Criptococose

riptococose Arturo Casadevall, Shmuel Shoham 221 ■ DEFINIÇÃO E

ETIOLOGIA Cryptococcus, um gênero de fungos semelhantes a leveduras, é
o agente etiológico da criptococose. Em 2022, a Organização Mundial da
Saúde (OMS) declarou o Cryptococcus neoformans como um patógeno de
prioridade crítica. Até recentemente, as cepas criptocócicas eram separadas
em duas espécies. No entanto, estudos de sequenciamento de genoma
revelaram agora uma tremenda diversidade entre os isolados previamente
atribuídos a cada espécie, levando à proposta de que cada uma das
classificações de espécies anteriores inclui numerosas novas espécies.
Portanto, C. neoformans e C. gattii são agora considerados como 1704
PARTE 5 Doenças Infecciosas complexos de espécies. No entanto, para fins
clínicos, esses complexos de espécies causam doença indistinguível referida
como criptococose. Consequentemente, este capítulo continuará a usar a
nomenclatura C. neoformans e C. gattii com o entendimento de que esses
termos se referem a complexos de espécies. ■ EPIDEMIOLOGIA A
criptococose foi descrita pela primeira vez na década de 1890, mas
permaneceu rara até meados do século XX, quando os avanços no
diagnóstico e os aumentos no número de indivíduos imunossuprimidos
elevaram acentuadamente sua prevalência relatada. Embora a evidência
sorológica de infecção criptocócica seja comum entre indivíduos
imunocompetentes, a doença criptocócica (criptococose) é rara na ausência
de imunidade prejudicada. Condições associadas a alto risco para infecção
por C. neoformans incluem malignidades hematológicas, recebimento de
transplantes de órgãos sólidos, doença hepática avançada, diabetes
mellitus, doenças que necessitam de terapia com glicocorticoides e infecção
avançada por HIV com contagens de linfócitos T CD4+ de <200/μL. Em
contraste, a doença relacionada ao C. gattii não está geralmente associada
a déficits imunes específicos e frequentemente ocorre em indivíduos
imunocompetentes, mas está associada a autoanticorpos contra o fator
estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos. A infecção criptocócica
é adquirida do ambiente. Os complexos de espécies C. neoformans e C.
gattii habitam diferentes nichos ecológicos. C. neoformans é
frequentemente encontrado em solos contaminados com excretas de aves e
pode ser recuperado de solos sombreados e úmidos contaminados com
fezes de pombos. Em contraste, C. gattii não é encontrado em fezes de
pássaros. Em vez disso, habita uma variedade de espécies arbóreas,
incluindo eucaliptos. Cepas de C. neoformans são encontradas em todo o
mundo; no entanto, cepas da var. grubii (sorotipo A) são muito mais comuns
do que as cepas da var. neoformans (sorotipo D) entre isolados clínicos e
ambientais. Acreditava-se que o C. gattii estava amplamente limitado a
regiões tropicais até que um surto de criptococose causado por uma nova
cepa de sorotipo B começou em Vancouver em 1999. Este surto se estendeu
para os Estados Unidos, e as infecções por C. gattii estão sendo encontradas
cada vez mais em vários estados do Noroeste Pacífico. O fardo global da
criptococose foi estimado em 2012 em ~1 milhão de casos, com >600.000
mortes anualmente, embora a prevalência desta doença tenha declinado
desde então com a maior disponibilidade de terapia antirretroviral (TARV)
para o HIV. Desde o início da pandemia de HIV no início dos anos 1980, a
esmagadora maioria dos casos de criptococose ocorreu em pacientes com
AIDS (Cap. 208). Para compreender o impacto da infecção pelo HIV na
epidemiologia da criptococose, é instrutivo notar que no início dos anos
1990 havia >1000 casos de meningite criptocócica a cada ano na cidade de
Nova York — um número que excede em muito o de todos os casos de
meningite bacteriana. Com o advento da TARV eficaz, a incidência de
criptococose relacionada à AIDS foi drasticamente reduzida entre os
indivíduos tratados. Portanto, a maioria dos casos de criptococose agora
ocorre em regiões do mundo com recursos limitados. A doença permanece
angustiantemente comum em regiões onde a TARV não está prontamente
disponível (por exemplo, partes da África e da Ásia); nestas regiões, até um
terço dos pacientes com AIDS têm criptococose. Entre pessoas infectadas
pelo HIV, aquelas com uma porcentagem diminuída de células B de
memória expressando IgM podem estar em maior risco para criptococose.
Em países mais ricos, a maioria dos casos de criptococose ocorre em
pessoas sem HIV. ■ PATOGÊNESE A infecção criptocócica é quase sempre
adquirida pela inalação de partículas aerossolizadas. A natureza exata das
partículas infecciosas não é conhecida; as duas principais formas candidatas
são pequenas células de levedura dessecadas e basidiósporos.
Ocasionalmente, a infecção é adquirida via inoculação direta da pele. Pouco
se sabe sobre a patogênese da infecção inicial. Estudos sorológicos
mostraram que a infecção criptocócica é adquirida na infância, mas não se
sabe se a infecção inicial é sintomática. Dado que a infecção criptocócica é
comum enquanto a doença é rara, o consenso é que os mecanismos de
defesa pulmonar em indivíduos imunologicamente intactos são altamente
eficazes em conter este fungo. Não está claro se a infecção inicial leva a um
estado de imunidade ou se a maioria dos indivíduos está sujeita ao longo da
vida a infecções frequentes e recorrentes que se resolvem sem doença
clínica. FIGURA 221-1 Antígeno criptocócico em tecido cerebral humano,
conforme revelado por coloração imuno-histoquímica. Áreas marrons
mostram depósitos de polissacarídeos no mesencéfalo de um paciente que
morreu de meningite criptocócica. (Reproduzido com permissão de SC Lee
et al: Localização imuno-histoquímica de antígeno polissacarídico capsular
nas células do sistema nervoso central em meningoencefalite criptocócica.
Am J Pathol 148:1267, 1996.) No entanto, algumas infecções criptocócicas
humanas levam a um estado de latência no qual organismos viáveis são
abrigados por períodos prolongados, possivelmente em granulomas. Assim,
a inalação de células criptocócicas e/ou esporos pode ser seguida seja pela
eliminação ou pelo estabelecimento do estado latente. As consequências do
alojamento prolongado de células criptocócicas no pulmão não são
conhecidas, mas evidências de estudos em animais indicam que a presença
prolongada dos organismos poderia alterar o ambiente imunológico no
pulmão e predispor à doença alérgica das vias aéreas. A criptococose
geralmente se apresenta clinicamente como doença pulmonar e/ou
meningoencefalite crônica. Os mecanismos pelos quais o fungo sofre
disseminação extrapulmonar e entra no sistema nervoso central (SNC)
permanecem pouco compreendidos. As evidências atuais sugerem que
tanto a migração direta de células fúngicas através do endotélio quanto o
transporte de células fúngicas dentro de macrófagos como invasores do tipo
"cavalo de Troia" podem ocorrer. As espécies de Cryptococcus têm fatores
de virulência bem definidos que incluem a expressão da cápsula
polissacarídica, a capacidade de produzir melanina e a elaboração de
enzimas (por exemplo, fosfolipase e urease) que aumentam a sobrevivência
das células fúngicas no tecido. Entre esses fatores de virulência, a cápsula e
a produção de melanina têm sido mais extensivamente estudadas. A
cápsula criptocócica é antifagocítica, e o polissacarídeo capsular tem sido
associado a numerosos efeitos deletérios na função imune do hospedeiro.
Infecções criptocócicas podem eliciar pouca ou nenhuma resposta
inflamatória tecidual. A disfunção imune vista na criptococose tem sido
atribuída à liberação de quantidades copiosas de polissacarídeo capsular
nos tecidos, onde provavelmente interfere com as respostas imunes locais
(Fig. 221-1). Na prática clínica, o polissacarídeo capsular é o antígeno que é
medido como um marcador diagnóstico da infecção criptocócica.
ABORDAGEM AO PACIENTE Criptococose A criptococose deve ser incluída no
diagnóstico diferencial quando qualquer paciente se apresenta com achados
sugestivos de infecção pulmonar crônica ou do SNC. A preocupação com a
criptococose é aumentada por um histórico de dor de cabeça e sintomas
neurológicos em um paciente com um distúrbio imunossupressor
subjacente, como infecção avançada por HIV, malignidade, uso de
imunossupressores ou transplante de órgão sólido. A avaliação do líquido
cefalorraquidiano (LCR) é crítica para o diagnóstico de doença do SNC e
deve incluir medições de pressão do LCR, proteína, glicose, contagem de
células, coloração de Gram, culturas e um ensaio de antígeno criptocócico.
Criptococose 1705CAPÍTULO 221 ■ MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS As
manifestações clínicas refletem o local da infecção. O espectro da doença
consiste predominantemente em meningoencefalite e pneumonia, mas
infecções de pele e tecidos moles também ocorrem e a criptococose pode
afetar qualquer tecido ou órgão. Os sintomas podem surgir da invasão de
tecidos pelo fungo e de uma resposta imune hiperativa. Na doença do SNC,
os sintomas podem refletir pressão intracraniana (PIC) elevada. O
envolvimento do SNC geralmente se apresenta como sinais e sintomas de
meningite crônica, como dor de cabeça, febre, letargia, déficits sensoriais,
déficits de memória, paresia de nervos cranianos, déficits de visão e
meningismo. A meningite criptocócica difere da meningite bacteriana pelo
fato de que muitos pacientes se apresentam com sintomas de várias
semanas de duração. Além disso, características clássicas de irritação
meníngea, como meningismo, podem estar ausentes. Casos indolentes
podem se apresentar como demência subaguda ou depressão. A
criptococose meníngea pode levar a perda de visão catastrófica súbita. A
criptococose pulmonar geralmente se apresenta como tosse, aumento da
produção de escarro e dor no peito. Achados radiográficos incluem nódulos,
infiltrados e massas. A pneumonia por C. gattii pode se apresentar com
massas granulomatosas conhecidas como criptococomas. A febre se
desenvolve em uma minoria dos casos. A criptococose pulmonar pode
seguir um curso indolente, e muitos casos provavelmente não chegam à
atenção clínica. De fato, muitos casos são descobertos incidentalmente
durante a investigação de uma radiografia de tórax anormal obtida para
outros propósitos. A criptococose pulmonar pode estar associada a doenças
antecedentes, como malignidade, diabetes e tuberculose. Lesões de pele
são comuns em pacientes com criptococose disseminada e podem ser
altamente variáveis, incluindo pápulas, placas, púrpura, vesículas, lesões
semelhantes a tumores e erupções cutâneas. O espectro da criptococose
em pacientes infectados pelo HIV é tão variado e mudou tanto desde o
advento da TARV que uma distinção entre criptococose relacionada ao HIV e
não relacionada ao HIV não é mais pertinente. Em pacientes altamente
imunossuprimidos, as lesões da criptococose cutânea frequentemente se
assemelham às do molusco contagioso (Fig. 221-2; Cap. 201). ■
DIAGNÓSTICO Um diagnóstico de criptococose requer a demonstração de
células ou antígeno criptocócico em tecidos normalmente estéreis.
Visualização de células fúngicas encapsuladas em LCR misturado com tinta
da Índia permanece uma técnica diagnóstica rápida útil. Células
criptocócicas também podem ser visualizadas na coloração de Gram. No
entanto, essas técnicas de coloração podem produzir resultados negativos
em pacientes com uma baixa carga fúngica ou ser lidas erroneamente como
positivas por operadores inexperientes. Culturas de LCR e sangue que são
positivas para células criptocócicas são diagnósticas para criptococose. O
exame do LCR geralmente revela evidência de meningite crônica com
mononuclear FIGURA 221-2 Infecção fúngica disseminada. Um receptor de
transplante de fígado desenvolveu seis lesões cutâneas semelhantes à
mostrada. Biópsia e teste de antígeno sérico demonstraram Cryptococcus.
Características importantes da lesão incluem uma pápula carnosa de
aparência benigna com umbilicação central assemelhando-se ao molusco
contagioso. (Foto cortesia do Dr. Lindsey Baden; com permissão.) pleocitose
de células e níveis aumentados de proteína. Um teste particularmente útil é
a detecção do antígeno criptocócico (CRAg) no LCR e no sangue. O ensaio é
baseado na detecção sorológica do polissacarídeo criptocócico e é tanto
sensível quanto específico. Um grande avanço em anos recentes foi a
introdução de CRAgs rápidos no local de atendimento que fornecem
resultados em minutos. Um teste CRAg positivo fornece forte evidência
presuntiva para criptococose; no entanto, como o resultado é
frequentemente negativo na criptococose pulmonar, o teste é menos útil
para diagnosticar doença pulmonar e é de utilidade apenas limitada no
monitoramento da resposta à terapia. A reação em cadeia da polimerase
está disponível e é eficaz para o diagnóstico de criptococose, mas os
médicos devem buscar a confirmação de testes positivos ou negativos com
métodos independentes, como CRAg e cultura. Em áreas da África onde há
uma alta prevalência de infecção pelo HIV, a triagem de rotina do sangue
para CRAg em pacientes infectados pelo HIV com baixas contagens de
linfócitos T CD4+ pode identificar indivíduos com alto risco de doença
criptocócica que são candidatos à terapia antifúngica. A triagem de CRAg
mostrou que uma proporção significativa de pacientes infectados pelo HIV
hospitalizados com pneumonia na Tailândia abriga infecção criptocócica.
Testes CRAg baratos no local de atendimento na forma de ensaios de fluxo
lateral fornecem informações rápidas e precisas e são de grande benefício
diagnóstico em regiões com recursos limitados. TRATAMENTO Criptococose
Quando a infecção é não grave e limitada aos pulmões ou outros locais não-
SNC, o tratamento é tipicamente com fluconazol. Enquanto a criptococose
pulmonar em um hospedeiro imunocompetente às vezes se resolve sem
terapia, dada a propensão das espécies de Cryptococcus a se disseminarem
do pulmão, a incapacidade de avaliar o estado imune do hospedeiro com
precisão e a disponibilidade de terapia de baixa toxicidade na forma de
fluconazol, a recomendação atual para criptococose pulmonar não grave em
um indivíduo imunocompetente é fluconazol 400 mg diariamente por 6–12
meses. O fluconazol pode causar interações medicamentosas,
prolongamento do intervalo QT e disfunção hepática (especialmente em
doses mais altas), e a dose deve ser ajustada para a função renal. Em geral,
a criptococose extrapulmonar sem envolvimento do SNC requer terapia
menos intensiva, com a ressalva de que a morbidade e a morte estão
associadas ao envolvimento meníngeo. Assim, a decisão de categorizar a
criptococose como "extrapulmonar sem envolvimento do SNC" deve ser
tomada apenas após a avaliação do LCR não revelar nenhuma evidência de
infecção criptocócica. Quando a criptococose é grave ou envolve o SNC, o
tratamento envolve fases de indução, consolidação e manutenção. A fase de
indução inclui idealmente uma combinação de anfotericina B (AmB)
intravenosa e flucitosina (5-FC) oral. Se viável, formulações lipídicas de AmB
devem ser usadas porque essas têm menos toxicidade do que a AmB
desoxicolato. As doses diárias recomendadas são AmB lipossomal 3–5
mg/kg, complexo lipídico de AmB 5 mg/kg e AmB desoxicolato 0,7–1 mg/kg.
A dose de 5-FC é de 25 mg/kg quatro vezes ao dia. O 5-FC pode causar
supressão da medula óssea, e a dose deve ser ajustada para a função renal.
A duração da terapia de indução é de no mínimo 2 semanas, mas pode
exigir extensão para 4–6 semanas quando houver resposta inicial ruim à
terapia, complicações neurológicas ou criptococomas cerebrais e em
pessoas sem HIV. Células criptocócicas com culturas negativas podem ser
vistas na coloração do LCR, e antígeno criptocócico elevado pode estar
presente no LCR e no sangue, muito depois do clareamento das culturas.
Estes não indicam falha no tratamento. Para pessoas com HIV, a OMS
recomenda várias abordagens alternativas para a indução. Estas incluem
uma dose única de AmB lipossomal 10 mg/kg dada junto com 14 dias de 5-
FC a 25 mg/kg quatro vezes ao dia e fluconazol 1200 mg diariamente. Se a
AmB lipossomal não estiver disponível, um curso de 7 dias de AmB
desoxicolato 1 mg/kg por dia pode ser usado em seu lugar. Se a AmB não
estiver disponível, um regime de indução totalmente oral de 14 dias de
fluconazol 1200 mg diariamente e 5-FC 25 mg/kg quatro vezes ao dia pode
ser usado. A fase de consolidação é tipicamente com fluconazol 400–800 mg
diariamente por 8 semanas. Isso é seguido por manutenção com fluconazol
de 200–400 mg diariamente por um ano ou mais. 1706 PARTE 5 Doenças
Infecciosas O objetivo da manutenção é prevenir a doença recorrente, e sua
duração depende do estado imune do paciente. Indivíduos que permanecem
profundamente imunocomprometidos, como aqueles com HIV cujas
contagens de linfócitos T CD4+ permanecem <200/μL ou não atingiram o
controle do HIV com a TARV podem precisar permanecer no fluconazol
indefinidamente. Novos triazóis como voriconazol, posaconazol e
isavuconazol são altamente ativos contra cepas criptocócicas e parecem ser
clinicamente eficazes, mas a experiência clínica com esses agentes é
limitada. Uma formulação oral (cocleada) de AmB está em desenvolvimento.
As equinocandinas não são eficazes contra as espécies de Cryptococcus. A
adição de um curto curso de interferon γ à terapia antifúngica em pacientes
com infecção por HIV aumenta a eliminação de criptococos do LCR. A
resistência a medicamentos antifúngicos não tem sido um grande problema
com cepas criptocócicas, mas há relatos crescentes de cepas resistentes a
medicamentos, incluindo algumas emergindo durante a terapia prolongada
necessária para a criptococose. Portanto, a criptococose que é refratária à
terapia antifúngica deve solicitar uma investigação sobre a suscetibilidade
dos isolados clínicos em questão. A meningoencefalite criptocócica pode
estar associada com PIC aumentada, que pode danificar o cérebro e os
nervos cranianos. A pressão do LCR deve ser medida e a PIC aumentada
diligentemente gerenciada nesses pacientes. O mecanismo que leva à PIC
aumentada é frequentemente o excesso de fluido do LCR. Sintomas
neurológicos, incluindo dor de cabeça, visão turva, anormalidades de nervos
cranianos e estado mental alterado, são pistas típicas para a PIC
aumentada. O manejo requer a redução da pressão por repetidas punções
lombares terapêuticas e a colocação de shunts. Nem o manitol nem a
acetazolamida são eficazes. Os glicocorticoides não são úteis, a menos que
a PIC elevada seja de uma lesão cerebral com efeito de massa e edema
associados. Várias síndromes clínicas na criptococose são impulsionadas por
uma resposta imune hiperativa. Em pessoas com a doença do HIV que são
tratadas com TARV, uma síndrome inflamatória de reconstituição imune
(IRIS) ocorre quando a imunidade se recupera no contexto de criptococose
tratada (ou uma infecção assintomática não diagnosticada). Síndromes
semelhantes podem ocorrer em receptores de transplante cujos regimes
imunossupressores foram reduzidos para ajudar a controlar a infecção e até
mesmo em pessoas não imunocomprometidas com infecção que parecia
estar se resolvendo. A resposta imune desencadeia uma reação inflamatória
que pode ser difícil de distinguir de uma infecção recidivante. Os sintomas
podem incluir febres, dor de cabeça, linfadenopatia e manifestações
pulmonares, do SNC e cutâneas. A administração de dexametasona
profilática na criptococose associada ao HIV não é recomendada porque tem
sido associada à redução da eliminação fúngica e ao aumento da
mortalidade. A abordagem a pacientes que já desenvolveram IRIS e as
síndromes relacionadas impulsionadas pelo sistema imune deve tentar
equilibrar a imunidade ressurgente contra o dano imunomediado. O manejo
é individualizado e pode envolver o uso de glicocorticoides para reduzir a
inflamação. Além das dificuldades em distinguir essas síndromes
inflamatórias da recidiva criptocócica, o seu manejo é complexo porque a
causa é frequentemente desencadeada pelo resultado desejável de melhora
da imunidade, o que é importante no controle da infecção criptocócica e na
prevenção de recidivas. Uma grande consideração para os clínicos que
tratam a criptococose sintomática relacionada à AIDS é quando iniciar a
TARV, o que pode desencadear a recuperação da imunidade. As
recomendações atuais são de iniciar a TARV 4-6 semanas após o início da
terapia antifúngica. O rastreamento com CRAg sérico é recomendado para
pessoas assintomáticas com HIV e contagens de linfócitos T CD4+ de <100–
200/μL. Testes positivos devem ser acompanhados por avaliação cuidadosa
para doença ativa, incluindo análise do LCR. Para aqueles com antigenemia,
mas sem evidência de doença ativa, um regime preemptivo de fluconazol é
recomendado com 14 dias de dosagem de indução de 800 mg diariamente
e até 1200 mg diariamente quando a carga fúngica for alta (por exemplo, os
títulos de CRAg excederem 1:80) seguido de dosagem de consolidação e
manutenção. O início da TARV deve começar 2 semanas após o início da
terapia antifúngica em tais circunstâncias. ■ PROGNÓSTICO E
COMPLICAÇÕES Mesmo com a terapia antifúngica, a criptococose está
associada a altas taxas de morbidade e morte. Para a maioria dos pacientes
com criptococose, os fatores prognósticos mais importantes são a extensão
e a duração dos déficits imunológicos subjacentes que os predispuseram a
desenvolver a doença. A criptococose é frequentemente curável com
terapia antifúngica em indivíduos sem disfunção imunológica aparente, mas
em pacientes com imunossupressão irreversível, o melhor que se pode
esperar é que a terapia antifúngica induza a remissão, que pode então ser
mantida com terapia supressora por toda a vida. Antes do advento da TARV,
o período mediano de sobrevida global para pacientes com AIDS com
criptococose era de <1 ano. A criptococose em pacientes com doença
neoplásica subjacente tem um prognóstico particularmente ruim. Para a
criptococose do SNC, marcadores de mau prognóstico são um ensaio do LCR
positivo para células de levedura no exame inicial de tinta da Índia
(evidência de uma carga fúngica pesada), pressão alta do LCR, baixos níveis
de glicose no LCR, baixa pleocitose no LCR (<2/μL), recuperação de células
de levedura de locais extraneurais, ausência de anticorpo para
polissacarídeo capsular, um nível de antígeno criptocócico no soro ou no
LCR de ≥1:32 e terapia concomitante com glicocorticoides ou malignidade
hematológica. Uma resposta ao tratamento não garante a cura, uma vez
que a recidiva da criptococose é comum mesmo entre pacientes com
sistemas imunes relativamente intactos e as síndromes de reconstituição
imune podem ocorrer em pacientes que estavam melhorando com a terapia
antifúngica. Complicações da criptococose do SNC incluem déficits de
nervos cranianos, perda de visão e audição e comprometimento cognitivo. ■
PREVENÇÃO Nenhuma vacina está disponível para criptococose. A profilaxia
primária com fluconazol 100-200 mg diariamente é uma abordagem em
pacientes com HIV de alto risco (por exemplo, contagem de linfócitos T
CD4+ <100/μL) e pode ser usada em locais onde o teste de antígeno
criptocócico não está prontamente disponível. Como a TARV eleva a
contagem de linfócitos T CD4+, ela constitui uma forma imunológica de
profilaxia.

 A criptococose é mais comumente causada por Cryptococcus

neoformans, seguida por Cryptococcus gattii.

 Para informações detalhadas, veja os tópicos Criptococose

Pulmonar e Meningite/Meningoencefalite Criptocócica em Pacientes
com HIV. Uma breve visão geral é apresentada abaixo.

 O rastreamento para antígeno criptocócico sérico (CrAg) é

recomendado em todos os adultos e adolescentes com HIV com
contagem de células T CD4 ≤ 200 células/mcL antes de iniciar ou
reiniciar a terapia antirretroviral (TAR), mas não é rotineiramente
recomendado em crianças com HIV. Todos os pacientes com CrAg
positivo devem ser cuidadosamente investigados para criptococcose,
que normalmente inclui punção lombar.

 As manifestações clínicas da criptococose pulmonar são variadas,

variando desde infecção assintomática até dificuldade respiratória
aguda.

o A imagem de tórax (raio-x ou tomografia computadorizada

[TC]) é útil. Nódulos pulmonares são o achado radiográfico
mais comum, e lesões cavitárias podem ser mais comuns em
pacientes imunocomprometidos.

o O principal fator de risco para infecção, bem como para

doenças graves e disseminadas, é a imunocomprometimento,
especialmente a infecção por HIV e outros defeitos na
imunidade mediada por células.

 Em pessoas com HIV, a criptococose geralmente é disseminada no

momento do diagnóstico, embora os sintomas possam ser poucos e
inespecíficos. Meningite/meningoencefalite são as manifestações
mais comuns e normalmente se desenvolvem ao longo de semanas.
Todos os pacientes com criptococose devem ser avaliados quanto à
doença disseminada e envolvimento do SNC.

 Para pacientes com HIV e criptococose pulmonar assintomática ou

levemente sintomática (infiltrados focais) e antígeno criptocócico
sérico negativo:

o Considere fluconazol (400-800 mg/dia em adultos e

adolescentes, 12 mg/kg/dia [máximo 800 mg/dia] em
crianças), com duração guiada pela resolução dos sintomas,
tipicamente de 6 a 12 meses. Veja Criptococose Pulmonar para
mais informações.
 o Para pacientes ingênuos em relação à TAR, é prudente adiar o
início da TAR por 2 semanas após o início da terapia
antifúngica.

 Para pacientes com HIV e criptococose pulmonar difusa, ou

criptococose pulmonar com manifestações do SNC ou outras
evidências de disseminação, como criptococcemia ou lesões
cutâneas:

o Os regimes antifúngicos são os mesmos da infecção do SNC

criptocócico e consistem em fases de indução, consolidação e
manutenção. Consulte Meningite/Meningoencefalite
Criptocócica em pacientes com HIV para o manejo.

o Para pacientes ingênuos à TAR com envolvimento criptocócico

do SNC, o início da ART geralmente deve ser adiado por 4 a 6
semanas após o início da terapia antifúngica para reduzir o
risco de síndrome inflamatória por reconstituição imunológica
(IRIS). Se o ART for iniciado antes, monitore de perto e esteja
preparado para lidar com o IRIS.

Histoplasmose

Contexto e Prevenção

 A histoplasmose é uma doença micótica endêmica causada por

infecção com Histoplasma spp., tipicamente adquirida quando os
microconídios são aerossolizados, dispersos e depois inalados durante
atividades ocupacionais ou recreativas.

 As áreas endêmicas incluem o centro e centro-sul dos Estados Unidos

(maior endemicidade nos vales dos rios Mississippi e Ohio, mas
também foram relatadas na Califórnia, Nova York, Arizona, Idaho,
Montana, Minnesota, Wisconsin e Michigan), além da América Latina
e do Caribe, partes do sul da Europa, sudeste asiático, África e
Austrália. Para o mapa de distribuição, veja o tópico Histoplasmose.

 A apresentação pode variar desde doença pulmonar assintomática e

autolimitada até doença disseminada. Entre pessoas com HIV, a
contagem de células T CD4 < 150 células/mcL está associada a um
risco aumentado de doença sintomática, mas a doença pode ocorrer
em pessoas com contagem de células T CD4 de até 350 células/mcL.
2

o Em pacientes com contagens de células T CD4 > 200

células/mcL, a histoplasmose é frequentemente limitada ao
trato respiratório. Febre, tosse e dor pleurítica no peito podem
estar presentes.

o Em pacientes com HIV avançado, as características clínicas da

doença disseminada progressiva podem incluir:
  Sintomas inespecíficos como febre, fadiga, perda de
peso e hepatosplenomegalia

 Tosse e dispneia em cerca de 50%

 O envolvimento gastrointestinal pode incluir

náusea/vômito, diarreia, dor abdominal e perda de peso,
podendo ocorrer em uma alta proporção de pacientes
em áreas endêmicas

 Manifestações do sistema nervoso central e cutânea

também podem se apresentar

 Choque, falência multiorgânica e/ou derrame pericárdico

e pericardite em cerca de 10%

 Recomendações do CDC/NIH/IDSA sobre prevenção e profilaxia

primária para histoplasmose em adultos e adolescentes com HIV:
2

o Aconselhe pacientes com contagem de células T CD4 < 150

células/mcL a evitar atividades associadas ao aumento do
risco, incluindo (CDC/NIH/IDSA Grau B-III):

 Criando poeira ao trabalhar com solo superficial

 Limpeza de galinheiros

 Perturbação de áreas contaminadas com fezes de aves

ou morcegos

 Limpeza, reforma ou demolição de edifícios antigos

 Explorando cavernas

o Profilaxia primária:

 Considere profilaxia para pacientes com contagens de

células T CD4 < 150 células/mcL que estejam em alto
risco devido à exposição ocupacional ou residência em
áreas geográficas altamente endêmicas (> 10 casos por
100 pacientes-ano) (CDC/NIH/IDSA Grau B-I).

 A terapia preferida é itraconazol 200 mg/dia por via oral

(CDC/NIH/IDSA Grau B-I).

 Interrompa a profilaxia primária em pacientes em terapia

antirretroviral estável assim que a contagem de células T
CD4 estiver ≥ 150 células/mcL por 6 meses e a carga
viral do HIV for indetectável (CDC/NIH/IDSA Grau B-III).

 Reinicie a profilaxia se a contagem de células T CD4 cair

para < 150 células/mcL (CDC/NIH/IDSA Grau B-III).
 o Considerações em pessoas grávidas:

 Em geral, evite azoles durante o primeiro trimestre da

gravidez (CDC/NIH/IDSA Grau B-III).

 Evite o uso de fluconazol, voriconazol e posaconazol

durante a gravidez, especialmente no primeiro trimestre
(CDC/NIH/IDSA Grau A-III).

 O itraconazol pode ser considerado no segundo e

terceiro trimestres se o benefício superar o risco
potencial (CDC/NIH/IDSA Grau C-III).

Diagnóstico

 Os testes de antígeno com amostras de sangue e urina são sensíveis

e rápidos para detectar histoplasmose disseminada em pessoas com
HIV. Testes de antígeno usando amostras de líquido de lavagem
broncoalveolar podem ser usados para histoplasmose pulmonar.
2

 Testes de anticorpos sorológicos são menos úteis do que ensaios de

antígenos para pessoas com HIV e histoplasmose disseminada, mas
podem ser úteis para pessoas com doença pulmonar e funções
imunológicas relativamente intactas.
2

 Histologia:
2

o A biópsia de tecido envolvido pode mostrar células de levedura

brotando de 2 a 4 micrômetros de diâmetro.

o Se a doença disseminada for grave, o exame da esfregologia

periférica pode mostrar organismos engolidos por glóbulos
brancos.

 A cultura de H. capsulatum pode levar várias semanas para crescer.

Sangue, medula óssea, secreção respiratória ou amostras de outros
locais envolvidos podem ser utilizados.
2

 Se suspeita de meningite histoplasma:

2

o Resultado positivo em teste de antígeno ou anticorpo do líquido

cefalorraquidiano (LCR) confirma o diagnóstico.

o Os achados do LCR podem incluir pleocitose linfocítica,

proteína elevada e glicose baixa.
 o Culturas e colorações fúngicas de LCR apresentam baixa
sensibilidade em pessoas com HIV.

o Se todos os testes diagnósticos forem negativos, considere o

diagnóstico de meningite histoplasmática em pacientes com
histoplasmose disseminada e os achados de infecção no SNC
que não seja causada por outra causa.

Gestão

 O tratamento da histoplasmose em pacientes com HIV varia conforme

a gravidade da doença e deve incluir o início de TAR, com
considerações sobre interações medicamentosas. Para informações
detalhadas sobre o manejo da histoplasmose em pacientes com HIV,
incluindo profilaxia secundária, veja informações relacionadas no
tópico Histoplasmose.

Toxoplasmose

 Toxoplasmose é uma infecção causada pelo parasita

protozoário Toxoplasma gondii, tipicamente transmitida pelo consumo
de carne mal cozida ou pelo contato com fezes de gato, ou pela
ingestão de solo, alimento ou água contaminados por oocistos. A
doença normalmente surge por reativação e a infecção pelo HIV é um
fator de risco, especialmente se a contagem baixa de células T CD4.
Veja Toxoplasmose para detalhes

 A toxoplasmose pulmonar parece incomum em pessoas com HIV

(Diseases 2017, 18 de dez; 5(4)).

Talaromicose (anteriormente Penicilliose)

Contexto e Prevenção

 A talaromicose é uma micose oportunista e potencialmente fatal

causada pela infecção por Talaromyces
marneffei (anteriormente Penicillium marneffei). É endêmica em
regiões tropicais e subtropicais da Ásia, incluindo países do Sudeste
Asiático, sul da China e nordeste da Índia. No entanto, a infecção
agora ocorre cada vez mais fora das regiões endêmicas devido ao
aumento da migração e das viagens internacionais. Para informações
adicionais sobre epidemiologia, veja o tópico Infecção por Marneffei
por Talaromyces (Penicillium).

 A infecção pelo HIV é um fator de risco importante para talaromicose,

especialmente se a contagem de células T CD4 for < 100
células/mcL.
2

 A infecção provavelmente é adquirida por inalação de esporos

fúngicos e, em seguida, se dissemina para outros órgãos internos por
disseminação hematógena.
2

 A coinfecção com outros patógenos oportunistas é comum.

2

 Recomendações do CDC/NIH/IDSA para prevenção da infecção por

Talaromyces marneffei em adultos e adolescentes com HIV:
2

o Viagens para áreas endêmicas devem ser evitadas por pessoas

com infecção avançada por HIV, especialmente nas regiões
montanhosas durante meses chuvosos e úmidos
(CDC/NIH/IDSA Grau B-III).

o Profilaxia primária:

 A profilaxia primária é recomendada para pessoas com

infecção por HIV e contagens de células T CD4 < 100
células/mcL que não estão em terapia antirretroviral
(TAR) ou que apresentam falha no tratamento sem
acesso a regimes eficazes de TAR, e para pessoas com
contagens de células T CD4 ≥ 100 células/mcL, mas
função suprimida das células T, caso ambas:

 Reside em áreas altamente endêmicas no norte

da Tailândia, Vietnã e sul da China
(particularmente nas regiões montanhosas
durante os meses chuvosos) (CDC/NIH/IDSA Grau
B-I)

 Deve viajar para as regiões endêmicas acima

(CDC/NIH/IDSA Grau B-III)

 Para pessoas que vivem em áreas endêmicas:

 O regime profilático preferido é itraconazol 200

mg por via oral uma vez ao dia (CDC/NIH/IDSA
Grau B-I).

 Um regime alternativo é fluconazol 400 mg por via

oral uma vez por semana (CDC/NIH/IDSA Grau B-
II).

 Descontinuar a profilaxia primária quando:

 A contagem de células T CD4 é ≥ 100

células/mcL por ≥ 6 meses em ART
(CDC/NIH/IDSA Grau B-II)

 Supressão da carga viral por ≥ 6 meses em

ART (CDC/NIH/IDSA Grau B-III)
  Reinicie a profilaxia primária se a contagem de
células T CD4 diminuir para < 100 células/mcL
(CDC/NIH/IDSA Grau B-II).

 Para pessoas que viajam para áreas endêmicas:

 O regime preferido é itraconazol 200 mg por via

oral uma vez ao dia, iniciado 3 dias antes da
viagem e continuado por 1 semana após deixar a
área endêmica (CDC/NIH/IDSA Grau B-III).

 Um regime alternativo é fluconazol 400 mg

iniciado por via oral 3 dias antes da viagem e
continuado uma vez por semana na área, com a
dose final tomada após a saída da área endêmica
(CDC/NIH/IDSA Grau B-III).

 Oriente as pessoas em profilaxia primária com

itraconazol ou fluconazol a adiar a gravidez até a
restauração de suas células T CD4 e a interrupção da
profilaxia devido aos riscos teratogênicos dos
antifúngicos azólicos (CDC/NIH/IDSA Grau B-III). Se a
gravidez ocorrer, use a tomada de decisão
compartilhada para determinar se a gravidez deve
continuar com base na contagem atual de células T CD4
e na supressão virológica.

 A profilaxia primária não foi amplamente adotada na Ásia devido a

preocupações com custos, efeitos tóxicos, resistência a
medicamentos e interações medicamentosas.

Diagnóstico

 Para detalhes sobre o diagnóstico, veja o tópico Infecção por

Marneffei por Talaromyces (Penicillium); Uma breve visão geral é
apresentada abaixo.

 Pacientes com HIV e talaromicose apresentam mais frequentemente

infecção disseminada envolvendo múltiplos sistemas de órgãos, com
sintomas como febre, anemia, perda de peso e pápulas cutâneas
generalizadas.

 O diagnóstico presumível pode ser feito por exame microscópico de

biópsia ou amostras de sangue usando uma coloração de Wright.

o Amostras em que organismos foram identificados incluem

raspagens de pele, aspiração de medula óssea, biópsia de
linfonodos ou sangue periférico em pacientes com fungemia
alta.

o T. marneffei aparece como levedura não brotadora com septo

transverso central.
  O diagnóstico definitivo pode ser feito com culturas de material de
biópsia ou sangue que demonstram organismos termimórficos. T.
marneffei cresce como um mofo esverdeado-amarelado, com pregas
sulcatas e uma coloração vermelha profunda subjacente, difundida
em meio a 25-30 graus C (77-86 graus F), e como colônias de
levedura de cor bege com pouco ou nenhum pigmento vermelho a
32-37 graus C (89,6-98,6 graus F).

 A identificação histopatológica de T. marneffei em amostras de

biópsia também permite um diagnóstico definitivo.

Gestão

 Para informações sobre o manejo da infecção por Talaromyces

marneffei, incluindo profilaxia secundária, veja o tópico Infecção por
Marneffei por Talaromyces (Penicillium).

Criptococose

Epidemiologia

 A incidência da doença criptocócica diminuiu substancialmente entre

as pessoas tratadas com terapia antirretroviral.
1,3

 Estima-se que 152.000 casos de meningite criptocócica ocorram

anualmente em pessoas com HIV/AIDS em todo o mundo, levando a
cerca de 112.000 mortes (CDC 2024, 24 de abril).

 A maioria dos casos ocorre em pacientes com contagens de células T

CD4 < 100 células/mcL.
1

 Veja também Meningite/Meningoencefalite Criptocócica em Pacientes

com HIV e Criptococose Pulmonar.

Recomendações de Organizações Profissionais

 Sinopse da Diretriz: O rastreamento para antígeno criptocócico

sérico (CrAg) é recomendado em todos os adultos e adolescentes
com HIV com contagens de células T CD4 ≤ 200 células/mcL antes de
iniciar ou reiniciar a terapia antirretroviral (TAR), mas não é
rotineiramente recomendado em crianças com HIV.

o Todos os pacientes com CrAg positivo devem ser

cuidadosamente investigados para criptococcose, que
normalmente inclui punção lombar.

o A terapia preventiva com fluconazol é recomendada para

adultos e adolescentes com HIV e antigenemia criptocócica
assintomática isolada, após a criptococose clínica ser excluída
 por avaliação cuidadosa, normalmente incluindo punção
lombar.

o A profilaxia primária na ausência de um CrAg sérico positivo

não é recomendada nos Estados Unidos, mas pode ser
considerada em áreas com maior endemicidade se a triagem
para CrAg não estiver disponível.

o A profilaxia secundária (terapia de manutenção) é indicada

para todos os pacientes com HIV que completaram as fases de
indução e consolidação para criptococcose.

 Recomendações do CDC/NIH/IDSA para rastreamento, terapia

preventiva, profilaxia primária e secundária da doença criptocócica
em adultos e adolescentes com HIV:
1

o Testes de rotina para antígeno criptocócico sérico (CrAg) são

recomendados em pessoas com recém-diagnosticados HIV e
contagens de células T CD4 ≤ 200 células/mcL
(particularmente se ≤ 50 células/mcL) e sem sinais clínicos
evidentes de meningite (CDC/NIH/IDSA Grau A, Nível II).

 Um resultado positivo geralmente deve motivar a

avaliação do líquido cefalorraquidiano (LCR) para
infecção do sistema nervoso central (SNC),
especialmente quando o título do ensaio sérico de fluxo
lateral CrAg (LFA) está ≥ 1:160 (CDC/NIH/IDSA Grau A,
Nível II). Pessoas com menor risco e título sérico de CrAg
< 1:80 por LFA (< 1:20 por imunoensaio enzimático [EIA]
ou aglutinação por látex) podem ser tratadas com
segurança sem punção lombar (CDC/NIH/IDSA Grau A,
Nível I), mas todas as outras devem passar por avaliação
de LCR.

 Para pessoas com HIV e antigenemia criptocócica

assintomática isolada (LFA sérica < 1:640 [ou < 1:160
por EIA ou aglutinação por látex]), administrar fluconazol
800-1.200 mg por via oral uma vez ao dia por 2
semanas, seguido de fluconazol 400-800 mg por via oral
uma vez ao dia por 10 semanas, depois fluconazol 200
mg por via oral uma vez ao dia, totalizando 6 meses
mais terapia antirretroviral eficaz (ART) (CDC/NIH/IDSA
Grau B, Nível III).

o Embora fluconazol e itraconazol possam reduzir a frequência

da doença criptocócica primária entre pacientes com
contagens de células T CD4 < 100 células/mcL, a profilaxia
primária rotineira na ausência de teste sérico positivo de CrAg
não é recomendada pela maioria dos especialistas em HIV
 devido à relativa baixa frequência da doença e à falta de
benefícios de sobrevivência associados à profilaxia,
possibilidade de interações medicamentosas, potencial
resistência a medicamentos antifúngicos e custo
(CDC/NIH/IDSA Grau B, Nível II).

o A profilaxia secundária é indicada para pacientes que

completaram um ciclo de terapia (indução e consolidação) para
criptococose aguda, incluindo aqueles com doença do SNC e/ou
disseminada, doença extrapulmonar não do SNC, doença
pulmonar difusa ou sintomas não do SNC com LCR normal, mas
título do antígeno criptocócico sérico ≥ 1:640 por LFA (ou ≥
1:160 por EIA ou aglutinação por látex).

 Administre terapia de manutenção crônica com

fluconazol 200 mg/dia por pelo menos um ano desde o
início da terapia antifúngica (CDC/NIH/IDSA Grau A, Nível
I).

 Se a concentração mínima inibitória (CIM) de fluconazol

for > 16 mcg/mL, pode-se considerar o aumento do
fluconazol para 400 mg/dia (CDC/NIH/IDSA Grau B, Nível
III).

 Itraconazol 200 mg por via oral duas vezes ao dia pode

ser considerado se fluconazol não puder ser usado
(CDC/NIH/IDSA Grau C, Nível I).

 É razoável interromper a profilaxia secundária após 1

ano em pacientes assintomáticos com contagem de
células T CD4 ≥ 100 células/mcL com carga viral
indetectável por ≥ 3 meses em ART (CDC/NIH/IDSA Grau
B, Nível II).

 Reiniciar a terapia se a contagem de células T CD4 cair

para < 100 células/mcL (CDC/NIH/IDSA Grau A, Nível III).

 Recomendações do Departamento de Saúde e Serviços Humanos

(DHHS) para profilaxia primária e secundária da doença criptocócica
em crianças com HIV:
3

o Testes de rotina em crianças assintomáticas para antígeno

criptocócico sérico podem não ser necessários devido à baixa
prevalência (DHHS Grau CIII).

o A profilaxia primária com agentes antifúngicos não é

rotineiramente recomendada em crianças devido à baixa
incidência de criptococose em crianças com HIV, à
possibilidade de interações medicamentosas, ao potencial de
 desenvolvimento de resistência a medicamentos antifúngicos e
ao custo (DHHS Grau BIII).

o Recomendações para profilaxia secundária (terapia de

manutenção ou terapia supressiva):

 Ofereça profilaxia secundária a pacientes que

concluíram a terapia inicial para criptococose (IA de grau
DHHS*).

 O regime preferido é fluconazol 6 mg/kg (máximo 200

mg) por via oral uma vez ao dia (DHHS Grade AI*).

 Um regime alternativo é itraconazol 5 mg/kg (máximo

200 mg) por via oral uma vez ao dia (DHHS Grade BI*).

 Considere a descontinuação da profilaxia secundária em

pacientes com todos os seguintes sintomas (DHHS Grau
CIII):

 Idade ≥ 6 anos

 Assintomático por ≥ 12 meses em profilaxia

secundária

 Carga viral indetectável do HIV com contagem de

células T CD4 ≥ 100 células/mcL por > 3 meses
em TARA

 Reinstituir a profilaxia secundária se a contagem de

células T CD4 < 100 células/mcL (DHHS Grau AIII).

 Recomendações da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 2022

sobre triagem, terapia preventiva e profilaxia primária da doença
criptocócica em adultos e adolescentes com HIV:

o Rastrear o antígeno criptocócico antes de iniciar ou reiniciar a

TAR em adultos e adolescentes com infecção por HIV e
contagem de células T CD4 < 100 células/mcL, além de
fornecer terapia antifúngica preventiva para pacientes
positivos para antígeno criptocócico (WHO Recomendação
forte, evidência de certeza moderada).

o Considere triagem e tratamento preventivo para pacientes com

contagem de células T CD4 de 100-200 células/mcL
(Recomendação condicional da OMS, evidência de certeza
moderada).

o Avalie todos os pacientes com HIV e um resultado positivo de

antígeno criptocócico para sinais e sintomas de meningite e
realize uma punção lombar com exame de LCR e ensaio de
tinta da Índia ou antígeno criptocócico para descartar
meningite, se possível:
  A tinta da China tem baixa sensibilidade.

 Um resultado negativo com tinta da Índia deve ser

confirmado com ensaio de antígeno criptocócico com
LCR ou com cultura de LCR.

o A terapia antifúngica preventiva para adultos e adolescentes

com HIV que são positivos para antígeno criptocócico e não
têm meningite criptocócica consiste em fluconazol (800-1200
mg/dia para adultos e 12 mg/kg/dia para adolescentes) por 2
semanas, seguido pela terapia de consolidação e manutenção
com fluconazol conforme tratamento.

o Se a triagem do antígeno criptocócico não estiver disponível:

 Administrar fluconazol como profilaxia primária a adultos

e adolescentes com HIV e contagem de células T CD4 <
100 células/mcL (OMS Forte recomendação, evidência de
Moderada Certeza).

 Considere profilaxia do fluconazol para adultos e

adolescentes com HIV e contagem de células T CD4 de
100-200 células/mcL (Recomendação condicional da
OMS, evidência de certeza moderada).

o Referência - Diretrizes da OMS sobre diagnóstico, prevenção e

manejo da doença criptocócica entre adultos, adolescentes e
crianças vivendo com HIV (OMS 27 de junho de 2022))

 Recomendações ECCM/ISHAM/ASM 2024 (endossadas pela IDSA)

sobre triagem e terapia preventiva para infecção criptocócica em
pacientes com HIV:

o Rastreio para CrAg em todos os adultos com HIV com

contagem de células T CD4 < 200 células/mcL que são
ingênuos em relação à TAR ou que descontinuaram a ART por
um período, utilizando ensaio de fluxo lateral em uma amostra
de sangue. Meça o título do CrAg se positivo
(ECMM/ISHAM/ASM Grade AI).

o O rastreamento CrAg também é recomendado em crianças >

10 anos com HIV em uma área de alta prevalência de doença
criptocócica (ECMM/ISHAM/ASM Grau AIII).

o Avaliar e investigar cuidadosamente qualquer paciente com

antigenemia criptocócica para criptococose e gerenciar
conforme apropriado (ECMM/ISHAM/ASM Grau Todo).

o Administrar terapia preventiva a pacientes com antigenemia

criptocócica assintomática, mas sem criptococose clínica, após
avaliação cuidadosa incluindo punção lombar
(ECMM/ISHAM/ASM Grau AIIu). A terapia preventiva consiste
 em fluconazol 1.200 mg/dia por 2 semanas, seguido por
fluconazol 800 mg/dia por 8 semanas, depois fluconazol 200
mg/dia por 6 meses.

o Profilaxia primária universal (fluconazol 100 mg/dia) pode ser

considerada em pessoas com HIV e contagem de células T CD4
< 200 células/mcL, se a triagem de CrAg por fluxo lateral não
estiver disponível em áreas com alta endemicidade
(ECMM/ISHAM/ASM Grau BI).

o Referência - Diretriz global para o diagnóstico e manejo da

criptococcose: uma iniciativa do ECMM e ISHAM em cooperação
com a ASM (Lancet Infect Dis 2024 ago; 24(8):e495)

 Profilaxia primária de fluconazol para pacientes com infecção por HIV,

contagem de células T CD4 < 100 células/mcL e antígeno criptocócico
negativo não esteve associada a uma diferença significativa na
incidência de criptococose ou sobrevivência em 2 anos em um estudo
de coorte prospectivo com 302 pacientes com HIV tomando ART (Clin
Infect Dis 2017, 1º de abril; 64(7):967).

 Veja também Meningite/Meningoencefalite Criptocócica em Pacientes

com HIV e Criptococose Pulmonar.

Criptococose

Epidemiologia

 A incidência da doença criptocócica diminuiu substancialmente entre

as pessoas tratadas com terapia antirretroviral.
1,3

 Estima-se que 152.000 casos de meningite criptocócica ocorram

anualmente em pessoas com HIV/AIDS em todo o mundo, levando a
cerca de 112.000 mortes (CDC 2024, 24 de abril).

 A maioria dos casos ocorre em pacientes com contagens de células T

CD4 < 100 células/mcL.
1

 Veja também Meningite/Meningoencefalite Criptocócica em Pacientes

com HIV e Criptococose Pulmonar.

Recomendações de Organizações Profissionais

 Sinopse da Diretriz: O rastreamento para antígeno criptocócico

sérico (CrAg) é recomendado em todos os adultos e adolescentes
com HIV com contagens de células T CD4 ≤ 200 células/mcL antes de
iniciar ou reiniciar a terapia antirretroviral (TAR), mas não é
rotineiramente recomendado em crianças com HIV.
 o Todos os pacientes com CrAg positivo devem ser
cuidadosamente investigados para criptococcose, que
normalmente inclui punção lombar.

o A terapia preventiva com fluconazol é recomendada para

adultos e adolescentes com HIV e antigenemia criptocócica
assintomática isolada, após a criptococose clínica ser excluída
por avaliação cuidadosa, normalmente incluindo punção
lombar.

o A profilaxia primária na ausência de um CrAg sérico positivo

não é recomendada nos Estados Unidos, mas pode ser
considerada em áreas com maior endemicidade se a triagem
para CrAg não estiver disponível.

o A profilaxia secundária (terapia de manutenção) é indicada

para todos os pacientes com HIV que completaram as fases de
indução e consolidação para criptococcose.

 Recomendações do CDC/NIH/IDSA para rastreamento, terapia

preventiva, profilaxia primária e secundária da doença criptocócica
em adultos e adolescentes com HIV:
1

o Testes de rotina para antígeno criptocócico sérico (CrAg) são

recomendados em pessoas com recém-diagnosticados HIV e
contagens de células T CD4 ≤ 200 células/mcL
(particularmente se ≤ 50 células/mcL) e sem sinais clínicos
evidentes de meningite (CDC/NIH/IDSA Grau A, Nível II).

 Um resultado positivo geralmente deve motivar a

avaliação do líquido cefalorraquidiano (LCR) para
infecção do sistema nervoso central (SNC),
especialmente quando o título do ensaio sérico de fluxo
lateral CrAg (LFA) está ≥ 1:160 (CDC/NIH/IDSA Grau A,
Nível II). Pessoas com menor risco e título sérico de CrAg
< 1:80 por LFA (< 1:20 por imunoensaio enzimático [EIA]
ou aglutinação por látex) podem ser tratadas com
segurança sem punção lombar (CDC/NIH/IDSA Grau A,
Nível I), mas todas as outras devem passar por avaliação
de LCR.

 Para pessoas com HIV e antigenemia criptocócica

assintomática isolada (LFA sérica < 1:640 [ou < 1:160
por EIA ou aglutinação por látex]), administrar fluconazol
800-1.200 mg por via oral uma vez ao dia por 2
semanas, seguido de fluconazol 400-800 mg por via oral
uma vez ao dia por 10 semanas, depois fluconazol 200
mg por via oral uma vez ao dia, totalizando 6 meses
 mais terapia antirretroviral eficaz (ART) (CDC/NIH/IDSA
Grau B, Nível III).

o Embora fluconazol e itraconazol possam reduzir a frequência

da doença criptocócica primária entre pacientes com
contagens de células T CD4 < 100 células/mcL, a profilaxia
primária rotineira na ausência de teste sérico positivo de CrAg
não é recomendada pela maioria dos especialistas em HIV
devido à relativa baixa frequência da doença e à falta de
benefícios de sobrevivência associados à profilaxia,
possibilidade de interações medicamentosas, potencial
resistência a medicamentos antifúngicos e custo
(CDC/NIH/IDSA Grau B, Nível II).

o A profilaxia secundária é indicada para pacientes que

completaram um ciclo de terapia (indução e consolidação) para
criptococose aguda, incluindo aqueles com doença do SNC e/ou
disseminada, doença extrapulmonar não do SNC, doença
pulmonar difusa ou sintomas não do SNC com LCR normal, mas
título do antígeno criptocócico sérico ≥ 1:640 por LFA (ou ≥
1:160 por EIA ou aglutinação por látex).

 Administre terapia de manutenção crônica com

fluconazol 200 mg/dia por pelo menos um ano desde o
início da terapia antifúngica (CDC/NIH/IDSA Grau A, Nível
I).

 Se a concentração mínima inibitória (CIM) de fluconazol

for > 16 mcg/mL, pode-se considerar o aumento do
fluconazol para 400 mg/dia (CDC/NIH/IDSA Grau B, Nível
III).

 Itraconazol 200 mg por via oral duas vezes ao dia pode

ser considerado se fluconazol não puder ser usado
(CDC/NIH/IDSA Grau C, Nível I).

 É razoável interromper a profilaxia secundária após 1

ano em pacientes assintomáticos com contagem de
células T CD4 ≥ 100 células/mcL com carga viral
indetectável por ≥ 3 meses em ART (CDC/NIH/IDSA Grau
B, Nível II).

 Reiniciar a terapia se a contagem de células T CD4 cair

para < 100 células/mcL (CDC/NIH/IDSA Grau A, Nível III).

 Recomendações do Departamento de Saúde e Serviços Humanos

(DHHS) para profilaxia primária e secundária da doença criptocócica
em crianças com HIV:
3
 o Testes de rotina em crianças assintomáticas para antígeno
criptocócico sérico podem não ser necessários devido à baixa
prevalência (DHHS Grau CIII).

o A profilaxia primária com agentes antifúngicos não é

rotineiramente recomendada em crianças devido à baixa
incidência de criptococose em crianças com HIV, à
possibilidade de interações medicamentosas, ao potencial de
desenvolvimento de resistência a medicamentos antifúngicos e
ao custo (DHHS Grau BIII).

o Recomendações para profilaxia secundária (terapia de

manutenção ou terapia supressiva):

 Ofereça profilaxia secundária a pacientes que

concluíram a terapia inicial para criptococose (IA de grau
DHHS*).

 O regime preferido é fluconazol 6 mg/kg (máximo 200

mg) por via oral uma vez ao dia (DHHS Grade AI*).

 Um regime alternativo é itraconazol 5 mg/kg (máximo

200 mg) por via oral uma vez ao dia (DHHS Grade BI*).

 Considere a descontinuação da profilaxia secundária em

pacientes com todos os seguintes sintomas (DHHS Grau
CIII):

 Idade ≥ 6 anos

 Assintomático por ≥ 12 meses em profilaxia

secundária

 Carga viral indetectável do HIV com contagem de

células T CD4 ≥ 100 células/mcL por > 3 meses
em TARA

 Reinstituir a profilaxia secundária se a contagem de

células T CD4 < 100 células/mcL (DHHS Grau AIII).

 Recomendações da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 2022

sobre triagem, terapia preventiva e profilaxia primária da doença
criptocócica em adultos e adolescentes com HIV:

o Rastrear o antígeno criptocócico antes de iniciar ou reiniciar a

TAR em adultos e adolescentes com infecção por HIV e
contagem de células T CD4 < 100 células/mcL, além de
fornecer terapia antifúngica preventiva para pacientes
positivos para antígeno criptocócico (WHO Recomendação
forte, evidência de certeza moderada).

o Considere triagem e tratamento preventivo para pacientes com

contagem de células T CD4 de 100-200 células/mcL
 (Recomendação condicional da OMS, evidência de certeza
moderada).

o Avalie todos os pacientes com HIV e um resultado positivo de

antígeno criptocócico para sinais e sintomas de meningite e
realize uma punção lombar com exame de LCR e ensaio de
tinta da Índia ou antígeno criptocócico para descartar
meningite, se possível:

 A tinta da China tem baixa sensibilidade.

 Um resultado negativo com tinta da Índia deve ser

confirmado com ensaio de antígeno criptocócico com
LCR ou com cultura de LCR.

o A terapia antifúngica preventiva para adultos e adolescentes

com HIV que são positivos para antígeno criptocócico e não
têm meningite criptocócica consiste em fluconazol (800-1200
mg/dia para adultos e 12 mg/kg/dia para adolescentes) por 2
semanas, seguido pela terapia de consolidação e manutenção
com fluconazol conforme tratamento.

o Se a triagem do antígeno criptocócico não estiver disponível:

 Administrar fluconazol como profilaxia primária a adultos

e adolescentes com HIV e contagem de células T CD4 <
100 células/mcL (OMS Forte recomendação, evidência de
Moderada Certeza).

 Considere profilaxia do fluconazol para adultos e

adolescentes com HIV e contagem de células T CD4 de
100-200 células/mcL (Recomendação condicional da
OMS, evidência de certeza moderada).

o Referência - Diretrizes da OMS sobre diagnóstico, prevenção e

manejo da doença criptocócica entre adultos, adolescentes e
crianças vivendo com HIV (OMS 27 de junho de 2022))

 Recomendações ECCM/ISHAM/ASM 2024 (endossadas pela IDSA)

sobre triagem e terapia preventiva para infecção criptocócica em
pacientes com HIV:

o Rastreio para CrAg em todos os adultos com HIV com

contagem de células T CD4 < 200 células/mcL que são
ingênuos em relação à TAR ou que descontinuaram a ART por
um período, utilizando ensaio de fluxo lateral em uma amostra
de sangue. Meça o título do CrAg se positivo
(ECMM/ISHAM/ASM Grade AI).

o O rastreamento CrAg também é recomendado em crianças >

10 anos com HIV em uma área de alta prevalência de doença
criptocócica (ECMM/ISHAM/ASM Grau AIII).
 o Avaliar e investigar cuidadosamente qualquer paciente com
antigenemia criptocócica para criptococose e gerenciar
conforme apropriado (ECMM/ISHAM/ASM Grau Todo).

o Administrar terapia preventiva a pacientes com antigenemia

criptocócica assintomática, mas sem criptococose clínica, após
avaliação cuidadosa incluindo punção lombar
(ECMM/ISHAM/ASM Grau AIIu). A terapia preventiva consiste
em fluconazol 1.200 mg/dia por 2 semanas, seguido por
fluconazol 800 mg/dia por 8 semanas, depois fluconazol 200
mg/dia por 6 meses.

o Profilaxia primária universal (fluconazol 100 mg/dia) pode ser

considerada em pessoas com HIV e contagem de células T CD4
< 200 células/mcL, se a triagem de CrAg por fluxo lateral não
estiver disponível em áreas com alta endemicidade
(ECMM/ISHAM/ASM Grau BI).

o Referência - Diretriz global para o diagnóstico e manejo da

criptococcose: uma iniciativa do ECMM e ISHAM em cooperação
com a ASM (Lancet Infect Dis 2024 ago; 24(8):e495)

 Profilaxia primária de fluconazol para pacientes com infecção por HIV,

contagem de células T CD4 < 100 células/mcL e antígeno criptocócico
negativo não esteve associada a uma diferença significativa na
incidência de criptococose ou sobrevivência em 2 anos em um estudo
de coorte prospectivo com 302 pacientes com HIV tomando ART (Clin
Infect Dis 2017, 1º de abril; 64(7):967).

 Veja também Meningite/Meningoencefalite Criptocócica em Pacientes

com HIV e Criptococose Pulmonar.