Corso di Biochimica
Leonardo Re
Ottobre 2022- Dicembre 2022
Indice
1 Sintesi dei Lipidi 2
1.1 Tappe della Biosintesi dei Lipidi . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
1.2 Modificazioni degli Acidi Grassi . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
1.3 Sintesi Eicosanoidi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
1.4 Sintesi dei Trigliceridi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
1.5 Gliceroneogenesi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
1.6 Sintesi dei Fosfogliceridi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
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1 Sintesi dei Lipidi
Abbiamo già visto in una sezione precedente l’anabolismo dei lipidi e ne
abbiamo analizzato la regolazione che, come abbiamo già detto, deve essere
coordinata con l’altro meccanismo che coinvolge queste macromolecole, la
loro biosintesi. Questo pathway avviene nel citosol ed è energeticamente
molto dipendioso, tanto da essere utilizzato dalla cellula solo in situazioni di
abbondanza energetica.
Trasporto dell’Acetil-CoA Questo pathway, pur avvenendo nel citosol,
sfrutta come molecola di partenza l’acetil-CoA, il substrato della prima rea-
zione del ciclo dell’acido citrico, che, come tale, si trova all’interno della
matrice mitocondriale. Per ovviare a questo problema, la cellula utilizza
l’acetil-CoA per produrre citrato, grazie alla citrato sintasi. Questa moleco-
la possiede un trasportatore sulla membrana interna e tende ad accumularsi
in situazioni in cui vi è abbondanza di energia in quanto sia l’ATP che il
NADH sono due inibitori allosterici della isocitrato deidrogenasi che provo-
ca un accumulo di isocitrato che verrà riconvertito in citrato dall’aconitasi.
Per cui, una volta fuoriuscito dal mitocondrio, il citrato è substrato di una
liasi che , consumando una molecola di ATP rigenera l’ossalacetato e l’acetil-
CoA. Ora l’acetil-Coa, se vi sono sufficienti molecole di ATP e NADPH a
disposizione è pronto per procede con la biosintesi degli acidi grassi.
Figura 1: Metodi di Trasporto dell’Acetil-CoA
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L’ossalacetato, invece, può seguire due vie, visibili in figura 1.
La prima è sfrutta lo shuttle malato-aspartato che abbiamo visto nel para-
grafo dedicato allo spostamento degli equivalenti riducenti citosolici all’inter-
no della matrice mitocondriale. Il secondo, invece, consiste sempre nella sua
riduzione a malato che poi subirà un processo di decarbossilazione ossidativa
per convertirsi in piruvato con la formazione di una molecola di N ADP H.
Questo entrerà nella matrice mitocondriale , grazie al suo trasportatore ATP-
dipendente, dove verrà carbossilato ad ossalacetato con il consumo di una
molecola di ATP. Ovviamente quest’ultimo sistema è preferito dalla cellula
perchè, pur consumando più molecole di ATP, viene prodotto del NADPH
citosolico da poter utilizzare per la biosintesi deglia acidi grassi.
Produzione del Malonil-CoA Nonostante l’acetil-CoA sia considerato
come il precursore degli acidi grassi, la vera molecola da cui inizia effettiva-
mente questo pathway è il malonil-CoA, un composto a tre atomi di carbonio
che contiene un gruppo carbossilico e un gruppo CO-SH alle due estremità.
La sua formazione è catalizzata dall’acetil-CoA carbossilasi un peptide tri-
funzionale che, in maniera simile a quanto visto per le altre carbossilasi, uti-
lizza la biotina e l’idrolisi di una molecola di ATP per catalizzare lo scambio
del gruppo carbossilico da una molecola di bicarbonato all’acetil-CoA.
Figura 2: Formazione del Malonil-CoA
Questo enzima, in quanto "prima tappa" della biosintesi degli acidi gras-
si, sarà inibito con un meccanismo a feed-back da prodotto, nel nostro caso
l’acido grasso, e sarà attivato allostericamente dal citrato. Ricordiamo in-
fine che questo enzima è anche regolato da un meccansimo di fosforilzione
inibitoria indotta dal glucagone e dall’epinefrina che, dovendo stimolare l’a-
nabolismo degli acidi grassi per produrre energia, inibiscono l’acetil-CoA
carbossilasi.
1.1 Tappe della Biosintesi dei Lipidi
In tutti gli organismi viventi le catene di acidi vengono prodotte da un serie
di quattro reazioni che si ripetono ciclicamente che sono catalizzate dal com-
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plesso multienzimatico della acido grasso sintasi (FAS). Di questo complesso
ne esistono due varianti degne di nota: la FAS-I, presente nei funghi e nei
vertebrati, e la FAS-II, presente nelle piante e nei batteri. La FAS-I è strut-
turata come un singolo polipeptide su cui sono evidenziabili sette domini che
contengono un sito catalitico ciascuno. Questo tipo di complesso produce un
unico tipo di acido grasso: il palmitoil- CoA, una molecola composta da 16
atomi di carbonio di cui il C15 e il C16 derivano rispettivamente dal metile
e dal gruppo carbossilico dell’acetil-CoA che è stato utilizzato per dare il
via alla biosintesi. La FAS-II, invece, è formata da diversi enzimi separati
fisicamente che sono in grado di sintetizzare molte tipologie di acidi grassi a
partire da quelli saturi a quelli insaturi fino ad arrivare a quelli ramificati.
Questo enzima, sebbene sia perlopiù presente nelle piante e nei batteri, è an-
che rintracciabile nei mitocondri de vertebrati, probabilmente come traccia
dell’endosimbiosi primordiale da cui nacque il mitocondrio.
Figura 3: Struttura di FAS-I, a sinistra, e FAS-II, a destra
Fase Preliminare Prima di passare alle reazioni in sé bisogna però fare
delle premesse.
• Ogni substrato, per essere attivato, deve sempre essere legato attraverso
un legame tioestere all’enzima.
• Il primo gruppo acetile che viene aggiunto alla catena deriva diretta-
mente da quello che era presente nel mitocondrio.
• A ogni ciclo, ad eslusione del primo, viene aggiunta un’unità bicarbo-
niosa che deriva dal malonil-CoA formatasi dalla reazione di carbossi-
lazione dell’acetil-CoA.
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Riveste particolare importanza l’attivazione tramite legami tioestere che
può avvenire con in due punti: o su un residuo di cisteina del dominio KS
della FAS-I, anche detto β-chetoacil-ACP-sintasi oppure con il gruppo tiolico
terminale della proteina trasportatrice di acili (ACP). Questa rappresenta
anch’essa un dominio della FAS-I che contiene il gruppo prostetico 4-fosfo-
panteteina (figura 4)
Figura 4: Struttura dell’ACP
Ora sappiamo i concetti generali dietro alle reazioni catalizzate dalla FAS-
I, ma prima di procedere, è necessario svolgere delle operazioni preliminari
atte ad inserire correttamente il malonil-CoA e l’acetil-CoA sull’enzima, in
modo tale da facilitare le reazioni successive. Il primo enzima che intervie-
ne è la malonil/acetil-CoA -ACP transferasi (MAT) che catalizza il legame
del gruppo acetilico sull’ACP, con l’uscita di un CoA, che trasferirà questo
gruppo sul residuo di cisteina del dominio KS. In seguito la MAT catalizzerà
anche l’aggiunta all’ACP di un gruppo malonilico con l’uscita della seconda
molecola di CoA.
Figura 5: Attivazione di un Gruppo Acetile e Malonile
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Reazioni di Biosintesi A questo punto siamo in una situazione come
quella visibile in figura 5 e siamo pronti a effettuare le quattro reazioni neces-
sarie per lo spostamento di un gruppo acetile dal malonil-ACP all’acetil-KS.
1. Questa reazione è catalizzata dal dominio KS(β-chetoacil-ACP sin-
tasi) che, dopo aver decarbossilato il gruppo malonilico, catalizza la
condensazione di claisen tra il gruppo acetilico legato al dominio KS
e il metilene formatasi dalla precedente decarbossilazione, formando il
β-chetobutirril-ACP.
Figura 6: Formazione del β-chetobutirril-ACP
Per ricercare l’esoergonicità di questa reazione dobbiamo tornare indie-
tro alla formazione del malonil-CoA; infatti l’energia derivante dall’i-
drolisi dell’ATP che ne aveva consentito la carbossilazione è stata man-
tenuta dal gruppo carbossilico che qui, venendo eliminato come CO2 ,
consente il legame con il gruppo acetile. La stessa CO2 prodotta da que-
sta reazione sarà poi nuovamente substrato dell’acetil-CoA carbossilasi
per riformare un’ulteriore molecola di malonil-CoA.
2. L’ACP trasporta la catena in accrescimento sul dominio KR (β-chetoacil-
ACP-reduttasi) che ha il compito di ridurre il gruppo carbonilico ad
un alcol secondario, formando il β-idrossibutirril-ACP e, al contempo,
ossidando una molecola di NADPH a N ADP + .
Figura 7: Formazione del β-Idrossibutirril-ACP
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3. Avviene ora una disidratazione catalizzata dal dominio DH (β-idrossiacil-
ACP-deidratasi) che forma un doppio legame tra C2 e C3, avendo come
prodotto il tran-∆2 -butenoil-ACP.
Figura 8: Formazione del Tran-∆2 -Butenoil-ACP
4. A questo punto il dominio ER (enoi-ACP-reduttasi) riduce il doppio
legame e, grazie all’ossidazione di un NADPH, forma il butirril-ACP.
Figura 9: Formazione del Butirril-ACP
5. Il primo ciclo di reazioni termina con la traslocazione del gruppo bu-
tirrile sul dominio KS, riformando il gruppo tiolico sull’ACP.
Figura 10: Traslocazione del Gruppo Butirrile sul dominio KS
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Questo ciclo di reazioni si ripeterà per altre sei volte, portando alla sinte-
si del palmitoil-CoA. Alla luce di questa considerazione, possiamo verificare
quanto energeticamente dispendiosa la sintesi degli acidi grassi; infatti ab-
biamo consumato: 7 molecole di ATP per la formazione dei malonil-CoA,
14 NADPH, utilizzati nelle reazioni di riduzione del gruppo carbonilico e del
doppio legame. Si noti, inoltre, che avviene una produzione netta di solo 6
molecole d’acqua nonostante i cicli siano 7. Questo avviene perchè, una volta
prodotto il succinato, questo viene trasportato dall’ACP verso il dominio TE
che utilizza una molecola d’acqua per il idrolizzare il legame tioestere.
1.2 Modificazioni degli Acidi Grassi
Elongazione Il palmitato, prodotto finale della FAS-I, è anche il precur-
so di tutti gli altri acidi grassi a catena lunga, indi per cui la cellula deve
essere di modificarlo attraverso fenomeni di elongazione. Questo tipo di
processo può avvenire sia nei mitocondri sia nel reticolo endoplasmatico li-
scio, ma in realtà, la via preferenziale porta a quest’ultimo organulo. Il
sistema presente nel REL si basa sull’aggiunta di unità bicarboniose in ma-
niera ACP-indipendente, utilizzando come trasportatore di acili il coenzima
A. Le analogie con la FAS-I, però, sono molteplici, infatti anche in questo
caso sono utilizzati degli enzimi con attività reduttasica e deidratasica e il
donatore di unità bicarbiose è lo stesso: il malonil-CoA. Una delle reazio-
ni più note è quella che, partendo dal palmitoi-CoA, porta alla produzione
dell’stearil-CoA, un acido grasso con una catena di 18 atomi di carbonio.
Desaturazione Il palmitato e lo stearato, analizzati precedentemente, so-
no anche i precursori degli acidi grassi insaturi, fondamentali per garantire
la fluidità delle membrane biologiche. Da essi derivano rispettivamente il
palmitoleato (16:1, cis-∆9 ) e l’oleato (18:1,cis-∆9 ) che, come notiamo dalla
nomenclatura, possiedono un solo doppio legame in cis tra il C9 e il C10.
Queste insaturazioni sono catalizzate dall’acil-CoA desaturasi che appartie-
ne alla famiglia delle ossidasi a funzione mista, una categoria di enzimi,
presenti sulla membrana interna del REL, che ha sempre due substrati: il
NADPH e l’acil-CoA. Questi due vanno incontro a un’ossidazione simultanea
che coinvolge in totale quattro elettroni. I due , derivanti dall’ossidazione
del NADPH o del NADH, passano prima attraverso la citocromo b5 redut-
tasi, una flavoproteina, che ridurrà due citocromi b5 . Queste due molecole,
insieme all’acil-CoA, doneranno infine gli elettroni all’ossigeno molecolare,
formando due molecole di acqua e un acido grasso insaturo. Per quanto l’uo-
mo, e, più in generale, il regno animale, esistono desaturasi che riescono a
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catalizzare unicamente legami del tipo:∆4 , ∆5 , ∆6 e ∆9 , non andando oltre
al carbonio 10.
Figura 11: Acil-CoA Desaturasi
Negli organismi vegetali, invece, esiste un pacchetto piuttosto ampio di
desaturasi che, a differenza delle nostre, sono in grado di catalizzare la for-
mazione di insaturazioni del tipo: ∆12 e ∆15 . Esse utilizzano degli enzimi
presenti nello stroma dei cloroplasti, dove risiede anche la FAS-II, che, però,
non è in grado di agire su acidi grassi liberi, ma può formare insaturazioni solo
su acidi grassi che siano legati a uno scheletro di fosfatidil-colinail legame con
la quale verrà idrolizzato una volta cretasi la desaturazione. Dall’ossidazione
sul carbonio 12 dell’oleato si forma il linoleato (18:2,∆9,12 ), la cui successi-
va ossidazione sul carbonio 15 lo converte in α-linoleato (18:3,∆9,12,15 ), il
precursore degli ω-3.
Figura 12: Struttura del Linoleato e dell’α-Linoleato
Queste due molecole non possono essere prodotte dalle cellule animali
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indi per cui devono essere assunte con la dieta, rendendole degli acidi grassi
essenziali. A partire da queste due molecole gli organismi animali possono
produrre una grande varietà di acidi grassi fondamentali per diversi proces-
si biologici. Possiamo citare l’acido arachidonico (20:4,∆5,8,11,14 ), un ω-6,
derivato dalla desaturazione del linoleato in γ-linoleato (18:3,∆6,9,12 ), dal
suo successivo allungamento in eicosatrienoato (20:3,∆8,11,14 ) che verrà poi
desaturato sul carbonio 5. Un’altro esempio illustre è l’acido eicosapenta-
noico (20:5,∆5,8,11,14,17 ) che deriva dall’allungamento e dalla desaturazione
dell’α-linoleato.
Figura 13: Formazione degli ω-3 ed ω-6
1.3 Sintesi Eicosanoidi
L’acido arachidonico, una volta prodotto, è il precursore di una categoria
di ormoni che abbiamo già trattato brevemente nella sezione dei lipidi: gli
eicosanoidi. Fanno parte di questa categoria i trombossani, le prostaglandine
e i leucotrieni. Queste molecole sono prodotte in risposta a particolari situa-
zioni di stress cellulare che attivano la fosfolipasi A2 che agisce sui fosfolipidi
della membrana del RE andando a staccare le catene di acido arachidoni-
co. Questo, una volta rilasciato nel lume, è il substrato della ciloossigenasi
(COX), una proteina bifunzionale. Inizialmente viene esplicata l’attività
cicloossigenasica che, con l’ingresso di un ossigeno molecolare, rompe due
doppi legami dell’arachidonato (∆8 e ∆14 )e forma un ponte formato da due
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atomi di ossigeno che collega il C9 e il C11. A quest punto interviene l’atti-
vità perossidasica che forma la prostaglandina H2 (P GH2 ) che è i precursore
degli altri eicosanoidi.
Figura 14: Sintesi di P GH2
É bene precisare, però, che nei mammiferi esistono due isoforme di COX
che differiscono per lo scopo delle molecole prodotte. COX-1 è responsabile
della produzione di prostaglandine che regolano la secrezione della mucina
gastrica, mentre COX-2 produce le prostaglandine che mediano la febbre,
il dolore e l’infiammazione. Questi due complessi, ma soprattutto COX-2,
sono stati studiati per la creazione artificiale di molecole che li inibiscano
in maniera specifica. Tra quelle più illustri troviamo sicuramente l’aspirina
(acido acetilsalicilico) che ha il compito di acetilare in maniera irreversibi-
le un residuo critico di serina, inibendo l’attività della COX. Tra gli altri
troviamo il naxoprofene e l’ibuprofene, due inibitori competitivi dell’acido
arachidonico all’interno della COX.
Figura 15: Alcuni Inibitori di COX
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L’unica criticità di queste molecole risede nel fatto che possano avere
degli effetti indesiderati, spesso dovuta alla non specificità per un isoenzima
piuttosto che per l’altro. Un esempio è l’inibizione di COX-1 che porta al
blocco della produzione della mucosa presente nello stomaco che protegge le
cellule dell’epitelio dal potere distruttivo dei succhi gastrici, ricchi di acido
cloridrico (HCl).
1.4 Sintesi dei Trigliceridi
Uno dei prodotti principali della biosintesi dei lipidi sono i triacilgliceroli.
Queste molecole sono estremamente duttili, infatti possono essere utilizzate
sia per la sintesi dei lipidi di membrana sia per la formazione dei granuli
lipidici all’interno degli adipociti.
Sintesi del Fosfatinato I triglieridi, come i glicerofosfosfolipidi, sono sin-
tetizzati a partire da due precursori: il glicerolo 3-fosfato e gli acil-CoA. Il
primo deriva a sua volta dal DHAP o dal glicerolo che vengono convertiti
rispettivamente grazie alla glicerolo 3-fosfato deidrogenasi citosolica e dalla
glicerolo chinasi. Gli acil-CoA, invece, possono derivare direttamente dalla
dieta oppure possono essere sintetizzati dalla FAS. Nello specifico, la mole-
cola di glicerolo 3-fosfato subirà due reazioni consecutive catalizzate da due
aciltrasnferasi che romperanno il legame tioestere degli acil-CoA, formato
precedentemente dall’acil-CoA sintasi con la rottura di due legami ad al-
ta energia, e trasferiranno i due gruppi acilici in corrispondenza dei gruppi
ossidrilici legati al C1 e al C2 del glicerolo 3-fosfato, formando il fosfatinato.
Figura 16: Formazione del Fosfatinato
Questa molecola sarà poi substrato della fosfatasi dell’acido fosfatidico
(lipina) che rimuoverà il gruppo fosfato formando l’1,2-diacilglicerolo che,
con una successiva aggiunta di un acile in posizione 3, formerà il triacilglice-
rolo.
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Ciclo dei Triacilgliceroli Degli studi che sono stati condotti hanno di-
mostrato che il 75% degli acidi grassi liberi (FAA) che sono stati mobilitati
in risposta a uno stimolo ormonale, come il glucagone o l’adrenalina, sono
destinati a essere riesterificati a triglieridi. Quest’ultimi vengono scissi dalle
lipasi in glicerolo e acidi grassi liberi che vengono poi immessi nel torren-
te circolatorio. Il primo andrà nel fegato dove verrà convertito in DHAP
per continuare la gluconeogenesi. I FAA, invece, avranno tre destini: una
parte di essi rientrerà negli adipociti per essere riesterificata, altri saranno
smistati verso tessuti che necessitano la produzione di energia tramite la β-
ossidazione e altri ancora andranno nel fegato dove, grazie alla presenza di
glicerolo 3-fosfato, si riesterificheranno a trigliceridi che torneranno nel tor-
rente circolatorio come LDL (Low Density Lipoprotein) per poi rientrare nel
tessuto adiposo.
Figura 17: Schema del Ciclo dei Triacilgliceroli
La funzione di questo ciclo, apparentemente futile, non è ancora chiara,
si pensa che possa servire come scorta istantanea di energia da assegnare ai
tessuti in situazioni di particolare stress energetico improvviso. Indipenden-
temente dalla sua funzione, il ciclo dei trigliceridi ha sollevato la questione
su come facessero le cellule adipose a produrre abbastanza glicerolo 3-fosfato
da poter consentire una resterificazione costante di buona parte degli acidi
grassi liberi anche nei periodi di digiuno. In queste condizioni, infatti, la
glicolisi è inibita, indi per cui tutto il DHAP presente nelle cellule diverge-
rà nel pathway gluconeogenico. Ricordiamo, inoltre, che gli adipociti non
posseggono l’enzima glicerato chinasi motivo per il quale non sono in grado
nemmeno di produrre glicrolo 3-fosfato a partire dal glicerolo. La risposta
ha questo interrogativo risiede nella gliceroneogenesi, un processo metabolico
che vedremo nel prossimo paragrafo.
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1.5 Gliceroneogenesi
Questo pathway metabolico consiste in una versione abbreviata della glu-
coneogenesi che parte dal piruvato fino ad arrivare al DHAP che verrà poi
ridotto a glicerolo 3-fosfato dalla glicerolo 3-fosfato deidrogenasi citosolica.
La scoperta di questo pathway coincise con il ritrovamento di enzimi glu-
coneogenici (PEPCK e piruvato carbossilasi) all’interno degli adipociti che,
però, no potendo effettuare la glicolisi infittivano il mistero. In seguito si
scoprì che la gliceroneogenesi, utilizzata nel tessuto adiposo bianco per effet-
tuare la riesterificazione dei FFA, nel tessuto adiposo bruno viene utilizzata
per reglare la quantità di acidi grassi che vengono ossidati per produrre gli
equivalenti riducenti necessari al processo termogenico.
Regolazione Gliceroneogenesi Questo processo è regolato fortemente
per via ormonale a opera del glucagone e dei glucocorticoidi che, segnalando
una carenza di glucosio, attivano l’espressione genica della PEPCK epatica,
ma diminuiscono quella della sua isoforma adipocitica, rendendo la PEPCK
un enzima tessuto specifico. Questp viene attuato per favorire il processo
gluconeogenico e per consentire un maggiore rilascio a livello ematico di acidi
grassi che verranno ossidati per produrre energia e corpi chetonici. D’altro
canto un è stato dimostrato che una concentrazione ematica troppo elevata di
FFA renderebbe difficoltoso l’uptake da parte dei tessuti del glucosio presente
nel torrente circolatorio, favorendo l’insulino-resistenza, portando al diabete
di tipo 2. Per questo motivo sono stati generati dei farmaci, come ad esempio
quella della famiglia dei tiazolidinedioni, che promuovono la trascrizione della
PEPCK nel tessuto adiposo, diminuendo la concentrazione ematica di acidi
grassi liberi.
Figura 18: Regolazione della Gliceroneogenesi a opera dei Glucocorticoidi
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1.6 Sintesi dei Fosfogliceridi
I fosfogliceridi sono la tipologia più presente di fosfolipidi di membrana e
derivano dall’acido fosfatidico, ottenibile anche tramite fosforailazione di un
diacilglicerolo, la cui sintesi è stata approfondita nel paragrafo precedente. Il
punto cardine della biosintesi di queste molecole è l’aggancio della testa polare
con la formazione di un legame fosfodiesterico con il C3 del glicerolo. Per fare
queste possiamo procedere attivando il gruppo ossidrilico del diacilglicerolo
o della testa polare grazie al legame con il CDP. A questo punto il gruppo
ossidrilico spaiato farà un attacco nucleofilo al fosfato β del CDP, formando
un fosfogliceride e provocando l’uscita di una molecola di CMP e due molecole
di acqua. Gli unici in grado di usare ambo le tecniche sono gli eucarioti
semplici, come i lieviti, invece i batteri prediligono il primo metodo, mentre
i mammiferi il secondo.
Figura 19: Formazione dei Fosfogliceridi a Partire da Diacilglicerolo
Batteri Rendiamo pratico quanto detto precedentemente e facciamo l’e-
sempio della sintesi della fosfatidilserina nei [Link] dal fosfatinato,
lo condensiamo con una molecola di CTP formando un pirofosfato e un CDP-
diacilglicerolo che subisce un attacco nucleofilo da parte del gruppo ossidrile
sul residuo R della serina, un amminoacido polare e neutro. Questa si leghe-
rà tramite un legame fosfodiesterico al glicerolo, formando la fosfatidilserina.
Questo lipide di membrana può anche essere decarbossilato sul carbonio α
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della serina, formando la fosfatidiletanolammina che, nei lieviti, subisce una
trimetilazione del gruppo amminico convertendosi in fosfatidilcolina.
Un ultimo pathway di sintesi di un fosfolipide che mi preme esporre è
quello della cardiolipina, la molecola che rende impermeabile la membra-
na interna mitocondriale. Partendo dal CDP-diacilglicerolo, catalizziamo
l’attacco nucleofilo dell’ossidrile sul C1 di un glicerolo 3-fosfato sul C3 del
diacilglicerolo attivato, formando il fosfatidilglicerolo 3-fosfato. Interviene
poi una fosfatasi che rimuove il fosfato legato al C3 del glicerolo, inteso come
testa polare, producendo il fosfatidilglicerolo. Due di queste molecole pos-
sono essere condensate dalla cardiolipina sintasi, un enzima esclusivamente
batterico, formando la cardiolipina con l’uscita di una molecola di glicerolo.
Figura 20: Sintesi della Fosfatidilserina e della Cardiolipina
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Mammiferi Nei mammiferi il meccanismo è differente rispetto ai batteri;
infatti sia la fosfatidilcolina sia la fosfatidiletanolammina non sono prodot-
te a partire dalla fosfatidilserina, ma sfruttano quella che viene detta via
di recupero attraverso la quale si prendo delle coline e delle etanolammine
presenti nel lume del RE e vengono attivate dal legame con il CDP per poi
essere inserite su una struttura di un diacilglicerolo o di un fosfatinato.
Figura 21: Formazione della Fosfatidilcolina nei Mammiferi
La fosfatidilserina, invece, viene prodotta unicamente attraverso delle
reazioni di scambio di teste polari Ca2+ -dipendenti che implicano lo scambio
di una colina o una etanolammina, entrambe legate al glicerolo, con una
serina libera grazie all’azione rispettivamente della fosfoserina sintasi 1 e
della fosfoserina sintasi 2.
Figura 22: Formazione della Fosfatidilserina nei Mammiferi
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Sfingolipidi Gli sfingolipidi, come già visto nella loro sezione dedicata, so-
no dei lipidi di membrana che hanno uno scheletro carbonioso formato dal
ceramide, una molecola formata dalla sfingosina e da un acido grasso legato
ad essa tramite legame ammidico sul C2. La sintesi del ceramide parte nel
reticolo endoplasmatico dal palmitil-CoA che si condensa sul gruppo car-
bossilico di una serina, rilasciando un coenzima A libero e una molecola di
CO2 , formando la β-chetosfinganina. Il gruppo carbonilico di questa moleco-
la viene poi ridotto a un alcol secondario grazie all’ossidazione di un NADH,
producendo la isfinganina che legherà sul suo atomo di azoto un acido gras-
so, liberando una molecola di coenzima A, ottenendo la N-acetilsfinganina.
In seguito questa molecola migrerà verso l’apparato di Golgi dove un’ossidasi
a funzione mista presente negli organismi animali catalizzerà la formazione
di un doppio legame sul carbonio 4 formando un ceramide. Questa molecola
potrà poi subire delle modificazioni che porteranno alla formazione di altri
sfingolipidi come i cerebrosidi, le sfingomieline e i gangliosidi.
Figura 23: Sintesi degli Sfingolipidi
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