Introdução ao Metabolismo

O que é Metabolismo?
O metabolismo é a soma de todas as transformações químicas que ocorrem em uma célula
ou organismo. Ele é orquestrado por vias metabólicas, que são sequências definidas de
reações químicas catalisadas por enzimas. Essas vias não funcionam isoladamente, mas
formam uma rede integrada.

Funções do Metabolismo:
●​ Obter energia química a partir da luz solar ou da degradação de nutrientes.
●​ Converter moléculas de nutrientes em componentes celulares específicos e
precursores de macromoléculas.
●​ Polimerizar precursores monoméricos em macromoléculas (proteínas, ácidos
nucleicos, polissacarídeos).
●​ Sintetizar e degradar biomoléculas.

Anabolismo e Catabolismo:
O metabolismo pode ser dividido em duas categorias principais:

●​ Catabolismo: Processos de degradação de nutrientes, que liberam energia química.

Exemplos incluem a quebra de carboidratos, lipídios e proteínas em moléculas
precursoras menores.
●​ Anabolismo: Processos de síntese que utilizam energia para construir moléculas
complexas a partir de precursores. Exemplos incluem a síntese de macromoléculas.

Energia Livre e Termodinâmica das Reações

Conceitos de Energia:
●​ Energia Livre de Gibbs (G): Representa a quantidade de energia em um sistema
capaz de realizar trabalho em temperatura e pressão constantes.
●​ Variação de Energia Livre (ΔG): Indica a mudança na energia livre durante uma
reação química.
●​ Δ G < 0): Reação exergônica, libera energia livre.
●​ Δ G > 0): Reação endergônica, requer energia livre.
●​ Δ G = 0): Reação em equilíbrio.
●​ Entalpia (H): Reflete o conteúdo de calor de um sistema.
●​ Δ H < 0): Reação exotérmica, libera calor.
 ●​ Δ H > 0): Reação endotérmica, absorve calor.
●​ Energia Livre Padrão (Δ G^0): A variação de energia livre sob condições padrão
específicas (pH 7,4, concentração de 1M para reagentes e produtos, temperatura de
25°C). É útil para comparar o potencial energético de diferentes reações.

Espontaneidade e Reversibilidade:
●​ Reações Espontâneas (Exergônicas): Ocorrem naturalmente com liberação de
energia (Δ G < 0).
●​ Reações Não Espontâneas (Endergônicas): Requerem um aporte de energia para
ocorrer (Δ G > 0).
●​ Reações Irreversíveis: Ocorrem predominantemente em um único sentido, pois a
variação de energia livre para um dos sentidos é muito desfavorável para ocorrer
biologicamente.

​
⇋

O Papel do ATP no Acoplamento Energético

O ATP (adenosina trifosfato) é frequentemente chamado de "moeda energética" das células.
Ele atua como um intermediário chave para acoplar reações que liberam energia
(exergônicas) com reações que consomem energia (endergônicas).

Estrutura do ATP:
O ATP é composto por uma base nitrogenada (adenina), um açúcar (ribose) e três grupos
fosfato ligados por ligações fosfato de alta energia.

Hidrólise do ATP:
A quebra da ligação fosfato terminal do ATP pela adição de água (hidrólise) libera uma
quantidade significativa de energia livre:

ATP + H2O → ADP + Pi (ΔG ≈ -30.5 kJ/mol)

Essa reação é exergônica e impulsiona processos celulares que requerem energia.

Acoplamento de Reações:
O ATP não "doa" energia simplesmente por hidrólise. Em vez disso, ele participa ativamente
de reações, transferindo seu grupo fosfato para uma molécula substrato. Isso altera a
termodinâmica da reação alvo, tornando-a favorável.

Por exemplo, uma reação desfavorável ((A + B → A-B), Δ G > 0)) pode ser realizada
através do acoplamento com a hidrólise de ATP:
 1.​ Ativação do substrato: (A +ATP → A-fosfato +ADP) (Δ G < 0), favorável)
2.​ Formação do produto: (A-fosfato + B → A-B +Fosfato) (A formação de (A-B) é
agora viabilizada pela ativação de (A))

O resultado final, acoplado, é:

A + B +ATP → A-B +ADP +Fosfato (Δ G < 0, favorável)

Reações de Óxido-Redução e Coenzimas

Reações de óxido-redução (redox) são fundamentais para a transferência de energia. Elas
envolvem a perda de elétrons por uma molécula (oxidação) e o ganho desses elétrons por
outra molécula (redução).

Coenzimas Transportadoras de Elétrons:

Duas coenzimas importantes que atuam como transportadoras de elétrons e prótons (H⁺ +
e⁻) no metabolismo são:

●​ NAD⁺/NADH: O nicotinamida adenina dinucleotídeo. O NAD⁺ é a forma oxidada, e o

NADH é a forma reduzida, após aceitar elétrons e um próton. NAD^+ + 2e^- + 2H^+
⇋NADH +H^+
●​ FAD/FADH₂: O flavina adenina dinucleotídeo. O FAD é a forma oxidada, e o FADH₂ é
a forma reduzida. FAD + 2e^- + 2H^+ ⇋ FADH2

Essas coenzimas reduzem-se quando aceitam elétrons e oxidam-se quando os cedem,

geralmente em processos que geram ATP.

Potencial de Redução:
A tendência de uma espécie química em ganhar ou perder elétrons é descrita pelo seu
potencial de redução ((E)). Elétrons fluem espontaneamente de um par redox com menor
potencial de redução para um com maior potencial de redução. Essa diferença de potencial
impulsiona a transferência de elétrons, que é exergônica.

Fontes de Energia e o Funil Metabólico

Organismos e Suas Fontes de Energia:
●​ Fototróficos: Utilizam a luz solar como fonte de energia (ex: plantas).
●​ Quimiotróficos: Utilizam energia química.
●​ Quimiolitotróficos: Utilizam compostos inorgânicos (ex: bactérias do enxofre).
●​ Quimiorganotróficos: Utilizam compostos orgânicos (ex: humanos, animais).

Combustível Humano:
Os humanos dependem da oxidação de carboidratos, lipídios e proteínas para obter energia
(ATP) e matéria-prima para biossíntese. Esses macronutrientes são degradados em
unidades monoméricas (glicose, ácidos graxos, aminoácidos) que entram nas vias
metabólicas.

O Funil Metabólico:
Um conceito importante no metabolismo é a convergência de diferentes vias degradativas
para um intermediário comum: a Acetil-CoA. Carboidratos, lipídios e aminoácidos, após
serem decompostos, são canalizados para a formação de Acetil-CoA, que então entra no
Ciclo de Krebs para a oxidação final.

●​ Carboidratos → Glicose → Piruvato → Acetil-CoA

●​ Lipídios → Ácidos Graxos → Acetil-CoA
●​ Proteínas → Aminoácidos → (diversos intermediários) → Acetil-CoA ou outros
pontos

Essa convergência permite uma "maquinaria central" padronizada para a geração de

energia.

As Leis do Metabolismo (Resumo Executivo)

1.​ Energia é Fluxo: A vida é um estado estacionário mantido longe do equilíbrio
termodinâmico, exigindo um fluxo constante de energia (ATP) para combater a
entropia.
2.​ ATP é Acoplamento: O ATP não é apenas combustível, mas uma ferramenta
termodinâmica que viabiliza reações desfavoráveis através do acoplamento químico.
3.​ Convergência: Todos os macronutrientes (carboidratos, lipídios, proteínas)
convergem para um intermediário comum, a Acetil-CoA, para a oxidação final.
4.​ Irreversibilidade: Algumas reações metabólicas são biologicamente irreversíveis
(ex: mamíferos não convertem gordura em açúcar), ditando a direção do fluxo
metabólico.
5.​ Hierarquia: Proteínas são o macronutriente mais "autossuficiente" e universal,
capaz de sustentar diversas necessidades metabólicas, mas a um alto custo
biológico.

Cenários Dietéticos e Suas Implicações:

●​ Dieta de Carboidratos: Fornece energia e pode ser convertida em gordura, mas
não supre aminoácidos essenciais.
●​ Dieta de Lipídios: Gordura não pode ser convertida eficientemente em glicose,
levando à falta de substrato para o cérebro.
●​ Dieta de Proteínas: Fornece os blocos de construção necessários para a síntese e
energia, sendo a mais universal, mas exigindo um alto custo de manutenção.
Cadeia Respiratória e Fosforilação Oxidativa
1. Metabolismo Oxidativo Geral
O metabolismo oxidativo é o processo pelo qual moléculas orgânicas (carboidratos, lipídios,
proteínas) são degradadas para gerar energia na forma de ATP. Esse processo envolve a
oxidação de nutrientes em Acetil-CoA (2C), que subsequentemente entra no Ciclo de Krebs,
liberando (CO2), (NADH) e (FADH2). O (NADH) e o (FADH2) são coenzimas que
transportam elétrons de alta energia para a Cadeia Respiratória. O oxigênio ((O2)) atua
como aceptor final de elétrons, sendo reduzido a água ((H2O)). A energia liberada durante a
transferência de elétrons é utilizada para bombear prótons ((H^+)) através da membrana
mitocondrial interna, criando um gradiente eletroquímico. Este gradiente, por sua vez,
impulsiona a síntese de ATP através da Fosforilação Oxidativa.

2. Estrutura e Processos Mitocondriais

As mitocôndrias são organelas com dupla membrana, essenciais para o metabolismo
oxidativo.

●​ Membrana Mitocondrial Externa: Livremente permeável a pequenas moléculas e

íons.
●​ Membrana Mitocondrial Interna: Impermeável a pequenas moléculas e íons,
incluindo (H^+). É onde ocorrem a Cadeia Respiratória e a Fosforilação Oxidativa,
abrigando a cadeia de transportadores de elétrons e a enzima ATP sintase.
●​ Espaço Intermembranas: Região entre as membranas externa e interna. O
bombeamento de prótons ((H^+)) pela Cadeia Respiratória acumula (H^+) neste
espaço.
●​ Matriz Mitocondrial: Compartimento interno da mitocôndria. Contém as enzimas do
Ciclo de Krebs e outras enzimas metabólicas.

3. Cadeia Respiratória
A Cadeia Respiratória, também conhecida como Cadeia de Transporte de Elétrons (CTE), é
uma série de moléculas transportadoras de elétrons localizadas na membrana mitocondrial
interna.

3.1. Função
Sua principal função é transferir elétrons das coenzimas reduzidas ((NADH) e (FADH2))
para o oxigênio ((O2)), que é reduzido a água ((H2O)). Este processo libera energia que é
utilizada para bombear prótons ((H^+)) da matriz mitocondrial para o espaço
intermembranas.

3.2. Localização
 ●​ Celular: Membrana mitocondrial interna.
●​ Tecidual: Presente em todas as células que possuem mitocôndrias, exceto
eritrócitos (glóbulos vermelhos).

3.3. Componentes
A Cadeia Respiratória é composta por quatro complexos proteicos (I, II, III e IV) e dois
transportadores móveis de elétrons:

●​ Complexo I (NADH desidrogenase): Recebe elétrons do (NADH). Contém FMN

(Flavina Mononucleotídeo) e centros de Ferro-Enxofre (Fe-S). Bombeia (H^+) para o
espaço intermembranas.
●​ Complexo II (Succinato desidrogenase): Recebe elétrons do (FADH2) (produzido
no Ciclo de Krebs). Contém FAD e centros de Ferro-Enxofre (Fe-S). Não bombeia
(H^+).
●​ Complexo III (Citocromo Redutase): Recebe elétrons da Coenzima Q. Contém
grupos Heme e centros de Ferro-Enxofre (Fe-S). Bombeia (H^+) para o espaço
intermembranas.
●​ Complexo IV (Citocromo c Oxidase): Recebe elétrons do Citocromo C. Contém
grupos Heme e cobre (Cu). Transfere elétrons para o (O2), formando (H2O).
Bombeia (H^+) para o espaço intermembranas.
●​ Coenzima Q (Ubiquinona): Molécula lipossolúvel que transporta elétrons entre os
Complexos I e III, e entre o Complexo II e III.
●​ Citocromo C: Proteína periférica da membrana interna que transporta elétrons entre
os Complexos III e IV.

3.4. Fluxo de Elétrons

O fluxo de elétrons ocorre de moléculas com menor potencial de redução para aquelas com
maior potencial de redução, liberando energia gradualmente.

●​ Do (NADH): (NADH → Complexo I → Coenzima Q → Complexo III → Citocromo C

→ Complexo IV → (O2) (formando (H2O)).
●​ Do (FADH2): (FADH2 → Complexo II → Coenzima Q → Complexo III → Citocromo
C → Complexo IV → (O2) (formando (H2O)).

3.5. Bombeamento de Prótons

Os Complexos I, III e IV bombeiam prótons ((H^+)) da matriz mitocondrial para o espaço
intermembranas. O Complexo II não realiza este bombeamento.

●​ Complexo I: 4 (H^+)
●​ Complexo III: 4 (H^+)
●​ Complexo IV: 2 (H^+)
4. Gradiente de pH
A Cadeia Respiratória cria um gradiente eletroquímico de prótons ((H^+)) através da
membrana mitocondrial interna.

●​ Gradiente Químico: Acúmulo de (H^+) no espaço intermembranas, resultando em

maior concentração de (H^+) e menor pH nessa região em comparação com a
matriz mitocondrial.
●​ Gradiente Elétrico: A membrana mitocondrial interna, impermeável a íons, torna-se
carregada positivamente no espaço intermembranas e negativamente na matriz
devido ao acúmulo de cargas positivas de (H^+).
●​ Gradiente Eletroquímico: A combinação do gradiente químico e elétrico, que
representa a força motriz para o retorno dos prótons à matriz.

O retorno dos prótons para a matriz é energeticamente favorável, pois eles se movem de
uma região de alta concentração e carga positiva para uma de baixa concentração e carga
negativa.

5. Fosforilação Oxidativa
A Fosforilação Oxidativa é o processo de síntese de ATP que utiliza a energia liberada pela
Cadeia Respiratória e armazenada no gradiente de prótons.

5.1. ATP Sintase

A enzima ATP sintase (ou (F0F1) ATPase) é o complexo proteico responsável pela síntese
de ATP. Ela está localizada na membrana mitocondrial interna e possui duas subunidades
principais:

●​ Subunidade (F0): Domínio transmembrana que forma um canal para a passagem

de (H^+).
●​ Subunidade (F1): Domínio globular na matriz mitocondrial, onde ocorre a catálise
da síntese de ATP ((ADP + Pi → ATP + H2O)).

5.2. Mecanismo
O fluxo de prótons ((H^+)) através do canal da subunidade (F0) da ATP sintase para a
matriz mitocondrial (impulsionado pelo gradiente eletroquímico) causa a rotação da haste da
enzima. Essa rotação induz mudanças conformacionais na subunidade (F1), que promovem
a fosforilação do ADP para formar ATP. A energia cinética do fluxo de prótons é convertida
em energia química na forma de ATP.

5.3. Dependência de Oxigênio

A Fosforilação Oxidativa depende diretamente da disponibilidade de oxigênio ((O2)). A falta
de (O2) (hipóxia) interrompe o transporte de elétrons na Cadeia Respiratória, impede a
formação do gradiente de pH e, consequentemente, para a síntese de ATP pela
Fosforilação Oxidativa.

6. Inibidores da Cadeia Respiratória

Substâncias que interrompem o fluxo de elétrons em pontos específicos da Cadeia
Respiratória, bloqueando a produção de ATP.

●​ Amital, Rotenona: Inibem o Complexo I.

●​ Antimicina A: Inibe o Complexo III.
●​ Cianeto ((CN^-)), Azida ((N3^-)), Monóxido de Carbono ((CO)): Inibem o
Complexo IV.

Efeito: Interrompem o transporte de elétrons, impedem a formação do gradiente de pH e,

consequentemente, param a fosforilação do ADP (síntese de ATP).

7. Inibidores da Fosforilação Oxidativa

Substâncias que bloqueiam a ação da ATP sintase, impedindo a síntese de ATP mesmo
que o gradiente de prótons esteja presente.

●​ Oligomicina: Liga-se à subunidade (F0) da ATP sintase, bloqueando o canal de

prótons.

Efeito: Interrompe o retorno dos (H^+) para a matriz, o que leva ao acúmulo de (H^+) no
espaço intermembranas (aumento do gradiente de pH). A fosforilação do ADP não ocorre.
Como a Cadeia Respiratória depende da regeneração do (NAD^+) e (FAD) (que ocorre
quando (NADH) e (FADH2) doam seus elétrons), a Cadeia Respiratória também para.

8. Desacopladores da Fosforilação Oxidativa

Substâncias que "desacoplam" a Cadeia Respiratória da Fosforilação Oxidativa, permitindo
o transporte de elétrons e o bombeamento de prótons, mas dissipando o gradiente de
prótons sem a síntese de ATP.

8.1. Mecanismo Geral

Os desacopladores criam canais alternativos na membrana mitocondrial interna para o
retorno dos prótons ((H^+)) à matriz. A energia liberada pelo fluxo de (H^+) é dissipada
principalmente como calor, em vez de ser utilizada para sintetizar ATP.

8.2. Efeitos
1.​ O desacoplador transporta (H^+) através da membrana.
2.​ Não se forma gradiente de pH (ou ele é reduzido).
3.​ A Fosforilação Oxidativa (síntese de ATP) é inibida.
 4.​ A Cadeia Respiratória é acelerada, pois não há o acúmulo de (H^+) para inibi-la e a
regeneração de (NAD^+) e (FAD) é mantida.
5.​ A energia liberada é dissipada como calor (termogênese).

8.3. Exemplos
●​ 2,4-Dinitrofenol (DNP): Um ácido fraco lipossolúvel que atravessa a membrana
mitocondrial, transportando prótons. Foi usado como agente emagrecedor, mas foi
banido devido ao risco de hipertermia e morte.
●​ Termogenina (Proteína Desacopladora-UCP): Proteína natural encontrada em
tecidos como o tecido adiposo marrom (especialmente em recém-nascidos). Permite
o retorno de (H^+) à matriz, gerando calor e regulando a temperatura corporal.

Ciclo de Krebs
Introdução e Objetivos
O Ciclo de Krebs, também conhecido como Ciclo do Ácido Tricarboxílico (TCA) ou Ciclo do
Ácido Cítrico, é uma rota metabólica central na respiração celular aeróbica. Ele representa o
Estágio III do catabolismo, onde os produtos da degradação de carboidratos, lipídios e
proteínas são oxidados completamente.

Objetivos do Estudo:

1.​ Localização celular: Onde o ciclo ocorre.

2.​ Formação e destino dos equivalentes redutores: Produção e uso de (NADH) e
(FADH2).
3.​ Regulação alostérica do ciclo de Krebs: Como o ciclo é controlado.
4.​ Função anabólica do ciclo de Krebs: Seu papel na biossíntese.
5.​ Importância do oxaloacetato: A molécula chave para a continuidade do ciclo.
6.​ Reações anapleróticas: Como os intermediários do ciclo são reabastecidos.

Localização Celular
O Ciclo de Krebs ocorre predominantemente na matriz mitocondrial de células
eucarióticas. A única exceção é a enzima Succinato Desidrogenase, que está integrada na
membrana mitocondrial interna.

O Combustível de Entrada: Acetil-CoA

O Ciclo de Krebs funciona como um "funil catabólico" (Estágio III) onde diferentes moléculas
são convergidas em Acetil-CoA.

●​ Fontes de Acetil-CoA:
 ●​ Glicose: Via piruvato (produto da glicólise) através do Complexo da Piruvato
Desidrogenase (PDH).
●​ Ácidos Graxos: Através da beta)-oxidação.
●​ Aminoácidos: Diversos aminoácidos podem ser catabolizados em intermediários
que levam à formação de Acetil-CoA ou outros intermediários do ciclo.
●​ Corpos Cetônicos: Podem ser convertidos em Acetil-CoA.
●​ Estrutura do Acetil-CoA:
●​ Carrega um grupo acetila de 2 carbonos.
●​ O grupo acetila é ativado por uma ligação tioéster de alta energia com a Coenzima A
(CoA).
●​ A Ponte (Complexo PDH):
●​ O Complexo da Piruvato Desidrogenase (PDH) é crucial para ligar a glicólise ao ciclo
de Krebs.
●​ Ele converte o piruvato em Acetil-CoA, liberando (CO2) e produzindo (NADH).
●​ A reação é: Piruvato + (NAD^+) + CoA → Acetil-CoA + (NADH) + (H^+) + (CO2).
●​ Regulação do Complexo PDH:
●​ Regulado por fosforilação covalente.
●​ Inativação: Fosforilado pela PDH-cinase (ativada por altas concentrações de ATP,
(NADH) e Acetil-CoA).
●​ Ativação: Desfosforilado pela PDH-fosfatase (ativada por (Ca^2+) e insulina).

O Ciclo em 8 Etapas
Uma volta completa do ciclo envolve a oxidação de um grupo acetila (2 carbonos) e a
regeneração do oxaloacetato.

1.​ Formação do Citrato:

●​ Acetil-CoA (2C) + Oxaloacetato (4C) x→Citrato Sintase) Citrato (6C) + CoA
●​ Reação de condensação.
1.​ Formação do Isocitrato:
●​ Citrato (6C) x→Aconitase) Isocitrato (6C)
●​ Isomerização do citrato. Envolve desidratação e reidratação.
1.​ Oxidação do Isocitrato a alpha)-Cetoglutarato:
●​ Isocitrato (6C) + (NAD^+) x→Isocitrato Desidrogenase) alpha)-Cetoglutarato (5C) +
(NADH) + (H^+) + (CO2)
●​ Primeira descarboxilação oxidativa. Liberação de (CO2). Produção de (NADH).
●​ Regulação: Alostericamente ativado por ADP e (Ca^2+). Inibido por ATP e (NADH).
1.​ Oxidação do alpha)-Cetoglutarato a Succinil-CoA:
●​ alpha)-Cetoglutarato (5C) + (NAD^+) + CoA x→Complexo alpha)-Cetoglutarato
Desidrogenase) Succinil-CoA (4C) + (NADH) + (H^+) + (CO2)
●​ Segunda descarboxilação oxidativa. Liberação de (CO2). Produção de (NADH).
●​ Este complexo é similar ao Complexo PDH.
●​ Regulação: Inibido por altas concentrações de (NADH) e Succinil-CoA. Ativado por
(Ca^2+).
1.​ Conversão de Succinil-CoA em Succinato:
●​ Succinil-CoA (4C) + GDP + (Pi) x→Succinil CoA Sintase) Succinato (4C) + GTP +
CoA
 ●​ Fosforilação ao nível do substrato. Produção de GTP (equivalente a ATP).
●​ Quebra de uma ligação tioéster de alta energia.
1.​ Oxidação do Succinato a Fumarato:
●​ Succinato (4C) + FAD x→Succinato Desidrogenase) Fumarato (4C) + (FADH2)
●​ Reação de oxirredução. O FAD é o aceptor de elétrons, pois a energia liberada é
menor que a necessária para reduzir (NAD^+).
●​ A Succinato Desidrogenase é a única enzima do ciclo ligada à membrana
mitocondrial interna.
1.​ Hidratação do Fumarato a Malato:
●​ Fumarato (4C) + (H2O) x→Fumarase) Malato (4C)
●​ Adição de água.
1.​ Oxidação do Malato a Oxaloacetato:
●​ Malato (4C) + (NAD^+) x→Malato Desidrogenase) Oxaloacetato (4C) + (NADH) +
(H^+)
●​ Regeneração do oxaloacetato, permitindo que o ciclo continue.
●​ A força motriz para esta reação é a remoção contínua do oxaloacetato pela Citrato
Sintase.

Produtos do Ciclo de Krebs (por volta)

Por cada molécula de Acetil-CoA que entra no ciclo:

●​ 2 moléculas de (CO2) são liberadas.

●​ 3 moléculas de (NADH) são produzidas.
●​ 1 molécula de (FADH2) é produzida.
●​ 1 molécula de GTP (equivalente a ATP) é produzida.

Considerando que a glicólise produz 2 piruvatos a partir de 1 glicose, e cada piruvato gera 1
Acetil-CoA, cada molécula de glicose resulta em duas voltas do Ciclo de Krebs.

Formação e Destino dos Equivalentes Redutores

●​ Formação:
●​ (NADH): Produzido nas reações catalisadas pela Isocitrato Desidrogenase,
alpha)-Cetoglutarato Desidrogenase e Malato Desidrogenase.
●​ (FADH2): Produzido na reação catalisada pela Succinato Desidrogenase.
●​ Destino:
●​ Os equivalentes redutores ((NADH) e (FADH2)) são transportados para a Cadeia de
Transporte de Elétrons (CTE), localizada na membrana mitocondrial interna.
●​ Na CTE, a energia contida nesses transportadores de elétrons é utilizada para
bombear prótons ((H^+)) para o espaço intermembrana, criando um gradiente
eletroquímico.
●​ Este gradiente é então usado pela ATP Sintase para produzir grandes quantidades
de ATP através da fosforilação oxidativa.
●​ Em geral, cada (NADH) produz cerca de 2.5 ATPs, e cada (FADH2) produz cerca de
1.5 ATPs.
Regulação Alostérica do Ciclo de Krebs
O ciclo é finamente regulado para atender às necessidades energéticas da célula. Os
principais pontos de controle são as enzimas Isocitrato Desidrogenase e
alpha)-Cetoglutarato Desidrogenase.

●​ Sinais de Alta Energia (STOP):

●​ ATP: Inibe a Isocitrato Desidrogenase e o Complexo PDH. Indica que a célula tem
energia suficiente.
●​ NADH: Inibe a Isocitrato Desidrogenase e o Complexo PDH. Indica que os
transportadores de elétrons já estão "carregados".
●​ Succinil-CoA: Inibe o Complexo alpha)-Cetoglutarato Desidrogenase.
●​ Sinais de Baixa Energia (GO):
●​ ADP: Ativa a Isocitrato Desidrogenase. Indica a necessidade de produzir mais ATP.
●​ (Ca^2+): Ativa a Isocitrato Desidrogenase, o Complexo PDH e o Complexo
alpha)-Cetoglutarato Desidrogenase. O aumento de cálcio intracelular (sinal de
contração muscular, por exemplo) estimula o metabolismo energético.
●​ Insulina: Ativa a PDH-fosfatase, promovendo a ativação do Complexo PDH.

Importância do Oxaloacetato
O oxaloacetato é um intermediário de 4 carbonos que reage com o Acetil-CoA para iniciar o
ciclo. Sua regeneração no final do ciclo (pela Malato Desidrogenase) é essencial para a
continuidade do processo.

●​ Função: Atua como um receptor de grupos acetila, permitindo a entrada contínua de

combustível no ciclo.
●​ Disponibilidade: A concentração de oxaloacetato pode ser um fator limitante para a
velocidade do ciclo. Sua regeneração é impulsionada pela remoção do citrato pela
Citrato Sintase.
●​ Conexão com outras vias: O oxaloacetato é também um intermediário chave na
gliconeogênese e pode ser formado a partir de aminoácidos.

Função Anabólica do Ciclo de Krebs (Via Anfibólica)

O Ciclo de Krebs não é apenas uma rota catabólica (degradação), mas também uma via
anfibólica, servindo como fonte de precursores para a biossíntese de outras moléculas.

●​ Intermediários utilizados na Biossíntese:

●​ Citrato: Pode ser transportado para o citosol e clivado para formar Acetil-CoA e
oxaloacetato, sendo o Acetil-CoA um precursor para a síntese de ácidos graxos e
esteróis.
●​ alpha)-Cetoglutarato: Precursor para a síntese de aminoácidos como glutamato,
glutamina, prolina e arginina. Também importante na síntese de nucleotídeos.
●​ Succinil-CoA: Precursor na biossíntese do grupo heme (presente na hemoglobina e
citocromos).
 ●​ Oxaloacetato: Precursor para a síntese de aminoácidos como aspartato e
asparagina. Também é um intermediário na gliconeogênese.

Reações Anapleróticas
São reações que reabastecem os intermediários do Ciclo de Krebs que foram retirados para
serem usados em vias biossintéticas. Isso garante que o ciclo possa continuar funcionando
eficientemente.

●​ Principais Reações Anapleróticas:

●​ Piruvato Carboxilase: Catalisa a carboxilação do piruvato para formar
oxaloacetato. ​ Piruvato + CO2 + ATP →Piruvato Carboxilase Oxaloacetato +
ADP + Pi Esta reação é ativada alostericamente pelo Acetil-CoA, ligando a
disponibilidade de combustível para o ciclo ao seu reabastecimento.
●​ Enzimas do Ciclo do Ácido Cítrico: Algumas enzimas podem catalisar reações
anapleróticas dependendo do estado metabólico celular (ex: Malato Desidrogenase
pode formar malato a partir de oxaloacetato se houver excesso de oxaloacetato).
●​ Aminoácidos: Diversos aminoácidos (como glutamato, aspartato, valina, isoleucina)
podem ser convertidos em intermediários do Ciclo de Krebs (como
alpha)-cetoglutarato, oxaloacetato, succinil-CoA).
●​ Ácidos Graxos de Cadeia Ímpar: O propionil-CoA derivado desses ácidos graxos
pode ser convertido em succinil-CoA.

Ciclo de Krebs na Anaerobiose

Em condições anaeróbicas (ausência de oxigênio), a Cadeia de Transporte de Elétrons não
pode funcionar eficientemente, pois o oxigênio é o aceptor final de elétrons. Isso leva ao
acúmulo de (NADH) e (FADH2). Sem a regeneração de (NAD^+) e FAD pela CTE, o Ciclo
de Krebs para. As células precisam de rotas alternativas para regenerar (NAD^+), como a
fermentação láctica ou alcoólica, para permitir a continuação da glicólise.

Rendimento Energético
●​ Por volta do Ciclo de Krebs:
●​ 3 (NADH) → ~7.5 ATPs
●​ 1 (FADH2) → ~1.5 ATPs
●​ 1 GTP → 1 ATP
●​ Total aproximado por Acetil-CoA: 10-11 ATPs
●​ Considerando 2 voltas por glicose:
●​ A oxidação completa de uma molécula de glicose, incluindo glicólise, conversão de
piruvato em Acetil-CoA e o Ciclo de Krebs, pode gerar aproximadamente 30-32
ATPs.

Significância Clínica
 ●​ Coenzimas do Ciclo de Krebs (Vitaminas B): Muitas vitaminas do complexo B são
cofatores essenciais para as enzimas do Ciclo de Krebs (ex: Vitamina B1 - Tiamina
como TPP no Complexo PDH; Vitamina B2 - Riboflavina como FAD na Succinato
Desidrogenase; Vitamina B3 - Niacina como NAD/NADP; Vitamina B5 - Ácido
Pantotênico como parte da CoA). Deficiências podem comprometer severamente o
metabolismo energético. O consumo crônico de álcool, por exemplo, afeta a
absorção de vitaminas B.
●​ Integração Metabólica: O Ciclo de Krebs é o ponto central que integra o
metabolismo de carboidratos, lipídios e proteínas.
●​ Doenças Genéticas: Defeitos em enzimas do Ciclo de Krebs podem levar a
doenças raras, mas graves.

Resumo dos Objetivos:

1.​ Localização celular: Matriz mitocondrial.

2.​ Formação e destino dos equivalentes redutores: Produzidos no ciclo, usados na
CTE para gerar ATP.
3.​ Regulação alostérica: Controlado por sinais energéticos (ATP/ADP, NADH/NAD+) e
outros moduladores ((Ca^2+), Acetil-CoA).
4.​ Função anabólica: Intermediários servem como precursores para a biossíntese de
macromoléculas.
5.​ Importância do oxaloacetato: Receptor de Acetil-CoA e regenerado para
continuidade do ciclo.
6.​ Reações anapleróticas: Mantêm os níveis de intermediários do ciclo.

Glicólise
1. Visão Geral e Importância da Glicólise
A Glicólise, também conhecida como Via Glicolítica, é a principal via metabólica
responsável por extrair energia a partir da glicose. Ela envolve a quebra da molécula de
glicose para gerar energia na forma de ATP. A glicose é o carboidrato mais abundante
encontrado nos alimentos e é uma fonte de energia fundamental para todas as células
humanas.

Importância da Glicólise:
●​ Universalidade: Todas as células humanas realizam a glicólise para a produção de
ATP.
●​ Dependência Energética: Certas células e tecidos, como as hemácias, o cérebro e
a medula renal, dependem exclusivamente da glicose como fonte de energia, pois
não possuem as organelas ou as enzimas necessárias para utilizar lipídios ou
proteínas de forma eficiente.
●​ Catabolismo Central: A glicólise é um ponto de convergência do catabolismo de
carboidratos, onde a glicose é convertida em piruvato. Este piruvato pode então
seguir diferentes destinos metabólicos dependendo da disponibilidade de oxigênio.
A glicólise é uma via catabólica que transforma polissacarídeos (carboidratos) em piruvato,
gerando ATP e NADH.

2. Características da Glicólise
A glicólise é um processo metabólico complexo, caracterizado pelos seguintes pontos:

●​ Número de Reações: Consiste em 10 reações sequenciais, cada uma catalisada

por uma enzima específica.
●​ Substrato: A molécula inicial é a glicose.
●​ Produto Final: O produto final é o piruvato.
●​ Localização Celular: Ocorre no citosol de todas as células.
●​ Distribuição: É uma via ubíqua, presente em praticamente todos os organismos
vivos.

Etapas da Glicólise:
A glicólise pode ser dividida em duas fases principais:

Fase Preparatória (ou de Investimento): Nesta fase, a glicose é fosforilada e clivada,

consumindo ATP.

●​ Glicose x→Hexoquinase/Glicoquinase) Glicose-6P

●​ Glicose-6P x→Fosfoglicose isomerase) Frutose-6P
●​ Frutose-6P x→Fosfofrutoquinase 1) Frutose-1,6-bisP
●​ Frutose-1,6-bisP x→Aldolase) Dihidroxiacetona-P + Gliceraldeído-3P
●​ Dihidroxiacetona-P x→Triosefosfato isomerase) Gliceraldeído-3P

Fase Final (ou de Pagamento): Nesta fase, ocorrem a oxidação do gliceraldeído-3P e a

formação de ATP e NADH. Como cada molécula de glicose gera duas moléculas de
gliceraldeído-3P, as reações desta fase ocorrem em dobro.

●​ Gliceraldeído-3P →Gliceraldeído-3P desidrogenase 1,3-Bisfosfoglicerato (ocorre 2x)

●​ 1,3-Bisfosfoglicerato →Fosfoglicerato quinase 3-Fosfoglicerato (ocorre 2x)
●​ 3-Fosfoglicerato →Fosfoglicerato mutase 2-Fosfoglicerato (ocorre 2x)
●​ 2-Fosfoglicerato →Enolase Fosfoenolpiruvato (ocorre 2x)
●​ Fosfoenolpiruvato →Piruvato quinase Piruvato (ocorre 2x)

Reações Reversíveis e Irreversíveis:

●​ Reações Reversíveis: A maioria das reações da glicólise é reversível, permitindo
que a via opere em ambos os sentidos sob certas condições.
●​ Reações Irreversíveis: Três reações são consideradas irreversíveis sob condições
fisiológicas e são pontos chave de regulação:
1.​ Glicose to) Glicose-6P (catalisada pela Hexoquinase/Glicoquinase)
2.​ Frutose-6P to) Frutose-1,6-bisP (catalisada pela Fosfofrutoquinase 1)
 3.​ Fosfoenolpiruvato to) Piruvato (catalisada pela Piruvato quinase) Estas reações
garantem que a glicólise ocorra predominantemente na direção da conversão de
glicose em piruvato.

Balanço Energético:
●​ Consumo de ATP: As reações 1 e 3 consomem 2 moléculas de ATP por molécula
de glicose.
●​ Produção de ATP: As reações 7 e 10 produzem um total de 4 moléculas de ATP por
molécula de glicose (2 ATPs por etapa de gliceraldeído-3P).
●​ Balanço Líquido de ATP: A produção líquida de ATP na glicólise é de 2 ATPs por
molécula de glicose (4 ATPs produzidos - 2 ATPs consumidos = 2 ATPs líquidos).

Produção de NADH:
●​ A reação 6, catalisada pela Gliceraldeído-3P desidrogenase, é a única etapa da
glicólise que produz NADH. Nesta reação, o NAD(^+) é reduzido a NADH.
●​ Como esta reação ocorre duas vezes por molécula de glicose (uma para cada
molécula de gliceraldeído-3P), são produzidos 2 NADH por molécula de glicose.

Resumo da Glicólise (por molécula de glicose):

●​ 2 Piruvatos
●​ 2 ATPs (líquido)
●​ 2 NADH

3. Regulação da Glicólise
A regulação da glicólise é crucial para manter o balanço energético celular e garantir que a
produção de ATP seja adequada às necessidades metabólicas. A regulação ocorre
principalmente nas três reações irreversíveis da via, mediada por enzimas alostéricas e
hormonais.

Principais Enzimas Regulatórias:

1.​ Hexoquinase / Glicoquinase: Catalisa a primeira etapa, a fosforilação da glicose.
2.​ Fosfofrutoquinase 1 (PFK1): Catalisa a etapa limitante da via, a conversão de
frutose-6P em frutose-1,6-bisP.
3.​ Piruvato Quinase: Catalisa a última etapa, a conversão de fosfoenolpiruvato em
piruvato.

Regulação da Fosfofrutoquinase 1 (PFK1):

A PFK1 é o principal ponto de controle da glicólise.
 ●​ Ativadores Alostéricos:
●​ AMP: Indica baixa energia celular; ativa a PFK1, aumentando a velocidade da
glicólise. Comum em músculos em contração.
●​ Frutose-2,6-bisP: Um potente ativador alostérico. Sua concentração é regulada por
hormônios (insulina e glucagon) e sua presença estimula fortemente a glicólise,
especialmente no fígado.
●​ Inibidores Alostéricos:
●​ ATP: Indica alta energia celular; inibe a PFK1, diminuindo a velocidade da glicólise.
●​ Citrato: Um intermediário do ciclo de Krebs; sua alta concentração sugere que o
ciclo está bem suprido, inibindo a PFK1.

Regulação Hormonal da PFK1 (no fígado):

●​ Insulina: Liberada após refeições, quando a glicemia está alta. A insulina promove a
desfosforilação da enzima bifuncional (PFK2/FBPase2), ativando a PFK2. A PFK2
produz frutose-2,6-bisP, que ativa a PFK1, estimulando a glicólise hepática para que
o fígado capte e metabolize a glicose.
●​ Glucagon: Liberado em jejum, quando a glicemia está baixa. O glucagon promove a
fosforilação da enzima bifuncional, ativando a FBPase2. A FBPase2 degrada a
frutose-2,6-bisP, inibindo a PFK1 e diminuindo a glicólise hepática, favorecendo a
liberação de glicose na corrente sanguínea (gliconeogênese).

Regulação da Hexoquinase (HQ):

●​ Inibição por Glicose-6P: A glicose-6P, produto da reação, é um inibidor alostérico
da Hexoquinase. Isso evita o acúmulo excessivo de glicose-6P e o gasto
desnecessário de glicose quando a glicólise está lenta.

Regulação da Glicoquinase:
●​ É uma isoenzima da Hexoquinase, encontrada principalmente em hepatócitos e
células beta) do pâncreas.
●​ Não é inibida por glicose-6P: Isso permite que o fígado capte grandes quantidades
de glicose, mesmo quando a glicólise já está em andamento.
●​ Regulação por Proteína Inibitória: Em jejum, a glicoquinase é sequestrada no
núcleo por uma proteína inibitória, inativando-a. Após refeições, com o aumento da
glicemia, a insulina promove a translocação da glicoquinase para o citosol,
ativando-a.

Regulação da Piruvato Quinase:

●​ A regulação da piruvato quinase é hormonal e ocorre principalmente no fígado.
●​ Glucagon: Promove a fosforilação da piruvato quinase, inativando-a. Isso evita a
conversão de fosfoenolpiruvato em piruvato durante o jejum, favorecendo a
gliconeogênese.
 ●​ Insulina: Promove a desfosforilação da piruvato quinase, ativando-a. Isso estimula a
glicólise hepática após refeições.

4. Destinos do Piruvato
Após a glicólise, o piruvato pode seguir diferentes caminhos metabólicos, dependendo da
presença ou ausência de oxigênio e das necessidades energéticas da célula.

Condições Aeróbicas (Presença de Oxigênio):

●​ Oxidação Completa da Glicose: Em condições aeróbicas, o piruvato entra na
mitocôndria e é completamente oxidado.
●​ O piruvato é convertido em Acetil-CoA, que entra no Ciclo de Krebs.
●​ No Ciclo de Krebs, elétrons são transferidos para NAD(^+) e FAD, formando NADH e
FADH(2).
●​ O NADH e o FADH(2) transferem seus elétrons para a cadeia transportadora de
elétrons, onde a maior parte do ATP é gerada através da fosforilação oxidativa.
●​ Rendimento Energético: A oxidação completa de uma molécula de glicose em
condições aeróbicas pode gerar um rendimento líquido de aproximadamente 38
ATPs.

Exemplo de Balanço Energético Aeróbico (aproximado):

●​ Glicólise: 2 ATPs (líquido) + 2 NADH

●​ Conversão de 2 Piruvatos em 2 Acetil-CoA: 2 NADH (equivalente a 6 ATPs)
●​ Ciclo de Krebs (2 voltas): 2 ATPs (GTP) + 6 NADH (equivalente a 18 ATPs) + 2
FADH(2) (equivalente a 4 ATPs)
●​ Total: (2 + 6 + 2 + 18 + 4 = 32 ATPs (fosforilação oxidativa) + 2 ATPs (glicólise) + 2
ATPs (GTP do ciclo) ≈ 36-38 ATPs)

Condições Anaeróbicas (Ausência de Oxigênio):

●​ Fermentação: Em ausência de oxigênio, o piruvato não entra na mitocôndria para
oxidação completa. Em vez disso, ele é convertido em outros produtos através de
processos de fermentação. O principal objetivo da fermentação é regenerar o
NAD(^+) a partir do NADH produzido na glicólise, permitindo que a glicólise continue
a produzir ATP (embora em menor quantidade).

a) Fermentação Lática:

●​ Reação: O piruvato é reduzido a lactato pela enzima lactato desidrogenase (LDH),

utilizando o NADH como redutor e regenerando o NAD(^+). Piruvato +NADH +H^+
→ Lactato Desidrogenase Lactato +NAD^+
●​ Ocorre em:
●​ Microorganismos como Lactobacilos.
 ●​ Células e tecidos humanos em condições de hipóxia (baixa concentração de O(2)),
como:
●​ Fibras musculares durante esforço físico intenso.
●​ Tecidos com poucas mitocôndrias, como as hemácias.
●​ Situações de obstrução de vasos sanguíneos (ex: infarto do miocárdio).
●​ Produção de ATP: A glicólise continua ocorrendo, produzindo 2 ATPs líquidos por
molécula de glicose.

b) Fermentação Alcoólica:

●​ Ocorre em: Leveduras (e.g., Saccharomyces cerevisiae).

●​ Processo: Envolve duas etapas enzimáticas:
1.​ Piruvato Descarboxilase: O piruvato perde uma molécula de CO(2), formando
acetaldeído. Piruvato → (Piruvato Descarboxilase) → Acetaldeído +CO2
2.​ Álcool Desidrogenase: O acetaldeído é reduzido a etanol, utilizando o NADH e
regenerando o NAD(^+). Acetaldeído +NADH +H^+ → (Álcool Desidrogenase) →
Etanol +NAD^+
●​ Produção de ATP: Similar à fermentação lática, a glicólise ocorre, gerando 2 ATPs
líquidos por molécula de glicose.
●​ Organismo Humano: Os humanos possuem a enzima álcool desidrogenase, mas
não a piruvato descarboxilase, portanto, não realizam fermentação alcoólica.

Gliconeogênese
1. Definição e Importância
A gliconeogênese é a via metabólica responsável pela síntese de glicose a partir de
precursores que não são carboidratos. Sua principal importância reside na manutenção dos
níveis basais de glicose circulante, assegurando o suprimento energético para tecidos com
alta demanda, como o cérebro, especialmente durante períodos de jejum ou entre refeições,
quando as reservas de glicogênio podem se esgotar.

O cérebro, em particular, tem uma demanda absoluta e constante de glicose (~120g/dia),

sendo incapaz de utilizar outras fontes de energia de forma eficiente. As reservas de
glicogênio hepático são limitadas e duram apenas cerca de 8 a 12 horas, tornando a
gliconeogênese essencial para a sobrevivência em jejum prolongado.

2. Reversão da Glicólise: Desvios

A gliconeogênese pode ser vista como uma reversão da via glicolítica, mas com a
necessidade de contornar três reações irreversíveis da glicólise. Para isso, são utilizadas
enzimas específicas que realizam reações alternativas, conhecidas como desvios. Ao todo,
são 11 reações para converter piruvato em glicose livre. Sete dessas reações são as
mesmas da glicólise, mas ocorrem em sentido inverso. As três reações irreversíveis da
glicólise e seus respectivos desvios na gliconeogênese são:
 ●​ Hexocinase (Glicólise): Glicose → Glicose-6-fosfato
●​ Desvio (Gliconeogênese): Glicose-6-fosfatase catalisa a reação Glicose-6-fosfato
→ Glicose. Essa enzima está presente principalmente no fígado e nos rins.
●​ Fosfofrutoquinase-1 (PFK-1) (Glicólise): Frutose-6-fosfato →
Frutose-1,6-bisfosfato
●​ Desvio (Gliconeogênese): Frutose-1,6-bisfosfatase catalisa a reação
Frutose-1,6-bisfosfato → Frutose-6-fosfato.
●​ Piruvato-cinase (Glicólise): Fosfoenolpiruvato → Piruvato
●​ Desvio (Gliconeogênese): Esta reação requer duas etapas:
1.​ Piruvato carboxilase catalisa a carboxilação do piruvato a oxaloacetato (na
mitocôndria).
2.​ Fosfoenolpiruvato carboxiquinase (PEPCK) catalisa a descarboxilação e fosforilação
do oxaloacetato a fosfoenolpiruvato (no citosol).

Esses desvios representam pontos cruciais de regulação da via gliconeogênica.

3. Compostos Neoglicogênicos
Os compostos que podem ser utilizados como precursores na gliconeogênese são
chamados de compostos neoglicogênicos. Eles fornecem os átomos de carbono
necessários para a síntese de glicose. As principais fontes incluem:

●​ Lactato: Produzido pela glicólise anaeróbica em tecidos como hemácias e músculos

durante exercício intenso. O lactato é transportado para o fígado, onde é convertido
de volta em piruvato.
●​ Aminoácidos: A degradação de proteínas musculares libera aminoácidos,
principalmente a alanina. A alanina é transportada para o fígado e convertida em
piruvato através da transaminação. Outros aminoácidos glicogênicos também
podem ser convertidos em intermediários do ciclo de Krebs que entram na via
gliconeogênica.
●​ Glicerol: Originado da quebra de triglicerídeos no tecido adiposo. O glicerol é
fosforilado a glicerol-3-fosfato e, posteriormente, convertido em di-hidroxiacetona
fosfato, um intermediário da glicólise/gliconeogênese.

Importante: Ácidos graxos com número ímpar de carbonos podem gerar propionil-CoA, que
pode ser convertido em succinil-CoA, um intermediário do ciclo de Krebs que pode ser
utilizado na gliconeogênese. No entanto, a maioria dos ácidos graxos (com número par de
carbonos) gera acetil-CoA, que não pode ser convertido em glicose em mamíferos, pois o
acetil-CoA entra no ciclo de Krebs, mas sua oxidação completa gera CO(2) e não há uma
via net para a síntese de oxaloacetato a partir do acetil-CoA.

4. Regulação Alostérica e Hormonal

A gliconeogênese é finamente regulada para atender às necessidades energéticas do
corpo, sendo fortemente influenciada por hormônios e pela disponibilidade de substratos e
energia.
Regulação Hormonal
●​ Glucagon: É o principal hormônio promotor da gliconeogênese. Liberado em jejum
ou hipoglicemia, o glucagon aumenta os níveis de AMPc (adenosina monofosfato
cíclico) nas células hepáticas, ativando a proteína quinase A (PKA). A PKA fosforila
a enzima bifuncional que regula a atividade da fosfofrutoquinase-2 (PFK-2) e da
frutose-2,6-bisfosfatase (FBP-2). A fosforilação inativa o domínio PFK-2 e ativa o
domínio FBP-2, levando à diminuição dos níveis de frutose-2,6-bisfosfato. A
frutose-2,6-bisfosfato é um potente ativador alostérico da PFK-1 (glicólise) e um
inibidor alostérico da FBP-1 (gliconeogênese). Portanto, a redução de
frutose-2,6-bisfosfato favorece a gliconeogênese e inibe a glicólise.
●​ Insulina: Hormônio liberado após a refeição, quando os níveis de glicose estão
elevados. A insulina promove a desfosforilação da enzima bifuncional, ativando o
domínio PFK-2 e inativando o FBP-2. Isso aumenta os níveis de
frutose-2,6-bisfosfato, estimulando a glicólise e inibindo a gliconeogênese.

Regulação Alostérica
Os principais pontos de regulação alostérica ocorrem nas enzimas que catalisam os desvios
da gliconeogênese:

●​ Piruvato Carboxilase: É ativada alostericamente pelo Acetil-CoA. Altos níveis de

Acetil-CoA (indicando abundância de substratos energéticos, como ácidos graxos)
sinalizam a necessidade de produzir mais oxaloacetato para o ciclo de Krebs ou
para a gliconeogênese.
●​ Frutose-1,6-bisfosfatase: É inibida alostericamente por AMP e
frutose-2,6-bisfosfato. Altos níveis de AMP indicam baixa energia celular,
favorecendo a glicólise em detrimento da gliconeogênese. A frutose-2,6-bisfosfato,
como mencionado, inibe a gliconeogênese.
●​ Fosfoenolpiruvato Carboxiquinase (PEPCK): Sua atividade pode ser regulada por
diversos fatores, incluindo a expressão gênica, que é induzida por glucagon.

5. Ciclo de Cori
O Ciclo de Cori é um exemplo de cooperação metabólica entre o músculo e o fígado,
especialmente durante o exercício físico intenso.

1.​ No músculo, sob condições anaeróbicas, a glicólise produz piruvato que é convertido
em lactato.
2.​ O lactato é liberado na corrente sanguínea.
3.​ No fígado, o lactato é captado e convertido de volta em piruvato.
4.​ O piruvato hepático é então utilizado na gliconeogênese para produzir glicose.
5.​ Essa nova glicose é liberada na corrente sanguínea, retornando ao músculo para ser
utilizada como fonte de energia.

Este ciclo tem duas funções principais:

 ●​ Previne a acidose lática no músculo, removendo o excesso de lactato.
●​ Regenera glicose para o músculo, permitindo a continuação da atividade física.

O custo energético do Ciclo de Cori é significativo, pois a produção de glicose a partir de

lactato requer ATP e GTP.

6. Metabolismo do Etanol
O metabolismo do etanol no fígado pode interferir na gliconeogênese, especialmente em
condições de jejum.

1.​ O etanol é oxidado a acetaldeído pela álcool desidrogenase (ADH), consumindo

NAD(^+) e produzindo NADH.
2.​ O acetaldeído é subsequentemente oxidado a acetato pela acetaldeído
desidrogenase (ALDH), também produzindo NADH.

O excesso de NADH gerado por essa via metabólica tem várias consequências:

●​ Aumento da razão NADH/NAD(^+): Isso desloca o equilíbrio de várias reações

reversíveis. Por exemplo, a conversão de piruvato em lactato é favorecida
(produzindo lactato a partir do piruvato que seria usado na gliconeogênese) e a
conversão de oxaloacetato em malato também é favorecida.
●​ Depleção de precursores: A formação de lactato e malato consome piruvato e
oxaloacetato, respectivamente, que são intermediários essenciais para a
gliconeogênese.
●​ Hipoglicemia: A inibição da gliconeogênese devido ao excesso de NADH e à
depleção de precursores pode levar a uma hipoglicemia severa, especialmente em
indivíduos em jejum.

Custo Energético da Gliconeogênese

A síntese de uma molécula de glicose a partir de duas moléculas de piruvato é um processo
energeticamente custoso. A equação geral é:

2 Piruvato + 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH →Glicose + 4 ADP + 4 Pi + 2 GDP + 2 Pi + 2

NAD^+ + 2 H2O

Isso representa um investimento total de 6 ligações de alta energia (4 ATP e 2 GTP) por
molécula de glicose sintetizada. A energia necessária para sustentar a gliconeogênese
provém, em grande parte, da oxidação de ácidos graxos no fígado.

Glicólise vs. Gliconeogênese

As vias da glicólise e da gliconeogênese são reguladas de forma recíproca para evitar o
desperdício de energia. Sinais que favorecem uma via tendem a inibir a outra:
 ●​ Alta energia celular (ATP alto, AMP baixo) e baixos níveis de
frutose-2,6-bisfosfato favorecem a gliconeogênese.
●​ Baixa energia celular (AMP alto) e altos níveis de frutose-2,6-bisfosfato
favorecem a glicólise.

Essa coordenação garante que a glicose seja produzida apenas quando necessário e que
não ocorra um ciclo fútil onde glicose é quebrada e depois resintetizada simultaneamente.

Metabolismo do Glicogênio
1. Introdução: Importância da Glicose
A glicose é a fonte de energia mais importante para as células do corpo humano. Ela é
utilizada para a produção de ATP (adenosina trifosfato) através da glicólise em todos os
tecidos. Certos órgãos e células dependem exclusivamente da glicose para a produção de
ATP, incluindo:

●​ Cérebro
●​ Hemácias
●​ Medula renal
●​ Gonadas
●​ Qualquer tecido em anaerobiose

As vias metabólicas de produção de glicose são cruciais para manter os níveis de glicose
sanguínea para uso sistêmico ou para uso local.

Vias Metabólicas de Produção de Glicose:

1.​ Glicose para uso sistêmico (todos os tecidos): Ocorre no fígado.
●​ Neoglicogênese: Síntese de glicose nova a partir de precursores não carboidratos
(lactato, glicerol, aminoácidos).
●​ Glicogenólise: Quebra do glicogênio hepático para liberar glicose na corrente
sanguínea.
1.​ Glicose para uso local: Ocorre principalmente nos músculos.
●​ Glicogenólise: Quebra do glicogênio muscular para fornecer glicose para o próprio
músculo, especialmente durante a atividade física.

Reserva de Glicose:
●​ Reserva Sistêmica (Fígado): Mantém a glicemia para o corpo todo. O glicogênio
hepático representa cerca de 3-5% do peso do fígado, totalizando aproximadamente
75g (300 kcal).
●​ Reserva Local (Músculo Esquelético): Fornece glicose para a contração muscular.
O glicogênio muscular representa cerca de 0.5-1.0% do peso muscular, totalizando
aproximadamente 250g (1.000 kcal).
2. Estrutura do Glicogênio
O glicogênio é o principal polímero de reserva de glicose em mamíferos. É um
homopolissacarídeo composto por unidades de glicose.

●​ Estrutura: É um polímero ramificado de glicose, podendo conter até 55.000

resíduos de glicose.
●​ Ligações Glicosídicas:
●​ Ligações alpha(1 → 4): Formam as cadeias lineares de glicogênio.
●​ Ligações alpha(1 → 6): Formam os pontos de ramificação a cada 8-12 resíduos de
glicose.

A estrutura ramificada é vantajosa pois oferece múltiplas extremidades não redutoras,

permitindo que várias moléculas de glicogênio fosforilase atuem simultaneamente,
aumentando a velocidade de liberação de glicose.

3. Glicogenólise: Quebra do Glicogênio

A glicogenólise é o processo de quebra do glicogênio para liberar glicose.

Enzimas Chave:
1.​ Glicogênio Fosforilase:
●​ Catalisa a quebra das ligações alpha(1 → 4) por fosforólise, liberando unidades de
glicose-1-fosfato (G-1-P).
●​ A reação é: Glicogênio(n) + (Pi → Glicogênio(n-1) + (G-1-P).
●​ Esta enzima atua nas cadeias lineares do glicogênio.
1.​ Enzima Desramificadora (ou de desramificação):
●​ Atua quando a glicogênio fosforilase se aproxima de um ponto de ramificação
alpha(1 → 6).
●​ Possui duas atividades:
●​ Atividade Transferase: Transfere um resíduo de glicose da ramificação para a
extremidade não redutora de uma cadeia linear, formando uma nova ligação alpha(1
→ 4).
●​ Atividade Hidrolítica (Glicosidase): Cliva a ligação alpha(1 → 6) restante,
liberando glicose livre.

Destino da Glicose-1-Fosfato ((G-1-P)):

●​ A (G-1-P) é convertida em glicose-6-fosfato ((G-6-P)) pela enzima
fosfoglicomutase.
●​ A (G-6-P) tem destinos diferentes dependendo do tecido:
●​ Fígado: A (G-6-P) é hidrolisada pela enzima glicose-6-fosfatase para liberar
glicose livre na corrente sanguínea, que pode então ser utilizada por outros tecidos.
 ●​ Músculos: Os músculos carecem da enzima glicose-6-fosfatase. Portanto, a (G-6-P)
gerada pela glicogenólise muscular entra diretamente na via glicolítica para a
produção de ATP local.

Observação: A glicogenólise em si não gera ATP; ela produz glicose-1-fosfato e glicose

livre. A produção de ATP ocorre nas etapas subsequentes (glicólise ou liberação de glicose
na corrente sanguínea).

4. Glicogênese: Síntese de Glicogênio

A glicogênese é o processo de síntese de glicogênio a partir de glicose. Este processo
requer gasto energético.

Etapas e Enzimas Chave:

1.​ Fosforilação da Glicose:
●​ A glicose é fosforilada a glicose-6-fosfato (G-6-P) pela hexoquinase (nos músculos)
ou glicoquinase (no fígado).
●​ Reação: Glicose + ATP → G-6-P) + ADP.
1.​ Isomerização:
●​ A (G-6-P) é isomerizada a glicose-1-fosfato ((G-1-P)) pela fosfoglicomutase.
●​ Reação: (G-6-P left→ G-1-P).
1.​ Ativação da Glicose:
●​ A (G-1-P) reage com trifosfato de uridina (UTP) para formar UDP-glicose, um
intermediário ativado para a incorporação.
●​ Reação: (G-1-P) + UTP → UDP-glicose + (PPi) (pirofosfato inorgânico).
●​ A (PPi) é rapidamente hidrolisada, impulsionando a reação.
1.​ Síntese da Cadeia de Glicogênio:
●​ A enzima glicogênio sintase catalisa a transferência da unidade de glicose da
UDP-glicose para uma extremidade não redutora de um primer de glicogênio (um
polímero de glicose preexistente com pelo menos 4 resíduos de glicose, ou um
oligossacarídeo de glicose).
●​ Forma ligações alpha(1 → 4).
●​ Reação: Glicogênio(n) + UDP-glicose → Glicogênio(n+1) + UDP.
●​ O UDP liberado é regenerado em UTP pela ação da nucleosídeo difosfato
quinase: UDP + ATP → UTP + ADP.
1.​ Ramificação:
●​ A enzima ramificadora (glicosil 4:6 transferase) cria as ramificações alpha(1 → 6)).
Ela transfere um segmento de 6-8 resíduos de glicose de uma extremidade não
redutora para um resíduo de glicose interno, formando uma ligação alpha(1 → 6)).
Isso cria novas extremidades não redutoras para a glicogênio sintase atuar.

5. Regulação do Metabolismo do Glicogênio

A regulação do metabolismo do glicogênio é complexa e envolve controle hormonal e
alostérico, principalmente através da fosforilação/desfosforilação de enzimas chave.
Enzimas Reguladas por Fosforilação:

Via Metabólica Enzima Forma Forma Fosforilada

Desfosforilada

Glicogenólise Glicogênio Inativa Ativa

Fosforilase

Glicogênese Glicogênio Sintase Ativa Inativa

Controle Hormonal e Via de Sinalização:

●​ Glucagon e Adrenalina: Hormônios liberados em estados de hipoglicemia ou
estresse. Ativam a cascata de sinalização que leva à fosforilação da glicogênio
fosforilase (ativando-a) e da glicogênio sintase (inativando-a).
●​ Ligação ao receptor → Ativação da adenilato ciclase → Produção de AMPc →
Ativação da Proteína Quinase A (PKA) → Fosforilação de enzimas alvo.
●​ A adrenalina também pode ativar a cascata via Ca(^2+) e Proteína Quinase C
(PKC).
●​ Insulina: Hormônio liberado em estados de hiperglicemia (após refeição). Promove
a desfosforilação das enzimas chave, ativando a glicogênio sintase e inativando a
glicogênio fosforilase.
●​ Ativação de fosfatases que removem grupos fosfato das enzimas.

Regulação Específica por Tecido:

5.a) Regulação da Glicogenólise:

Músculo:

●​ Ativada: Durante a contração muscular (aumento de Ca(^2+)) e em resposta à

adrenalina. A adrenalina e o Ca(^2+) ativam a Fosforilase Quinase, que fosforila e
ativa a Glicogênio Fosforilase.
●​ Inibida: Após refeição e em repouso. A insulina promove a desfosforilação e
inativação da Glicogênio Fosforilase.
●​ Importante: O músculo não possui receptores para glucagon.

Fígado:
 ●​ Ativada: Em jejum e em estresse (glucagon e adrenalina). Glucagon e adrenalina
ativam a cascata de sinalização que leva à ativação da Glicogênio Fosforilase.
●​ Inibida: Após refeição (insulina). A insulina ativa a Proteína Fosfatase, que
desfosforila e inativa a Glicogênio Fosforilase.

5.b) Regulação da Glicogênese:

Músculo e Fígado:

●​ Ativadas: Após refeição (insulina). A insulina promove a desfosforilação e ativação

da Glicogênio Sintase.
●​ Inibidas: Em jejum e estresse (glucagon e adrenalina). Glucagon e adrenalina,
através da PKA, fosforilam e inativam a Glicogênio Sintase. A adrenalina (no
músculo) também pode inibir a glicogênese via Ca(^2+) e PKC.

Resumo da Regulação Hormonal:

●​ Glucagon/Adrenalina: Favorecem a quebra do glicogênio (glicogenólise ativa) e
inibem a síntese de glicogênio (glicogênese inibida). Isso ocorre através da ativação
de quinases que fosforilam a Glicogênio Fosforilase (ativando-a) e a Glicogênio
Sintase (inativando-a).
●​ Insulina: Favorece a síntese de glicogênio (glicogênese ativa) e inibe a quebra do
glicogênio (glicogenólise inibida). Isso ocorre através da ativação de fosfatases que
desfosforilam a Glicogênio Sintase (ativando-a) e a Glicogênio Fosforilase
(inativando-a).

5.c) Resumo Geral da Regulação

Estado Hormonal Glicogênio Glicogênio Sintase Via Dominante

Fosforilase

Glucagon/Adrenalina Ativa Inativa Glicogenólise

(Fosforilada) (Fosforilada)

Insulina Inativa Ativa Glicogênese

(Desfosforilada) (Desfosforilada)

Principais Enzimas e Conceitos:

●​ Glicogênio Fosforilase
●​ Enzima Desramificadora
●​ Fosfoglicomutase
●​ Glicose-6-fosfatase (apenas no fígado)
●​ UDP-glicose Pirofosforilase
●​ Glicogênio Sintase
●​ Enzima Ramificadora
●​ Proteína Quinase A (PKA)
●​ Proteína Fosfatase
●​ Diferenças entre glicogênio muscular e hepático.