Ana Paula Deluca - T11

UC2 - SP5 - A explicação

1. Conceituar gestação de alto risco.
Gestação de Alto Risco é “aquela na qual a vida ou a saúde da mãe e/ou do feto e/ou do recém-nascido têm maiores
chances de serem atingidas que as da média da população considerada”.
É importante alertar que uma gestação que está transcorrendo bem pode se tornar de risco a qualquer momento, durante
a evolução da gestação ou durante o trabalho de parto. Portanto, há necessidade de reclassificar o risco a cada consulta pré
natal e durante o trabalho de parto. A intervenção precisa e precoce evita os retardos assistenciais capazes de gerar
morbidade grave, morte materna ou perinatal.
É oportuno lembrar que a gravidez é uma situação de risco: são esperados índices de abortamento de 15 a 20%, de
malformações de 2 a 3%, pré-eclâmpsia de 10%, e muitas outras ocorrências, aceitas universalmente como “normais”. Diante
do desconhecimento que se associa à etiopatogenia dessas ocorrências, poucos são os recursos de que se dispõe para
minimizá-las.
Os fatores de risco gestacional podem ser prontamente identificados no decorrer da assistência pré-natal desde que os
profissionais de saúde estejam atentos a todas as etapas da anamnese, exame físico geral e exame gineco-obstétrico e
podem ainda ser identificados por ocasião da visita domiciliar, razão pela qual é importante a coesão da equipe.

MARCADORES E FATORES DE RISCO GESTACIONAIS

Os marcadores e fatores de risco gestacionais presentes anteriormente à gestação se dividem em:

1. Características individuais e condições sociodemográficas desfavoráveis:

- Idade maior que 35 anos;
- Idade menor que 15 anos ou menarca há menos de 2 anos*;
* A adolescência, em si, não é fator de risco para a gestação. Há, todavia, possibilidade de risco psicossocial, associado à
aceitação ou não da gravidez (tentou interrompê-la?), com reflexos sobre a vida da gestante adolescente que podem se
traduzir na adesão (ou não) ao preconizado durante o acompanhamento pré-natal. O profissional deve atentar para as
peculiaridades desta fase e considerar a possível imaturidade emocional, providenciando o acompanhamento psicológico
quando lhe parecer indicado. Apenas o fator idade não indica procedimentos como cesariana ou episiotomia sem indicação
clínica. Cabe salientar que, por força do Estatuto da Criança e do Adolescente, além da Lei nº 11.108/2005, toda gestante
adolescente tem direito a acompanhante durante o trabalho de parto, no parto e no pós parto, e deve ser informada desse
direito durante o acompanhamento pré-natal.
- Altura menor que 1,45m;
- Peso pré-gestacional menor que 45kg e maior que 75 kg (IMC<19 e IMC>30);
- Anormalidades estruturais nos órgãos reprodutivos;
- Situação conjugal insegura;
- Conflitos familiares;
- Baixa escolaridade;
- Condições ambientais desfavoráveis;
- Dependência de drogas lícitas ou ilícitas;
- Hábitos de vida – fumo e álcool;
- Exposição a riscos ocupacionais: esforço físico, carga horária, rotatividade de horário, exposição a agentes físicos,
químicos e biológicos nocivos, estresse.

2. História reprodutiva anterior:

- Abortamento habitual;
- Morte perinatal explicada e inexplicada;
- História de recém-nascido com crescimento restrito ou malformado;
- Parto pré-termo anterior;
- Esterilidade/infertilidade;
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- Intervalo interpartal menor que dois anos ou maior que cinco anos;
- Nuliparidade e grande multiparidade;
- Síndrome hemorrágica ou hipertensiva;
- Diabetes gestacional;
- Cirurgia uterina anterior (incluindo duas ou mais cesáreas anteriores).

3. Condições clínicas preexistentes:

- Hipertensão arterial;
- Cardiopatias;
- Pneumopatias;
- Nefropatias;
- Endocrinopatias (principalmente diabetes e tireoidopatias);
- Hemopatias;
- Epilepsia;
- Doenças infecciosas (considerar a situação epidemiológica local);
- Doenças autoimunes;
- Ginecopatias;
- Neoplasias.

Os outros grupos de fatores de risco referem-se a condições ou complicações que podem surgir no decorrer da gestação
transformando-a em uma gestação de alto risco:

1. Exposição indevida ou acidental a fatores teratogênicos.

2. Doença obstétrica na gravidez atual:

- Desvio quanto ao crescimento uterino, número de fetos e volume de líquido amniótico;
- Trabalho de parto prematuro e gravidez prolongada;
- Ganho ponderal inadequado;
- Pré-eclâmpsia e eclâmpsia;
- Diabetes gestacional;
- Amniorrexe prematura;
- Hemorragias da gestação;
- Insuficiência istmo-cervical;
- Aloimunização;
- Óbito fetal.

3. Intercorrências clínicas:
- Doenças infectocontagiosas vividas durante a presente gestação (ITU, doenças do trato respiratório, rubéola,
toxoplasmose etc.);
- Doenças clínicas diagnosticadas pela primeira vez nessa gestação (cardiopatias, endocrinopatias).

ACONSELHAMENTO GENÉTICO
O aconselhamento genético deve ser feito em particular nos casos em que existirem casamentos consanguíneos, idade
materna avançada, malformações em gestações anteriores; abortamento de repetição ou perdas gestacionais; contato com
agentes mutagênicos ou teratogênicos, irradiações, história familiar, como alterações cromossômicas, malformação cardíaca,
espinha bífida, atraso mental, doenças musculares hereditárias, hemoglobinopatias e outras indicações. Nesses casos, a
avaliação pré- concepcional deverá ser multidisciplinar, com a participação do geneticista.
O aconselhamento genético é um processo de comunicação que lida com problemas humanos associados à ocorrência ou
ao risco de ocorrência de uma doença genética em uma família. Este processo envolve uma tentativa de uma ou mais pessoas
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apropriadamente treinadas para ajudar um indivíduo ou a família a: (1) compreender os fatos médicos, incluindo o
diagnóstico, a evolução provável da doença e o tratamento disponível; (2) entender a maneira pela qual a hereditariedade
contribui para a doença e o risco de recorrência em parentes específicos; (3) compreender as alternativas para lidar com o
risco de recorrência; (4) tomar decisões apropriadas considerando seus riscos, os objetivos familiares e seus padrões éticos e
religiosos, e agir de acordo com sua decisão e (5) se adaptar da melhor forma possível à doença do familiar afetado e/ou ao
risco de recorrência da doença.

IDADE
É consenso que a faixa etária dos 19 aos 35 anos é a ideal para a gestação, pois nessa fase da vida é possível evitar as
atribulações emocionais da adolescência e também as condições adversas endócrinas e metabólicas da pré-menopausa.
Quanto à gravidez acima dos 35 anos, ela pode trazer mais problemas para a mulher e para o concepto, como os riscos
genéticos e de doenças associadas à gravidez (diabetes, hipertensão e obesidade), que se tornam mais prevalentes com a
idade materna avançada.
Deve-se orientar a mulher quanto à existência de exames por meio dos quais é possível analisar as condições do
concepto. Assim, o comprometimento fetal por anomalias cromossômicas pode ser avaliado com o uso de marcadores
bioquímicos (a-fetoproteína, b-hCG, PAPP-A), marcadores ecográficos (translucência nucal, fêmur curto, avaliação do ducto
venoso, avaliação do osso nasal), cariótipo fetal através da biópsia de vilo corial.
Nos dias atuais, o rastreamento de cromossomopatias fetais vem sendo utilizado na avaliação do DNA fetal em amostra
sangue periférico materno, indicado particularmente em situações de risco, a partir da 10° semana de gestação, que poderá
identificar as síndromes de Down (trissomia do 21), Patau (trissomia do 13), Edwards (trissomia do 18) e alterações nos
cromossomos sexuais (síndromes de Turner e de Klinefelter), além do sexo fetal.
Além disso, a amniocentese ou cordocentese, caso necessário, estaria indicada, além de exame ultrassonográfico
criteriosamente solicitado e interpretado, que na maioria das vezes poderá tranquilizar a paciente quanto à normalidade
estrutural do feto.
Quanto aos riscos de doenças associadas, aumenta principalmente a prevalência de diabetes e hipertensão, o que
demandará acompanhamento mais intenso para reduzir os riscos dessas associações. No planejamento pré-concepcional
dessas mulheres, deve-se investigar a ocorrência de tais doenças, objetivando sua compensação ou cura. Não cabe ao
médico desencorajá-las do intento da maternidade, e sim orientá-las.

TABACO, DROGAS, ÁLCOOL E RADIOGRAFIAS

Fumar, consumir drogas (lícitas e/ou ilícitas) ou álcool durante a gravidez nunca é aconselhável. No planejamento da
gestação, a mulher deve ser orientada a abandonar esses hábitos e vícios.
Em relação ao consumo de álcool, obstetras do mundo inteiro vão da tolerância zero às doses sociais, e a dosagem
permitida ainda não foi estabelecida. O álcool pode levar a síndrome alcoólica fetal e deficiência mental. A dose limítrofe é de
28,35 g/álcool absoluto/dia, o que corresponde a 1 drinque/dia.
A paciente deve evitar ao máximo o uso de medicamentos sem indicação precisa, ficando atenta aos efeitos colaterais e
teratogênicos durante a gravidez.
Deve evitar também ser radiografada, passando por esse procedimento apenas quando imprescindível, protegendo os
órgãos reprodutores e informando aos técnicos de radiologia que está querendo engravidar ou está grávida.
Embora o fumo diminua a fertilidade, aumenta a incidência de crescimento fetal restrito, trabalho de parto prematuro,
descolamento prematuro de placenta, síndrome da morte súbita, aumento das doenças na infância, aumento de problemas
escolares e diminuição do coeficiente de inteligência, por isso é prudente que a mulher tente parar de fumar antes de
engravidar.
Quanto às drogas ilícitas, a paciente deve ser orientada a interromper o uso ou ser esclarecida quanto aos efeitos
deletérios para a mãe e o concepto.
Em algumas situações especiais, como o uso de medicação psicotrópica, particularmente em pacientes epilépticas,
devemos saber que a suspensão do medicamento pode levar a alta incidência de recidiva dos sintomas e alteração de
hábitos que interfiram com a evolução da gravidez. Há também riscos na manutenção da gestação, levando a maior
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incidência de teratogênese, síndromes neonatais e sequelas comportamentais. Tais situações envolvem riscos/benefícios,
devendo ser discutidos individualmente.

PESO
Em nosso meio, o peso pré-gravídico ideal se situa entre 54 e 72 kg. Esses valores referem-se ao fato de aproximadamente
60% do peso derivar do componente líquido. Assim, o valor abaixo ou acima dos valores referidos interfere no volume
sanguíneo circulante e, consequentemente, no aporte placentário de nutrientes a serem veiculados ao concepto. Mulheres
muito magras ou com excesso de peso estão mais sujeitas a maior incidência de problemas durante a gestação, como, por
exemplo, crescimento fetal restrito e pré-eclâmpsia.
A alimentação deve ser saudável. A paciente deve ser orientada a evitar carnes cruas ou mal cozidas. A avaliação do
Índice de Massa Corpórea também é de extrema importância. Quando esse quociente se situar entre 18,5 e 25, a mulher é
considerada eutrófica; entre 25 e 29,9, com sobrepeso; acima de 30, obesa; e abaixo de 18,5, fora do peso ideal. O baixo peso
materno está associado a amenorreia, oligomenorreia, infertilidade, desnutrição, depressão, crescimento fetal restrito (CFR),
baixo peso ao nascer, malformações congênitas e óbito fetal. Na literatura, é consenso que desnutrição, gravidez múltipla,
anomalias cromossômicas, causas infecciosas, estados hipertensivos, diabetes não compensada, tabagismo, drogas,
alcoolismo e altitude elevada são os principais fatores conhecidos na etiologia do CFR.
O peso materno elevado aumenta o risco de malformações fetais, além de defeitos do tubo neural, hiperglicemia e
obesidade na infância. No componente materno, aumenta particularmente a incidência de pré-eclâmpsia e diabetes
gestacional.

ATIVIDADE FÍSICA E PROFISSIONAL

Exercícios muito intensos podem dificultar a concepção e levar a crescimento fetal restrito. Exercícios adequados
melhoram a capacidade física e cardiovascular, levando a menor ganho de peso materno e sensação de bem-estar.

EMOCIONAL
O papel da mãe começa desde o planejamento da gravidez, mas é durante a gestação que se acentua. O papel do pai
diante da gestação também deve ser avaliado, bem como sua relação com a mãe, com outros membros da família, suas
responsabilidades e sua relação com o médico. A gravidez deve ser encarada como prioridade em relação a outro fator de
ordem familiar, profissional ou material.

AMBIENTE
O mundo externo interfere no estresse materno e, consequentemente, no desenvolvimento e crescimento fetal, aumento
de pré-eclâmpsia, trabalho de parto prematuro e CFR. Estudos envolvendo animais mostram que pode ocorrer diminuição da
fertilidade, diminuição da prole e maior incidência de anormalidades comportamentais.

DOENÇAS
1. Distúrbios endócrinos
Algumas doenças endócrinas podem interferir na gestação e no feto e no recém-nascido, com maior risco de abortamento,
como em caso de alterações tireoidianas, tanto no hipertireoidismo quanto no hipotireoidismo. Por isso, é prudente manter a
mulher compensada no período pré-concepcional, já que, em geral, suas disfunções implicam causa de esterilidade. Caso
engravide descompensada, a paciente merecerá reavaliação quanto à necessidade de prevenir o abortamento por
insuficiência lútea, o que poderá ocorrer e não é raro em mulheres com doenças da tireoide.
2. Pesquisa de infecções
a) Viroses: As principais viroses a serem pesquisadas são: rubéola, doença de inclusão citomegálica, herpes simples,
hepatites B e C, papilomavírus humano, influenza e HIV.
b) Bacterianas: Sífilis, listeriose, brucelose, tuberculose são as infecções bacterianas mais frequentes na população
em geral. Porém, durante a investigação no período pré-concepcional, damos maior importância à sífilis, devido a
sua transmissão vertical e pelo fato de sua incidência ter aumentado nas últimas décadas.
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c) Protozoários: A toxoplasmose é uma infecção causada pelo Toxoplasma gondii, cuja transmissão ocorre por
ingestão de oócitos excretados pelos felinos, de cistos teciduais (carne contaminada) ou por transmissão
congênita. A doença de Chagas e a malária merecem pesquisa pré-concepcional quando as pacientes são
consideradas de zonas endêmicas e com risco de serem portadoras dessas doenças.
d) Doenças ginecológicas

AVALIAÇÃO PRÉ-CONCEPÇÃO PARA SIMULAR RISCO DA GESTAÇÃO

Levando em conta a gama de situações referidas, a avaliação pré-gravídica poderá ser quantificada de forma progressiva
no tocante aos riscos maternos e fetais envolvidos.
Diante disso, procuramos propor um estadiamento pré-concepcional das condições pré gravídicas que aborda:
a) Estádio I – Mulheres normais, baixo risco gravídico: Idade materna menor que 30 anos, nuligesta (2 a 3), normotensa,
IMC<25, bom estado geral (BEG), passado obstétrico normal (gestação e parto), ausência de antecedentes mórbidos
familiares e pessoal, não é etilista ou tabagista, não faz uso de drogas, Rh positivo. Na avaliação complementar, não é
portadora de infecção atual, imunizada contra infecções virais e protozoárias, hormonal normal em termos de tireoide (TSH e
T4 livre normal) e reserva funcional dos ovários (FSH<10). Além disso, é psiquicamente equilibrada e com ciclos menstruais
normais.
b) Estádio II – Baixo risco gravídico: Idade materna maior que 30 anos, nuligesta, IMC>25 e <30, BEG, só difere do estádio
I por ter reserva funcional ovariana alterada com FSH>10 e <15.
c) Estádio III – Moderado risco gravídico: Idade maior que 30 anos, paridade maior que 3, passado obstétrico com partos
disfuncionais ou operatórios (cesáreas), sangramento aumentado no parto, lactação comprometida. Presença de
antecedentes mórbidos familiares ou pessoais. Uso de álcool, fumo e drogas, Rh negativo não sensibilizada. Rastreamento
infeccioso mostrando ausência de imunidade a rubéola, toxoplasmose, hepatite B e herpes. Ciclos menstruais normais e
estado emocional instável.
d) Estádio IV – Risco gravídico elevado: Idade maior que 30 anos e menor que 16 anos. Multíparas (>3). Hipertensão
leve/moderada, IMC>35, regular estado geral (REG). Passado obstétrico desfavorável (aborto, prematuro, CFR, morte,
outros), partos disfuncionais ou operatórios, esterilidade prévia, FSH>15, sangramento maior em pós-parto, lactação
comprometida. Tabagista, etilista, uso de drogas. Rh negativa sensibilizada. Infecção atual ou ausência de imunidade a
infecções virais e toxoplasmose. Ciclos menstruais irregulares. Emocionalmente instável.

CLASSIFICAÇÃO DA HIPERTENSÃO ARTERIAL NA GRAVIDEZ

1. Pré-Eclâmpsia Leve
· Aparecimento do quadro de hipertensão arterial (pressão sistólica ≥ 140 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥ 90
mmHg) após a 20ª semana de gestação;
· Aparecimento de proteinúria, cujos valores variam com a gravidade;
· Deve aparecer com a gestação e desaparecer após o parto;
· Oligúria (diurese menor que 500 ml por dia, afastada a ingesta inadequada de líquidos e hemoconcentração).
Recomenda-se:
· Repouso em decúbito lateral esquerdo (DLE), para evitar a compressão da veia cava, facilitando o retorno venoso;
· Aumento da ingesta de líquido;
· Anotar diariamente os níveis pressóricos;
· Verificação dos níveis de proteinúria, que nesse caso são abaixo de 2g nas 24 horas.

2. Pré-Eclâmpsia Grave
· A proteinúria tem níveis de 2g ou mais nas 24 horas, ou 3+ em testes semiquantitativos;
· Pressão arterial igual ou maior que 160/110 mmHg, confirmada por duas medidas com intervalo de 4 horas, estando a
gestante em repouso;
· Oligúria menor que 500ml por dia.

3. Eclâmpsia
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A eclâmpsia é definida como a pré-eclâmpsia que evoluiu com quadros convulsivos, podendo aparecer, durante o parto ou
puerpério imediato. Aproximadamente 20% das gestantes com pré-eclâmpsia grave evoluem para eclâmpsia, que caracteriza
o comprometimento cerebral, a convulsão ou o coma, podendo levar ao óbito materno e/ou fetal.

DIABETES MELLITUS GESTACIONAL

Define-se por uma intolerância à glicose que aparece na gestação mas não preenche os critérios diagnósticos de diabetes
mellitus franco, e portanto tem critérios diagnósticos diferentes daquele. É o problema metabólico mais comum na gestação,
ocorrendo entre 3% e 25% das gestantes. O aumento da sua incidência se correlaciona com o aumento do diabetes mellitus
tipo II e da obesidade feminina.
Entre os fatores de risco para diabetes gestacional podemos listar: Idade materna avançada, sobrepeso, obesidade ou
ganho excessivo de peso na gravidez atual, deposição central excessiva de gordura corporal, história familiar de diabetes em
parentes de primeiro grau, crescimento fetal excessivo, polidrâmnio, hipertensão ou pré-eclâmpsia na gravidez atual,
antecedentes obstétricos de abortamentos de repetição, malformações, morte fetal ou neonatal, macrossomia ou DMG,
síndrome de ovários policísticos e baixa estatura (menos de 1,5 m).
Início da gestação: solicitar glicemia de jejum na primeira consulta de pré-natal.
1. glicemia plasmática de jejum ≥92 e ≤126 -> Diabetes mellitus gestacional (DMG).
2. glicemia plasmática de jejum ≥126 -> Diabetes mellitus franco.
3. glicemia plasmática de jejum <92 -> normal, reavaliar a gestante no segundo trimestre de gestação.

2. Caracterizar o pré-natal de alto risco no SUS.

O objetivo da assistência pré-natal de alto risco consiste em intervir para reduzir os riscos de um resultado desfavorável
para mãe e/ou bebê/feto. Sendo assim, a equipe de saúde deve estar preparada para enfrentar quaisquer fatores que
possam afetar a gravidez, em uma visão integral, ou seja, considerando os aspectos clínicos, socioeconômicos e emocionais.
Do ponto de vista obstétrico, estatísticas apontam que 90% das gestações iniciam e evoluem sem intercorrências ou
complicações. No entanto, aproximadamente 10% delas apresentam problemas no início ou no seu decurso, sendo,
portanto, chamadas de gestações de alto risco.
Considerando que os fatores de risco e morbidades que levam ao alto risco são, em grande parte, também preditivos da
prematuridade, a equipe da pediatria deve participar do acompanhamento da gestante, apoiando o monitoramento clínico,
com foco no desenvolvimento fetal, e orientando sobre os cuidados futuros com o recém nascido, que devem ser preparados
ainda durante o pré-natal.
A estratificação da população perinatal por estratos de riscos é um elemento central da organização da rede de
atenção à saúde da mulher e criança, possibilitando uma atenção diferenciada segundo as necessidades de saúde, ou seja, a
atenção certa, no lugar certo, com o custo certo e com a qualidade certa.
A estratificação de risco da gestante em dois níveis – Risco Habitual e Alto Risco – permitiu, nos últimos anos,
assistência adequada em várias situações. A implantação da rede de atenção à saúde materno-infantil evidenciou a
necessidade de uma revisão dos critérios e dos estratos de risco com vistas a uma segurança ainda maior para determinadas
situações de risco para a gestante ou para o neonato.
Assim, foram propostos dois outros estratos de risco: o Médio Risco, para caracterizar a presença de alguns fatores de
risco que implicam maior vigilância e cuidado da gestante, mesmo que o fluxo para o pré-natal e o parto seja o mesmo do
risco habitual; e o Muito Alto Risco, para caracterizar um risco maior para a gestante (doenças não controladas) e/ou para o
neonato (pela presença de malformações ou intercorrências que levam à prematuridade extrema), riscos estes que podem
ser identificados durante o pré-natal, definindo, previamente ao parto, fluxos assistenciais diferenciados, que muitas vezes
serão realizados fora do território das regiões de saúde, concentrando o serviço na região metropolitana. O quadro a seguir
apresenta os estratos de risco, os fatores analisados e os critérios utilizados, e por meio dos pontos, classificar as gestantes
em 4 perfis:
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DO PRÉ-NATAL DE ALTO RISCO - PORTARIA Nº 1.020, DE 29 DE MAIO DE 2013

Art. 5º A atenção ao pré-natal de alto risco será realizada de acordo com as singularidades de cada usuária, com
integração à atenção básica, à qual cabe a coordenação do cuidado, com garantia de atenção à saúde progressiva,
continuada e acessível a todas as mulheres.
§ 1º O encaminhamento ao pré-natal de alto risco será realizado, prioritariamente, pela atenção básica, que deverá
assegurar o cuidado da gestante até sua vinculação ao serviço referenciado para alto risco.
§ 2º A equipe de atenção básica deverá realizar o monitoramento da efetiva realização do pré-natal de alto risco no
estabelecimento referenciado.
Art. 6º O serviço de pré-natal deverá manter formalizada a referência da maternidade que fará o atendimento da
gestante de alto risco sob sua responsabilidade na hora do parto.
Art. 7º São atribuições da atenção básica no pré-natal de alto risco:
I - captação precoce da gestante de alto risco, com busca ativa das gestantes;
II - estratificação de risco;
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III - visitas domiciliares às gestantes de sua população adscrita;
IV - acolhimento e encaminhamento responsável ao estabelecimento que realiza o pré-natal de alto risco, por meio da
regulação;
V - acolhimento e encaminhamento responsável de urgências e emergências obstétricas e neonatais;
VI - vinculação da gestante ao pré-natal de alto risco;
VII - coordenação e continuidade do cuidado; e
VIII - acompanhamento do plano de cuidados elaborado pela equipe multiprofissional do estabelecimento que realiza o
pré-natal de alto risco.
§ 1º Uma vez encaminhada para o acompanhamento em serviço ambulatorial especializado em pré-natal de alto risco, a
gestante será orientada a não perder o vínculo com a equipe de atenção básica que iniciou o seu acompanhamento.
§ 2º O serviço ambulatorial especializado em pré-natal de alto risco manterá a equipe da atenção básica informada acerca
da evolução da gravidez e dos cuidados à gestante encaminhada.
Art. 8º O pré-natal de alto risco poderá ser realizado nos seguintes estabelecimentos:
I - Unidade Básica de Saúde (UBS), quando houver equipe especializada ou matriciamento; e
II - ambulatórios especializados, vinculados ou não a um hospital ou maternidade.
Art. 9º Os estabelecimentos de saúde que realizam pré-natal de alto risco deverão:
I - acolher e atender a gestante de alto risco referenciada;
II - elaborar e atualizar, por meio de equipe multiprofissional, o Projeto Terapêutico Singular e o Plano de Parto, segundo
protocolo específico a ser instituído por cada estabelecimento;
III - garantir maior frequência nas consultas de pré-natal para maior controle dos riscos, de acordo com Manual de
Gestação de Alto Risco do Ministério da Saúde, disponível no sítio eletrônico www. saude. gov. br/ sas;
IV - realizar atividades coletivas vinculadas à consulta individual para trocas de experiências com outras gestantes e
acompanhantes;
V - garantir a realização dos exames complementares de acordo com evidências científicas e parâmetros estabelecidos na
Portaria nº 650/GM/MS, de 5 de outubro de 2011, incluindo exames específicos para o pai, quando necessário;
VI - garantir o acesso aos medicamentos necessários, procedimentos diagnósticos e internação, de acordo com a
necessidade clínica de cada gestante e com diretrizes clínicas baseadas em evidências em saúde;
VII- manter as vagas de consultas de pré-natal disponíveis para regulação pelas Centrais de Regulação;
VIII - assegurar o encaminhamento, quando for o caso, ao centro de referência para atendimento à gestante portadora de
HIV/Aids; e
IX - alimentar os sistemas de informação disponibilizados pelo Ministério da Saúde.

ATENDIMENTO À GESTANTE DE ALTO RISCO

A equipe de saúde que irá realizar o seguimento das gestações de alto risco deve levar em consideração continuamente:
a) Avaliação clínica: uma avaliação clínica completa e bem realizada permite o adequado estabelecimento das condições
clínicas e a correta valorização de agravos que possam estar presentes desde o início do acompanhamento, por meio de uma
história clínica detalhada e avaliação de parâmetros clínicos e laboratoriais.
b) Avaliação obstétrica: inicia-se com o estabelecimento da idade gestacional de maneira mais acurada possível e o
correto acompanhamento da evolução da gravidez, mediante análise e adequada interpretação dos parâmetros obstétricos
(ganho ponderal, pressão arterial e crescimento uterino). A avaliação do crescimento e as condições de vitalidade e
maturidade do feto são fundamentais.
c) Repercussões mútuas entre as condições clínicas da gestante e a gravidez: é de suma importância o conhecimento
das repercussões da gravidez sobre as condições clínicas da gestante e para isso é fundamental um amplo conhecimento
sobre a fisiologia da gravidez. Desconhecendo as adaptações pelas quais passa o organismo materno e, como consequência,
o seu funcionamento, não há como avaliar as repercussões sobre as gestantes, principalmente na vigência de algum agravo.
Por outro lado, se não se conhecem os mecanismos fisiopatológicos das doenças, como integrá-los ao organismo da grávida?
Portanto, o conhecimento de clínica médica é outro requisito básico de quem se dispõe a atender gestantes de alto risco,
sendo também importante o suporte de profissionais de outras especialidades.
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d) Parto: a determinação da via de parto e o momento ideal para este evento nas gestações de alto risco talvez
represente ainda hoje o maior dilema vivido pelo obstetra. A decisão deve ser tomada de acordo com cada caso e é
fundamental o esclarecimento da gestante e sua família, com informações completas e de uma maneira que lhes seja
compreensível culturalmente, quanto às opções presentes e os riscos a elas inerentes, sendo que deve ser garantida a sua
participação no processo decisório. Cabe salientar, todavia, que gravidez de risco não é sinônimo de cesariana. Em muitas
situações é possível a indução do parto visando o seu término por via vaginal, ou mesmo aguardar o seu início espontâneo. A
indicação da via de parto deve ser feita pelo profissional que for assistir ao parto. É importante que profissionais que
atendem a mulher durante a gestação não determinem qual deverá ser a via de parto, que depende não só da história
preexistente, como também da situação da mulher na admissão à unidade que conduzirá o parto.
e) Aspectos emocionais e psicossociais: é evidente que para o fornecimento do melhor acompanhamento da gestante
de alto risco, há necessidade de equipe multidisciplinar, constituída por especialistas de outras áreas, tais como Enfermagem,
Psicologia, Nutrição e Serviço Social, em trabalho articulado e planejado.

3. Definir agente teratogênico, citar os principais e suas consequências.

É estimado que aproximadamente 10-15% das anomalias estruturais congênitas sejam resultado do efeito adverso dos
fatores ambientais no desenvolvimento pré-natal. Teratógeno é definido como qualquer fator ambiental que pode produzir
anomalias permanentes na estrutura e função, restrição de crescimento ou morte do embrião ou feto. Os fatores
teratogênicos são classificados em agentes químicos, físicos e biológicos.
Os danos reprodutivos na espécie humana podem ser agrupados em classes principais: (1) morte do concepto, (2)
malformações, (3) retardo de crescimento intra-uterino, e (4) deficiências funcionais, incluindo-se aqui o retardo mental.
Esses danos podem tanto ter uma causa genética como ambiental e, muitas vezes, uma combinação das duas (etiologia
multifatorial). Estima-se que cerca de 15% de todas as gestações reconhecidas terminem em aborto e que de 3 a 5% de todos
os recém-nascidos vivos apresentem algum defeito congênito.
Embora o embrião humano esteja bem protegido no útero, muitos teratógenos ambientais podem causar alterações de
desenvolvimento após a exposição materna a esses agentes. Um teratógeno é qualquer agente capaz de produzir um defeito
congênito (anomalia congênita) ou aumentar a incidência de um defeito na população. Os fatores ambientais (p. ex.,
infecções, medicamentos) podem simular condições genéticas, como quando dois ou mais filhos de pais normais são
afetados. Um importante princípio é de que nem tudo que é familiar é genético.
Os órgãos e partes de um embrião são mais sensíveis a agentes teratogênicos em períodos de rápida diferenciação. Como
a diferenciação bioquímica precede a diferenciação morfológica, o período em que as estruturas estão sensíveis à
interferência dos teratógenos geralmente precede em alguns dias a fase de seu desenvolvimento visível.
Os teratógenos não parecem causar defeitos até que a diferenciação celular tenha início; entretanto, as suas ações
iniciais (p. ex., durante as primeiras 2 semanas) podem causar a morte do embrião. Os mecanismos exatos pelos quais
medicamentos, agentes químicos e outros fatores ambientais alteram o desenvolvimento embrionário e induzem anomalias
permanecem por ser esclarecidos.
Muitos estudos demonstraram que determinadas influências hereditárias e ambientais afetam adversamente o
desenvolvimento embrionário, alterando processos fundamentais, como o compartimento intracelular, a superfície da célula,
a matriz extracelular e o ambiente fetal. Já foi sugerido que a resposta celular inicial pode assumir mais de uma forma
(genética, molecular, bioquímica ou biofísica), resultando em diferentes sequências de modificações celulares (morte celular,
interação ou indução celular falha, biossíntese de substratos reduzida, movimentos morfogenéticos prejudicados e
alterações mecânicas). Por fim, esses diferentes tipos de lesões patológicas levam ao defeito final (morte intrauterina,
defeitos de desenvolvimento, retardo do crescimento fetal ou distúrbios funcionais) por meio de uma via comum.
A rápida evolução da biologia molecular está fornecendo mais informações sobre o controle genético da diferenciação e
da cascata de eventos envolvidos na expressão dos genes homeobox e da formação de padrões. É razoável especular que a
alteração da atividade dos genes em qualquer fase crítica poderia resultar em um defeito de desenvolvimento. Essa opinião é
respaldada por estudos que demonstraram que a exposição de embriões de camundongos e anfíbios a quantidades
excessivas de ácido retinóico (metabólito de vitamina A) alterava os domínios da expressão genética e da morfogênese
normal. Os níveis elevados de exposição ao ácido retinóico são altamente teratogênicos. Os pesquisadores estão
concentrados nos mecanismos moleculares do desenvolvimento anormal na tentativa de entender melhor a patogênese dos
defeitos congênitos.
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A fase de desenvolvimento em que o embrião encontra um medicamento ou um vírus determina a sua suscetibilidade ao
teratógeno. O período de desenvolvimento mais crítico é quando a divisão celular, a diferenciação celular e a morfogênese
estão em seu nível máximo.
O período crítico do desenvolvimento do encéfalo é de 3 a 16 semanas, mas o desenvolvimento pode alterar-se depois
disso porque o encéfalo ainda está se diferenciando e crescendo rapidamente por ocasião do nascimento.
O efeito teratogênico sobre o desenvolvimento depende do tipo de agente, da dose utilizada, do momento e forma de
exposição, além da suscetibilidade genética da mãe e do concepto. A ação de um agente teratogênico sobre o embrião ou
feto em desenvolvimento dependerá de diversos fatores, mas destacamos aqui alguns mais relevantes na prática clínica, com
alguns exemplos práticos:

Estágio de desenvolvimento do concepto: a suscetibilidade a agentes teratogênicos varia segundo o estágio de

desenvolvimento do concepto no momento da exposição. Se esta ocorre nas duas primeiras semanas após a concepção,
produz-se um efeito de tudo ou nada, ou seja, pode haver letalidade do embrião ou taxas de malformações similares aos da
população em geral.
Logo em seguida, inicia-se o período de organogênese, entre a 3° e a 8° semana, que é o mais crítico com relação às
malformações. Por exemplo, o tubo neural se fecha entre os dias 15 e 28 após a concepção, e é neste período que algumas
medicações, como o ácido valpróico, podem causar defeitos de fechamento do tubo neural. Após o dia 28, o tubo neural já
está fechado e este tipo de defeito não ocorrerá mais. No sentido inverso, a suplementação com ácido fólico, que
sabidamente reduz a incidência dessas malformações, não terá efeito se implementada depois do primeiro mês de gravidez.
Alguns teratógenos, entretanto, terão efeitos mesmo depois da organogênese, como é o caso dos fármacos inibidores da
enzima conversora da angiotensina, que atuam causando insuficiência renal fetal e, por conseguinte, oligoidrâmnio. Este
efeito é observado apenas durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez, por ser este o momento em que o rim fetal é
sensível ao efeito hipotensor dessa classe de medicamentos.
Finalmente, algumas substâncias com ação sobre o sistema nervoso central (neuroteratógenos), incluindo o etanol, têm
seu efeito estabelecido para todo o período gestacional.

Relação entre dose e efeito: as manifestações do desenvolvimento anormal aumentam, à medida que se incrementa a
dose do agente, variando desde nenhum efeito, passando pelos danos funcionais e malformações, até a morte do concepto.
A dose a que um feto é exposto durante a gravidez depende tanto de fatores maternos como fetais, incluindo a
farmacocinética materna, taxa de passagem placentária, metabolismos placentário e fetal, a distribuição fetal da substância
e, finalmente, a presença de receptores ativos no compartimento fetal. Há uma série de exemplos clássicos para ilustrar esta
situação. O metotrexato, por exemplo, é um conhecido abortivo em doses elevadas, mas usado com frequência para psoríase
e artrite reumatoide. Nas doses geralmente usadas para essas doenças, o metotrexato não tem efeito teratogênico
observado, podendo ser administrado mesmo durante a gravidez. Outro exemplo de uso frequente em obstetrícia é o
fluconazol, que em doses elevadas está associado a uma síndrome dismórfica, mas quando observada a prescrição frequente
de 150 mg para infecções vaginais por Candida, é desprovido de risco teratogênico. Finalmente, a dose de radiação utilizada
na maioria dos procedimentos diagnósticos, em geral, é muito pequena, o que permite a tranquilização de uma mulher após
uma exposição inadvertida durante a gravidez.

Genótipo maternofetal: a heterogeneidade genética, tanto da mãe como do feto, pode conferir maior suscetibilidade ou
resistência à manifestação de um determinado agente. Os defeitos de fechamento do tubo neural (espinha bífida) são um
bom exemplo de defeitos, nos quais a suscetibilidade genética desempenha importante fator e pode ser identificada pela
história familiar de recorrência dessa malformação.
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É chamado de agente teratogênico aquele capaz de causar dano ao embrião ou feto durante a gravidez por interferir nos
processos de desenvolvimento. Estes danos podem se refletir como perda da gestação, malformações ou alterações
funcionais (retardo de crescimento, por exemplo), ou ainda distúrbios neurocomportamentais, como deficiências
neurológicas e intelectuais.
Um agente teratogênico não é o mesmo que uma exposição teratogênica: essa diferença se deve a que em uma exposição
teratogênica, a dose e a via de administração são importantes. Além disso, a maioria das drogas chega ao feto através do
sangue materno, nesse caso a passagem placentária do agente é necessária para exercer seu efeito teratogênico, e esta
passagem é determinada pelo metabolismo materno, idade gestacional, ligação a proteínas, carga iônica, solubilidade de
gordura e tamanho molecular.

DROGAS (LÍCITAS, ILÍCITAS E MEDICAMENTOS)

➔ Tabagismo
O tabagismo materno durante a gestação é uma causa bem estabelecida de RCIU. Apesar dos alertas de que o tabagismo
é prejudicial para o embrião/feto, mais de 25% das mulheres continuam a fumar durante a gestação. Nas mulheres que
fumam muito (20 cigarros por dia), a frequência de parto prematuro é duas vezes maior que em mães que não fumam. Além
disso, os bebês de fumantes pesam menos que o normal. Um estudo populacional com controle de casos revelou que os
defeitos dos septos conotruncais e atrioventriculares são mais frequentes em bebês de mães que fumaram durante o
primeiro trimestre da gestação. A nicotina provoca a constrição dos vasos sanguíneos uterinos, reduzindo o fluxo sanguíneo
uterino e o suprimento de oxigênio e nutrientes para o embrião ou feto a partir do sangue materno no espaço interviloso da
placenta. Altos níveis de carboxihemoglobina, causados pelo tabagismo, surgem no sangue materno e fetal e podem alterar a
capacidade de transporte de oxigênio. Em decorrência disso, pode ocorrer hipóxia fetal crônica (redução do nível de oxigênio
para abaixo do valor normal), afetando o crescimento e o desenvolvimento fetal.
➔ Andrógenos e Progestágenos
Andrógenos e progestágenos podem afetar o feto do gênero masculino, produzindo masculinização da genitália externa.
Devem ser evitados os preparados que contêm progestinas, etisterona ou noretisterona. Do ponto de vista prático, o risco
teratogênico desses hormônios é baixo. No entanto, a exposição à progestina durante o período crítico de desenvolvimento é
também associada à maior prevalência de defeitos cardiovasculares e a exposição de fetos do gênero masculino durante esse
período pode dobrar a incidência de hipospádia na prole.
Acredita-se que os contraceptivos orais contendo progestágenos e estrógenos, quando administrados durante os
primeiros estágios de uma gestação não reconhecida, sejam agentes teratogênicos. Muitos bebês de mães que tomaram
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pílulas contraceptivas de progesterona-estrógeno durante o período crítico de desenvolvimento apresentam a síndrome
VACTERL – anomalias vertebrais, anais, cardíacas, traqueais, esofágicas, renais e em membros.
➔ Álcool
Níveis moderados e altos de ingestão de bebidas alcoólicas durante o início da gestação podem provocar alterações no
crescimento e na morfogênese do feto; quanto maior a ingestão, mais graves os sinais. Bebês nascidos de mães com
alcoolismo crônico apresentam um padrão específico de defeitos, incluindo redução do crescimento pré e pós- natal,
deficiência mental e outros defeitos. Esse padrão de defeitos, a síndrome alcoólica fetal, é detectado em 1 a 2 bebês por
1.000 nascimentos vivos. Hoje, acredita-se que o abuso materno de bebidas alcoólicas é a causa mais comum de deficiência
mental. Mesmo o consumo moderado de álcool pela mãe (p. ex., 30 a 60 mL por dia) pode produzir efeitos alcoólicos fetais –
crianças com problemas comportamentais e dificuldades de aprendizado, por exemplo –, principalmente quando o consumo
de bebidas alcoólicas está associado à desnutrição. É muito provável que o consumo eventual e excessivo de álcool (por 1 a 3
dias, por exemplo) durante a gestação produza efeitos alcoólicos fetais. O período suscetível de desenvolvimento do cérebro
se estende pela maior parte da gravidez; portanto, o conselho mais seguro é a abstinência total de álcool durante a gestação.
➔ Antibióticos
As tetraciclinas atravessam a membrana placentária e são depositadas nos ossos e dentes do embrião em locais de
calcificação ativa. Apenas 1 g por dia de tetraciclina durante o terceiro trimestre de gestação pode produzir coloração
amarelada dos dentes decíduos. O tratamento com tetraciclina entre o quarto e o nono mês de gestação pode também
causar defeitos dentários (p. ex., hipoplasia do esmalte – descoloração dos dentes, que apresentam cor amarelada a
amarronzada) e diminuição do crescimento de ossos longos. Além disso, mais de 30 casos de déficit de audição e dano ao
nervo craniano (NC) VIII foram relatados em bebês expostos a derivados da estreptomicina in utero. Por outro lado, a
penicilina é extensamente usada durante a gestação e parece ser inofensiva para o embrião/feto.
➔ Anticoagulantes
Todos os anticoagulantes, à exceção da heparina, atravessam a membrana placentária e podem causar hemorragia no
embrião/feto. A varfarina, um anticoagulante, definitivamente é um teratógeno. O período de maior sensibilidade é seis a 12
semanas após a fertilização ou oito a 14 semanas após o último período menstrual normal. A exposição durante o segundo e
o terceiro trimestre pode provocar deficiência mental, atrofia do nervo óptico e microcefalia. A heparina não atravessa a
membrana placentária e, assim, é o fármaco de escolha em gestantes que precisam de terapia anticoagulante.
➔ Anticonvulsivantes
A epilepsia afeta aproximadamente 1 em 200 gestantes, e estas mulheres precisam de tratamento com um
anticonvulsivante. Entre os fármacos anticonvulsivantes disponíveis, a fenitoína foi definitivamente identificada como
teratógeno. A síndrome de hidantoína fetal ocorre em 5% a 10% das crianças nascidas de mães tratadas com fenitoínas ou
hidantoína. O ácido valpróico é o fármaco de escolha para o tratamento de diferentes tipos de epilepsia; no entanto, seu uso
por gestantes gera um padrão de defeitos congênitos compostos por mau desenvolvimento cognitivo e craniofacial pós-natal
e defeitos em coração e membros. Há também maior risco de defeitos do tubo neural. O fenobarbital é considerado o
fármaco antiepiléptico de uso mais seguro durante a gestação.
➔ Agentes Antineoplásicos
As substâncias químicas inibidoras de tumores são altamente teratogênicas. Isso não é surpreendente, uma vez que tais
agentes inibem a mitose em células de divisão rápida. Recomenda-se a não utilização desses fármacos, principalmente
durante o primeiro trimestre de gestação. O metotrexato, antagonista do ácido fólico e derivado da aminopterina, é um
conhecido teratógeno potente que produz defeitos congênitos maiores.
➔ Inibidores da Enzima Conversora da Angiotensina
A exposição do feto a inibidores da enzima conversora da angiotensina, usados como agentes anti-hipertensivos, provoca
oligo-hidrâmnio, morte fetal, hipoplasia duradoura dos ossos do crânio, RCIU e disfunção renal.
➔ Ácido Retinóico (Vitamina A)
A isotretinoína (13-cis-ácido retinoico), usado no tratamento oral da acne cística grave, é teratogênica em seres humanos,
mesmo em doses muito baixas. O período crítico de exposição parece ser entre a terceira e a quinta semanas (cinco a sete
semanas após o último período menstrual normal). O risco de aborto espontâneo e de defeitos congênitos após a exposição
ao ácido retinoico é alto. Estudos de acompanhamento pós-natal de crianças expostas à isotretinoína in utero mostraram
significativo prejuízo neuropsicológico. A vitamina A é um nutriente valioso e necessário durante a gestação, mas a exposição
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prolongada a altas doses desta vitamina não é indicada, dada a quantidade insuficiente de evidências para descartar a
existência do risco teratogênico.
➔ Salicilatos
O ácido acetilsalicílico, ou aspirina, é o fármaco mais comumente ingerido durante a gestação. Altas doses podem ser
prejudiciais para o embrião/feto. Estudos indicam que baixas doses parecem não ser teratogênicas.
➔ Acetaminofeno
O acetaminofeno (paracetamol), um medicamento comum de venda livre, é amplamente usado no tratamento de cefaléia,
febre, dor e sintomas do resfriado comum. Uma extensa pesquisa com mulheres que consumiram esse fármaco durante o
início da gestação mostrou que seus filhos apresentavam maior incidência de problemas comportamentais, incluindo o
transtorno de déficit de atenção e hiperatividade.
➔ Fármacos Tireoidianos
Os compostos iodados atravessam facilmente a membrana placentária e interferem na produção de tiroxina. Podem
também provocar o aumento de volume da tireoide e cretinismo (atraso do desenvolvimento físico e mental e distrofia de
ossos e tecido mole). A deficiência materna de iodo pode causar cretinismo congênito. A administração de fármacos
antitireoidianos para o tratamento de doenças maternas da tireoide pode causar bócio congênito caso a dose administrada
exceda à necessária ao controle da doença.
➔ Tranquilizantes
A talidomida é um potente teratógeno. Quase 12 mil neonatos apresentaram defeitos congênitos causados por esse
fármaco. A principal característica da síndrome da talidomida é a meromelia – focomelia ou “membros de foca”. Foi
clinicamente bem estabelecido que o período em que a talidomida provoca defeitos congênitos é entre 20 e 36 dias após a
fertilização (34 a 50 dias após o último período menstrual normal). A talidomida é absolutamente contraindicada em
mulheres de idade reprodutiva.
➔ Fármacos Psicotrópicos
O lítio é o fármaco de escolha na terapia de manutenção em longo prazo de pacientes com doença mental – transtorno
bipolar; no entanto, sabe-se que o lítio provoca defeitos congênitos, principalmente do coração e dos grandes vasos, em
neonatos nascidos de mães que utilizaram o fármaco no início da gestação. Embora o carbonato de lítio seja um teratógeno
para seres humanos, a agência Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos declarou que o agente pode ser
usado durante a gestação caso “na opinião do médico, os possíveis benefícios sejam superiores aos possíveis riscos”. Os
benzodiazepínicos são fármacos psicoativos, frequentemente prescritos a gestantes, que incluem o diazepam e o oxazepam,
que atravessam facilmente a membrana placentária. Seu uso durante o primeiro trimestre da gestação é associado a
sintomas transientes de abstinência e a defeitos craniofaciais em neonatos. Os inibidores seletivos da recaptação da
serotonina são usados no tratamento da depressão durante a gestação. A utilização destes fármacos pela mãe pode
provocar distúrbios neurocomportamentais transientes, doença do espectro autista e hipertensão pulmonar persistente em
bebês.

COMPOSTO QUÍMICO E AMBIENTAL

A possível teratogenicidade de substâncias químicas ambientais, industriais e agrícolas, poluentes e aditivos alimentares é
cada vez mais preocupante. A maioria dessas substâncias químicas não foi positivamente apontada como teratógenos em
seres humanos.
➔ Mercúrio Orgânico
Os bebês de mães cuja principal dieta durante a gestação era composta por peixes contendo níveis anormalmente altos
de mercúrio orgânico apresentaram a doença de Minamata fetal – distúrbios neurológicos e comportamentais similares
àqueles associados à paralisia cerebral. O metilmercúrio é um teratógeno que provoca atrofia cerebral, espasticidade,
convulsões e retardo mental.
➔ Chumbo
O chumbo, presente em abundância no local de trabalho e no ambiente, atravessa a membrana placentária e se acumula
nos tecidos fetais. A exposição pré-natal ao chumbo é associada a uma incidência maior de abortos, defeitos fetais, RCIU e
déficits funcionais.
➔ Bifenil Policlorados
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Os bifenilos policlorados (PCBs) são substâncias químicas teratogênicas que provocam RCIU e descoloração cutânea nos
fetos expostos. A principal fonte dietética de PCBs na América do Norte provavelmente consiste em peixes pescados de
maneira esportiva em águas contaminadas.
➔ Solventes orgânicos
São substâncias muito usadas no meio industrial, incluindo hidrocarbonetos alifáticos (verniz, querosene),
hidrocarbonetos aromáticos (benzeno, tolueno, xileno), hidrocarbonetos halogenados (tetracloreto de carbono,
tricloroetileno), álcoois alifáticos (acetona), glicóis (glicol de etileno), éteres de glicol (metoxietanol). Exposições acidentais
podem incluir vapores de gasolina, fluido de isqueiro, removedores de manchas, aerossóis e tintas. Exposições mais sérias
costumam ocorrer em indústrias e laboratórios, durante a fabricação e processos, como lavagem a seco, trabalho com
removedores de tinta, alguns produtos de limpeza, colas e reagentes laboratoriais. Pode haver, ainda que não ocupacional,
inalação recreacional de colas e gasolina.
Está claro que a toxicidade desses compostos no ambiente de trabalho é determinada pela duração das atividades em
contato com os químicos, a magnitude do contato (com a pele, trato respiratório e, possivelmente, com o alimento) e a
ventilação do local de trabalho. Trabalhadores com exposições de curta duração podem experimentar fadiga, dificuldade de
concentração, sensação de embriaguez, vertigem, pneumonite e vômitos. Exposições mais longas podem afetar
irreversivelmente o sistema nervoso central e o fígado, além de causar desordens hematológicas. Alguns estudos indicaram
uma associação entre a exposição ocupacional a solventes orgânicos e risco aumentado de aborto espontâneo, mas a
literatura ainda não conta com um estudo de maior poder, capaz de esclarecer a magnitude da associação. Ainda assim, é
fundamental considerar esse risco no manejo dessas pacientes.
Suspeita-se que alguns hidrocarbonetos orgânicos possam causar anomalias congênitas comparáveis à síndrome do
álcool fetal. A substância mais bem estudada em relação a esta síndrome é a gasolina, especialmente em casos de inalação
recreacional. Níveis menores de exposição podem não estar associados aos mesmos efeitos. Alguns solventes, como benzeno
e tolueno, foram capazes de causar dano cromossômico em células de cultura e defeitos congênitos, principalmente
gastrintestinais e renais-urinários em algumas espécies. A existência de uma “síndrome do solvente fetal”, análoga à síndrome
do álcool fetal, ainda é controversa e incluiria disfunção do sistema nervoso central, microcefalia, anomalias craniofaciais
menores e deficiências de crescimento variáveis.
Até que o risco reprodutivo dos solventes em particular seja definido melhor e as relações dose resposta sejam
conhecidas, recomenda-se o uso de procedimentos padrão de segurança, que incluem ventilação adequada, uso de roupas e
luvas de proteção, e evitar alimentar-se, beber ou fumar no ambiente de trabalho. A realocação da gestante para outra área
de trabalho, livre desses riscos, deve ser considerada, quando possível.

AGENTES INFECCIOSOS
➔ Vírus do Herpes Simples
A infecção materna pelo vírus do herpes simples no início da gestação triplica a taxa de aborto e a infecção após a 20ª
semana é associada a uma maior taxa de prematuridade e de defeitos congênitos (p. ex., microcefalia e deficiência mental). A
infecção do feto com vírus do herpes simples normalmente ocorre ao final da gestação e é provável que a maioria se dê
durante o parto.
➔ Vírus da Imunodeficiência Humana
O vírus da imunodeficiência humana (HIV) é o retrovírus que provoca a síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS). A
infecção de gestantes pelo HIV é associada a graves problemas de saúde do feto. Entre eles, incluem-se a infecção do feto, o
parto prematuro, o baixo peso ao nascimento, a RCIU, a microcefalia e os defeitos craniofaciais. A transmissão do vírus HIV
ao feto pode ocorrer durante a gestação, o trabalho de parto ou o parto.
➔ Toxoplasmose
A infecção materna pelo parasita intracelular Toxoplasma gondii normalmente ocorre por uma das seguintes vias:
• Consumo de carne crua ou mal cozida (normalmente de porco ou de carneiro, contendo cistos de Toxoplasma)
• Contato íntimo com animais domésticos infectados (normalmente gatos) ou solo infectado T. gondii atravessa a membrana
placentária e infecta o feto, provocando alterações destrutivas no cérebro que resultam em deficiência mental e outros
defeitos congênitos. Mães de bebês com defeitos congênitos geralmente não sabem que tiveram toxoplasmose. Uma vez
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que animais (gatos, cães, coelhos e outros animais domésticos e silvestres) podem ser infectados por esse parasita, as
gestantes devem evitar o contato com eles. Além disso, o consumo de leite não pasteurizado deve ser evitado.

4. Diferenciar síndrome hereditária, congênita e genética.

SÍNDROME GENÉTICA
Se dão por um distúrbio, dano ou erro no material genético, isso pode ser causado por fatores como estresse, má
alimentação, infecções e radiação. Algumas doenças causadas por mutações gênicas são: Fibrose Cística, Doença de
Huntington ou Coréia de Huntington, Daltonismo e Mutação cromossômica.
As doenças genéticas são defeitos causados no DNA por aberrações cromossômicas, má alimentação, radiação ou outro
fator. Alguns tipos de câncer, o Alzheimer e a síndrome de Down são exemplos de doenças genéticas.
Já uma doença ou desordem genética é causada por uma ou mais anomalias no material genético (DNA) por diversas
causas (má alimentação, radiação solar, tabagismo, entre outras) e pode, ou não, ser transmitida adiante, dos ancestrais
para os descendentes. Em se tratando de câncer, todo tipo é genético, mas não significa que possa ser herdado.
O câncer é uma doença genética, pois envolve mutações em determinadas partes do DNA, levando as células a um
processo descontrolado de multiplicação, além da capacidade de invadir outros órgãos e tecidos do corpo. Na maioria dos
casos, é esporádico, ou seja, essas mutações são adquiridas ao longo da vida devido a fatores ambientais. Mas alguns casos
de câncer, cerca de 5% a 10%, se desenvolvem devido a mutações genéticas patogênicas herdadas, em sua maioria, de um
dos pais, o que chamamos de síndromes de câncer hereditário.
Nesses casos, geralmente se observa surgimento de tumores mais precocemente, maior risco de aparecimento de novos
tumores ao longo da vida e comumente história familiar de câncer.
Os principais tipos de neoplasias associadas a essas síndromes são os cânceres de mama, de ovário, de próstata e
colorretal.

SÍNDROME HEREDITÁRIA
Mostram a tendência de uma pessoa ter o problema, mas isso não quer dizer obrigatoriamente que ela terá. Se na família
do pai e da mãe existem casos de diabetes, hipertensão, é mais provável que o filho possa ter essas doenças. A probabilidade
de elas se manifestarem também pode depender da interação com o ambiente e hábitos. Resultante de doenças transmitidas
por genes entre gerações, e pode se manifestar desde o nascimento ou surgir posteriormente. Outro exemplo de doença
hereditária é a hemofilia – a mãe, que carrega os genes defeituosos, só passa a doença para os filhos homens, e a doença
progride geração a geração, silenciosamente.
É necessário que as pessoas compreendam que doença genética não é sinônimo de doença hereditária.
Todas as doenças hereditárias são genéticas, mas nem todas as doenças genéticas são hereditárias.
As doenças genéticas são desenvolvidas a partir de um erro no material genético que podem aparecer pela primeira vez na
família, como a síndrome de Down.
As doenças hereditárias mostram a tendência de uma pessoa ter o problema, mas isso não quer dizer obrigatoriamente
que ela terá. Se na família do pai e da mãe existem casos de diabetes, hipertensão, é mais provável que o filho possa ter
essas doenças. A probabilidade de elas se manifestarem também pode depender da interação com o ambiente e hábitos.

SÍNDROME CONGÊNITA
Os defeitos congênitos (anomalias) são distúrbios do desenvolvimento presentes no nascimento. Um defeito congênito é
uma anomalia estrutural de qualquer tipo, no entanto, nem todas as variações são anomalias. Há quatro tipos clinicamente
significativos de defeitos congênitos:
➔ Malformação: Um defeito morfológico de um órgão, parte de um órgão ou região mais extensa do corpo causado por
um processo intrinsecamente anormal do desenvolvimento.
➔ Alteração grave: Um defeito morfológico de um órgão, parte de um órgão ou região mais extensa do corpo causado por
uma falha extrínseca ou uma interferência em um processo originalmente normal do desenvolvimento.
➔ Deformação: Uma forma, formato ou posição anormal de parte do corpo causados por uma força mecânica.
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➔ Displasia: Uma organização anormal de células em tecido(s) e seu(s) resultado(s) morfológico(s) – um processo e uma
consequência da disistogênese.
Defeitos congênitos são qualquer tipo de anomalia estrutural presente ao nascimento. O defeito pode ser macroscópico
ou microscópico na superfície e no interior do corpo. Os quatro tipos clinicamente significativos de defeitos são:
malformação, ruptura, deformação e displasia. Aproximadamente 3% dos neonatos têm um defeito importante óbvio.
Defeitos adicionais são detectados após o nascimento; a incidência é de aproximadamente 6% em crianças de 2 anos de
idade e de 8% em crianças de 5 anos. Outros defeitos (aproximadamente 2%) são detectados mais tarde (p. ex., durante
cirurgia, dissecção, necropsia). Os defeitos congênitos podem ser únicos ou múltiplos e ter grande ou pequena importância
clínica. Os defeitos únicos e irrelevantes ocorrem em aproximadamente 14% dos recém-nascidos. Esses defeitos não têm
consequências clínicas graves, mas alertam os médicos para a possibilidade de um defeito importante correlato. Noventa por
cento dos neonatos com múltiplos defeitos de pequena importância têm um ou mais defeitos importantes associados. Dos
3% dos recém-nascidos com um defeito congênito importante, 0,7% apresentam múltiplas anomalias importantes. Os
defeitos importantes são mais comuns em embriões iniciais (até 15%) do que em recém-nascidos (até 3%). Alguns defeitos
congênitos são causados por fatores genéticos (p. ex., anomalias cromossômicas, genes mutantes), outros, por fatores
ambientais (p. ex., agentes infecciosos, agentes químicos ambientais, fármacos), mas, principalmente, os defeitos são
resultantes de uma complexa interação de fatores genéticos e ambientais. A causa da maioria dos defeitos congênitos é
desconhecida. Durante as primeiras 2 semanas de desenvolvimento, os agentes teratogênicos geralmente matam o embrião
ou não produzem quaisquer efeitos. Durante o período organogenético, os agentes teratogênicos alteram o desenvolvimento,
podendo causar grandes defeitos congênitos. Durante o período fetal, os teratógenos podem provocar anomalias
morfológicas e funcionais, especialmente do encéfalo e dos olhos.
Embora o embrião seja bem protegido no útero, certos agentes ambientais - os teratógenos - podem causar alterações do
desenvolvimento após a exposição materna. Um teratógeno é qualquer agente que possa produzir um defeito congênito ou
aumentar a incidência de um defeito na população. Fatores ambientais, como infecções e fármacos, podem simular doenças
genéticas, como quando dois ou mais filhos de pais normais são afetados.
São causadas por acidentes no genes durante o parto ou durante o desenvolvimento do embrião e não precisam estar
ligadas diretamente à genética familiar. As causas dos defeitos congênitos podem ser divididas em: fatores genéticos, como
anormalidades cromossômicas; fatores ambientais, como fármacos/drogas e vírus; herança multifatorial, fatores genéticos e
ambientais agindo em conjunto. Os defeitos congênitos podem ser classificados de acordo com o seu tipo:
• Anomalia estrutural: Síndrome de Down, Defeito na formação do tubo neural, alterações cardíacas;
• Infecções congênitas: Doenças sexualmente transmissíveis como sífilis ou clamídia, toxoplasmose, rubéola;
O princípio importante a ser lembrado é que nem tudo que é familiar é genético. É importante salientar que algumas
substâncias podem ser excretadas no leite materno, logo, o bebê amamentado-se poderá correr o risco de desenvolver
alguma alteração mesmo após o nascimento.
Uma doença congênita é aquela que está presente na ocasião do nascimento, podendo ser decorrente de uma alteração
nos genes e repassada de pais para filhos ou também causada por fatores externos ambientais, como infecções, consumo de
drogas, medicações ou alguma interferência no útero, por exemplo.
Os distúrbios congênitos (desde o nascimento) mais comuns são pé torto congênito, luxação congênita do quadril,
criptorquidia (quando o testículo não desce), cardiopatia congênita (defeitos cardíacos), mielomeningocele (defeito em que a
medula espinhal do bebê não se desenvolve adequadamente) e hidrocefalia (caracterizada pelo acúmulo anormal de líquido
dentro do crânio, levando a inchaço e aumento de pressão cerebral).
Mas há outros, como fenda labial e palatina, toxoplasmose congênita, síndrome alcoólica fetal, tetralogia de Fallot
(condição rara causada por uma combinação de quatro defeitos cardíacos presentes no nascimento) e síndrome de Down. Só
que nem toda doença repassada de pais para filhos e/ou causada por alterações nos genes é congênita, e podem se
manifestar tardiamente como Coreia de Huntington (em que as células nervosas do cérebro se rompem ao longo do tempo) e
Alzheimer.

RESUMO
Características genéticas: são as características que são passadas de pais para filhos através dos genes.
Características congênitas: São as que estão com o indivíduo no momento do nascimento.
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Características adquiridas: São as que foram obtidas, seja por problemas nutricionais, hipertrofia por treino, doenças por
impactos ou pela pressão ambiental.
Características hereditárias: são características genéticas, que são passadas de pais para filhos.
A hereditariedade é um fenômeno que representa a condição de semelhança existente entre ascendentes (geração
parental) e descendentes (geração filial), através da contínua transferência de instruções em forma de código (as bases
nitrogenadas), inscritas no material genético (molécula de ácido desoxirribonucleico), orientando a formação,
desenvolvimento e manutenção de um ser vivo. Dessa forma, a hereditariedade se expressa a partir do conjunto de todas as
características contidas no núcleo das células gaméticas, fusionado durante a fecundação. Os eventos biológicos
hereditários podem ser classificados em dois tipos:
• Hereditariedade específica → caracterizada por agentes genéticos comuns de uma determinada espécie, conservando a
essência de um grupo taxonômico;
• Hereditariedade individual → relativa à expressão de agentes genéticos que estabelecem aspectos individualizados (por
exemplo: a fisionomia, traços particulares do semblante), sendo, portanto, um fator que causa biodiversidade entre
indivíduos de uma mesma espécie.
No entanto, uma característica hereditária pode permanecer inativa de uma geração para a outra, o que não significa a
sua exclusão, mas a dormência circunstancial de um ou vários genes para uma dada característica.

Agente Efeitos congênitos mais comuns

Álcool Síndrome alcóolica fetal; RCIU (restrição de crescimento intra-uterino); deficiência
mental; microcefalia; defeitos oculares; anomalias articulares; fissuras palpebrais
curtas; doenças fetais do espectro alcoólico; distúrbios cognitivos e
neurocomportamentais

Cocaína RCIU; prematuridade; microcefalia; infarto cerebral; defeitos urogenitais; distúrbios

neurocomportamentais

Carbonato de lítio Diversos defeitos congênitos, normalmente com acometimento do coração e dos
grandes vasos.
Uso: normalmente em transtorno bipolar e depressivo

Misoprostol Desenvolvimento anormal dos membros; defeitos oculares; defeitos de nervos

cranianos; doenças do espectro autista.
Uso: tratamento de dor de estômago, indução de parto, parar hemorragia uterina pós-
parto e como abortivo.

Citomegalovírus Microcefalia; coriorretinite; perda neurossensorial; retardo do desenvolvimento

psicomotor e mental; hepatoesplenomegalia; hidrocefalia; paralisia cerebral;
calcificação cerebral (periventricular)

Vírus da catapora Cicatrizes cutâneas (distribuição de dermátomos); defeitos neurológicos (p. ex., paresia
de membros, hidrocefalia, convulsões); catarata; microftalmia; síndrome de Horner;
atrofia óptica; nistagmo; coriorretinite; microcefalia; deficiência mental; defeitos
esqueléticos (p. ex., hipoplasia de membros, dedos das mãos e dos pés); defeitos
urogenitais

Vírus da rubéola RCIU; retardo do crescimento pós-natal; anomalias cardíacas e dos grandes vasos;
microcefalia; surdez neurossensorial; catarata; microftalmia; glaucoma; retinopatia
pigmentar; deficiência mental; sangramento neonatal; hepatoesplenomegalia;
osteopatia; defeitos dentais

Vírus da hepatite B Nascimento prematuro; macrossomia fetal

Toxoplasma gondii Microcefalia; deficiência mental; microftalmia; hidrocefalia; coriorretinite; calcificações

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cerebrais; perda de audição; distúrbios neurológicos

Treponema pallidum Hidrocefalia; surdez congênita; deficiência mental; anomalias em dentes e ossos

Altos Níveis de Radiação Microcefalia; deficiência mental; defeitos esqueléticos; retardo do crescimento; catarata
Ionizante

5. Caracterizar e diferenciar mutação cromossômica, gênica e alterações epigenéticas.

Todas as doenças genéticas envolvem alterações no nível celular. Os erros podem ocorrer na replicação do material
genético ou na tradução de genes em proteínas. Tais erros normalmente produzem doenças monogênicas. Além disso, os
erros que ocorrem durante a divisão celular podem levar a doenças que envolvem cromossomos inteiros.
No século XIX, os estudos de microscopia celular levaram os cientistas a suspeitarem que o núcleo da célula contém
mecanismos importantes de hereditariedade. Eles descobriram que a cromatina, substância que dá ao núcleo a sua
aparência granular, pode ser observada no núcleo de células interfásicas. Exatamente antes da divisão, a cromatina se
condensa para formar estruturas filamentares, microscópicamente observáveis, denominadas cromossomos. Com a
redescoberta dos experimentos de cruzamentos de Mendel, no começo do século XX, logo se tornou aparente que os
cromossomos continham genes. Os genes são transmitidos dos pais para os filhos e considerados a unidade básica da
hereditariedade. É por meio da transmissão dos genes que os traços físicos, como a cor dos olhos, são herdados nas famílias.
Doenças também podem ser transmitidas por herança genética.
Fisicamente, os genes são compostos de ácido desoxirribonucleico (DNA). O DNA fornece o molde genético para todas as
proteínas do corpo. Dessa forma, os genes influenciam todos os aspectos estruturais e funcionais do organismo. Estima-se
que os humanos tenham de 20.000 a 25.000 genes (sequências de DNA que codificam para o ácido ribonucleico ou
proteínas). Um erro (ou mutação) em um desses genes frequentemente resulta em uma doença genética perceptível.
Cada célula somática humana (outras células que não os gametas, espermatozoides ou óvulos) contém 23 pares de
cromossomos diferentes em um total de 46. Um membro de cada par é herdado do pai do indivíduo, e o outro membro vem
da mãe. Um dos pares de cromossomos consiste em cromossomos sexuais. Em homens normais, os cromossomos sexuais
são: um Y herdado do pai e um X herdado da mãe. Dois cromossomos X são encontrados em mulheres normais, um herdado
de cada genitor. Os outros 22 pares de cromossomos são autossomos. Os membros de cada par de autossomos são
chamados de homólogos, pois o seu DNA é bastante semelhante. Os cromossomos X e Y não são homólogos um ao outro.
Primeiramente, o DNA se dobra em torno de um centro proteico de histonas para formar o nucleossomo.
Aproximadamente 140 a 150 bases de DNA são enoveladas em torno de cada centro de histonas e, então, 20 a 60 bases
formam um espaçamento antes do próximo nucleossomo. Os nucleossomos, por sua vez, formam um solenóide helicoidal;
cada espiral dos solenóides inclui cerca de seis nucleossomos. Os solenóides por si só são organizados em alças de
cromatina, que são presas a um arcabouço de proteínas. Cada uma dessas alças contém aproximadamente 100.000 pares de
base, ou 100 quilobases de DNA. O resultado final desse enovelamento e dos giros é que o DNA em seu estágio máximo de
condensação tem apenas 1/10.000 da extensão que teria se estivesse completamente esticado.
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Toda variação genética se origina de um processo conhecido como, que é definido como uma alteração na sequência de
DNA. As mutações podem afetar as células da linhagem germinativa (células que produzem gametas) ou as células somáticas
(todas as outras células que não as da linhagem germinativa). As mutações das células somáticas podem levar ao câncer,
sendo, portanto, motivo de grande preocupação. No entanto, este capítulo é principalmente dirigido às mutações da
linhagem germinativa, uma vez que essas podem ser transmitidas de uma geração para a seguinte.
Como resultado das mutações, um gene pode diferir entre os indivíduos em termos de sequência de DNA. As sequências
diferentes são denominadas alelos. A localização de um gene em um cromossomo é denominada locus. Por exemplo, pode-
se dizer que uma pessoa possui certo alelo no locus da β-globina no cromossomo 11. Caso uma pessoa possua o mesmo alelo
em ambos os membros do par cromossômico, ela será denominada homozigota. Se os alelos diferem na sequência de DNA, a
pessoa será heterozigota. A combinação de alelos presentes em um determinado locus constitui o genótipo do indivíduo.
Em genética humana, o termo mutação é frequentemente reservado para alterações de sequências de DNA que
provocam doenças genéticas e que são, consequentemente, um tanto raras, com uma frequência menor que 1%, na
população em geral. Variações na sequência do DNA que são mais comuns nas populações são tradicionalmente descritas
como polimorfismos (descrevendo múltiplos alelos em um locus). Loci (plural de locus) que contém múltiplos alelos são
denominados polimórficos. Entretanto, atualmente, em geral, mesmo alelos que apresentam uma frequência menor que 1%
são, também denominados polimorfismos. Inclusive, muitos polimorfismos comuns são atualmente conhecidos por
influenciarem os riscos de doenças complexas comuns, como diabetes e doença cardíaca, de modo que a distinção
tradicional entre mutação (rara e causadora de doença) e polimorfismo (comum e benigno) tem se tornado cada vez mais
tênue.
Algumas mutações consistem em uma alteração no número ou na estrutura dos cromossomos em uma célula. Essas
anomalias cromossômicas maiores podem ser observadas microscópicamente. Aqui, o foco está nas mutações que afetam
apenas genes únicos e que não são microscópicamente observáveis. A maior parte da nossa discussão se centra em
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mutações que ocorrem no DNA codificante ou nas sequências regulatórias, uma vez que as mutações que ocorrem em outras
partes do genoma geralmente não têm consequências clínicas.

MUTAÇÃO CROMOSSÔMICA
Aqui serão consideradas as doenças causadas por alterações no número ou na estrutura dos cromossomos. A área de
estudo dos cromossomos e suas anormalidades é chamada de citogenética.
As anormalidades cromossômicas são responsáveis por uma fração significativa das doenças genéticas, ocorrendo
aproximadamente em um a cada 150 nascidos vivos. São a principal causa conhecida de deficiência intelectual e de perdas
gestacionais. As anormalidades cromossômicas são encontradas em 50% dos abortos espontâneos de primeiro trimestre e
em 20% dos de segundo trimestre. Assim, trata-se de uma causa importante de morbidade e mortalidade.
Os cromossomos são normalmente analisados por meio da coleta de um tecido vivo (geralmente sangue), que é cultivado
por um período de tempo adequado (na maioria das vezes de 48 a 72 horas para os linfócitos do sangue periférico), adição
de colcemide para interromper a metáfase, coleta das células, ruptura do núcleo celular com uma solução hipotônica,
colocação do sedimento celular em uma lâmina, coloração com um corante específico e fotografia dos cromossomos
metafásicos espalhados na lâmina. As imagens dos 22 pares de autossomos são colocadas de acordo com os seus tamanhos
e os cromossomos sexuais ficam no canto direito. Tal exibição ordenada dos cromossomos é chamada de cariograma ou
cariótipo. O termo cariótipo refere-se ao número e tipo de cromossomos presentes em um indivíduo, e o cariograma é
frequentemente utilizado para designar a imagem impressa dos cromossomos.
Além da classificação pelo tamanho, os cromossomos também são classificados de acordo com a posição do centrômero.
Caso o centrômero esteja próximo ao centro do cromossomo, é chamado de metacêntrico. Um cromossomo acrocêntrico
tem o centrômero próximo à extremidade e o cromossomo com centrômero entre o meio e a extremidade é chamado
submetacêntrico. A extremidade de cada cromossomo é o telômero. O braço curto do cromossomo é chamado de p (de
pequeno) e o braço longo é chamado de q. Nos cromossomos metacêntricos, nos quais os braços têm aproximadamente o
mesmo comprimento, os braços p e q são designados por convenção.

Os primeiros cariótipos foram úteis para contar o número de cromossomos, mas as anormalidades estruturais, como
rearranjos equilibrados ou deleções cromossômicas pequenas, eram muitas vezes indetectáveis. As técnicas de coloração
foram desenvolvidas na década de 1970 para produzir bandas cromossômicas características dos cariótipos modernos. O
bandamento cromossômico ajuda muito na detecção de deleções, duplicações e outras alterações estruturais, e facilita a
identificação correta de cada um dos cromossomos. As principais bandas em cada cromossomo são numeradas de maneira
padronizada.
As bandas cromossômicas ajudam a identificar cada um dos cromossomos e anormalidades cromossômicas estruturais.
As técnicas de bandamento incluem quinacrina, Giemsa, C, reversa e NOR. O bandeamento de alta resolução, usando
cromossomos na prófase ou prometáfase, aumenta o número de bandas observáveis.

Anormalidades Cromossômicas Numéricas

➔ Poliploidia
Diz-se que as células que apresentam um múltiplo de 23 cromossomos são euploides. A triploidia (69 cromossomos) e a
tetraploidia (92 cromossomos) são condições poliplóides encontradas nos humanos. A maioria das concepções poliplóides é
abortada espontaneamente e todas são incompatíveis com a sobrevida a longo prazo.
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➔ Aneuploidias autossômicas
As condições aneuploides consistem primariamente em monossomias e trissomias. São geralmente provocadas por não
disjunção. As monossomias autossômicas são quase sempre letais, mas algumas trissomias autossômicas são compatíveis
com a sobrevida. Resultam em: Síndrome de Down, Síndrome de Edwards e Síndrome de Patau.

➔ Aneuploidias dos cromossomos sexuais

Aproximadamente um em 400 meninos e uma em 650 meninas nascidos vivos apresenta alguma forma de aneuploidia
dos cromossomos sexuais. Primeiramente, devido à inativação do cromossomo X, as consequências desse tipo de aneuploidia
são menos graves do que as encontradas nas aneuploidias autossômicas. Com exceção da ausência de um cromossomo X,
todas as aneuploidias dos cromossomos sexuais são compatíveis com a vida, pelo menos em alguns casos.

Anormalidades Cromossômicas Estruturais

Além da perda ou do ganho de cromossomos inteiros, partes de cromossomos podem ser perdidas ou duplicadas durante
a formação dos gametas, e o rearranjo destas partes pode ser alterado. As anormalidades cromossômicas estruturais podem
ser não balanceadas (o rearranjo resulta em ganho ou perda do material cromossômico) ou balanceadas (o rearranjo não
produz perda ou ganho de material cromossômico). Ao contrário da aneuploidia e da poliploidia, as anormalidades
estruturais equilibradas frequentemente não produzem consequências graves para a saúde. No entanto, as anormalidades
da estrutura cromossômica, especialmente as não balanceadas, podem produzir doenças graves nos indivíduos ou seus
filhos.
As alterações da estrutura cromossômica podem ocorrer quando cromossomos homólogos se alinham de modo
inadequado durante a meiose (p. ex., crossing-over desigual, como foi descrito no Capítulo 5). Além disso, quebras
cromossômicas podem acontecer durante a meiose ou mitose. Existem mecanismos de reparo dessas quebras, e, geralmente,
a quebra é perfeitamente corrigida, sem danos para a célula filha. Às vezes, no entanto, as quebras permanecem ou são
reparadas de um modo que altera a estrutura do cromossomo. A probabilidade de ocorrência de uma quebra cromossômica
pode aumentar na presença de alguns agentes tóxicos chamados clastogênicos. Os clastogênicos identificados nos sistemas
experimentais incluem as radiações ionizantes, algumas infecções virais e alguns agentes químicos.

➔ Translocações
Uma translocação consiste no rearranjo do material genético entre cromossomos não homólogos. As translocações
balanceadas representam uma das anormalidades cromossômicas mais comuns nos humanos, ocorrendo em um de cada 500
a 1.000 indivíduos. Existem dois tipos básicos de translocação, recíproca e robertsoniana.
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❖ Translocação recíproca: As translocações recíprocas são causadas por duas quebras em cromossomos diferentes,
com uma subsequente troca de material. Apesar de os portadores das translocações recíprocas balanceadas
geralmente apresentarem fenótipos normais, seus filhos podem exibir uma trissomia ou uma monossomia parcial
e um fenótipo anormal.
❖ Translocação robertsoniana: As translocações robertsonianas ocorrem quando os braços longos de dois
cromossomos acrocêntricos se fundem no centrômero. O portador de uma translocação robertsoniana pode
produzir conceptos com monossomia ou trissomia de braços longos dos cromossomos acrocêntricos. Nas
translocações robertsonianas, os braços curtos de dois cromossomos não homólogos se perdem e os braços
longos se fundem no centrômero para formar um único cromossomo. Tal tipo de translocação é restrito aos
cromossomos acrocêntricos (13, 14, 15, 21 e 22), e não tem qualquer efeito sobre o portador, porque os braços
curtos desses cromossomos são muito pequenos e não contêm material genético essencial.

➔ Deleção
Uma deleção é causada por uma quebra cromossômica e seguida de perda de material genético. Uma única quebra
levando a uma perda que inclui a extremidade do cromossomo é chamada de deleção terminal. Uma deleção intersticial
ocorre como resultado de duas quebras com perda do material entre elas. Por exemplo, um segmento cromossômico com
DNA normal pode ser representado por ABCDEFG. Uma deleção intersticial poderia produzir a sequência ABEFG e uma
deleção terminal poderia produzir ABCDE.
Em geral, um gameta contendo um cromossomo com uma deleção se une a um gameta normal para formar um zigoto. O
zigoto então apresenta um cromossomo normal e um homólogo com a deleção. Deleções microscópicamente visíveis
envolvem em geral múltiplos genes, e as consequências da perda dessa grande quantidade de material genético em um dos
membros do par de cromossomos pode ser grave. Depois das três aneuploidías autossômicas descritas anteriormente, as
síndromes de deleções autossômicas formam o grupo mais comum de anormalidades cromossômicas clinicamente
significativas.
Um exemplo bem conhecido de uma síndrome de deleção cromossômica é a síndrome do cri-du-chat. Esse termo (do
francês, “choro do gato”) descreve o choro característico da criança. O choro em geral se torna menos óbvio com o passar do
tempo, tornando o diagnóstico clínico mais difícil depois de dois anos de idade. A síndrome do cri-du-chat é causada por uma
deleção da região distal do braço curto do cromossomo 5 e o cariótipo é 46,XY,del(5p). É encontrada em aproximadamente
um a cada 50.000 nascidos vivos, sendo caracterizada por deficiência intelectual (QI médio em torno de 35), microcefalia
(cabeça pequena) e aspecto facial característico, mas não distinto. Apesar das taxas de mortalidade serem elevadas, muitas
pessoas com a síndrome do cri-du-chat atualmente sobrevivem até a vida adulta.
A síndrome de Wolf-Hirschhorn, causada por uma deleção da porção distal do braço curto do cromossomo 4, é outra
síndrome de deleção bem caracterizada. Outras deleções bem conhecidas incluem as do 18p, 18q e 13q. Com exceção da
síndrome de deleção do 18p, cada uma dessas desordens é relativamente distinta e o diagnóstico pode com frequência ser
estabelecido antes da obtenção do cariótipo. As características das síndromes da deleção do 18p são mais sutis e em geral
tal condição é reconhecida quando uma análise cromossômica é realizada para avaliar o atraso do desenvolvimento.
Às vezes ocorrem deleções em ambas as extremidades de um cromossomo. As extremidades remanescentes dos
cromossomos podem, então, fundir-se, formando um cromossomo em anel.

➔ Microdeleção
Todas as deleções descritas até agora envolvem segmentos relativamente grandes de cromossomos, e muitas delas foram
descritas antes do desenvolvimento das técnicas de bandamento cromossômico. Com o advento das técnicas de
bandeamento de alta resolução, tornou-se possível identificar microscópicamente um grande número de deleções que eram
previamente pequenas demais para serem detectadas. Além disso, avanços em genética molecular, especialmente das
técnicas de FISH e aCGH, permitiram a detecção de deleções que frequentemente são muito pequenas para serem
observadas ao microscópio. Podemos citar como exemplos de microdeleções:
❖ Síndrome de Prader-Willi: Deficiência intelectual, baixa estatura, obesidade, hipotonia, pés pequenos
❖ Síndrome de Williams: Atraso no desenvolvimento, estenose aórtica supraventricular
❖ Síndrome de Angelman: Deficiência intelectual, ataxia, risos descontrolados, convulsões
❖ Síndrome de Langer-Giedon: Cabelos esparsos, exostose, deficiência intelectual variável
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❖ Síndrome de Miller-Dieker: Lissencefalia, significativa incapacidade cognitiva e psicomotora
❖ Síndrome de DiGeorge: Fissura de palato, defeitos cardíacos, timo pouco desenvolvido
❖ Síndrome de Smith-Magenis: Deficiência intelectual, hiperatividade, características dismórficas, comportamento
autodestrutivo
❖ Síndrome de Wims: Deficiência intelectual, defeitos genitais e predisposição a tumor de Wims (um tumor no rim)
❖ Síndrome de Rubinstein-Taybi: Deficiência intelectual, polegares largos, anormalidades vertebrais e de esterno,
defeitos cardíacos
❖ Síndrome de Alagille: Icterícia neonatal, vértebras em borboleta, estenose valvular pulmonar

Devido ao imprinting, uma microdeleção de material do cromossomo 15 herdado do pai produz a síndrome de Prader-Willi,
enquanto uma microdeleção do cromossomo 15 derivado da mãe produz uma síndrome fenotipicamente distinta, a síndrome
de Angelman.

➔ Rearranjos subteloméricos
As regiões próximas aos telômeros dos cromossomos costumam apresentar uma elevada densidade de genes.
Consequentemente, os rearranjos do material genético (p. ex., deleções, duplicações) nessas regiões resultam
frequentemente em doença genética. Estima-se que pelo menos 5% dos casos inexplicados de deficiência intelectual seja
causado por rearranjos subteloméricos. O mais comum entre esses rearranjos é uma deleção de milhares de pares de bases
no cromossomo 1p36, que é encontrado em aproximadamente um em 5.000 recém-nascidos. Essa condição, chamada de
síndrome da monossomia 1p36, está associada à deficiência intelectual, ao atraso do desenvolvimento neuropsicomotor, a
convulsões, à diminuição da audição, aos defeitos cardíacos, à hipotonia e ao aspecto facial característico.

➔ Duplicações
As duplicações podem surgir de um crossing-over desigual, ou nos filhos de portadores de translocações recíprocas. As
duplicações geralmente produzem consequências de menor gravidade do que as deleções da mesma região.

➔ Inversão
Uma inversão é o resultado de duas quebras em um mesmo cromossomo seguidas da reinserção do fragmento envolvido
no seu local original, mas de maneira invertida. Deste modo, um cromossomo representado pela sequência ABCDEFG poderia
se tornar ABEDCFG depois de uma inversão. Se a inversão incluir o centrômero, é chamada de inversão pericêntrica. As
inversões que ocorrem em regiões que não envolvem o centrômero são chamadas de inversões paracêntricas.
As inversões são rearranjos estruturais balanceados. Consequentemente, raramente produzem doenças no portador. As
inversões podem interferir na meiose, no entanto, produzindo anormalidades cromossômicas nos filhos dos portadores das
mesmas. Como os cromossomos devem se parear em perfeita ordem durante a prófase I, um cromossomo com uma inversão
precisa formar uma alça para se alinhar ao seu homólogo normal. O crossing-over dentro dessa alça pode resultar em
duplicações ou deleções nos cromossomos das células filhas. Assim, os filhos dos portadores das inversões frequentemente
apresentam deleções ou duplicações cromossômicas. Calcula-se que cerca de uma em 1.000 pessoas apresente uma inversão
e, portanto, está em risco de produzir gametas com duplicações ou deleções.

➔ Isocromossomos
Às vezes um cromossomo se divide ao longo do eixo perpendicular ao seu eixo usual de divisão. O resultado é um
isocromossomo, um cromossomo com duas cópias do mesmo braço e nenhuma cópia do outro. Como o material genético é
substancialmente alterado, os isocromossomos da maioria dos autossomos são letais. A maioria dos isocromossomos
observados nos nascidos vivos envolve o cromossomo X, e os bebês com o isocromossomo Xq [46,X,i(Xq)] geralmente
apresentam características da síndrome de Turner. O isocromossomo 18q que produz uma cópia extra do braço longo do
cromossomo 18 foi observado em bebês com a síndrome de Edwards. Apesar de a maioria dos isocromossomos parecer ser
formada por uma divisão defeituosa, eles também podem ser originados por meio de translocações robertsonianas de
cromossomos acrocêntricos homólogos (p. ex., uma translocação dos dois braços longos do cromossomo 21).
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MUTAÇÃO GÊNICA
É importante pensar nas mutações em termos dos seus efeitos sobre o produto proteico. Em linhas gerais, as mutações
podem produzir um ganho de função ou uma perda de função do produto. As mutações com ganho de função
ocasionalmente resultam em um produto proteico completamente novo. Mais comumente, elas resultam no excesso de
expressão do produto ou na sua expressão inadequada (p. ex., no tecido errado ou no estágio de desenvolvimento errado).
As mutações com ganho de função produzem distúrbios dominantes. A doença de Charcot–Marie–Tooth pode resultar na
superexpressão do produto protéico, sendo considerada uma mutação com ganho de função. A doença de Huntington é
outro exemplo.
As mutações com perda de função são frequentemente observadas nas doenças recessivas. Nessas doenças, a mutação
resulta na perda de 50% do produto proteico (p. ex., uma enzima metabólica), mas os 50% que restam são suficientes para a
função normal. Desse modo, o heterozigoto não é afetado, mas o homozigoto, possuindo pouco ou nenhum produto
proteico, é afetado. Em alguns casos, contudo, 50% do produto proteico do gene não são suficientes para a função normal
(haploinsuficiência) e pode levar a um distúrbio dominante. A haploinsuficiência é observada, por exemplo, no distúrbio
autossômico dominante conhecido como hipercolesterolemia familiar. Nessa doença, uma única cópia da mutação
(heterozigose) reduz em 50% o número de receptores para as lipoproteínas de baixa densidade (LDL). Os níveis de colesterol
nos heterozigotos são aproximadamente o dobro daqueles dos homozigotos normais, resultando em um aumento
substancial do risco de doença cardíaca. Assim como na maior parte dos distúrbios envolvendo haploinsuficiência, a doença
é mais grave nos homozigotos afetados (que possuem poucos ou nenhum receptor LDL funcional) do que nos heterozigotos.
Uma mutação dominante negativa resulta em um produto proteico que não é funcional apenas, mas também inibe a
função da proteína produzida pelo alelo normal no heterozigoto. Tipicamente, as mutações dominantes negativas são
observadas em genes que codificam proteínas multiméricas (p. ex., proteínas compostas por duas ou mais subunidades). O
colágeno do tipo 1, que é composto por três unidades helicoidais, é um exemplo desse tipo de proteína. Uma hélice anormal
criada por uma única mutação pode se combinar com outras hélices, distorcendo-as e produzindo uma proteína de tripla
hélice gravemente comprometida.

➔ Substituição de pares de bases

Um importante tipo de mutação gênica é a substituição de pares de bases, na qual um par de bases é substituído por
outro. Isso pode resultar em uma alteração da sequência é de aminoácidos. Contudo, devido à redundância/degeneralidade
do código genético, muitas dessas mutações não alteram a sequência de aminoácidos e, portanto, normalmente não trazem
consequência. Essas mutações são denominadas substituições silenciosas. As substituições de pares de bases que alteram
 Ana Paula Deluca - T11
os aminoácidos consistem em dois tipos básicos: mutações de sentido trocado, que produzem uma alteração em um único
aminoácido, e mutações sem sentido (do inglês, nonsense), que produzem um dos três códons de parada (UAA, UAG e UGA)
no RNA mensageiro (mRNA). Uma vez que os códons de parada finalizam a tradução do mRNA, as mutações sem sentido
resultam em um término prematuro da cadeia polipeptídica. Inversamente, se um códon de parada for alterado, de modo que
ele venha a codificar um aminoácido, um polipeptídio anormalmente alongado pode ser produzido.

➔ Deleção ou inserção de um ou mais pares de bases

Uma segunda grande categoria de mutação consiste nas deleções ou inserções de um ou mais pares de bases. Essas
mutações, que podem resultar em aminoácidos excedentes ou ausentes em uma proteína, frequentemente são prejudiciais.
Um exemplo desse tipo de mutação é a deleção de 3 pb que é encontrada na maior parte das pessoas com fibrose cística. As
deleções e inserções tendem a ser especialmente nocivas quando o número de pares ausentes ou excedentes não é um
múltiplo de três. Uma vez que os códons consistem em grupos de três pares de bases, essas inserções ou deleções podem
alterar todos os códons subsequentes. Essa é uma mutação da matriz de leitura, ou frameshift. Por exemplo, a inserção de
uma única base (um A no segundo códon) converte a sequência de DNA lida como 5’-ACT GAT TGC GTT-3’ para 5’-ACT GAA
TTG CGT-3’. Isso altera a sequência de aminoácidos de Tre-Asp-Cis-Val para Tre-Glu-Leu-Arg. Muitas vezes, uma mutação
frameshift produz um códon de parada abaixo da inserção ou da deleção, resultando em um polipeptídio truncado.

➔ Duplicação de genes inteiros

Em uma escala maior, as duplicações de genes inteiros também podem levar a uma doença genética. Um bom exemplo é a
doença de Charcot-Marie-Tooth. Esse distúrbio, que recebeu o nome dos três médicos que o descreveram há mais de um
século, é uma doença do sistema nervoso periférico que leva à atrofia progressiva dos músculos distais dos membros. Ela
afeta aproximadamente uma em cada 2.500 pessoas e existem várias formas diferentes. Cerca de 70% dos pacientes que
apresentam a forma mais comum (tipo 1A) exibem uma duplicação de 1,5 milhão de pb em um dos cromossomos 17. Como
resultado, eles possuem três, em vez de duas, cópias dos genes dessa região. Um desses genes, o PMP22, codifica um
componente da mielina periférica. A quantidade aumentada do produto genético contribui para a desmielinização
característica dessa forma do distúrbio. Curiosamente, a deleção dessa mesma região produz uma doença distinta, a
neuropatia hereditária, com susceptibilidade à paralisia por pressão. Uma vez que uma redução (até 50%) ou um aumento
(até 150%) do produto genético produzem a doença, diz-se que esse gene exibe sensibilidade à dosagem. As substituições de
pares de bases no próprio PMP22 podem produzir ainda outra doença: a síndrome de Dejerine-Sottas, que se caracteriza
por fraqueza muscular distal, alterações sensoriais, atrofia muscular e aumento das raízes nervosas da coluna vertebral.

➔ Mutação do promotor
Outros tipos de mutações podem alterar a regulação da transcrição ou da tradução. Uma mutação do promotor pode
reduzir a afinidade da RNA polimerase com um sítio promotor, frequentemente resultando na redução da produção de
mRNA, diminuindo, assim, a produção de uma proteína. As mutações dos genes dos fatores de transcrição ou de sequências
intensificadoras podem ter resultados semelhantes.

➔ Mutações nos sítios de recomposição

As mutações também podem interferir na recomposição de íntrons à medida que o mRNA maduro é formado a partir do
transcrito primário do mRNA. As mutações nos sítios de recomposição, aquelas que ocorrem nos limites íntron-éxon, alteram
o sinal de junção necessário para a correta excisão de um íntron. As mutações nos sítios de junção (recomposição) podem
ocorrer na mesma sequência GT que define o sítio de junção 5’ (o sítio doador) ou na sequência AG que define o sítio de
junção 3’ (o sítio aceptor). Elas também podem ocorrer nas sequências que se situam nas proximidades dos sítios doador e
aceptor. Quando tais mutações ocorrem, a excisão muitas vezes é feita no interior do éxon seguinte, em um sítio de junção
localizado no éxon. Esses sítios de junção, cujas sequências de DNA diferem ligeiramente daquelas dos sítios de junção
normais, normalmente não são utilizados, permanecendo ocultos dentro do éxon. Desse modo, eles são denominados sítios
de junção ocultos. O uso de um sítio oculto para a junção resulta na deleção parcial de um éxon ou, em outros casos, na
deleção de um éxon inteiro.

➔ Inserção de elementos móveis

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Diversos tipos de sequências de DNA são capazes de propagar cópias de si mesmas; então, essas cópias são inseridas em
outras localizações nos cromossomos; os exemplos incluem as repetições LINE e Alu. Essas inserções podem provocar
mutações frameshift. A inserção de elementos móveis já foi relacionada com casos isolados de neurofibromatose do tipo 1,
distrofia muscular de Duchenne, β-talassemia, câncer de mama familial, polipose familial (câncer de cólon) e hemofilia A e B
(distúrbios da coagulação) em seres humanos.

➔ Repetição expandida de DNA em tandem

O último tipo de mutação a ser considerado aqui afeta as sequências de DNA repetidas em tandem que ocorrem no
interior ou próximo a certos genes relacionados a doenças. As unidades repetidas geralmente têm 3 pb de comprimento, de
modo que um exemplo típico seria CAGCAGCAG. Uma pessoa normal possui um número relativamente pequeno dessas
repetições em tandem (p. ex., 10 a 30 elementos CAG consecutivos) em uma localização cromossômica específica.
Ocasionalmente, o número de repetições aumenta durante a meiose ou possivelmente durante o desenvolvimento fetal
precoce, de modo que um neonato poderá ter centenas ou mesmo milhares de repetições em tandem. Quando isso acontece
em certas regiões do genoma, provoca doença genética. Assim como em outras mutações, essas repetições expandidas
podem ser transmitidas para a prole do paciente. Mais de 20 doenças genéticas são reconhecidamente provocadas por
repetições expandidas.

As anomalias múltiplas do recém-nascido constituem as síndromes malformativas, sequências e associações.

Associação constitui um quadro clínico composto por anomalias que ocorrem em conjunto com maior frequência do que
a esperada ao acaso, sem etiologia definida, e com baixa consistência entre os indivíduos afetados. Em geral, são
denominadas pelos acrômios dos sistemas afetados, pode-se citar:
➔ VACTERR: Anomalias vertebrais, atresia anal, defeito cardíaco, fístula traqueo-esofágica, anomalias renais e radiais
➔ Holt-Oram: cardiopatias com modificações nos membros e palmas da mão
➔ Anemia de Fanconi: pancitopenia, genitais hipoplásicos, pés planos, sindactilia nos pés, entre outros
➔ Síndrome de Nager: fenda labial e/ou fenda palatina e hipoplasia malar
➔ Trombocitopenia: trombocitopenia, anemia e reação leucemóide
Sequências são quadros malformativos decorrentes de um único defeito. Em geral, são consideradas anomalias isoladas.
Podem ser citadas:
➔ Onfalocele - Síndrome de Beckwith-Wiedman
➔ Gastrosquise
➔ Extrofia de bexiga e coacla - Complexo OEIS (onfalocele, extrofia de bexiga e/ou coacla e espinha bífida)
➔ Focomelia - Síndrome de Roberts

SÍNDROMES MALFORMATIVAS DE CAUSA MONOGÊNICA

Geralmente apresentam um fenótipo específico e nem sempre há atraso no desenvolvimento. São causadas por mutações
em um único gene e são classificadas de acordo com a localização do gene, em doenças autossômicas ou ligadas ao X.
Quando as alterações fenotípicas são produzidas pela dose única de determinado gene, são denominadas dominantes.
Quando os fenótipos requerem doses dupla de determinado gene, são chamados de recessivos.
As síndromes de origem gênica de padrão não mendeliano são descritas por meio do mosaicismo, imprinting genômico,
dissomia uniparental, repetição instável de nucleotídeos e herança mitocondrial.
Mosaicismo é descrito como a presença em um indivíduo ou em um tecido de pelo menos duas linhagens celulares que
diferem geneticamente, mas que são derivadas de um único zigoto. O mosaicismo pode ser somático ou de linhagem celular
germinativa.
Imprinting ou impressão genômica consiste na expressão de um gene dependente de sua origem parental, ou seja, a
expressão do gene é diferente se ele foi herdado no cromossomo paterno ou materno. Síndromes que apresentam esse
mecanismo:
➔ Síndrome de Prader-Willi
➔ Síndrome de Angelman
➔ Síndrome de Silver-Russell
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➔ Síndrome de Beckwith-Wiedemann
Antecipação genética, no geral, apresentam unidades repetidas de três ou mais nucleotídeos de forma adjacente.
Quando o gene é passado de uma geração à outra, o número de repetições pode aumentar além do limite polimórfico normal,
levando a anomalias de expressão do gene. A antecipação consiste no mecanismo básico de algumas doenças monogênicas
como:
➔ Síndrome do X frágil
➔ Coreia de Huntington
➔ Distrofia muscular de Steinert
➔ Ataxias espinocerebelares
Doenças de herança mitocondrial são causadas por mutações em genes do DNA mitocondrial. As manifestações clínicas
sempre envolvem o sistema nervoso e o muscular. A herança é materna e o quadro clínico pode ser extremamente variável
devido a heteroplasmia, distribuição aleatória das mitocôndrias dentro das células.
Dissomia uniparental é quando o paciente apresenta o par de cromossomos homólogos herdados de um único genitor.
Pode ocorrer por correção de um feto originalmente trissômico.
Se a hipótese diagnóstico envolver uma síndrome monogênica, a identificação da mutação pode confirmar o diagnóstico,
além de determinar o seguimento clínico, o aconselhamento genético e a determinação do risco reprodutivo familiar, além de
possibilitar o planejamento reprodutivo, incluindo o diagnóstico pré-implantacional a partir de métodos de fertilização
assistida. Quando a síndrome apresentar um gene conhecido, pode-se realizar o sequenciamento gênico.

ALTERAÇÕES EPIGENÉTICAS
O mecanismo epigenético pode ser definido como fenótipo estavelmente herdado, resultando em alterações em um
cromossomo sem alterações na sequência do DNA. A epigenética diz respeito a alterações do DNA que não modificam sua
sequência, mas afetam a atividade de um ou mais genes. Padrões epigenéticos, essenciais para o controle da expressão
gênica, são estabelecidos por uma série de mecanismos: metilação de DNA e modificações de proteínas histonas
influenciando a arquitetura da cromatina dentro dos núcleos celulares.
A alteração desses mecanismos de controle está associada a uma variedade de doenças com manifestações
endocrinológicas, neurológicas, alterações no crescimento de determinados tecidos e defeitos congênitos estruturais.
Existem evidências da interação entre o ambiente e as modificações epigenéticas. Alguns trabalhos mostram que hábitos
alimentares maternos podem influenciar tais mecanismos epigenéticos.
As modificações epigenéticas permanecem à medida que as células se dividem e, em alguns casos, podem ser herdadas ao
longo de gerações. Isso significa que alterações epigenéticas podem ser transferidas de célula-mãe para célula-filha.
Influências ambientais, como a dieta ou a exposição a poluentes, podem impactar no epigenoma e alterar o fenótipo de
um indivíduo (característica observável do organismo).
As mudanças epigenéticas determinam se os genes estão ativos ou não e influenciam a produção de proteínas nas células,
garantindo que apenas as proteínas necessárias sejam produzidas. Proteínas que promovem o crescimento ósseo, por
exemplo, não são produzidas nas células dos músculos. Os padrões de modificação epigenética variam entre os indivíduos,
nos diferentes tecidos de um indivíduo e até nas diferentes células.
Erros no processo epigenético, como modificar o gene errado ou deixar de adicionar um composto a um gene, podem levar
a uma atividade anormal do gene ou à sua inatividade, podendo causar distúrbios genéticos. Condições como câncer,
distúrbios metabólicos e distúrbios degenerativos estão relacionados a erros epigenéticos.
Epigenética é definida como o estudo das alterações na expressão gênica ou fenotípica causadas por outros mecanismos
além da variação nas sequências de DNA. Exemplos de alterações epigenéticas incluem metilação, modificação de histona e
microRNAs que se ligam ao mRNA. A metilação de uma região promotora do gene, juntamente com a hipoacetilação de
histonas, está associada à condensação da cromatina, que inibe a ligação dos fatores de transcrição ao promotor.
Consequentemente, a expressão do gene (isto é, a transcrição para mRNA) é reduzida. A metilação e a modificação de
histonas estão envolvidas nos processos de imprinting genômico e de inativação do X. As alterações epigenéticas podem
levar a pessoas com as mesmas sequências de DNA (isto é, gêmeos idênticos) a terem perfis de doença bem diferentes.
Compreende um conjunto de mecanismos que promovem a regulação da expressão gênica a nível transcricional através
de modificações químicas no DNA e na cromatina, como metilação, acetilação e fosforilação, que resultam na consequente
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mudança fenotípica do indivíduo sem, no entanto, ocorrer nenhuma alteração na sequência do DNA. Essas modificações
químicas no DNA são constantemente feitas e desfeitas durante toda a vida do indivíduo, exceto para marcações químicas
constitutivas que são herdadas geneticamente, visto que frequentemente os indivíduos entram em contato com agentes
promotores desses fenômenos durante a vida. Podem ser resultado de compostos químicos ambientais, drogas, estresse
materno ou alterações nutricionais.
O epigenoma está particularmente susceptível à desregulação por fatores ambientais durante a gestação,
desenvolvimento neonatal, puberdade e idade adulta. Evidências de estudos em animais indicam que a exposição a fatores
ambientais como radiação e outros agentes químicos e físicos, durante os períodos pré e pós-natal podem resultar numa
programação epigenética alterada e, por consequência, em um elevado risco de desenvolvimento de doenças.
Adicionalmente, tem sido especulado que erros epigenéticos poderiam ser os principais causadores de doenças humanas.

6. Caracterizar as principais síndromes cromossômicas.

As aneuploidias decorrentes de idade materna avançada estão principalmente relacionadas à não disjunção de
cromossomos durante a divisão do óvulo. O American College of Obstetrics and Gynecologists recomenda, para gestantes
com mais de 35 anos, a oferta de aconselhamento genético com especialista e a análise do cariótipo fetal (o qual pode ser
feito através da biópsia de vilo corial ou da amniocentese). A escolha do melhor momento para fazer a avaliação do cariótipo
fetal deve considerar a taxa de abortamento do primeiro trimestre nessas pacientes.

NUMÉRICAS
➔ Síndrome de Down - Trissomia do 21
A trissomia do 21 (cariótipo 47, XY,+21 ou 47, XX,+21) é encontrada em aproximadamente um a cada 800 a 1.000 nascidos
vivos, o que torna a aneuploidia autossômica mais comum compatível com a sobrevida a termo.
Embora exista uma variação considerável na aparência das pessoas com síndrome de Down, elas apresentam uma
constelação de características que ajudam no estabelecimento do diagnóstico clínico. As características faciais incluem
base nasal larga, fissuras palpebrais oblíquas para cima, orelhas pequenas, às vezes com dobras na borda superior e
achatamento maxilar e malar, dando à face um aspecto característico. Algumas dessas características levaram inicialmente
ao uso na literatura do termo “mongolismo”, mas essa expressão é inadequada e não é mais utilizada. As bochechas são
redondas e os cantos dos lábios são muitas vezes voltados para baixo. O pescoço é curto, com pele redundante na nuca,
especialmente nos recém-nascidos. A região occipital é plana e as mãos e os pés costumam ser largos e curtos.
Aproximadamente 50% das pessoas com a síndrome de Down apresentam uma prega de flexão única que cruza as
palmas das mãos (prega de flexão única anteriormente chamada prega “simiesca”, termo que atualmente é considerado
inadequado). A redução do tônus muscular (hipotonia) é uma característica altamente consistente, útil no estabelecimento
do diagnóstico. Nenhuma dessas características isoladas é diagnóstica, uma vez que todas são observadas na população
infantil em geral; é o conjunto delas que sugere o diagnóstico.
Diversos problemas clinicamente significativos ocorrem com maior frequência entre os bebês e crianças com a síndrome
de Down. Cerca de 3% dos bebês com síndrome de Down desenvolvem uma obstrução do duodeno ou atresia (fechamento
ou ausência) do esôfago, duodeno ou ânus. As infecções respiratórias são bastante comuns e o risco do desenvolvimento de
leucemia é 15 a 20 vezes mais elevado nesses pacientes do que na população em geral. O problema clínico mais significativo
é que aproximadamente 40% desses pacientes nascem com defeitos cardíacos estruturais. O mais frequente é um canal
atrioventricular (AV), um defeito em que os septos interatrial e interventricular não se fecham normalmente durante o
desenvolvimento fetal. Como resultado, ocorre fluxo sanguíneo do lado esquerdo para o lado direito do coração e, então,
para a circulação pulmonar, produzindo hipertensão pulmonar. Os defeitos do septo ventricular (VSDs) também são comuns.

➔ Síndrome de Edwards - Trissomia do 18

A trissomia do 18 (47,XY,+18), conhecida também como síndrome de Edwards, é a segunda trissomia autossômica em
frequência, com uma prevalência de cerca de um por 6.000 nascimentos. É, no entanto, muito mais comum na concepção e é
a anormalidade cromossômica mais encontrada entre os natimortos com malformações congênitas. Calcula-se que menos de
5% das gestações com trissomia 18 evoluam a termo.
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O fenótipo da síndrome de Edwards é tão perceptível quanto o da síndrome de Down, mas como é menos frequente, a
probabilidade de ser reconhecido clinicamente é menor. Os bebês com a trissomia do 18 apresentam deficiência de
crescimento (baixo peso para a idade gestacional), sinais faciais característicos e uma distinta anormalidade na mão, que
muitas vezes ajuda o clínico a fazer o diagnóstico inicial (Fig. 6-9). Anomalias menores de importância diagnóstica incluem
orelhas pequenas com hélices menos dobradas, boca pequena de difícil abertura, esterno curto e háluces (primeiros dedos
do pé) curtos. A maioria dos bebês com trissomia do 18 apresentam malformações congênitas maiores.
Outras malformações congênitas clinicamente significativas incluem a onfalocele (protrusão do intestino na região de
inserção do cordão umbilical), aplasia radial (ausência do osso rádio), hérnia diafragmática e ocasionalmente espinha bífida.
Aproximadamente 50% das crianças com trissomia do 18 morrem nas primeiras semanas de vida e apenas cerca de 5% a
8% sobrevivem até 12 meses de idade. Uma combinação de fatores, incluindo pneumonia por aspiração, predisposição a
infecções e apneia, e defeitos cardíacos congênitos são responsáveis pela taxa de mortalidade elevada.
Acentuadas deficiências de desenvolvimento são encontradas entre os pacientes com a trissomia do 18 que sobrevivem
até a infância. O atraso é muito mais significativo do que na síndrome de Down e a maioria das crianças não é capaz de
caminhar sem apoio.

➔ Síndrome de Patau - Trissomia do 13

A trissomia do 13 (47,XY,+13), também chamada de síndrome de Patau, é encontrada em cerca de um a cada 10.000
nascimentos. O padrão de malformações é bastante característico e geralmente permite sua identificação clínica. Consistem
primariamente em fendas orofaciais, microftalmia (olhos pequenos e mal formados) e polidactilia pós-axial. São também
frequentes as malformações do sistema nervoso central, assim como os defeitos cardíacos e as anormalidades renais.
Também pode haver aplasia cútis (um defeito na pele do couro cabeludo na região occipital posterior).

➔ Síndrome de Turner - Monossomia do X

O fenótipo associado a um único cromossomo X, (45,X). Pessoas com síndrome de Turner são do sexo feminino e
geralmente apresentam um fenótipo característico, incluindo de forma variável a presença de baixa estatura proporcional,
infantilismo sexual e disgenesia ovariana, além de um padrão de malformações maiores e menores. As características físicas
podem incluir face triangular, pavilhão auricular com rotação posterior e pescoço largo, “alado”. Além disso, o tórax é largo e
em forma de barril. Linfedema das mãos e pés é observado ao nascimento. Muitas bebês com a síndrome apresentam
doenças cardíacas congênitas, na maioria das vezes lesões obstrutivas do lado esquerdo do coração. Obstruções graves
podem ser corrigidas cirurgicamente. Aproximadamente 50% das mulheres com síndrome de Turner apresentam defeitos
renais estruturais, mas, geralmente, sem problemas clínicos. Frequentemente existe alguma redução na capacidade de
percepção espacial, mas a inteligência em geral é normal. Meninas portadoras da síndrome de Turner exibem baixa estatura
proporcional e não passam pelo estirão de crescimento. Sua estatura na maturidade é reduzida em aproximadamente 20 cm,
em média. A administração do hormônio do crescimento aumenta a estatura dessas meninas, o que, atualmente, tem sido
uma opção terapêutica para muitas famílias.
Na maioria das afetadas com síndrome de Turner, são observadas fitas de tecido conjuntivo no lugar dos ovários
(disgenesia gonadal). Na ausência de ovários normais, não desenvolvem características sexuais secundárias e a maioria das
mulheres com essa condição é infértil (5% a 10% apresentam desenvolvimento ovariano suficiente para entrar em menarca e
um pequeno número consegue ter filhos). As adolescentes com a síndrome de Turner são sempre tratadas com estrogênios
para promover o desenvolvimento de características sexuais secundárias. A dose é contínua, em nível reduzido, para manter
essas características e ajudar na prevenção da osteoporose.
O diagnóstico da síndrome é frequentemente estabelecido na criança recém-nascida, especialmente se houver um
alargamento perceptível do pescoço, associado a um defeito cardíaco. As características faciais são mais sutis do que nas
anormalidades autossômicas descritas anteriormente, mas o médico experiente pode muitas vezes diagnosticar a síndrome
de Turner com base em um ou mais dos sinais relacionados acima. Caso a síndrome de Turner não seja reconhecida na
infância, frequentemente será identificada mais tarde, em virtude da baixa estatura e/ou amenorreia.

➔ Síndrome de Klinefelter - Adição de um X no cromossomo sexual do sexo masculino, resulta em XXY

A síndrome associada a um cariótipo 47,XXY caracteriza a Síndrome de Klinefelter e é vista em aproximadamente 1/500 a
1/1.000 nascimentos do sexo masculino. Apesar de a síndrome de Klinefelter ser uma causa comum de hipogonadismo
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masculino primário, o fenótipo é menos notável do que o das síndromes descritas até agora. Os pacientes com a síndrome de
Klinefelter costumam ser mais altos do que a média, com braços e pernas desproporcionalmente longos. O exame clínico de
pacientes depois da puberdade revela testículos pequenos (com volumes inferiores a 10 mL), e a maioria dos pacientes é
estéril, como resultado da atrofia dos túbulos seminíferos. Os níveis de testosterona nos adolescentes e adultos são baixos.
A ginecomastia (desenvolvimento de mama) é vista em aproximadamente um terço dos homens afetados e leva a um maior
risco de câncer de mama, que pode ser reduzido com mastectomia (remoção da mama). Os pelos do corpo são
caracteristicamente esparsos depois da puberdade e a massa muscular costuma ser reduzida.
Além disso, existe uma predisposição para dificuldades de aprendizagem e uma redução no QI verbal. Apesar de a
inteligência estar geralmente na faixa normal, o QI está em média 10 a 15 pontos abaixo do índice dos irmãos dos afetados.
Devido à sutileza dos sinais clínicos, a síndrome de Klinefelter frequentemente não é identificada antes da puberdade e,
muitas vezes, é diagnosticada pela primeira vez nas clínicas de fertilidade.
Em cerca de 50% dos casos de síndrome de Klinefelter, o cromossomo X extra é derivado da mãe e a síndrome aumenta
de incidência com o aumento da idade materna.

➔ Cariótipo 47, XXX - Adição de um X no cromossomo sexual do sexo feminino

O cariótipo 47,XXX ocorre em aproximadamente 1/1.000 mulheres e, geralmente, tem consequências benignas. Raramente
são observadas anormalidades físicas maiores, mas essas mulheres às vezes apresentam esterilidade, irregularidade
menstrual ou deficiência intelectual leve. Como na síndrome de Klinefelter, o cariótipo 47,XXX é muitas vezes detectado nas
clínicas de fertilidade. Aproximadamente 90% dos casos resultam de não disjunção na gametogênese materna e, como nas
outras trissomias, sua incidência aumenta entre as filhas de mulheres mais velhas. Também podem ser encontradas mulheres
com quatro, cinco ou mais cromossomos X. Cada X adicional vem acompanhado de maior gravidade da deficiência intelectual
e de anormalidades físicas.

➔ Cariótipo 47, XYY

A última aneuploidia de cromossomos sexuais a ser discutida é a do cariótipo 47,XYY. Os homens com esse cariótipo
costumam ser mais altos do que a média e apresentam uma redução de 10 a 15 pontos percentuais no QI médio. Existe
evidências de um aumento de incidência de distúrbios de comportamento menores, como hiperatividade, déficit de atenção e
dificuldades de aprendizagem.

ESTRUTURAIS
➔ Síndrome de Wolf-Hirschhorn: monossomia do braço curto do cromossomo 4
➔ Síndrome de Cri-du-chat: deleção do braço curto do cromossomo 5
➔ Deleção 4p: restrição do crescimento, microcefalia, hipertelorismo ocular, estrabismo, epicanto, micrognatia,
assimetria do crânio, prega palmar única, pés tortos, hipospadia, criptorquia, hipotonia, convulsões, anomalias do
sistema nervoso e escoliose.
➔ Deleção 5p ou Síndrome do Miado de Gato: restrição do crescimento, microcefalia, hipertelorismo ocular, epicanto,
fendas palpebrais oblíquas descendentes, orelhas baixas, metacarpos encurtados, choro semelhante a miado de gato
e anomalias renais.
➔ Síndrome do X frágil/Síndrome de Martin-Bell: os indivíduos que contêm um sítio frágil (área suscetível à ocorrência de
quebras cromossômicas) no cromossomo X manifestam essa síndrome, que representa a principal causa de deficiência
mental hereditária. Além da deficiência mental, os homens afetados apresentam faces estreitas e alongadas, queixos
proeminentes, orelhas grandes e testículos aumentados.
➔ Tetrassomia 12p ou Síndrome do isocromossomo 12p: face grosseira, sobrancelha e cílios esparsos, fronte ampla, ptose
palpebral, hipertelorismo ocular, nariz com narinas antevertidas, filtro longo e proeminente, alopecia temporal,
mamilos supranumerários, duplicação de hálux, presença de hérnia diafragmática.

7. Identificar os métodos de rastreamento de cromossomopatias no período fetal.

O diagnóstico pré-natal é um dos principais objetivos do teste genético, e várias áreas importantes da tecnologia
evoluíram para fornecer esse serviço. O principal objetivo do diagnóstico pré-natal é dar às famílias em risco a informação
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necessária para que possam tomar decisões durante a gestação. Os benefícios em potencial do teste pré-natal incluem a
tranquilização das famílias em risco quando o resultado é normal, a informação sobre o risco para casais que na ausência de
tal informação não escolheriam iniciar uma gravidez, a possibilidade do casal se preparar psicologicamente para o
nascimento de um bebê afetado, a ajuda do profissional da saúde no planejamento do parto, o tratamento e os cuidados
com o bebê afetado, e o fornecimento da informação sobre riscos aos casais para os quais a interrupção da gestação é uma
opção.
Dada a controvérsia em torno da questão da interrupção da gestação, deve-se enfatizar que a maioria dos diagnósticos
pré-natais tem resultado de teste normal. Assim, a maior parte das famílias é confortada e uma pequena minoria enfrenta a
questão da interrupção ou não da gestação, considerando-se a legislação de cada país. Os métodos de diagnóstico pré-natal
podem ser divididos em dois tipos principais: análise de tecidos fetais (amniocentese, amostra de vilo corial, cordocentese e
diagnóstico genético pré-implantacional) e visualização do feto (ultrassonografia e ressonância magnética). A amniocentese
é considerada um método invasivo de diagnóstico pré-natal, em contraposição aos métodos não invasivos como a triagem de
soro materno e a visualização fetal.
Erros inatos de metabolismo, que geralmente são doenças autossômicas recessivas ou recessivas ligadas ao X, podem ser
diagnosticados por amniocentese ou AVC antes do nascimento caso o defeito metabólico específico seja expresso em
amniócitos ou tecido trofoblástico. Eles também podem ser diagnosticados antes do nascimento por métodos baseados na
análise do DNA, se a mutação causadora da doença puder ser identificada. A seguir lista-se alguns erros inatos do
metabolismo que podem ser diagnosticados por amniocentese ou AVC:
➔ Doença da urina do xarope de bordo
➔ Acidemia metilmalônica
➔ Deficiência de carboxilase múltipla
➔ Doença de armazenamento de glicogênio tipo 2
➔ Galactosemia
➔ Gangliosidose
➔ Mucopolissacaridose
➔ Doença de Tay-Sachs
➔ Síndrome de Lesch-Nyhan
➔ Síndrome de Zellweger

ULTRASSONOGRAFIA
Os parâmetros importantes revelados pela ultrassonografia incluem características da idade e do crescimento fetais;
existência ou não de anomalias congênitas; estado do ambiente uterino, inclusive volume de líquido amniótico; posição
placentária e fluxo sanguíneo umbilical; e suspeita de gravidez múltipla. Todos esses fatores são utilizados para determinar
as abordagens apropriadas para o cuidado da gravidez.
As malformações congênitas que podem ser determinadas por ultrassonografia incluem defeitos do tubo neural,
anencefalia e espinha bífida; defeitos na parede abdominal, como onfalocele e gastrosquise; e defeitos cardíacos e faciais,
que incluem fendas labial e/ou palatina.
A ultrassonografia também pode ser utilizada para a avaliação da síndrome de Down e algumas outras anomalias
relacionadas com cromossomos, por intermédio de um exame chamado de translucência nucal. Este exame envolve a medida
do espaço translucente na nuca do feto, onde há acúmulo de líquido na síndrome de Down e em algumas outras anomalias,
principalmente cardiopatias. O teste é realizado entre a décima primeira e a décima quarta semanas de gravidez. As
informações obtidas, combinadas com o exame de sangue materno e a idade da mãe, possibilitam uma estimativa de risco
para síndrome de Down. Assim, com base na estimativa de risco, a mulher pode decidir se deseja um teste invasivo, como a
amniocentese, que pode fornecer um diagnóstico definitivo.

➔ Translucência nucal
A translucência nucal é um teste de rastreio de risco gestacional para cromossomopatias (trissomias do 21, 18 e 13). Por
meio de medida do subcutâneo da nuca do feto, entre 11 e 14 semanas de idade gestacional (comprimento cabeça-nádega: 45
mm a 84 mm), pode-se selecionar pacientes para exames invasivos, como a biópsia de vilosidades coriônicas (BVC) ou
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amniocentese, com base na correlação da espessura nucal aumentada e trissomias. Dados sobre valor preditivo positivo
para trissomias do 13, 18 e 21, calculados em função da medida da translucência nucal, podem ser obtidos na Tabela 3. Além
das trissomias, pode-se rastrear também síndrome de Turner, triploidia e outras anomalias cromossômicas. Uma série de
anormalidades fetais, como defeitos cardíacos, hérnia diafragmática, onfalocele, malformações esqueléticas, anomalias
renais, uropatia obstrutiva e diversas doenças gênicas, já foi descrita em associação com translucência nucal aumentada em
fetos com cariótipo normal.

Nos fetos normais, a mediana e o percentil 95 da TN para um CCN de 45 mm são 1,2 e 2,1 mm, respectivamente; os
mesmos parâmetros para um CCN de 84 mm são 1,9 e 2,7 mm. Com base nos estudos disponíveis até o presente momento,
pode-se concluir que, nos fetos euploides, a prevalência de anormalidades fetais e desfechos gestacionais adversos aumenta
exponencialmente com a espessura da TN a partir de 3,5 mm.
Entretanto, uma vez descartada a cromossomopatia, e que o feto não apresenta alterações morfológicas em torno de 20 a
22 semanas, o risco de um desfecho perinatal adverso ou atraso de desenvolvimento neuropsicomotor não está
significativamente aumentado.
Entre os marcadores ultrassonográficos que vêm sendo descritos para identificação de gestações em risco para
cromossomopatia, encontra-se a medida do osso nasal, havendo descrição de hipoplasia do osso nasal em fetos com
síndrome de Down. No primeiro trimestre, o osso nasal é visível à ultrassonografia como uma linha mais espessa paralela à
pele como um “sinal de igual” em uma imagem de perfil fetal, no mesmo período da medida da translucência nucal. Em fetos
com síndrome de Down, o osso nasal está ausente em 70% dos casos. O melhor desempenho resulta da combinação da
idade materna, rastreamento ultrassonográfico e triagem sérica de primeiro trimestre.

DOPPLERFLUXOMETRIA DO DUCTO VENOSO

Ainda dentro do rastreamento de cromossomopatias, durante o primeiro trimestre, atualmente tem sido descrito o papel
da Dopplerfluxometria do ducto venoso (DV).
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O ducto venoso é um pequeno vaso que aparece no embrião humano em torno do 30° dia de vida, ou com 6,5 mm de
comprimento crânio-nádega. Trata-se de uma derivação que direciona o sangue bem oxigenado da veia umbilical para a veia
cava inferior, chegando à circulação coronária e cerebral por meio de um fluxo preferencial do sangue através do forame oval
para o átrio esquerdo. O fluxo anormal no ducto venoso, no período de 11-13 semanas, está associado com anomalias
cromossômicas, malformações cardíacas e desfecho desfavorável da gestação.
A avaliação do Doppler do ducto venoso é útil como rastreamento de anomalias cromossômicas e pode reduzir as taxas
de falso positivo, quando associada à translucência nucal. Demonstraram ainda que, em fetos cromossomicamente normais,
com aumento da translucência nucal, a avaliação do ducto venoso pode aumentar a capacidade preditiva para detecção de
defeitos cardíacos maiores.

ECOGRAFIA ENTRE 11 E 14 SEMANAS

Além de alterações na medida da translucência nucal, da presença ou ausência do osso nasal e da avaliação do ducto
venoso, uma ampla variedade de outras anomalias congênitas pode ser diagnosticada pela ecografia entre 11 e 14 semanas
de gestação, incluindo defeitos do sistema nervoso central, coração, parede abdominal, trato urinário e esqueleto. Muitas
dessas alterações podem ser detectadas pela via transabdominal e, quando necessário, pela via transvaginal.
Dentre os defeitos mais frequentes estão higroma cístico acompanhado ou não de hidropisia, acrania, encefalocele,
holoprosencefalia, síndrome de Dandy-Walker, ectopia cordis, defeito septal, onfalocele, gastrosquise, megabexiga (VUP),
rins multicísticos, pé torto congênito e algumas displasias esqueléticas, principalmente as letais, nas quais o encurtamento
dos ossos longos se torna evidente a partir da 11° semana, além disso, a desproporção entre tronco e membros, a falta de
movimento dos membros e a falta de mineralização são achados que auxiliam o diagnóstico.
Um conhecimento profundo das etapas ecográficas do desenvolvimento fetal normal é imprescindível para evitar
armadilhas em potencial, que levam a resultados falsos positivos. Exemplos clássicos são a hérnia fisiológica e o
rombencéfalo confundidos, respectivamente, com onfalocele e holoprosencefalia (ventrículo único). No exemplo específico
da onfalocele, este diagnóstico não deverá ser firmado antes de 12 semanas de gestação ou com um CCN inferior a 45 mm, a
menos que a massa identificada na parede abdominal anterior seja maior que 7 mm ou contenha fígado ou estômago.
➔ Ângulo frontal maxilofacial
Perfil plano é uma das características dos fetos portadores da trissomia do 21, como já mencionado. Essa característica
decorre da hipoplasia maxilar e nasal presentes em fetos portadores dessa síndrome. Estudo ecográfico realizado em fetos
entre a 11° e a 13° semana e seis dias de gestação demonstrou que o comprimento maxilar em fetos portadores da trissomia
do 21 é mais curto do que o de fetos cromossomicamente normais.

BIÓPSIA DE VILO CORIAL

Consiste na retirada de fragmentos da placenta em formação para a análise de cariótipo. O período ideal para a
realização é entre 11 e 14 semanas de gestação. O método consiste na introdução de uma agulha do tipo espinhal, calibre 18
a 20. O cariótipo pode ser obtido entre 24 e 48 horas e o diagnóstico final é obtido em torno de 1 a 10 dias.
A coleta de amostra de vilo corial (AVC), outra técnica invasiva de diagnóstico pré-natal muito utilizada, é realizada
aspirando-se tecido trofoblástico fetal (vilo corial) por via transcervical ou transabdominal.

AMNIOCENTESE GENÉTICA
É a punção de líquido amniótico para análise genética fetal, principalmente do cariótipo com bandas G. A punção é
realizada entre 16 a 18 semanas de gestação. O teste utilizado rastreia alterações nos principais 5 cromossomos que podem
causar síndromes, o X, Y, 21, 13 e 18.
O próprio líquido é analisado para fatores bioquímicos, como AFP e acetilcolinesterase. Além disso, células fetais soltas no
líquido amniótico podem ser coletadas e utilizadas para a cariotipagem de metástases e outras análises genéticas.
Infelizmente, as células coletadas não se dividem rapidamente; portanto, têm de ser estabelecidas culturas celulares
contendo mitógenos para fornecer células e metástases suficientes para a análise.
Entre 20 e 30 mL de líquido amniótico são retirados; esse líquido contém células vivas (amniócitos) liberadas pelo feto. Os
amniócitos são cultivados para aumentar seu número (um procedimento que requer até sete dias) e são realizados estudos
 Ana Paula Deluca - T11
citogenéticos convencionais. Além disso, essas células podem ser utilizadas para testes bioquímicos ou também para
diagnóstico genético molecular de qualquer doença genética para a qual o teste da mutação esteja disponível.

CORDOCENTESE
A amostragem percutânea de sangue do cordão umbilical (PUBS, ou cordocentese) é um método de coleta direta de
sangue fetal e é usado para obter uma amostra para análise citogenética ou hematológica rápida e para confirmação de
mosaicismo.

ANÁLISE DA CONCENTRAÇÃO SÉRICA DE ALFA FETOPROTEÍNA

A AFP é produzida normalmente pelo fígado fetal e atinge seu valor máximo em aproximadamente 14 semanas, quando
“extravasa” para a circulação materna via placenta. Assim, as concentrações de AFP aumentam no soro materno durante o
segundo trimestre e, então, começam a declinar de modo constante após a trigésima semana de gestação.
Em casos de defeito do tubo neural e outras anomalias graves, incluindo onfalocele, gastrosquise, extrofia da bexiga,
síndrome da banda amniótica, teratoma sacrococcígeo e atresia intestinal, os níveis de AFP aumentam no líquido amniótico e
no soro materno.
Em outros casos, as concentrações de AFP diminuem, como na síndrome de Down, na trissomia do 18, nas anomalias dos
cromossomos sexuais e na triploidia.
As medidas de AFP combinadas com outros marcadores do segundo trimestre (ex., gonadotrofina coriônica humana,
estriol não conjugado e inibina A) podem aumentar a taxa de detecção de defeitos congênitos. Como esses exames são de
“rastreamento” e não são definitivos para um diagnóstico, os resultados positivos exigem confirmação adicional por técnicas
invasivas, como a amniocentese.
Níveis de α-fetoproteína no soro materno (MSAFP) em mães com fetos normais, com fetos com síndrome de Down e com
espinha bífida aberta. O nível de MSAFP é um pouco menor quando o feto tem síndrome de Down e é substancialmente
elevado quando o feto tem espinha bífida aberta.

RASTREAMENTO PRÉ-NATAL NÃO INVASIVO

Atualmente é possível isolar células fetais e DNA do sangue materno para detectar anormalidades genéticas. As células
fetais atravessam a barreira placentária começando em 4 a 6 semanas após a concepção e podem ser analisadas por
 Ana Paula Deluca - T11
técnicas de hibridização in situ por fluorescência (FISH) e reação em cadeia da polimerase (PCR). No entanto, isolar um
número suficiente dessas células do sangue da gestante tem sido difícil. Mais recentemente, os investigadores concentraram-
se na obtenção de fragmentos circulantes de DNA livre de células (cfDNA) originários de trofoblastos placentários
submetidos a apoptose. Este cfDNA representa de 5 a 50% de todo o DNA livre de célula no plasma materno e pode ser
isolado e sequenciado, resultando em sequências completas do genoma fetal.
Consequentemente, o teste tem especificidade e valor preditivo maiores para a detecção de aneuploidia (trissomias do 13,
do 18 e do 21) do que o rastreamento padrão.
Atualmente, o teste é usado apenas para rastreamento, de modo que um resultado positivo é, então, confirmado por
amostragem das vilosidades coriônicas ou amniocentese. No entanto, muitos investigadores acreditam que o teste acabará
substituindo esses procedimentos invasivos.

CARIÓTIPO FETAL
O estudo citogenético do feto por meio do cariótipo fetal pode ser obtido a partir de aminiócitos cultivados ou por estudo
direto ou após cultivo das vilosidades coriônicas. Permite a identificação de anormalidades cromossômicas numéricas ou
estruturais. A frequência de cromossomopatias é elevada na espécie humana, sendo detectadas em 0,5% dos recém-
nascidos, 5% dos natimortos e 50% dos abortos.

FISH - TÉCNICA DE CITOGENÉTICA MOLECULAR

Ela permite que sequências de DNA sejam detectadas em metáfases ou em núcleos interfásicos na própria lâmina. Isto é,
não há extração de DNA, ele é estudado diretamente no núcleo ou no cromossomo. Tanto o DNA alvo como a sonda
marcada com material fluorescente são desnaturados (a dupla hélice abre-se com o calor). A sonda e o DNA alvo hibridizam-
se. Com um microscópio de fluorescência e filtros adequados pode-se visualizar as sequências marcadas e hibridizadas. A
grande vantagem desta técnica é que em 24 a 48 horas pode-se obter um diagnóstico preliminar de algumas
cromossomopatias, como trissomias do 13, 18 e 21, bem como de cromossomos sexuais. A detecção dessas alterações apenas
abrange 90% das cromossomopatias.

PCR - REAÇÃO EM CADEIA DA POLIMERASE

A PCR pode ser utilizada como um método molecular alternativo para detecção das cromossomopatias mais comuns (13,
18, 21 e cromossomos sexuais), baseada em uma técnica amplamente difundida da PCR, na qual pela amplificação de
pequenas sequências de DNA (STR) pode-se obter o diagnóstico de uma alteração quantitativa no material em algumas
horas. A interpretação da quantificação dos alelos se dá por meio de um software, no qual picos gráficos representam os
alelos (dois picos equivalem a 2 alelos normais = 1:1 e três picos indicam uma trissomia = 2:1).

CGH - HIBRIDAÇÃO GENÔMICA COMPARATIVA

Outra técnica molecular, também utilizada para a detecção de cromossomopatias, é a CGH, na qual todo o genoma do
paciente hibridiza-se com o genoma teste numa única reação. Recentemente foi descrita a possibilidade de diagnosticar
aneuploidias e determinar o sexo fetal em líquido amniótico sem células, analisando-se o DNA livre no sobrenadante, através
de microarrays para CGH.

Tanto FISH, como PCR e CGH são considerados testes de detecção rápida de aneuploidias (RAD), que se por um lado
podem aliviar (ou não) a gestante, por outro devem ser confirmados posteriormente com a análise do cariótipo tradicional.
Este ainda é considerado o teste padrão ouro para detecção de aberrações cromossômicas. Os testes rápidos não detectam
alterações estruturais (balanceadas ou não), nem mosaicismos e podem falhar (falsos negativos) em 1% dos casos.

As diversas técnicas de investigação molecular são úteis no DPN de doenças gênicas, especialmente aquelas que não
apresentam outros meios diagnósticos como síndrome do X frágil, anemia falciforme e fibrose cística. No caso de doenças em
que é possível uma análise bioquímica, como na maioria dos erros inatos do metabolismo, por exemplo, a análise molecular
auxilia na confirmação do diagnóstico bioquímico. Em casos em que há suspeita de pseudodeficiência de um EIM, a análise
molecular deve acompanhar a análise bioquímica.
 Ana Paula Deluca - T11
A aplicação das técnicas de biologia molecular ao diagnóstico pré-natal requer o conhecimento prévio das mutações
presentes na família. Na maioria das doenças genéticas, as mutações são raras e a falta de informação sobre a mutação
presente em um ou ambos os pais pode impedir a realização do teste, ou indicar a utilização de análise de ligação pela
análise de marcadores intragênicos ou próximos ao gene em questão. Potencialmente, todas as doenças gênicas, cuja
mutação é conhecida, podem ser detectadas em material fetal. Alguns testes moleculares são oferecidos em laboratórios
brasileiros e outros estão disponíveis apenas em laboratórios do exterior. É muito importante que, antes de oferecer
diagnóstico pré-natal para um casal por meio de um teste molecular, considere-se a viabilidade de realizar os exames e os
custos envolvidos, assim como o que vai ser feito com resultado.

EXAMES ESPECÍFICOS EM GENÉTICA MÉDICA

➔ MLPA
➔ Teste de metilação
➔ Painel de genes
➔ Teste do exoma
➔ Técnicas especiais de citogenética e biologia molecular, envolvendo a análise de DNA

TRATAMENTO DO FETO
Uma meta potencial do diagnóstico pré-natal é o tratamento do concepto afetado. Embora atualmente isto não seja
possível para a maioria das doenças, alguns exemplos podem ser citados, sendo muitos dos procedimentos ainda
experimentais.
Duas das formas mais bem estabelecidas de intervenção no útero são os tratamentos para erros inatos raros de
metabolismo e para deficiências hormonais. Um importante exemplo de doença bioquímica tratável é a deficiência de
carboxilases múltiplas responsivas à biotina, uma doença autossômica recessiva que pode ser diagnosticada por
amniocentese. Em um relato de caso, a administração oral de biotina para a mãe foi iniciada com 23 semanas de gestação e
resultou no nascimento de um bebê normal.
A HAC é um segundo exemplo de doença para a qual o tratamento intra uterino tem sido bem-sucedido após o
diagnóstico pré-natal. Devido à secreção excessiva de androgênio pelas glândulas suprarrenais aumentadas, fetos do sexo
feminino com HAC se tornam masculinizados. A administração de dexametasona à mãe começando com 10 semanas pós-
LMP reduz ou previne essa masculinização.
O tratamento cirúrgico de fetos, principalmente para doenças envolvendo obstrução do trato urinário, tem apresentado
um sucesso razoável. A correção cirúrgica de hérnia diafragmática com 20 semanas de gestação também tem sido tentada,
mas os resultados ainda são desanimadores e essa abordagem vem sendo abandonada. Estudos clínicos mostraram que o
fechamento cirúrgico da mielomeningocele (espinha bífida) com aproximadamente 26 semanas de gestação ajuda a restaurar
o fluxo normal de líquido cerebroespinhal (cefalorraquidiano) e pode reduzir a hidrocefalia. No entanto, o procedimento
também aumenta a probabilidade de nascimento prematuro e complicações maternas. Um sucesso relativo também tem sido
obtido com o transplante de células-tronco hematopoéticas em fetos com imunodeficiência combinada grave ligada ao X.
 Ana Paula Deluca - T11
Como vimos, a identificação de genes causadores de doenças fornece oportunidades para melhor compreensão e
diagnóstico de muitas doenças. A identificação de tais genes também leva à possibilidade de alteração genética das células
de indivíduos afetados (terapia gênica).

8. Compreender a importância do vínculo médico-família durante a gestação.

O acolhimento durante o pré-natal pode ser realizado de várias formas, dentre elas, pode-se citar a atenção voltada para
escutar as queixas da gestante, seus anseios, suas preocupações esclarecendo os mitos que ela cria em torno da fase que
vive. Outro fator relevante é estimular a participação do (a) acompanhante durante as consultas do pré-natal, no trabalho de
parto, no parto e pós-parto, o diálogo presente em um pré-natal humanizado possibilita a criação de um elo entre
profissionais de saúde e gestantes.
O acolhimento ocorre quando a equipe de saúde assume uma postura de escuta e de compromisso em oferecer respostas
às necessidades de saúde trazidas pelos usuários. O acolhimento na saúde da mulher é uma ferramenta para promover a
escuta e o esclarecimento de dúvidas, o respeito à privacidade e a individualidade no pré-natal e parto, que são questões
ainda pendentes no cuidado. Evidenciou-se que outras atitudes simples também estão associadas ao vínculo com o
profissional, como o fato de ser reconhecida na comunidade e ser chamada pelo nome, dispor-se a entendê-la como pessoa,
participar de decisões de maneira informal; enfim, maneiras simples de acolher fazem uma grande diferença, não sendo
preciso envolver grandes tecnologias.
O vínculo foi associado à amizade, demonstrando a horizontalidade entre os envolvidos, confiança em compartilhar
informações sigilosas e acima de tudo, segurança no cuidado durante o pré-natal. Pode-se evidenciar ainda, que em uma
narrativa de uma usuária o vínculo foi também associado ao respeito pelo profissional.
A gravidez trata-se de um período de crise pelo qual perpassam pontos conflitivos de decisões e crescimento emocional,
determinantes do estado de saúde ou de doença mental da mulher e da família que vivencia esse momento. Refere ainda que
a maternidade toca no âmago das matrizes vinculares da mulher e altera significativamente os padrões interacionais com a
família de origem.
O médico deve acolher a gestante diante das dúvidas que surgirem quanto a gerar um bebê, de se tornar mãe e de
desempenhar esse novo papel de forma adequada. O médico deve reconhecer as condições emocionais dessa gestação, ou
seja, o contexto que essa gravidez ocorreu e as repercussões dela.
Deve-se estabelecer uma relação de confiança e respeito mútuo. Ao longo da gestação percebe-se algumas ansiedades
típicas:
• No primeiro trimestre a ambivalência (querer e não querer a gravidez), o medo de abortar, oscilações de humor,
primeira modificações corporais e desconfortos.
• No segundo trimestre a ansiedade, alteração no desejo e desempenho sexual, a percepção dos movimentos fetais e seu
impacto.
• No terceiro trimestre a ansiedade intensificada com a proximidade do parto, os temores em relação ao parto e aumento
das queixas físicas.
Para o parto é importante o preparo ao longo do pré-natal, saber sobre seus temores, orientar a gestante sobre as
técnicas de controle da dor, fortalecer na gestante a capacidade de dar a luz (a frustração por não ter tido um ‘’parto ideal’’
pode interferir no vínculo com o bebê), descrever qual será a sala do parto e incentivar a gestante a conhecê-la, acolher o
desejo de que o marido ou algum familiar a acompanhe no parto (avaliando e orientando essa participação) e acolher a
criança no nascimento.
A Rede Cegonha é uma estratégia lançada em 2011 pelo governo federal para proporcionar às mulheres saúde, qualidade
de vida e bem estar durante a gestação, parto, pós-parto e o desenvolvimento da criança até os dois primeiros anos de vida.
Tem o objetivo de reduzir a mortalidade materna e infantil e garantir os direitos sexuais e reprodutivos de mulheres, homens,
jovens e adolescentes.
As expectativas da mulher grávida no que diz respeito a seu papel como mãe, pode induzir fantasias quanto à sua
identidade materna e também afetar seu estado emocional. Por isso, a gestação pode ser chamada de evento significativo do
desenvolvimento da mulher. A realidade dos movimentos fetais e das imagens ultrassonográficas proporciona dados
adicionais a serem acrescentados ao bebê imaginado. Ao receber a notícia de malformação, os pais podem desenvolver
sentimentos de rejeição, medo e muitas vezes, negação do problema. Esses sentimentos frente à notícia podem prejudicar o
vínculo mãe-bebê, e gerar um desestímulo, sendo prioritária a procura de ajuda.
 Ana Paula Deluca - T11
A relação mãe-bebê coloca a gestante em dois momentos: o primeiro, o choque pelo diagnóstico, levando a um
afastamento inicial, e o segundo, uma aproximação com esse feto após vivenciar momentos de negação e dúvidas. Impulsos
agressivos estão presentes, movidos também pela culpa. Frente a isto, a formação reativa é acionada para intensificar a
ligação mãe-bebê. Porém, acredita-se que está envolvida também uma capacidade de elaboração da situação que desprende
e libera energia psíquica para essa ligação.
É importante salientar também a necessidade de que a equipe interdisciplinar, seja capaz de perceber o momento de cada
paciente, bem como a reação desta observada frente ao diagnóstico, reconhecendo seus próprios sentimentos de raiva,
impotência e culpa, e sua disponibilidade em trabalhar esses aspectos, uma vez que é constantemente alvo de projeções dos
casais atendidos.

PLANO DE PARTO
É um documento elaborado pela gestante sobre suas preferências, desejos e expectativas com relação ao parto e ao
nascimento, incluindo alguns procedimentos dos profissionais. Normalmente, ela pode definir sobre os acompanhantes que
deseja que estejam presentes; as condições do ambiente em que será realizado o parto, como iluminação, música, realização
de fotos ou vídeos, entre outros; os métodos para alívio da dor; o tipo de alimentação ou bebidas que vai ingerir; a posição
de expulsão do bebê; quem corta o cordão umbilical, entre outras preferências.
A gestante pode elaborar o plano durante todo o pré-natal, tendo tempo para esclarecer dúvidas, dialogar com os
profissionais e ouvir a experiência de outras mulheres. Uma vez elaborado, ele deve ser impresso e entregue à equipe
perinatal da maternidade de referência. É importante a pactuação prévia com as maternidades de referência, para que ela
acolham e dialoguem com as gestantes sobre as preferências expressas, levando-se em consideração as condições para uma
resposta adequada, como a organização do local de assistência, às limitações (físicas e recursos) relativas à unidade, e a
disponibilidade de certos métodos e técnicas. A gestante também deve ser informada sobre a conduta em eventuais
situações de risco, nas quais o plano de parto pode não ser respeitado de maneira integral.

CÁLCULO DA IDADE GESTACIONAL E DATA PROVÁVEL DO PARTO

Atualmente, tanto para o cálculo da idade gestacional quanto para o cálculo da data provável do parto, utilizam-se
recursos computacionais ou mesmo os discos de cálculo rápido dessas duas variáveis. No entanto, na falta desses recursos,
esses parâmetros podem ser facilmente obtidos utilizando-se a regra de Naegele.
A regra de Naegele considera que a gravidez tenha duração média de 280 dias e, como dito, baseia-se na informação
fundamentada da DUM. A idade gestacional é calculada somando-se o número de dias decorridos entre a DUM e a data na
qual se quer avaliar essa idade. Dividindo-se esse número por 7, obtém-se a idade gestacional em semanas. Para o cálculo da
data provável do parto, soma-se 7 ao dia da DUM e 9 ao número referente ao mês em que ela ocorreu. Quando a DUM
ocorre entre abril e dezembro, para o cálculo do mês da data provável do parto, é preciso lembrar que o parto ocorrerá no
ano seguinte. Quando a DUM ocorre de janeiro a março, fica mais fácil diminuir em 3 o número correspondente ao mês de
sua ocorrência.