ARTIGO ARTICLE 513

O modelo de regressão linear misto para dados

longitudinais: uma aplicação na análise de dados
antropométricos desbalanceados

Mixed linear regression model for longitudinal

data: application to an unbalanced
anthropometric data set

Maria Arlene Fausto 1

Mariângela Carneiro 2
Carlos Mauricio de Figueiredo Antunes 2

Jorge Andrade Pinto 3

Enrico A. Colosimo 4

Abstract Introdução

1 Escola de Nutrição,
A longitudinal data set is characterized by a Os dados provenientes de estudos longitudinais
Universidade Federal de Ouro
Preto, Ouro Preto, Brasil.
time sequence of two or more observations from se caracterizam pela seqüência temporal de
2 Instituto de Ciências each individual. In cohort studies, these data are duas ou mais observações em cada indivíduo.
Biológicas, Universidade usually not balanced. A data set related to lon- Nos estudos de coorte, esses dados geralmente
Federal de Minas Gerais,
Belo Horizonte, Brasil.
gitudinal height measurements in children of apresentam estrutura desbalanceada. O desba-
3 Faculdade de Medicina, HIV-infected mothers was recorded at the univer- lanceamento é uma conseqüência natural do
Universidade Federal de sity hospital of the Federal University in Minas fato de as medidas obtidas em cada indivíduo
Minas Gerais, Belo Horizonte,
Brasil. Gerais, Brazil. The objective was to assess the ap- serem observadas em tempos diferentes. Além
4 Instituto de Ciências plication of the mixed effect model to this unbal- disso, nos estudos de coorte aberta, o tempo total
Exatas, Universidade Federal
anced data set. At six months of age, on average de observação nem sempre é igual para todos os
de Minas Gerais, Belo
Horizonte, Brasil. boys were 1.8cm taller than girls, and seroreverter indivíduos, no momento em que os dados vão
infants were 2.9cm taller than their HIV+ peers. ser analisados.
Correspondência
At 12 months of age, on average boys were 2.4cm Os dados longitudinais apresentam estrutura
E. A. Colosimo
Departamento de Estatística, taller than girls and seroreverter children were hierárquica, uma vez que as medidas repetidas
Instituto de Ciências Exatas, 3.5cm taller than HIV+ ones. In addition to de- são aninhadas dentro do indivíduo 1. Tal estru-
Universidade Federal de
scribing longitudinal height behavior, this model tura hierárquica faz com que possamos fazer a
Minas Gerais.
Av. Antonio Carlos 6627, also includes the growth rate estimation for this suposição de que as observações entre os indi-
Belo Horizonte, MG infant population by gender and group. víduos sejam independentes e que as aninhadas
31270-901, Brasil.
enricoc@[Link]
no indivíduo possuam a característica da depen-
Linear Models; Likelihood Functions; Anthro- dência com erros correlacionados. Essa suposi-
pometry; Growth ção de erros correlacionados exige a modelagem
da matriz de co-variância dos dados 1,2. A utili-
zação usual do modelo de regressão linear para
esses casos ignora tal correlação porque trata
as observações como independentes 3, obtendo
inferências menos confiáveis. Em particular, as
estimativas dos erros-padrão dos coeficientes do
modelo ficam viciadas 4,5. Um modelo estatístico
que permite analisar dados longitudinais des-
balanceados em estrutura hierárquica, incorpo-

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514 Fausto MA et al.

rando a dependência e a estrutura de correlação HIV DNA-PCR, pelo método Amplicor Roche ou
dos erros é o modelo linear de efeitos mistos ou RNA-PCR, pelo método NASBA Organon-Tekni-
modelo de efeitos aleatórios 6. ca, após duas semanas de vida; ou, persistência
Os modelos de efeitos aleatórios para dados de anticorpos anti-HIV, detectados pelos méto-
longitudinais permitem que os coeficientes da dos ELISA e Western Blot, após 18 meses de ida-
regressão variem entre os indivíduos. Esses mo- de; ou, desenvolvimento de condição clínica de-
delos têm dois componentes: um intra-individu- finidora de AIDS, em qualquer idade, de acordo
al (uma mudança longitudinal intra-individual com a classificação do Centers for Disease Con-
é descrita pelo modelo de regressão com um in- trol and Prevention dos Estados Unidos (CDC) 8.
tercepto e inclinação populacional) e outro entre Os critérios utilizados para o diagnóstico de so-
indivíduos (variação no intercepto e inclinação rorreversão foram a existência de duas amostras
individual). negativas para HIV DNA-PCR, pelo método Am-
O modelo de efeitos aleatórios permite não plicor Roche ou RNA-PCR, pelo método NASBA
somente descrever a tendência temporal levando Organon-Teknica, em qualquer idade, após as
em conta a correlação que existe entre medidas duas semanas de vida; ou dois testes sorológi-
sucessivas como também estimar a variação na cos anti-HIV (ELISA) negativos, realizados após
medida basal e a taxa de mudança ao longo do os seis meses de idade e com intervalo mínimo
tempo. No último modelo, as medidas dos indi- de dois meses, na ausência de condições clínicas
víduos não precisam ser igualmente espaçadas e definidoras de AIDS. O tempo mediano de se-
balanceadas e as análises podem ser conduzidas guimento dos sororrevertores foi de 14,3 meses,
com os dados de indivíduos que foram perdidos variando de 6,3 a 18,6 meses. O tempo mediano
de seguimento ou que apresentam ausência de de acompanhamento dos infectados foi de 15,2
informação em algum momento do estudo. meses, variando de 6,8 a 18,0 meses.
O uso de modelos de efeitos aleatórios é es- Ao utilizar o modelo de efeitos aleatórios, a
pecialmente adequado para dados em que a va- forma de codificar a variável tempo deve ser leva-
riabilidade entre os indivíduos é maior do que a da em consideração no momento de interpretar
variabilidade dentro do indivíduo, como é o caso os resultados provenientes do modelo. Uma das
das curvas de crescimento 7. Esse modelo assume alternativas para a codificação da variável iden-
que o padrão de crescimento ou de alteração na tificadora do tempo, utilizada neste estudo, é
resposta individual tem a mesma forma funcional aquela em que a medida basal tem o valor 0 (data
para todos os indivíduos, mas que os indivíduos do nascimento) e as demais medidas aumentam
podem apresentar comportamento longitudinal sucessivamente 9. Utilizando esse método, o in-
diferente. Isso faz com que cada indivíduo tenha tercepto representa a altura média das crianças
a sua própria curva de crescimento especificada no início do estudo.
pelos coeficientes da regressão 1. Os lactentes sororrevertores e infectados
Este artigo tem como objetivo demonstrar a contribuíram com 907 e 411 medidas de altura,
aplicação do modelo linear de efeitos mistos na respectivamente. As medidas antropométricas
análise de dados de crescimento de crianças. de altura foram obtidas em cada visita pelo pe-
diatra responsável pelo atendimento. A altura foi
aferida com régua antropométrica, em decúbito
Avaliação longitudinal do crescimento dorsal.
de lactentes nascidos de mães As co-variáveis incluídas nas análises estatís-
infectadas com o HIV-1 ticas foram: grupo (1 = HIV+; 0 = sororrevertor),
sexo (1 = masculino; 0 = feminino) e idade (me-
A avaliação longitudinal do crescimento foi re- ses). Entre os lactentes infectados, 47,6% eram
alizada com crianças nascidas de mulheres so- do sexo feminino e 78% apresentaram idade ges-
ropositivas para o HIV-1 (97 lactentes sororre- tacional maior ou igual a 36 semanas. Entre os
vertores e 42 lactentes vivendo com HIV/AIDS), sororrevertores, 45,4% eram do sexo feminino e
admitidas nos primeiros três meses de vida para todos apresentaram idade gestacional a termo.
acompanhamento clínico no Ambulatório de Altura média ao nascimento foi de 48,7 ± 1,4cm
AIDS Pediátrica, do Serviço de Doenças Infec- entre os sororrevertores e de 48,8 ± 2,9cm entre
ciosas e Parasitárias, do Hospital das Clínicas, da os infectados, nascidos a termo.
Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG).
A coorte aberta foi iniciada em junho de 1994 e
aprovada pelo Comitê Técnico Científico do Hos-
pital das Clínicas da UFMG. A infecção pelo HIV
foi determinada com base nos seguintes crité-
rios: existência de duas amostras positivas para

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 O MODELO DE REGRESSÃO LINEAR MISTO PARA DADOS DESBALANCEADOS 515

Modelo linear misto yij = b0 + b1x1ij + b2x2ij+ b3x3ij+b4 x2 3ij+z0i+eij, i = 1,

...,m, j = 1,..., ni, em que yij é a altura da criança i
A forma geral do modelo linear misto 10 é a se- na ocasião j, b0 é o intercepto, z0i é o intercepto
guinte: aleatório, b1 é o efeito atribuído ao sexo, b2 é o
yij= X’ijb + Z’ij zi +εij , i= 1,...,m, j= 1,..., ni, (1) efeito atribuído à infecção pelo HIV, b3 e b4 são
em que: yij é a resposta da i-ésima criança na os efeitos atribuídos ao polinomial de segundo
j-ésima ocasião, Xij é o vetor de dimensão p de grau da idade, e eij é o erro específico para cada
co-variáveis associado aos efeitos fixos b, Zij é o medida que define a quantidade que cada res-
vetor de dimensão q de co-variáveis associado posta se desvia da trajetória quadrática.
aos efeitos aleatórios zi e eij é o erro aleatório. A inclusão da inclinação aleatória faz com
Assume-se que zi tem distribuição normal com que o modelo anteriormente apresentado fique
média zero e matriz de variância e co-variância assim especificado:
D (α), independente de εij que tem distribuição yij = b0 + b1x1ij + b2x2ij+ b3x3ij+b4x23ij+z0i+ z3ix3ij+ eij
normal com média zero e variância σ2. em que: z3i permite que a altura de cada criança
No modelo linear de efeitos aleatórios, os possa ser diferente da média geral de crescimen-
coeficientes (b) da regressão são denominados to na ocasião j. Esses dois modelos são obtidos
efeitos fixos e o conjunto de variâncias e co-vari- valendo-se do modelo geral (1).
âncias (α), componentes da variância 11. Nas análises aqui apresentadas, a inclusão
Cada medida individual difere da média total de efeitos aleatórios na variável explicativa ida-
dos indivíduos em uma determinada quantidade de representa a heterogeneidade, entre e dentro
que é definida pelo erro aleatório. Esses erros são dos indivíduos, observada com a modificação da
independentes e são utilizados para a determi- idade. Dessa forma, com a inclusão dos efeitos
nação dos componentes da variância. A co-vari- aleatórios, ajusta-se o modelo por fatores não
ância é determinada pelos erros observados na medidos e obtêm-se estimativas mais precisas
estimativa da média intra-individual e apresen- do efeito da soroconversão sobre o crescimento.
tam a característica da dependência. A estimação dos efeitos fixos (b) e dos com-
Os efeitos aleatórios no intercepto repre- ponentes da variância (α) do modelo linear misto
sentam a heterogeneidade natural entre os in- pode ser feita por meio dos métodos de máxima
divíduos decorrente de fatores (genéticos ou verossimilhança e máxima verossimilhança res-
ambientais) não medidos 4,7. Contudo, parte da trita 13. O método de máxima verossimilhança,
variabilidade dos dados também pode ser pro- ao estimar a variância, assume que não existe er-
vocada por diferenças não medidas no nível das ro na estimativa da média e, conseqüentemente,
co-variáveis, entre os indivíduos e dentro dos in- subestima este termo. O método máxima veros-
divíduos 2. Quando isso acontece, é necessário similhança restrita produz estimativas não vicia-
incluir outro nível de aninhamento no modelo das da variância, removendo o vício que existe na
ou, em outras palavras, incluir efeitos aleatórios estimação da média 4.
em outra co-variável. Essa heterogeneidade no O modelo linear de efeitos mistos foi ajusta-
nível do indivíduo ou das co-variáveis representa do por máxima verossimilhança e máxima ve-
elemento confundidor, que foram omitidos por rossimilhança restrita, utilizando a função LME
serem desconhecidos ou por não terem sido ava- do S-Plus 2000 (Mathsoft Inc., Seattle, Estados
liados no estudo 12. Unidos) 14.
Usualmente, as co-variáveis incluídas no ve-
tor Z são dependentes do tempo e também fazem
parte do vetor X. Por exemplo, sexo é uma co-va- Etapas da análise
riável que não depende do tempo e, portanto,
deve ser incluído em X e não em Z. Por outro lado, As etapas envolvidas na análise de modelos de
contagem de linfócitos T CD4+ é uma co-variável efeitos aleatórios são as seguintes: análise ex-
dependente do tempo que é incluída em X e pode ploratória dos dados, ajuste do modelo (efeitos
ser incluída em Z. fixos e efeitos aleatórios) e avaliação da adequa-
No caso da situação de interesse, somente a co- ção do modelo (efeitos aleatórios e termos de
variável idade é dependente do tempo. Na análise interação) 9.
desse estudo foram utilizados dois modelos: um A análise exploratória dos dados tem como
com apenas o intercepto aleatório e o outro com objetivos avaliar descritivamente a correlação
o intercepto e uma inclinação aleatórios. A seguir entre as medidas repetidas (A correlação entre
são apresentados os detalhes desses modelos. as medidas sucessivas é igual? A correlação di-
O modelo estatístico com as co-variáveis de minui com o aumento do tempo?), a natureza
interesse e efeitos aleatórios apenas no intercep- da tendência temporal (É linear ou não linear?),
to é especificado por: a heterogeneidade dos dados (Existe variabilida-

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de entre as medidas ao longo do tempo? O au- de resposta que persiste por intermédio das me-
mento temporal da variabilidade dos dados tor- didas, em função do tempo 15.
na necessária a inclusão de efeitos aleatórios na A tendência temporal dos dados e o com-
inclinação do modelo?) e a presença de valores portamento longitudinal da altura dos lacten-
extremos (outliers). As ferramentas utilizadas na tes sororrevertores e infectados pelo HIV foram
análise exploratória são técnicas gráficas e des- avaliados por meio de análise gráfica. As curvas
critivas. de crescimento foram suavizadas pelo método
Quando os dados são balanceados (as me- Lowess 16.
didas são obtidas em tempos igualmente espa- A Figura 1 mostra que o crescimento da altura
çados), a análise exploratória pode ser feita por apresenta um comportamento não linear. Esse
meio da matriz de correlação dos dados (ava- comportamento torna necessário que o modelo
liação das correlações das medidas), de gráficos seja ajustado com um termo quadrático na va-
longitudinais de médias (avaliação da tendência riável idade. A distribuição dos dados também
temporal), medidas-resumo e análise gráfica da mostra que alguns lactentes são maiores ao nas-
média dos resíduos obtidos com regressão linear cimento do que os outros, tornando necessária a
ajustada por mínimos quadrados (avaliação da inclusão do intercepto aleatório.
heterogeneidade) e gráficos de perfis (identifi- A Figura 2 mostra que, ao longo do tempo, os
cação de valores extremos). Quando se trabalha lactentes sororrevertores parecem ser maiores do
com dados temporalmente desbalanceados (as que os infectados.
medidas são obtidas em tempos diferentes), a A Figura 3 mostra que os meninos parecem
análise exploratória dos dados para avaliar a ten- ser maiores do que as meninas.
dência temporal e a heterogeneidade dos dados
pode ser realizada com ferramentas gráficas que
forneçam médias suavizadas. Com dados desba- Estimativas utilizando o método de
lanceados, a avaliação da correlação dos dados máxima verossimilhança e máxima
por meio de matriz de correlação só pode ser re- verossimilhança restrita
alizada com a utilização de uma variável categó-
rica do tempo. Na Tabela 1 são apresentados os resultados da
A avaliação da estrutura de correlação dos análise univariada que utiliza a função LME do
dados é importante quando os dados são balan- S-Plus e os estimadores de máxima verossimi-
ceados e se pretende trabalhar com um modelo lhança e máxima verossimilhança restrita. As
marginal para a análise dos dados. A principal variáveis significativas para o ajuste do modelo
característica desse modelo é que a média e a de altura foram sexo e o polinomial da idade. A
variância da resposta investigada são modeladas interpretação dos coeficientes (b) é exatamente
separadamente. As principais formas de mode- a mesma dos modelos para dados transversais.
lagem da estrutura de variância e co-variância A análise univariada indica que os meninos são,
utilizam matriz de correlação não estruturada em média, 1,44cm mais altos que as meninas. O
ou correlação uniforme ou correlação auto-re- polinomial da idade mostra que a altura aumen-
gressiva. O modelo auto-regressivo exige que as ta com a idade e a presença de um efeito negativo
medidas sejam obtidas em tempos igualmente no polinomial demonstra que a velocidade de
espaçados, não sendo aplicável para dados des- crescimento da altura diminui com o aumento
balanceados 15. Dados desbalanceados e com da idade. A variável grupo foi incluída na análise
um número grande de observações para cada in- multivariada para avaliar se existiam diferenças
divíduo também não permitem que se trabalhe no crescimento de altura de lactentes infectados
com uma matriz de correlação não estruturada 6. com o HIV-1 e sororrevertores. O efeito da variá-
A modelagem utilizando a correlação uniforme vel grupo não foi estatisticamente significativo.
trabalha com a suposição de que a correlação en- Não foram observadas diferenças nas estimati-
tre as medidas de todos os indivíduos é constante vas dos componentes de variância que usam os
ao longo do tempo. Trabalhar com essa suposi- estimadores de máxima verossimilhança e má-
ção quando se modelam curvas de crescimento xima verossimilhança restrita (valores não mos-
significa negar que influências biológicas e am- trados). O valor p para os testes das respectivas
bientais podem fazer os indivíduos apresenta- hipóteses é o da estatística de Wald 13.
rem taxas de crescimento diferentes num mesmo Na Tabela 2, são apresentados os ajustes pa-
estágio de vida. Por esse motivo, o modelo margi- ra a análise multivariada utilizando o modelo de
nal não é adequado nesta situação 13. Ao utilizar regressão linear de efeitos mistos para a altura.
o modelo de efeitos aleatórios, é assumido que Todas as variáveis foram significativamente as-
existe correlação entre as medidas repetidas e sociadas com a altura. O intercepto do modelo
que cada indivíduo tem um nível não observado mostra que a altura média ao nascimento das

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 O MODELO DE REGRESSÃO LINEAR MISTO PARA DADOS DESBALANCEADOS 517

Figura 1

Distribuição longitudinal da altura das crianças nascidas de mães vivendo com HIV/AIDS. Coorte de Belo Horizonte, Minas
Gerais, Brasil, 1995-2004.

crianças nascidas de mães infectadas pelo HIV-1 drão de algumas variáveis aparecem na terceira
era de 48,9cm. Ao somar-se o efeito do intercepto casa decimal e que há um leve aumento na es-
com o da variável sexo, observa-se que a média timativa do desvio-padrão do intercepto alea-
de 48,9cm era aplicável às crianças do sexo fe- tório, indicando provavelmente que o modelo
minino e que a altura média ao nascimento dos ficou mais bem ajustado com máxima verossi-
meninos era de 50,45cm. Quando se somam os milhança restrita.
efeitos do intercepto, da variável sexo e da variá- Na Tabela 3, é apresentada a análise multi-
vel grupo, obtêm-se as seguintes informações so- variada que utiliza o modelo de regressão linear
bre a altura média ao nascimento dessas crianças de efeitos mistos para estimar a altura, ajustados
por sexo e grupo: (1) as crianças do sexo feminino com máxima verossimilhança restrita, com efei-
não infectadas nasceram com altura média de tos aleatórios no intercepto e na idade. Com a
48,9cm e as infectadas com 46,38cm; (2) as crian- inclusão de efeitos aleatórios na variável idade,
ças do sexo masculino não infectadas nasceram verificou-se que houve modificação no valor da
com altura média de 50,45cm e as infectadas com estimativa da média para a variável grupo de -
47,93cm. O polinomial da idade revela que a al- 2,52kg (modelo 2) para -1,99kg. Também foi ob-
tura aumenta com a idade, e a presença de um servado que ocorreu uma leve modificação no
efeito negativo no polinomial indica que a velo- coeficiente da variável sexo. Essas modificações
cidade de crescimento da altura diminui com o de efeito sugerem a existência de interação en-
aumento da idade. tre as variáveis grupo e sexo e o polinomial da
Durante a construção dos modelos, quando idade.
as variáveis sexo e polinomial da idade foram as- Na Tabela 4 são apresentados os modelos li-
sociados, ocorreu uma leve alteração do coefi- neares mistos finais para a altura, ajustados com
ciente da variável sexo, e quando se associaram máxima verossimilhança e máxima verossimi-
a variável grupo e o polinomial da idade, ocorreu lhança restrita, com efeitos aleatórios no inter-
modificação de efeito na estimativa da variável cepto e na variável idade. A significância dos
grupo, se comparados com os valores obtidos na efeitos aleatórios na variável idade foi avaliada
análise univariada (Tabela 1). pelo teste da razão de máxima verossimilhanças
Ao comparar os modelos ajustados por máxi- que indicou que a inclusão do efeito aleatório
ma verossimilhança e máxima verossimilhança na inclinação da curva de crescimento melhorou
restrita, apresentados na Tabela 2, observa-se o ajuste do modelo (Tabela 5). Tal teste somen-
que as diferenças na estimativa do desvio-pa- te é válido se o modelo apresentado na Tabela 4

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Figura 2

Curvas médias suavizadas de crescimento da altura de crianças com HIV/AIDS e sororrevertoras. Coorte de Belo Horizonte, Minas Gerais, Brasil, 1995-2004.

for adequado para os dados. A adequação do dois estimadores, foram similares. Foi verificada
modelo é realizada essencialmente por meio dos apenas uma leve diferença no desvio-padrão do
resíduos do modelo ajustado. As Figuras 4, 5 e 6 intercepto aleatório quando se comparou o mo-
mostram gráficos de adequação. A Figura 4 mos- delo ajustado por máxima verossimilhança e o
tra que os valores ajustados estão bem próximos ajustado por máxima verossimilhança restrita.
dos observados. As Figuras 5 e 6 mostram que as Os modelos finais apresentados na Tabe-
suposições de normalidade e homocedasticida- la 4 confirmam as informações observadas na
de dos erros parecem atendidas pelos dados. análise gráfica descritiva que indicavam uma
No modelo da altura ajustado por máxima ve- diferença maior na altura dos meninos quando
rossimilhança, a inclusão de efeitos aleatórios na comparados com as meninas com o aumento
variável idade também foi estatisticamente signi- da idade e que as diferenças na altura de crian-
ficativo para o ajuste do modelo (p < 0,0001). ças sororrevertoras e infectadas aumentavam
A indicação de existência de interações no com a idade. As equações que descrevem o cres-
modelo para estimar a altura foi confirmada nos cimento em centímetros das crianças são as se-
modelos ajustados por máxima verossimilhança guintes:
e máxima verossimilhança restrita (Tabela 4). As 1) Altura (crianças sororrevertoras) = 49 + (0,58
estimativas da média e do desvio-padrão para x sexo) + (2,98 x idade) - (0,08 x idade2) + (0,26 x
as variáveis do modelo de altura, utilizando os sexo x idade) - (0,009 x sexo x idade2)

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 O MODELO DE REGRESSÃO LINEAR MISTO PARA DADOS DESBALANCEADOS 519

Figura 3

Curvas médias suavizadas de crescimento da altura de crianças com HIV/AIDS e sororrevertoras, por sexo. Coorte de Belo Horizonte, Minas Gerais, Brasil, 1995-2004.

Tabela 1

Análise univariada utilizando o modelo de regressão linear de efeitos mistos com intercepto aleatório para o modelo de altura
das crianças infectadas e sororrevertoras, utilizando os métodos de máxima verossimilhança e máxima verossimilhança restrita.

Máxima verossimilhança Máxima verossimilhança restrita

b p b p

Sexo 1,44 0,02 1,44 0,02

Grupo 0,25 0,69 0,25 0,69
Polinomial
Idade 2,98 < 0,0001 2,98 < 0,0001
Idade2 -0,08 < 0,0001 -0,08 < 0,0001

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520 Fausto MA et al.

Tabela 2

Análise multivariada da regressão linear de efeitos mistos para o modelo de altura das crianças infectadas e sororrevertoras, utilizando o método de máxima
verossimilhança e máxima verossimilhança restrita e efeitos aleatórios no intercepto.

Máxima verossimilhança Máxima verossimilhança restrita

b DP p b DP p

Intercepto 48,90 0,376 < 0,0001 48,90 0,379 < 0,0001

Sexo 1,55 0,446 0,0007 1,55 0,449 0,0008
Grupo -2,52 0,485 < 0,0001 -2,52 0,489 < 0,0001
Idade 2,97 0,038 < 0,0001 2,97 0,038 < 0,0001
Idade2 -0,08 0,002 < 0,0001 -0,08 0,002 < 0,0001
Efeitos aleatórios
Intercepto 2,51255 2,54245
Resíduos 2,06821 2,06994
Observações (n) 1.318 1.318
Crianças (n) 139 139

Tabela 3

Análise multivariada da regressão linear de efeitos mistos para o modelo de altura das crianças infectadas e sororrevertoras,
utilizando o método de máxima verossimilhança restrita, com efeitos aleatórios no intercepto e na inclinação.

b DP p

Intercepto 48,9634 0,34595 < 0,0001

Sexo 1,19836 0,41572 0,0046
Grupo -1,99432 0,45526 < 0,0001
Idade 2,98418 0,03898 < 0,0001
Idade2 -0,08006 0,00212 < 0,0001
Efeitos aleatórios
Intercepto 2,32333
Idade 0,23688
Resíduos 1,73063
Observações (n) 1.318
Crianças (n) 139

2) Altura (crianças HIV+) = 49 + (0,58 x sexo) - das crianças infectadas e sororrevertoras, por se-
0,88 + (2,98 x idade) - (0,08 x idade2) + (0,26 x sexo xo, pelas seguintes equações (derivadas matemá-
x idade) - (0,009 x sexo x idade2) - (0,46 x idade) + ticas do modelo longitudinal).
(0,02 x idade2)
Com base nessas equações, pode-se observar • Sexo feminino
que, aos seis meses de idade, os meninos eram,
em média, 1,8cm maiores que as meninas e as 3) Velocidade de crescimento (crianças sororre-
crianças sororrevertoras eram, em média, 2,9cm vertoras) = 2,98 - (0,08 x idade)
maiores que as infectadas. Aos 12 meses, a dife- 4) Velocidade de crescimento (crianças HIV+) =
rença na altura média entre infectados e sororre- 2,98 - (0,08 x idade) - 0,46 + (0,02 x idade)
vertores passou a ser de 3,5cm enquanto entre os
meninos e as meninas passou a ser, em média, de
2,4cm. Essas equações também podem ser utili-
zadas para estimar a velocidade de crescimento

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 O MODELO DE REGRESSÃO LINEAR MISTO PARA DADOS DESBALANCEADOS 521

Tabela 4

Modelo para estimar a altura das crianças infectadas e sororrevertoras ajustados por máxima verossimilhança e máxima verossimilhança restrita.

Máxima verossimilhança restrita Máxima verossimilhança

b DP IC95% p b DP IC95% p

Intercepto 49,00 0,36 48,30; 49,72 < 0,0001 49,00 0,36 48,30; 49,71 < 0,0001
Sexo 0,58 0,45 -0,31; 1,47 0,20 0,58 0,45 -0,30; 1,46 0,27
Grupo -0,88 0,50 -1,86; 0,10 0,08 -0,88 0,49 -1,86; 0,09 0,04
Idade 2,98 0,06 2,86; 3,10 < 0,0001 2,98 0,06 2,86; 3,10 < 0,0001
Idade2 -0,08 0,003 -0,09; -0,07 < 0,0001 -0,08 0,003 -0,09; -0,07 < 0,0001
Interação
Sexo*idade 0,26 0,08 0,11; 0,41 0,0007 0,26 0,08 0,11; 0,41 < 0,0001
Sexo*idade2 -0,009 0,004 -0,02; -0,001 0,03 -0,009 0,004 -0,02; -0,001 0,001
Grupo*idade -0,46 0,08 -0,63; -0,30 < 0,0001 -0,46 0,08 -0,63; -0,30 < 0,0001
Grupo*idade2 0,02 0,004 0,01; 0,03 < 0,0001 0,02 0,004 0,01; 0,03 < 0,0001
Efeitos aleatórios
Intercepto 2,32 1,89; 2,86 2,29 1,86; 2,81
Idade 0,22 0,18; 0,28 0,22 0,18; 0,28
Resíduos 1,71 1,61; 1,82 1,70 1,60; 1,81
Observações (n) 1.318 1.318
Crianças (n) 139 139

Tabela 5

Teste da razão de máxima verossimilhança para avaliar a inclusão dos efeitos aleatórios no modelo da altura.

Modelo Log-Likelihood Teste p

1 -3021.369 - -
2 -2904.080 1 vs. 2 < 0,0001

• Sexo masculino infectadas do sexo masculino e do sexo feminino

era de 23,1 e 21,6cm/ano.
5) Velocidade de crescimento (crianças sororre-
vertoras) = 2,98 - (0,08 x idade) + 0,26 - (0,009 x
idade) Discussão
6) Velocidade de crescimento (crianças HIV+) =
2,98 - (0,08 x idade) + 0,26 - (0,009 x idade) - 0,46 Os indicadores antropométricos, dentre outros
+ (0,02 x idade) objetivos, são utilizados para identificar indiví-
Utilizando essas equações, pode-se estimar duos em risco nutricional e avaliar a efetividade
que aos seis meses de idade a velocidade média de intervenções 17. O acompanhamento longitu-
de crescimento das crianças sororrevertoras do dinal para monitorar o crescimento de crianças
sexo masculino e do sexo feminino era de 32,5 exige a adoção de técnicas estatísticas mais sofis-
e 30cm/ano e que a velocidade média de cresci- ticadas que permitam contornar problemas ine-
mento das crianças infectadas do sexo masculi- rentes à coleta das informações que tornam os
no e do sexo feminino era de 28,4 e 25,9cm/ano. dados desbalanceados e levar em conta a estru-
Aos 12 meses, a velocidade média de crescimento tura de dependência existente entre as medidas.
das crianças sororrevertoras do sexo masculino e Ao se ignorar a existência de medidas repeti-
do sexo feminino era de 26,1 e 24,2cm/ano e que das e ao utilizar um modelo de regressão linear
a velocidade média de crescimento das crianças ajustado por mínimos quadrados, ocorre pouca

Cad. Saúde Pública, Rio de Janeiro, 24(3):513-524, mar, 2008

522 Fausto MA et al.

Figura 4

Gráficos de valores ajustados versus observados para o modelo da Tabela 4.

Figura 5

Gráfico de probabilidade normal para os resíduos do modelo da Tabela 4.

Cad. Saúde Pública, Rio de Janeiro, 24(3):513-524, mar, 2008

 O MODELO DE REGRESSÃO LINEAR MISTO PARA DADOS DESBALANCEADOS 523

Figura 6

Gráfico de valores ajustados versus resíduos para o modelo da Tabela 4.

diferença na estimativa da média e aumento do com dados desbalanceados. A aplicabilidade

erro na estimativa do desvio-padrão. Esse vício desse modelo em Saúde Pública pode ser esten-
pode resultar na não-detecção de diferenças dida a diferentes áreas, podendo entre elas, citar:
no crescimento em co-variáveis investigadas. O avaliações de resposta imunológica e de testes
uso do modelo linear de efeitos mistos permite laboratoriais em indivíduos infectados ou doen-
contornar esses problemas e, por conseguinte, tes, acompanhados em estudo de coorte (nos pa-
modelar de forma adequada os dados correla- cientes HIV positivos, as medidas de CD4, carga
cionados. viral, hemograma, entre outras), avaliações das
Os resultados mostram diferenças entre as infecções respiratórias e diarréicas e resposta de
alturas médias de meninos e meninas e também fase aguda em crianças acompanhadas por um
das crianças sororrevertoras e infectadas. As dife- período de tempo, entre outras. No caso das cur-
renças em ambos os casos aumentam com a ida- vas de crescimento, o modelo permite não ape-
de. As velocidades de crescimento das crianças nas descrever o comportamento longitudinal das
sororrevertoras e infectadas de ambos os sexos variáveis investigadas, mas também estimar as
diminuem com a idade. velocidades de crescimento.
A provável razão para não se ter observado di-
ferença nas estimativas dos componentes da va-
riância utilizando os estimadores de máxima ve-
rossimilhança e máxima verossimilhança restrita
é o fato de ter se trabalhado com uma amostra
de grande tamanho. Na presença de amostras de
pequeno tamanho, ou se estiverem sendo inves-
tigadas muitas co-variáveis simultaneamente, o
estimador de máxima verossimilhança restrita é
o mais adequado para o ajuste de modelos line-
ares mistos.
O modelo linear de efeitos mistos mostrou-
se adequado para analisar estudos longitudinais

Cad. Saúde Pública, Rio de Janeiro, 24(3):513-524, mar, 2008

524 Fausto MA et al.

Resumo Colaboradores

Os dados provenientes de estudos longitudinais se ca- J. A. Pinto é o pesquisador responsável pela coorte de
racterizam pela seqüência de duas ou mais observa- crianças infectadas pelo HIV. M. A. Fausto e E. A. Colosi-
ções em cada indivíduo. Nos estudos de coorte, esses mo pela realização da análise estatística e interpretação
dados geralmente apresentam estrutura desbalance- dos resultados. M. Carneiro e C. M. F. Antunes contribu-
ada. Uma casuística que envolve a avaliação longi- íram no desenho do estudo epidemiológico.
tudinal de crescimento de lactentes nascidos de mães
infectadas pelo HIV foi acompanhada no ambulatório
de AIDS pediátrica do Hospital das Clínicas da Uni- Agradecimentos
versidade Federal de Minas Gerais, Minas Gerais, Bra-
sil. O objetivo deste estudo é demonstrar a aplicação Os autores agradecem à Fundação de Amparo a Pesqui-
do modelo linear misto na análise de dados longitudi- sa do Estado de Minas Gerais (FAPEMIG), ao Conselho
nais desbalanceados provenientes dessa coorte. Os re- Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico
sultados mostram que, aos seis meses de idade, os me- (CNPq) e à Coordenação de Aperfeiçoamento de Pes-
ninos eram, em média, 1,8cm maiores que as meninas soal de Nível Superior (CAPES) pelo financiamento do
e as crianças sororrevertoras eram, em média, 2,9cm projeto. Os autores também agradecem a um revisor as
maiores que as infectadas. Aos 12 meses, a diferença na sugestões que melhoraram a presente versão do artigo.
altura entre meninos e meninas passou a ser, em mé-
dia, de 2,4cm enquanto a diferença entre infectados e
sororrevertores passou a ser, em média, de 3,5cm. Além
de descrever o comportamento longitudinal do cresci-
mento, o modelo também permite estimar a velocida-
de de crescimento das crianças por sexo e grupo.

Modelos Lineares; Funções Verossimilhança; Antropo-

metria; Crescimento

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Cad. Saúde Pública, Rio de Janeiro, 24(3):513-524, mar, 2008