempre leva o movimento!

Agentes ambientais tóxicos que mimetizam o que ocorre em Parkinson

• MPP+ e Paraquat (incenticida) -> MPP+ atravessa barreira hematoencefálica > pode entrar no neurônio
dopaminérgico com transportador de dopamina > ao entrar, o MPP+ impede a liberação de neurotransmissor,
atividade enzimática e liga na cadeia transportadora de elétrons interferindo na cadeia energética do neurônio.
• Ao entrar em contato com o Paraquat pode desenvolver sintomas parkisonianos

Tratamento da DP
Reposição da dopamina: droga precursora de dopamina ou agonista direto. O tratamento é paliativo pois não
haverá neurônios para fazer uma nova dopamina ou receptores para a dopamina ingerida.

Em geral:
• Levodopa
• Precursor dopaminérgico
• Tratamento tradicional
• Pramipexol
• Agonista dopaminérgico
• Inibidores de enzimas que degradam dopamina: inibidores de MAO-B e da COMT
• iMAO (Seleginina); iCOMT (Tolcapona)
• Amantadina
• Antiviral, liberadora de dopamina
• Anticolinérgico junto com antipsicóticos: bipirideno triexifenidil

Dopamina é originada de um aminoácido de tirosina -> tirosina hidroxilase (marcador de neurônio dopaminérgico)
> L-DOPA > descarboxilada pela DCAA > dopamina > preenche a vesícula sináptica pelo transportador VMAT >
exocitose > liga no D1 e D2 no neurônio pós-sináptico.

Levodopa
• Precursor dopaminérgico usado com o inibidor de dopadescarboxilase (DCAA) periférica (carbidopa ou
benserazida) > impede a conversão periférica de Ldopa em dopamina, permitindo que a LDOPA seja
direcionada para o cérebro (aumento da biodisponibilidade de dopamina no SNC) por meio do transportador
LNAA onde é convertida em dopamina no cérebro.
• Administração: Levodopa + Carbidopa/benserazida (inibidor de conversão de L-DOPA em dopamina
perifericamente).
• Farmacocinética: rapidamente absorvida, ingestão concomitante de alimentos retarda e diminui absorção,
possui meia vida curta (1 a 3h - várias doses no dia) e sempre é associada com inibidor de dopadescarboxilase
periférica.
• Efeitos adversos: anorexia, náusea e vômito (receptores dopaminérgico no CV). Movimentos involuntários
(discinesia em grande parte dos pacientes 80% a longo prazo e em dosagens maiores - efeito irreversível).
• Efeito liga-desliga: alternância entre acinesia (manifestação pelo freezers da marcha) e discinesia e declínio de
resposta entre as doses.
• Pode usar com inibidores enzimáticos para reduzir o efeito on/off
• Ansiedade, agitação, insônia, confusão, sintomas psicóticos (a psicose é gerada pelo excesso de dopamina na
via mesolímbica).

Agonistas dopaminérgicos (Pramipexol, Bromocriptina)

• Tratamento de primeira escolha
• Ligam nos receptores D1 D2, regularizando o movimento
• Efeito mais prolongado que a levodopa, usado em paciente que apresenta acinesia ou efeito on/off com
levodopa.
• Farmacocinética: rapidamente absorvida e sem interação com alimentos, menos efeitos adversos (mas
semelhantes), sedação excessiva, sonhos vívidos, alucinações e adicção.

Inibidores do metabolismo da dopamina (inibidores de MAO-B ou de COMT)

• iMAO-B (Seleginina e Rasaglilina) e iCOMT (Tolcapona)

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• Inibidor da degradação da dopamina no estriado, aumenta e prolonga o efeito da
levodopa, forma metabólito tóxico que pode causar insônia e confusão mental (exceto
Rasaglinina), pode potencializar efeitos adversos da levodopa.
• iMAO: inibidor da Monoamina Oxidase, pode causar hipotensão ortostática.

Farmacologia não dopaminérgica

Amantadina: antiviral. Mecanismo de ação: bloqueio de receptores NMDA excitatórios
(se a discinesia fosse originada no córtex, como era suposto) e aumento da liberação de
dopamina. Menos eficaz que L-DOPA.
Usado em combinação para reduzir discinesia, diminui mais tremor que bradicinesia

Em suma:

VII. Doença de Alzheimer

Geral:
• Comprometimento das habilidades cognitivas;
• Perda de memória recente, de habilidades visuais-espaciais, de cálculos e de uso de objetos e ferramentas
comuns;
• Morte por complicações de imobilidade (6-12a após início), tais como pneumonia e embolia pulmonar;
• Uma das principais causas de demência no mundo.

Alterações morfológicas
- Encéfalo na DA: atrofia dos giros cerebrais, hipocampo, amígdala e marcada redução dos lobos frontal, parietal e
temporal.

Fatores causais: mutações cromossômicas

Fatores de risco bem estabelecidos: envelhecimento, genótipo ApoE4, Síndrome de Down, mutações nas
presenilina e proteína percursora amiloide (APP), história de trauma craniano anterior, baixa escolaridade.
Fatores de risco teórico: sexo feminino, tabagismo e doença vascular
Possíveis protetores: consumo moderado de vinho, escolaridade elevada, estrogênio, antixoxidantes, genótipo
ApoE2

Moléculas envolvidas nos fatores de risco para DA:

• APP: proteína precursora amiloide
• β e γ secretasse
• Proteína TAU
• Presenilinas
• Apolipoproteína E
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Patogênese proposta 1: placas amiloides
Placa amiloide a partir do peptídeo β-amiloide, a partir da APP (proteína precursora amiloide).
Funções fisiologias da APP: modulação da transmissão sináptica via glutamato, inibição da auto-oxidação das
lipoproteínas do plasma, redução da neurotoxicidade por ferro/cobre.

A APP pode ser clivada por enzimas α-secretase, β-secretase e γ-secretase. Se essa clivagem for errada, forma
o peptídeo β-amiloide tamanho 42. São 2 vias possíveis:
• Via não amiloidogênica: a proteína é clivada pela α-secretasse e depois pela γ-secretase, resulta em um
peptídeo pequeno, com funções regulatórias.
• Via amiloidoigênica: clivada β-secretase, resulta no peptídeo β-amiloide.
• Peptídeo β-amiloide: agrega-se de oligômeros, protofibrilas e fibrilas. Pode se acumular em:
• Concentrações não tóxicas: interfere em via de sobrevivência neuronal, declínio cognitivo.
• Concentrações neurotóxicos: vulnerabilidade neuronal, ativação de microglia e astrócitos para produzir
mediadores tóxicos e inflamatórios e danos na membrana celular

Patogênese proposta 2: proteína Tau

• A proteína Tau realiza enovelamento dos microtúbulos, permitindo transporte axonal. Para isso, não deve estar
fosforilada, se estiver, o microtúbulo desintegra e ocorre seu acúmulo em emaranhado de proteína Tau é o
emaranhado neurofibrilante.
• As proteínas que fazem essa fosforilação são: GSK3β, Cdk5, cAMP (já houveram tentativas de inibir tanto a GSK
quanto Cdk pela indústria farmacêutica, sem sucesso)
• As placas são extracelulares e os tangles de proteína Tau podem ser intra ou extra.

Patogênese proposta 3: ApoE

Promove a proteólise de β-amiloide.
Alelos: ε2, ε3, ε4. ε4 esta presente em 45-50% dos pcts com DA.

A ApoE é produzida dentro do astrócito a partir do colesterol e sequestra o peptídeo β-amiloide (disponível no
citoplasma), forma-se o complexo A-βamiloide, e é transportado para ser degradado. Como a ApoE (ε4) tem
pequena afinidade pelo peptídeo β-amiloide, não se liga nele, causando acúmulo do peptídeo e alterações
fisiopatológicas. Além disso, o peptídeo pode atravessar a barreira hematoencefálica e cair na circulação
sistêmica, podendo causar formação de trombos (alterações vasculares!)

Tratamento para DA: principalmente paliativo

Inibidores de AChEsterase: Donepezila, Rivastigmina, Galantamina
Antagonista NMDA: Memantina (impediria a excitotoxicidade, aumenta sobrevida, para pacientes avançados)

- Vias colinérgicas centrais estão alteradas: observa-se morte de neurônios colinérgicos, consequente redução de
ACh, da CHAT, de receptor nicotínico e muscarínico.

Inibidores de AChEsterase: Donepezila, Rivastigmina, Galantamina

• Aumento do input dopaminérgico, por meio da inibição da ACh esterase
• Tacrina: muito efeito adverso, principalmente hepático, não é mais usada.
• Donepezila: 1x/dia
• Galantamina e Rivastigmina: 2x/dia
• Efeitos adversos leves e seguros em geral.

Antagonista NMDA: Memantina

• Prolonga a sobrevida do paciente por meio da redução da excitotoxicidade glutamatérgica.
• Sempre administrada junto ao inibidor de AChEsterase.

:) e vamo de caminhada

MEDICINA UFMG 156 Ursula Hasparyk C DE