FISIOLOGIA RENALE

CARATTERISTICHE RENE

Il rene è l’organo che mantiene l’omeostasi perché sono in gradi di variare la loro attività di secrezione e di
riassorbimento in base alle esigenze dell’organismo e collabora con il cuore per fare questo. Altre funzioni sono:

- Mantenimento del corretto volume plasmatico: regola il riassorbimento d’acqua e il volume plasmatico
controllando anche la pressione in maniera indiretta;
- Mantenimento della corretta composizione plasmatica: regola qualitativamente la composizione del plasma
poiché va a definire il grado di riassorbimento e di secrezione di determinati ioni e metaboliti. Prende anche il
nome di regolazione dell’equilibrio idro-elettrico;
- Stabilizzazione del pH ematico: regola la quantità di ioni idrogeno da eliminare e la quantità di ioni bicarbonato
da recuperare, regolando l’equilibrio acido-base;
- Eliminazione dei metaboliti: con l’urina vengono eliminati prodotti del catabolismo come: urea, acido urico,
creatinina, bilirubina, pesticidi e additivi alimentari;
- Assistenza alla funzionalità epatica: detossificazione di alcune sostanze tossiche o deaminazione degli
amminoacidi e gluconeogenesi in caso di digiuno prolungato;
- Funzione endocrina del rene: producono ormoni che vengono riversati nel cuore:
o Eritropoietina: favorisce la produzione di globuli rossi. È prodotta dalla cellula che si trovano nella
parte più interna della corticale o più esterna della midollare. Queste cellule hanno un elevato
metabolismo ossidativo: consumano molto ossigeno e sono le prime a rilevare un calo della pressione
parziale di ossigeno (l’ipossia è uno stimolo). Un altro stimolo è l’anemia (sintomo di insufficenza
renale):
▪ la caduta della pressione parziale di ossigeno viene percepita delle cellule renali che producono
epo e attiva il fattore HIF (Hypoxia Inducible Factor);
▪ HIF promuove la trascrizione di geni che rispondono all’ipossia (uno è quello dell’eritropoietina,
il cui promotore è HRE);
▪ L’epo viene riversata nel sangue e arriva a livello del midollo osseo, dove trova i propri recettori
sulle cellule eritroidi e induce l’aumento dei globuli rossi;
▪ L’aumento dei globuli rossi aumenta la possibilità di legare l’ossigeno e il suo apporto, attraverso
un meccanismo di feedback negativo si spegne il segnale.

La riduzione della pressione parziale di ossigeno stimola anche il fegato che contribuisce alla produzione
di epo. Un aumento eccessivo aumenta la viscosità del sangue nei dopati.

o Produzione di renina: fondamentale per il controllo della pressione, rende possibile la produzione di
angiotensina II, vasocostrittore e importante per regolare il bilancio idrosalino e la pressione sanguigna;
- Attivazione della vitamina D3: i precursori possono essere introdotti con l’alimentazione, o prodotti per
conversione mediata dai raggi UV. Il D2 è il precursore maggiormente presente (prodotto anche dal fegato),
viene filtrato a livello del glomerulo e assorbito a livello da un’endocitosi recettore-mediata da parte delle cellule
del tubulo contorto prossimale. Qui viene attivato in calcitriolo (vitamina D3) ed espulso. Questa attivazione è
resa possibile da enzimi collocati nei mitocondri delle cellule del TCP. La vitamina D ha diverse funzioni:
o Mantenimento omeostasi ossea e regolazione dei livelli di calcio, fosfato e magnesio. Alla regolazione
del calcio contribuiscono anche le paratiroidi con il paratormone che è in grado di incrementare la
produzione di calcitriolo. Queste cellule esprimono un calcium sensing receptor: ad alti livello di calcio,
esso si lega al recettore innescando un pathway mediato da una proteina G (alfa-I) che riduce i livelli di
cAMP e riduce la secrezione del PTH. La stessa vitamina D, quando è elevata, si lega al suo recettore
reprimendo la produzione di PTH.
o Favorisce la progressione del ciclo cellulare e il differenziamento cellulare;
o Stimola la riposta immunitaria: le cellule del SI hanno dei recettori;
o Ha un ruolo protettivo in diverse patologie.
Anatomia del rene: organi pari rivestiti da capsula e sostenuti da un pannicolo adiposo, sono divisi in corticale e
midollare. Il nefrone è l’unita morfo-funzionale ed è composto da:

- Corpuscolo renale: formato dal glomerulo renale (capillari) e dalla capsula di Bowman che riveste il gomitolo;
- Componente tubulare: formata da TCP, ansa di Henle (tratto discendente/ascendete e sottile/spesso) e TCD
(vicino alle arterie afferente ed efferente del glomerulo. È presente il dotto collettore.
Ci sono 1,2 milioni di nefroni che possono essere divisi in:

- Corticali: sono nella corticale tranne la parte profonda dell’ansa di Henle che si trova nella midollare;
- Iuxta-midollari: si trovano nella porzione midollare del rene e hanno nella parte corticale solo il glomerulo.
Hanno un ruolo più rilevante nella capacità del rene di concentrare l’urina, in quanto hanno tutta la loro
componente tubulare nella midollare a livello della quale si ha un gradiente iperosmotico per riuscire a
concentrarla.

I nefroni hanno due letti capillari in serie che derivano dall’arteriola afferente ed efferente. Il primo letto capillare
(origina dalla afferente), è il glomerulo, i capillari confluiscono poi nella arteriola efferente da cui origina il secondo
letto capillare. Questo è formato da una porzione arteriosa e una venosa che circondano il tubulo renale e prendono il
nome di capillari peritubulari (vasa recta spuri). Il sangue che arriva a livello dei due letti capillari ha caratteristiche
emodinamiche diverse. Il nefrone è composto da condotti vascolari e da un sistema di tubuli che lavorano in modo
sinergico e comunicano tra loro:

- Primo punto di contatto: corpuscolo renale dove il glomerulo entra in contatto con la capsula di Bowman, la
cellula endoteliali separa il sangue dall’ultrafiltrato;
- Secondo punto di contatto: a livello dell’apparato iuxta-glomerulare, le cellule della macula densa sono in
contatto con l’arteriola afferente e efferente.

Ci sono poi dei siti di contiguità tra la rete tubulare e i capillari peritubulari. I nefroni operano in parallelo, un
malfunzionamento di essi non viene compensato dagli altri, se il problema sussiste nel tempo si porta ad un sovraccarico
funzionale. La vascolarizzazione dei reni è importante per due motivi:

- I reni ricevono molto sangue (20% della gittata, corrisponde al flusso ematico renale, FER);
o Del FER si considera maggiormente il flusso plasmatico renale (FPR) che corrisponde al 60% del flusso
ematico (circa 600ml/minuto anche se viene indicato di solito il valore di 625ml/minuto che tiene in
considerazione fluttuazioni nei valori dell’ematocrito individuali).
- Si tratta di una vascolarizzazione peculiare: dall’arteria renale si dipartono:
o Vasa recta: sono capillari con ruolo trofico e hanno un andamento a forcina che gli consente di entrare
nella parte più profonda della midollare. Hanno una estremità arteriosa e una venosa e hanno il ruolo di
nutrire il tessuto.
o Glomerulo e i capillari peritubulari: hanno un ruolo funzionale (non partecipano al nutrimento del
tessuto).
 PROCESSI DI SCAMBIO

Il rene attiva dei processi di scambio renale:

- Ultrafiltrazione: il plasma (arrivato grazie all’arteriola afferente) viene filtrato passivamente attraverso la
barriera glomerulare formando l’ultrafiltrato che viene raccolto nella capsula di Bowman. Il restante plasma esce
dall’arteriola efferente e scorre nei capillari peritubulari. È un processo non selettivo che consente il passaggio
di diverse molecole, successivamente attraverso il riassorbimento solo le sostanze necessarie vengono reimmesse
nel sangue.
- Riassorbimento: molte sostante tornano nel sangue;
- Secrezione: sostanze che non sono state filtrate nel glomerulo possono essere secrete dai capillari peritubulari
nel lume tubulare permettendone l’eliminazione (immesse nel lume ma che rimangono all’interno del nostro
corpo).

Quello che rimane dopo questi processi viene escreto come urina (escrezione: processo finale delle sostanze che
vengono eliminate dal nostro corpo). I vantaggi di questo meccanismo (ultrafiltrazione seguita da riassorbimento
selettivo) è importante perché:

- Rapido;
- Risparmio energetico: è un processo passivo che non richiede energia, che viene utilizzata solo per riassorbire
ciò che è necessario.
- Flessibilità: il corpo può eliminare sostanze nuove (farmaci o tossine) senza doverle riconoscere.

Il filtro renale di questo tipo toglie lavoro al cuore, infatti, se facesse passare solo le sostanze da eliminare il sangue
sarebbe molto più denso aumentando la pressione necessaria per il cuore per spingerlo (aumentando il consumo
energetico). Inoltre, il passaggio solo di liquidi e ioni ma non molecole più grandi (come il glucosio), porterebbe il
sangue filtrato a mantenere una componente colloido-osmotica tale da opporsi alla filtrazione rendendo anche più
difficile la regolazione della pressione (tenderebbe a trattenere acqua).

Ultrafiltrazione: avviene a livello del corpuscolo renale, è un processo passivo (il liquido si sposta dal capillare
glomerulare allo spazio pericapsulare). Viene chiamato ultrafiltrato (e non filtrato) perché non contiene proteine dal
momento che le membrana biologiche sono impermeabili ad esse. Questo processo avviene attraverso una barriera
specifica composta da tre strati:

- Endotelio fenestrato: parte più interna del capillare, cellule con grandi aperture (fino a 100nm), anche le
proteine ci passerebbero e questo garantisce una elevata permeabilità;
- Lamina basale: fuori dall’endotelio, è formata dalla MEC e agisce come un secondo fitro a maglie più strette e
impedisce il passaggio di cariche negative grazie alla presenza di cariche negative.
- Podociti: cellule epiteliali altamente specializzate con un corpo cellulare ampio i cui i processi cellulari (chiamati
pedicelli) abbracciano i capillari che riducono ulteriormente la permeabilità. I pedicelli sono rinforzati dai
filamenti di actina che garantiscono stabilità alla struttura. Alterazioni della struttura possono portare a
nefropatie. I pedicelli sono collegati a proteine specializzate come la nefrine e le nephrin like protein 1, che si
ancorano alla base dei pedicelli formando un ponte tra di essi detto slit diaphragm o fessura di filtrazione. Questi
diaframmi, oltre a restringere la permeabilità della barriera presentano anche cariche negative che respingono le
molecole con carica simile.

La barriera filtra le molecole in base al loro peso o dimensioni:

- Molecole con peso inferiore a 5kD: no selezione;

- Molecole con peso superiore a 70kD: bloccate, alcune proteine in verità riescono a passare ma vengono
riassorbite per endocitosi a livello del TCP;
- Molecole con peso tra 5 e 70kD: subiscono una filtrazione parziale che dipende dal peso molecolare e dalla
carica elettrica della molecola. Bisogna considerare il coefficiente di filtrazione glomerulare, rappresenta la
capacità del glomerulo di filtrare il sangue e dipende dalla permeabilità e dalla superficie filtrante del glomerulo:
 [𝑥]𝑢𝑙𝑡𝑟𝑎𝑓𝑖𝑙𝑡𝑟𝑎𝑡𝑜
𝜎=
[𝑥]𝑝𝑙𝑎𝑠𝑚𝑎
Può variare da 0 (la sostanza è stata bloccata, non filtrata) a 1 (sostanza completamente filtrata). Per capire ciò
si sono utilizzata dei destrani (zuccheri sintetizzabili di divere dimensioni e cariche) che hanno aiutato a capire
che la carica molecolare gioca un ruolo fondamentale nella filtrazione: molecole con carica positiva filtrano
di più rispetto a quelle con carica negativa per la carica negativa della lamina basale e della nefrina. Alcune forme
di diabete o di nefrite possono portare alla perdita delle cariche negative della barriera che comporta la
proteinuria (presenza di proteine nelle urine). Quando questo accade, il coefficiente di filtrazione diventa uguale
per tutte le molecole perché la barriera non offre più selettività rispetto alla barriera.

L’equazione di Starling è utilizzata per descrivere il processo di ultrafiltrazione che si applica a livello di tutto il corpo,
rene incluso:

𝐽𝑣 = 𝐿𝑝 𝑥 𝐴 𝑥 (∆𝑃 − 𝜎∆𝜋)

Dove Jv è il flusso, Lp è il coefficiente di permeabilità idraulica, A è l’area disponibile, ΔP è la differenza di pressione

idrostatica tra il capillare e la capsula, Δπ è la differenza di pressione colloido-osmotica e σ è il coefficiente di riflessione
o di permeabilità selettiva. Il termine in parentesi rappresenta la pressione netta di filtrazione ed è il parametro che
determina se è presente una filtrazione. Per generare dei flussi elevati è necessario avere:

- Elevato coefficienti di conducibilità idraulica;

- Ampia area filtrante;
- Elevata pressione netta di filtrazione.

Se il risultato è un valore positivo si verificala filtrazione, se è negativo si verifica il riassorbimento del fluido. In
situazioni fisiologiche il coefficiente è vicino ad 1 per i capillari in quanto le proteine non vengono filtrate, in caso di
patologia la filtrazione si avvicina allo 0 (tranne nei capillari sinusoidi dove il coefficiente è fisiologicamente è 0, in
quanto non ci sono barriere significative per le proteine).
È importante non confondere il coefficiente di filtrazione glomerulare con quello di riflesssione.

Pressione idrostatica: forza esercitata dal fluido contro le pareti del vaso, perpendicolare ad esse.

- Pressione idrostatica del capillare glomerulare è la pressione esercitata dal fluido all’interno dei capillari
glomerulari e favorisce il processo di filtrazione, il suo valore è di 60 mmHg. Questo valore elevato da una
configurazione specifica alle arterie glomerulari: quella afferente ha un diametro maggiore rispetto a quella
efferente (effetto tubo schiacciato). Parametro che può variare maggiormente in quanto riflette al pressione
arteriosa sistemica ed è influenzata dal sistema nervoso simpatico e dal sistema RAAS.
- Pressione idrostatica della capsula di Bowman è invece la pressione esercitata dal fluido all’interno della capsula
che invece sfavorisce la filtrazione ed è di circa 18 mmHg. È mantenuta costante grazie ad un deflusso
dell’ultrafiltrato, ostruzioni tubulari aumentano la pressione.
Pressione colloido-osmotica: forza esercitata dai soluti osmoticamente attivi, proteine plasmatiche che trattengono
l’acqua. Queste due forze sono anche dette forze di Starling; sono quattro (idrostatica e colloido-osmotica per il
capillare e per la capsula): l’ultrafiltrazione dipende dal bilanciamento di queste forze.

- Pressione colloido-osmotica del capillare glomerulare: presenza di soluti osmoticamente attivi nel sangue, più è
alta maggiore sarà la tendenza a trattenere il liquido nel capillare, sfavorendo la filtrazione. È di circa 32 mmHg.
Rimane solitamente costante.
- Pressione colloido-osmotica della capsula di Bowman: trascurabile in quanto in condizioni fisiologiche la
proteine non attraversano la barriera glomerulare.

La pressione netta di filtrazione si calcola considerando la differenza tra le pressione idrostatiche e le pressioni
colloido-osmotiche tra il capillare e la capsula di Bowman:

Δ𝑃net = (𝑃𝑔𝑐 − 𝑃𝑏𝑐 ) − σ(π𝑔𝑐 − π𝑏𝑐 )

Sostituendo i valori si ottiene che la pressione netta di filtrazione è 10 mmHg (il valore positivo indica che la filtrazione
è favorita). Nei capillari sistemici l’estremità arteriosa dovrà favorire il processo di filtrazione mentre quella venosa il
processo di riassorbimento. Nel rene la filtrazione avviene nel glomerulo mentre il riassorbimento nei capillari
peritubulari.

Velocità di filtrazione glomerulare: è di 125 ml/min (180L al giorno), non richiede energia perché sfruttale pressioni
osmotiche e idrostatiche. La frazione di filtrazione renale è il rapporto di volume di plasma filtrato e il volume totale di
plasma ed è il 20%; questo significa che il 20% del plasma che raggiunge il glomerulo viene filtrato mentre l’80%
continua per i capillari peritubulari.

Il rene cerca di mantenere questa velocità e una pressione netta di filtrazione costante di 10 mmHg per far ciò può
operare su alcuni parametri che danno la VFG:
𝑃𝑓 × 𝐾𝑓
𝑉𝐹𝐺 =
𝑚𝑖𝑛
Dove Pf è la pressione netta di filtrazione e Kf è il coefficiente di ultrafiltrazione che si ottiene dal prodotto tra:

- Permeabilità idraulica: dipende dalle caratteristiche strutturali della barriera di filtrazione. Alterazioni di essa
dovute a diabete o nefriti sono dovute a una perdita delle cariche negative.
- Superficie di filtrazione: numero di glomeruli funzionali. Alterazioni di essa si verificano quando i glomeruli
non sono in grado di sostenere la filtrazione.
Autoregolazione renale: permette di mantenere la VFG costante in presenza di variazioni nella pressione arteriosa (tra
i 80 e i 180 mmHg); all’interno di questo range la VFG rimane costante grazie a:
- Vasocostrizione e vasodilatazione (regolazione miogenica) delle arteriole afferente ed efferente. Si regola la
resistenza data dalla muscolatura liscia:
o Costrizione arteriola afferente: aumento della pressione a monte, diminuzione pressione a valle (dove c’è
il glomerulo). Diminuzione della VFG. Si attiva quando la pressione sistemica è elevata (porterebbe ad
un aumento della VFG) ma la costrizione dell’arteriola (meccanismi stretch attivati da canali di calcio
voltaggio-attivati) aumenta la resistenza. La nifedipina è un antagonista dei canali di calcio di tipo L che
bloccandoli favorisce la vasodilatazione. Aumento pressione idrostatica => aumento tensione di parete
=> attivazione canali meccano-attivati e ingresso di calcio => vasocostrizione
o Costrizione arteriola efferente: aumento pressione a livello del glomerulo, diminuisce dopo. Aumenta la
VFG. Con una costrizione intensa (x2-x3 volte la resistenza) abbiamo la comparsa dell’effetto bifasico,
il sangue nel glomerulo ha una alta pressione oncotica e una bassa pressione idrostatica che provoca una
riduzione secondaria della VFG.
- Feedback tubulo-glomerulare: adatta la filtrazione in risposta alla necessità di assorbimento di sodio. È un
meccanismo più lento e complesso. Ha luogo a livello della macula densa (cellule epiteliali di dimensioni ridotte)
con due particolarità:
o Mitocondri numerosi disposti in maniera abbastanza omogenea nel citoplasma;
o Membrana basolaterale con numerose estroflessioni.
Un aumento della VFG porta ad un aumento del segnale percepito a livello delle cellule della macula densa che
saranno in grado di secernere un mediatore chimico che svolgerà la funzione di regolatore.
Differenza tra capillari renali e capillari sistemici: il capillare sistemico ha un’unica rete capillare; il sangue entra
nell’estremità arteriosa con forze di Starling che favorisce la filtrazione, avviene la fuoriuscita di acqua e nutrienti. Man
mano che il sangue perde la componente fluida aumenta la pressione colloidosmotica e le forze di Starling favoriscono
il riassorbimento nell’estremità venosa. Nei capillari renali ci sono due reti capillari in serie: i capillari glomerulari
favoriscono la filtrazione e i capillari peritubulari favoriscono il riassorbimento: il sangue che esce dal glomerulo ha
minor volume e minore pressione idrostatica perché subisce la filtrazione e ha una pressione colloidosmotica
leggermente aumentata il che lo rende adatto al riassorbimento nei capillari tubulari. Inoltre, nei capillari sistemici un
ruolo importante lo gioca anche la gravità.
Carico filtrato: definito coma la concentrazione plasmatica dello stesso soluto per la velocità di filtrazione glomerulare.
Il carico filtrato di sodio è un parametro percepito dalle cellule della macula densa, le modalità di riassorbimento sono:

- Trasportatore NKCC2: permette un trasporto attivo secondario, seguendo il gradiente del sodio si riesce ad
assorbire anche uno ione potassio e due ioni cloruro;
- Cotrasporto Na/H: aiuta a far entrare il sodio secondo gradiente.
Questi trasportatori permettono l’ingresso di sodio, gli ioni cloruro vengono espulsi a livello della membrana
basolaterale mentre gli ioni potassio vengono riportati nel lume grazie a RONK (agisce sotto l’aldosterone). Il sodio
sarà estruso a livello della membrana basolaterale dalla Na/K ATPasi. Se l’apporto di sodio è maggiore la Na/K ATPasi
deve lavorare molto di più per espellerlo consumando più ATP.

L’ATP diventa prima ADP poi AMP e infine adenosina (maggiore è il carico filtrato di sodio maggiore è la produzione
di ATP), questa viene poi trasportata all’esterno dai nucleoside transporters. È un importante indicatore chimico (indica
un lavoro metabolico elevato) e si comporta come un vasodilatatore, poiché essendo necessario più ossigeno c’è bisogno
di un flusso ematico maggiore e quindi di vasodilatazione. L’adenosina può legarsi a tre recettori diversi:
- Recettore A1: accoppiato a proteine alfa i e alfa o. Il loro legame con l’adenosina porta a vasocostrizione.
Presenti maggiormente a livello dell’arteriola afferente.
- Recettore A2: accoppiato ad una protein G alfa s. Effetto vasodilatativo. Presenti maggiormente a livello
dell’arteriola efferente.
- Recettore A3: non coinvolto in questi processi.

Il legame dell’adenosina con questi recettori porta ad un abbassamento della pressione del glomerulo. L’adenosina,
inoltre, attraverso un segnale intracellulare, blocca la secrezione di renina, altro mediatore nel feedback tubulo-
glomerulare. Troppo sodio, viene riassorbito troppo (per esempio se la pressione del glomerulo è troppo alta), la macula
densa usa più ATP per far uscire il sodio utilizzando ATP (adenosina) che ha come effetto quello di diminuire la
pressione e far entrare meno sodio nel tubulo.

Renina: prodotto dal rene che lavora sull’angiotensinogeno (prodotto dal fegato) per produrre angiotensina I che poi
diventa angiotensina II grazie ad ACE:

- Favorisce la vasocostrizione;
- Favorisce la ritenzione renale di acqua e sali;
- Favorisce la produzione di ADH a livello ipotalamico;
- Favorisce la produzione di aldosterone a livello surrenale.

Può legarsi ai recettori:

- AT1: vasocostrizione;
- AT2: vasodilatazione.

L’angiotensina II può essere convertita in angiotensina III che però perde la sua capacità vasocostrittiva (del 50%).

La maggior parte della renina (80-90%) circola nella forma libera nel sangue, solo il 25% viene convertito nella forma
attiva dalle cellule iuxtaglomerulari che derivano dalla muscolatura liscia e hanno proprietà endocrine (producono
renina). Mantengono la renina nei granuli che poi verranno attivati (ambiente acido che contengono catepsine che
permettono la conversione da pre-renina a renina). Stimoli che modificano il numero di cellule iuxtaglomerulari sono:
- Età e volume di fluido: con una deplezione di LEC, aumenta il numero delle cellule iuxtaglomerulari (passano
da proprietà muscolari a proprietà endocrine). Nel periodo embrionale e dopo la nascita il numero di cellule
iuxtaglomerulari è più elevato, con l’età queste cellule si perdono diventando cellule della muscolatura liscia
(conservano comunque la capacità di essere riconvertite in cellule endocrina)
- Inibizione farmacologica di renina: c’è la necessità di produrre più renina e aumentano le cellule in grado di
attivarla;
- Inibizioni dei recettori di tipo II: bassi livelli di angiotensina II si traducono in bassi livelli di renina, anche in
questo caso aumenta il numero di cellule iuxtaglomerulari.
Modalità secrezione della renina: viene liberata per esocitosi, questo è stato studiato grazie a:

- Patch clamp: stimolando il rilascio di renina, la capacità di membrana aumenta grazie alla fusione della
membrana vescicolare;
- Real time imaging: monitorando la cellula di vede che vi è un rilascio graduale e continuo di granuli attraverso
esocitosi e una diminuzione delle vescicole.
La quota dei granuli secreti è solo del 5%, ci sono diverse teorie per cui questo accade:

- Evitare una crisi ipertensiva: se venisse rilasciata tutta la renina, si avrebbe una crisi generalizzata a causa del
forte aumento di angiotensina II (potente vasocostrittore);
- Permettere al corpo di rispondere ad esigenze acute su un background di stimolazione cronica: se c’è un rilascio
cronico, al momento di una crisi ipotensiva l’organismo è comunque in grado di rispondere allo stimolo.

Ipotensione ortostatica: fenomeno per cui un soggetto, dopo essere stato sdraiato e si alza improvvisamente, per effetto
della gravità si verifica ipotensione. Nel giro di pochi secondi la situazione è ripristinata grazie ad un rilascio
immediato.

Esistono delle vie che influenzano il rilascio di renina, per cui è:

- sfavorito da una depolarizzazione;

- favorito da cAMP;
- sfavorito dal calcio, solitamente l’esocitosi è favorita dal calcio tranne che in questo caso.

Una depolarizzazione fa aumentare il potenziale di membrana e apre i canali del calcio, questo entra e va a stimolare
le fosfodiesterasi, si inibisce l’adenilato ciclasi, con una riduzione di cAMP per cui PKA non si attiva e viene impedita
l’esocitosi. Anche il sistema ortosimpatico può intervenire: sulle sue cellule ci sono dei recettori beta-adrenergici, e
quando vi si legano le catecolammine attiva la proteina G alfa s che producendo più cAMP induce un rilascio di renina.
L’angiotensina II invece può sfruttare un meccanismo a feedback negativo: quando è abbondante ma non c’è renina in
circolo, l’angiotensina II si lega al recettore che con una protein G favorisce l’aumento di IP3 che, legandosi al suo
recettore, rilascia calcio inibendo ulteriormente l’enzima.

Fattori che influenzano il rilascio di adenina

- adenilato ciclasi: un deficit della Gαs impedisce di attivare l’adenilato ciclasi (in particolar modo di tipo 5 e 6,
presenti nelle cellule iuxtaglomerulari) e quindi i livelli di renina secreta sono molto bassi;
- fosfodiesterasi: in particolare i tipi 3 e 4 inibiscono la renina, in quanto degradano cAMP;
- calcio: attiva le fosfodiesterasi e blocca l’adenilato ciclasi, quindi inibisce la renina;
- potenziale di membrana: le cellule iuxtaglomerulari presentano un potenziale di riposo tra i -50 e i -60 mV, il
che le rende molto simili alle cellule muscolari lisce. La stimolazione, ovvero il rilascio di renina, è indipendente
dal potenziale di membrana.
- Recettore adrenergico di tipo β: favorisce il rilascio di renina perché il recettore di tipo 1 è accoppiato a una
proteina Gαs che permette il pathway stimolatorio;
- Recettori α adrenergici: inibiscono il rilascio di renina;
- Angiotensina 2: agisce come feedback negativo. Quando interagisce con il suo recettore, accoppiato con una
Gαq, viene attivata la fosfolipasi C, aumenta il calcio e viene inibito il rilascio di renina.

Barorecettori: si trovano a livello delle arteriole renali (anche denervando gli animali rimane il riflesso), risiedono a
livello della muscolatura delle arteriole (sia afferenti che efferenti): in base alla pressione rilevata determinano una serie
di segnali intracellulari mediati da calcio o adenosina per secernere renina.
 L’adenosina aumenta il carico filtrato di sodio, la renina lo riduce.

Riassorbimento e secrezione: nel riassorbimento ci sono sostanze che si trovano nel lume tubulare dopo essere state
ultrafiltrate e si spostano, vengono riassorbite, passano nell’interstizio e nei capillari peritubulari e infine nel torrente
circolatorio. Processo molto costoso ma solitamente impiega trasporti attivi secondari. Con la secrezione, si segue la
direzione opposta per cui le sostanze vanno dai capillari peritubulari verso il lume tubulare, si parla di trasporto attivo.
 TUBULO CONTORTO PROSSIMALE

A seconda del tratto che si va a selezionare, le cellule hanno una morfologia diversa (per cui avranno anche una funzione
diversa). Ci sono delle caratteristiche comuni a tutti i tratti:

- Le cellule sono sempre polarizzata: presentano una membrana apicale con con corredo proteico e una membrana
basolaterale con un corredo diverso.
- La pompa Na/K ATPasi è sempre presente sulla membrana basolaterale.

Tubulo contorno prossimale:

Le cellule epiteliali in questo tratto sono:

- Ricche di microvilli: ampia superficie per inserire trasportatori e permettere un buon riassorbimento;
- Con tanti mitocondri sul versante basolaterale grazie all’uso del trasporto attivo secondario (uso ATP);
o Trasporto transcellulare: coinvolge il 99% della superficie, trasportatori attivi secondari e acquaporine
(trasportando molti ioni c’è la necessità di trasportare anche tanta acqua);
- Con giunzioni molto blande per un trasporto paracellulare.
o Trasporto paracellulare: coinvolge l’1% della superficie e conta il riassorbimento solo del 10% d’acqua
(trasporto passivo con gradiente elettrochimico).

Il TCP si divide in 3 zone: S1 è la parte più prossimale del glomerulo (tanti microvilli e mitocondri che favoriscono il
riassorbimento transcellulare), spostandosi verso S3 si riducono il numero di microvilli e mitocondri ed è favorito il
riassorbimento paracellulare.
Trasportatori del TCP: riassorbimento mediato da trasportatori attivi secondari grazie alla presenza delle pompe Na/K
ATPasi che sono espressi a livello della membrana basolaterale e creano un gradiente di concentrazione di osdio che
permette il riassorbimento di altre molecole.

- Pompa Na/K: fondamentale per gestire i trasporti attivi secondari;

- Riassorbimento Na/glucosio: ci sono SGLT1 e SGLT2 (si trova prima SGLT2), attraverso un trasporto attivo
secondario. Il trasporto massimo è la massima quantità di sostanza che si può spostare nell’unità di tempo, si
ha quando i trasportatori sono saturi. La saturazione del glucosio è intorno a 300-350 mg al minuto. La glicemia
è intorno ai 80-100 mg/dL che si traduce in un carico filtrato di 125 mL (sotto il limite teorica di 300). Per questo
motivo non c’è glucosio nelle urine. In verità, la presenza di glucosio nelle urine (glicosuria) inizia con un carico
filtrato di 200, questo perché il numero espresso prima è teorico calcato su un certo numero di trasportatori che
funzionano tutti alla massima velocità.
Soggetto sano: il glucosio viene riassorbito grazie alla presenza dei trasportatori sodio-glucosio, SGLT2 è
responsabile del 97% del glucosio mentre il restante 3% a carico di SGLT1 (in verità potrebbe riassorbirne di
più ma SGLT2 lo riassorbe tutto prima). SGLT2 è un trasportatore a bassa affinità e alta capacità, SGLT1 è
invece ad alta affinità ma a bassa capacità. Il glucosio viene poi trasportato nell’interstizio da GLUT2, grazie
ad una diffusione facilitata.
Soggetto diabetico: in caso di iperglicemia il carico filtrato sarà molto alto che porta ad una esposizione di
GLUT2 sulla membrana luminale riversando glucosio nel sangue mantenendo una iperglicemia.
- Riassorbimento Na/fosfati: 200 mM di fosfati al giorno sono filtrati e il 90% viene riassorbito. Lo ione fosfato
è estruso dalla proteine XPR1. I trasportatori in questione sono attivi secondari (alimentati dal gradiente di soio).
Sono specifici per i fosfati monovalenti e bivalenti, alcuni sono elettrogenici e mantengono in equilibrio le
cariche. È regolato negativamente dal paratormone, si lega ai suo recettori:
o Luminale: associato a una protine G-alfa-s che aumenta l’AMP ciclico, l’attivazione della PKA;
o Basolaterale: associato ad una proteina G-alfa-q che provoca un aumento del calcio e l’attivazione delle
PHC.
Recettori paratormone: sia sulla membrana basolaterale che su quella luminale, il paratormone attiva un
pathway cellulare che rilascia calcio e attiva una PKC (membrana basolaterale), invece sulla membrana luminale
attiva PKA. In entrambi i casi c’è una fosforilazione delle proteine NHERF-1 che inibisce l’attività dei
 trasportatori, regolando in maniera negativa il riassorbimento dei fosfati. Anche FGF23 ha un effetto simile:
attiva una chinasi che va a fosforilare NHERF-1 con lo stesso risultato.
- Scambiatore Na/H: Sodium Hydrogen Exchanger (NHE), nello specifico il sottotipo 3. Si tratta di un antiporto
che ha due funzioni:
o Consente il riassorbimento di una grande quantità di sodio;
o È il primo punto in cui si osserva il contributo del rene all’omeostasi del pH ematico perché svolge un
ruolo nella regolazione dell’equilibrio acido-base.

Si utilizza il gradiente di sodio per trasportare sodio all’interno ed espellere un protone nel lume del tubulo,
questo reagisce con lo ione bicarbonato formando acido carbonico che viene scisso (enzima anidrasi carbonica
di tipo 4, orletto a spazzola della membrana luminale) in acqua e anidride carbonica. Questa entra in cellula e
grazie all’anidrasi carbonica di tipo 2, catalizza la formazione di acido carbonico che viene riassorbito a livello
della membrana basolaterale da due trasportatori specifici (NBC, sodium bicarbonate co-trasporters) che
facilitano il bicarbonato nel sangue per essere riassorbito. Sono trasportatori elettrogenici e sono guidati
dall’elevata concentrazione di ione bicarbonato. È importante perché permette di riassorbire gli ioni bicarbonato
che è il principale tampone del sangue.
- Riassorbimento di ioni: con l’assorbimento di sodio si hanno molte cariche positive verso il lato basolaterale,
impoverendone il tubulo. Questo porta alla formazione di un gradiente elettrico transepiteliale con il lato
luminale carico negativamente e il lato interstiziale carico positivamente. Il cloro (negativo e sul lato luminale)
cerca di spostarsi, questo è dovuto oltre che al gradiente elettrico anche a quello chimico dovuto allo spostamento
di sodio e acqua. Nel primo tratto S1 si sposta per via transcellulare, nel tratto S2 invece per via paracellulare a
causa della polarità data dall’accumulo di cariche negative. La via paracellulare è favorita dalle claudine.
o Riassorbimento ione potassio: per via paracellulare, la pompa Na/K aumenta la concentrazione di
potassio intracellulare e viene estruso sul lato luminale o basolaterale per diversi motivi:
▪ Mantenimento potenziale di membrana: deve rimanere sempre negativo entro un certo range,
altrimenti la membrana si depolarizza, compromettendo il corretto funzionamento delle cellule
epiteliali;
▪ Equilibrio osmotico: gli ioni potassio sono osmoticamente attivi, richiamano acqua mettendo la
cellula a rischio di lisi;
▪ Funzionamento della pompa Na/K ATPasi: il potassio viene estruso a livello basolaterale
altrimenti non ce ne sarebbe a sufficienza per sostenere il movimento degli ioni.

I canali che fanno ciò sono presenti sia sulla membrana luminale che su quella basolaterale, sono
voltaggio-dipendenti, calcio-attivati o sensibili allo stiramento come i canali SK o PK.

- Riassorbimento di piccole proteine: il filtro glomerulare (grazie alla sua carica negativa) filtra la maggior parte
delle proteine (anche per la loro grandezza), alcune piccole proteine riescono però a sfuggire. Queste proteine
vengono inglobate in vescicolo, digerite nei lisosomi e i prodotti della degradazione (AA) vengono utilizzati per
la sintesi proteica. Nel TCP possono venir secrete.

Secrezione del TCP: vengono secreti ioni organici (anioni e cationi), essenziale dal punto di vista fisiologico perché
permette di trasportare nel lume prodotti del metabolismo come folati, prostaglandine e coline e per l’eliminazione di
prodotti del catabolismo (farmaci inclusi). I diuretici vengono secreti perché non possono essere filtrati a causa del loro
legame con le proteine, in questo modo possono agire sulle proteine bersaglio presenti sulla membrana luminale. La
secrezione avviene attraverso un trasporto attivo terziario articolato in tre fasi:

- La prima fase coinvolge la pompa Na/K ATPasi sulla membrana basolaterale che espelle il sodio nell’interstizio
creando un gradiente.
- Questo gradiente consente l’ingresso di alfa-chetoglutarato tramite un trasporto attivo secondario. Questo a sua
volta serve come driver per l’ingresso degli anioni organici tramite specifici trasportatori (OAT, Organi anion
transporter). I cationi organici sono fatti entrare attraverso proteine MATE (multidrug And Toxin Extrusion) che
operano come antiporti protonici. Questo processo non è elettrogenico e dipende dal pH (non dal sodio).
 - Una volta all’interno della cellula intervengono le proteine ABC che trasferiscono questi anioni nel lume
utilizzando ATP.

All’inizio l’osmolarità è di 300 mOsm/L, uguale a quella del plasma perché la filtrazione non è selettiva, alla fine
l’osmolarità è rimasta invariata perché acqua e soluti vengono riassorbiti in proporzione simile, mantenendo l’equilibrio
osmotico.
- AA e glucosio: completamente riassorbiti nella prima parte del TCP, con una diminuzione della loro
concentrazione;
- Bicarbonato: riassorbito per circa l’80%, riducendo la concentrazione le liquido tubulare;
- Sodio e cloruro: nonostante il forte riassorbimento rimane costante perché viene assorbita anche acqua;
- Acqua: riassorbita per circa il 60-70% grazie alle acquaporine.
 ANSA DI HENLE

Svolge un ruolo completamente diverso dal TCP e dal TCD, grazie alla sua forma a forcina si vengono a generare dei
gradienti osmotici che saranno fondamentali per contrare l’urina (più o meno concentrata), questo meccanismo è detto
meccanismo della moltiplicazione in controcorrente. Questa funzione dell’ansa la possiede anche il dotto collettore
che scorre parallelo ad essa.
Tratto discendente: prima parte, è caratterizzato da:

- Cellule molto piatte, non hanno l’orletto a spazzola, non hanno molti trasportatori, non presentano molti
mitocondri dato che non richiedono un dispendio di energia, non trasportano soluti. Nell’ultimo trato ci sono
degli Urea Transporter A2 che servono a secernere urea nel lume del tubulo, regolati dall’ADH (che attraverso
un sistema di fosforilazioni favorisce l’espressione di questi trasportatori)
- Sono presenti delle giunzioni serratissime che impediscono il trasporto paracellulare;
- C’è un’abbondante espressione di acquaporine, importante per il sistema di moltiplicazione in controcorrente
che crea un gradiente osmotico nella midollare che permette il riassorbimento di acqua e la concentrazione
dell’urina. Sono espresse sia sul versante luminale che su quello basale in modo che l’acqua possa raggiungere
lo spazio interstiziale e poi il sangue. Questo permette una concentrazione dei soluti diventando iperosmotico.

Il tratto discendente, per queste caratteristiche assorbe solo acqua e non soluti.

Tratto ascendente: presenta caratteristiche opposte, diventa impermeabile all’acqua e molto permeabile ai soluti. Ne
vengono distinte due porzioni:

- Un segmento sottile: formato da cellule piate tra le quali sono presenti interdigitazioni che rendono le cellule
permeabili ai soluti ma non all’acqua. Il trasporto di sodio, magnesio e calcio è un trasporto paracellulare. In
questo tratto la permabilità è 20 volte superiore a quella del tratto spesso, che porta al riassorbimento del 25% di
NaCl. Il riassorbimento del sodio avviene per via paracellulare (non mediato da trasportatori in quanto quelli
che venivano bloccati non inficiavano il trasporto). Lo ione cloruro viene riassorbito tramite un canale che è
espresso sulla membrana luminale e su quella basolaterale e si chiama ClC-K1 ed è regolato:
o Positivamente:
▪ Dallo ione calcio: la concentrazione di calcio intracellulare favorisce l’attività di questo canale;
▪ Dalla vasopressina: questa si lega al recettore V2 sulla membrana basaolaterale, attiva la protien
g-alfa-s che attiva l’adenilato ciclasi, produce cAMP e attiva le PKA che fosforilano il canale
cloruro che verrà espresso sulla membrana;
o Negativamente:
▪ Dal pH: un aumento della concentrazione di protoni inibisce il canale;
- Un segmento spesso: importante per la presenza di NKCC di tipo 2 che permette di riassorbire sodio, potassio e
due ioni cloruro fondamentali per creare un gradiente osmotico nell’interstizio (gradiente iperosmotico). A livello
di questo tratto sono presenti anche due tipologie di cellule:
o Cellule S: chiamate così per la superficie liscia, presentano molte vescicole sotto la membrana contenenti
NKCC (controllate dall’ormone antidiuretico);
o Cellule R: presentano numerosi microvilli;

Riguarda la loro localizzazione ci sono diverse teorie, alcuni sostengono che sono divise in un primo tratto e in
un secondo tratto, altri invece che siano interconnesse.

Trasporto transepiteliale di elettroliti: grande riassorbimento di saluti con una caduta di NACL, il tratto discendente
serve a concentrare il contenuto del tubulo, in quello ascendente troviamo un contenuto luminale ricchissimo insali che
verrà diluito dal canale NKCC.
- Importante è il riassorbimento di sodio che mantiene il corretto gradiente di concentrazione intracellulare.
- Il potassio viene portato all’interno della cellula da NKCC ma non può rimanere all’interno per un tempo
prolungato perché altererebbe il voltaggio, l’osmolarità e la dimensione cellulare ed inibirebbe il funzionamento
della Na/K ATPasi. Questo viene definito leak del potassio. Il potassio viene riportato nel tubulo dai canali
 ROMK o dalla BK, importante perché NKCC funziona solo se ci sono tutti e tre gli ioni. Nel frattempo, esce a
livello basolaterale per sostenere la pompa sodio-potassio e da quello luminale per sostenere NKCC. Questo
comporta la formazione di un accumolo di cariche negative nell’interstizio (poiché il cloruro esce) e cariche
positive nel lume che guidano, attraverso le claudine, il riassorbimento di calcio e magnesio.
- Lo ione cloruro esce sul lato delle membrana basolaterale o attraverso un canale con una conduttanza specifica
al cloro (CLC-NKB) o con il potassio. Questo genera un introno elettronegativo che si contrappone al lato
luminale che rimane invece carico positivamente. Questo gradiente determina il movimento attraverso le
giunzioni delle cellule degli ioni bivalenti: magnesio, calcio e sodio determinando il loro riassorbimento. Queste
giunzioni sono formate da proteine simili alle claudine, permeabili agli elettroliti ma non all’acqua. Lo ione
magnesio che viene riassorbito a questo livello rappresenta il 60% dello ione presente nell’ultrafiltrato. Gli ioni
che passano attraverso la via paracellulare sfruttano il gradiente di voltaggio transepiteliale.
- Un’altra proteina importante sulla membrana basolaterale è la Calcium Sensing Receptor che funziona da
sensore del calcio (presente anche nella tiroide). Ha la funzione di contrastare il processo di riassorbimento,
favorendo la perdita di sali con l’urina, rendendo le giunzioni più serrate e inibendo ROMK. Quando i livelli di
calcio sono elevati, e non si vuole riassorbirne altro, il calcio si lega al recettore CaSR che riduce l’attività dei
canali del potassio (inibizione di ROMK) riducendo il riassorbimento di NKCC. Non estrudendo potassio, non
si genera il gradiente epiteliale che spinge fuori calcio e magnesio e serrando le giunzioni questi vengono persi
con l’urina.
- Ione bicarbonato: si completa il riassorbimento dello ione bicarbonato, nel TCP avviene il riassorbimento del
70-80%, la quota rimanente nel tratto ascendente spesso;
- Ione ammonio: non è tanto filtrato dal sangue ma deriva dal processo di ammionogenesi che fanno le cellule a
partire dalla glutammina nel TCP e TCD. Lo ione ammonio ha lo stesso raggio dell’ione potassio, di
conseguenza spesso sfrutta le vie del potassio: sfrutta NKCC per entrare i co-trasporti (come il potassio-cloruro)
creando un gradiente iperosmotico che verrà sfruttato nei processi di riassorbimento a livello del dotto collettore.
A livello del dotto collettore viene eliminato. L’espressione di questo trasportatore è mediata dalla vasopressina.

Vasopressina: la sua funzione può essere divisa in acuta o cronica:

L’azione acuta ha un ruolo importante che regola:

- I trasportatori dell’urea;
- NKCC;
- Il canale del cloro presente a livello del tratto ascendente sottile dell’ansa;
- L’esposizione dell’acquaporina 2 sul dotto collettore.

La vasopressina si lega al recettore V2, accoppia una proteina G-alfa-S che aumenta il cAMP, aumentando l’attivazione
della PKA che mediante fosforilazione causa l’esposizione in membrana dei trasportatori.

L’azione cronica favorisce invece la trascrizione genica, la traduzione e la produzione: ADH viene prodotto quando devo
alzare la volemia (recuperando sali e acqua), i trasportatori di urea sono presenti nella parte più profonda secernendo
urea nel lume del tubulo. L’espressione in membrana di questi trasportatori è mediata dalla vasopressina.

SINDROME DI BARTTER: alterazione dei processi di riassorbimento, rara, eterogenea caratterizzata da una perdita di
sali con urina e si manifesta con ipotensione. Ci sono 5 tipologie diverse:

- Tipo 1: loss of function di NKCC (down regulation), non avendo leak di potassio non si ha neanche il
riassorbimento di calcio e magnesio rimanendo maggiormente a livello del tubulo;
- Tipo 2: coinvolge ROMK, che sostiene il leak del potassio che porta ad un malfunzionamento di NKCC;
- Tipo 3: il canale del cloro della membrana basolaterale non funziona correttamente con la conseguente cascata
sul riassorbimento di tutti gli altri sali e l’accumulo del rene;
- Tipo 4: anomalia genetica della bartina (BSND), down regulation del canale del cloro;
- Tipo 5: coinvolge il sensore del calcio ed è l’unica gain of function. Causa l’inibizione di ROMK e la chiusura
delle giunzioni con inibizione del riassorbimento per via paracellulare, tra cui calcio e magnesio.
 TUBULO CONTORTO DISTALE

Porzione prossimale:

Viene riassorbito principalmente Na/Cl, la porzione prossimale si trova subito dopo la parte ascendente spessa dove è
localizzata la macula densa e l’apparato juxtaglomerulare. Tratto impermeabile all’acqua, rende iposmotico il tubolo e
iperosmotico l’interstizio. Il riassorbimento avviene attraverso il trasportatore NCC (Sodium Chloride Cotransporter)
che, essendo un trasporto attivo secondario, permette il riassorbimento contemporaneo sia di sodio che di cloro. A livello
della membrana basolaterale il sodio esce con la pompa Na/K mentre il cloro con canali a conduttanza specifica. Viene
riassorbito il 10% del sodio rimasto nel tubulo.

Porzione distale: sono presenti due tipologie di cellule:

- Cellule principali: sottoposte al controllo dell’aldosterone, permettono il riassorbimento di sodio attraverso

ENaC e la secrezione di K attraverso ROMK;
- Cellule intercalate: svolgono una funzione ATPasica che permette di estrudere gli ioni idrogeno grazie ad uno
scambiatore H/K che recupera ioni potassio mentre estrude ioni idrogeno. Permettono il riassorbimento di
bicarbonato e sono importanti per l’equilibrio acido-base e per il mantenimento del pH ematico.
o Tipo A: possibilità di estrudere ioni idrogeni sulla membrana luminale (ATPasi) e estrudere bicarbonato
dalla membrana basolaterale (anion exchanger AE1). Particolarmente presenti in alcune forme di acidosi
metabolica, diventano importanti quando il pH è basso e ci sono tanti ioni idrogeno da eliminare;
o Tipo B: estrudere il bicarbonato sulla membrana luminale (grazie alla pendrina che internalizza cloruro)
e riassorbire ioni idrogeno sulla membrana basolaterale. Presenti in caso di alcalosi metabolica, quando
il pH è elevato ed è necessario eliminare bicarbonato.
o Non A e non B: hanno tutto sulla membrana luminale, possono estrudere sia ioni idrogeno che estrudere
ioni carbonato sul versante luminale. Possono differenziare il cellule di tipo A e di tipo B (plasticità della
polarità epiteliale).

Anche in questo tratto è presente un leaking di potassio sul versante basolaterale che è importante per il funzionamento
della Na/K ATPasi che sostiene l’ingresso di sodio grazie a NCC (prima parte) e ENaC nella seconda. Ci sono poi degli
scambiatori per l’estrusione di potassio e cloruro. Anche in questo caso è presente un gradiente elettrico transepiteliale
(richiama sodio sul versante interstiziale e c’è un ricircolo di potassio) che richiama ioni cloruro che richiama ioni
cloruro sul versante interstiziale; il cloruro viene riassorbito non solo grazie a trasportatori ma anche grazie ad un
gradiente. Il potassio viene secreto nel lume del tubulo grazie a ROMK controllato dall’aldosterone. ROMK è anche
debolmente voltaggio dipendente: se ENac riassorbe il sodio, la membrana viene depolarizzata, ROMK si attiva e viene
estruso potassio. In caso di aumento del fluido del lume del tubulo, aumenta lo sheer stress, viene aumentata l’apertura
di Enac (meccano-attivato) che determinerà l’ingresso di sodio e l’attivazione di ROMK e dei canali di potassio calcio
attivati che aumentano la secrezione di potassio. Lo shear stress attiva anche eNOS che promuove i pathway che
causano un aumento di calcio intracellulare.

Riassorbimento di calcio: l’8% di quello che viene filtrato viene riassorbito a livello del TCD per via transcellulare (a
differenza di calcio e magnesio). Il canale selettivo viene chiamato TRPV5 (transient receptor potential, membra 5 della
famiglia V) ed è un meccanismo attivo. Il calcio si lega alla calbindina che funge da shuttle portando il calcio sul lato
basolaterale dove sono presenti NCX e PMCA (Calcio ATPasi) che buttano fuori il calcio utilizzando ATP. TRPV5 è
voltaggio-dipendente, non consuma ATP, la sua presenza è il fattore limitante. La proteina Klotho regola positivamente
l’espressione del canale TRPV5 favorendone l’esposizione ed è coinvolta nell’invecchiamento. Tutto questo
meccanismo è attivato dal paratormone che agisce positivamente la calbindina, PMCA e NCX; fa lo stesso a livello
intestinale.
Riassorbimento di magnesio: avviene per via transcellulare, entra in cellula grazie a TRPM6, non c’è una proteina
shuttle in questo caso, non si sa bene chi trasporta fuori il magnesio.
 DOTTO COLLETTORE

Tutto ciò che è dopo il TCD non è considerato facente parte del nefrone perché di origine embriologia diversa, il primo
tratto viene detto dotto connettore che poi si trasforma in dotto collettore corticale e midollare.

Dotto connettore: nel tratto iniziale c’è la compresenza delle cellule principali che sono molto più abbondanti di quelle
intercalate.

Dotto collettore: impermeabile all’acqua se non in presenza dell’ormone antidiuretico (si lega a V2, si attiva la proteina
Galfas, si attiva l’adenilato ciclasi, aumenta la concentrazione di cAMP, attiva PKA, fosforila le vescicole contenenti
acquaporina 2 (AQP2), AQP2 viene espressa sulla membrana luminale permettendo un maggior recupero di acqua).
 Sul lato luminale sono presenti acquaporine 2, mentre su quello basolaterale AQP3 e AQP4.

Un'altra caratteristica è la presenza dei trasportatori dell’urea di tipo A1 e A3 (già presenti nella parte più profonda
dell’ansa di Henle). I trasportatori riassorbono l’urea per gradiente di concentrazione permettendone un ricircolo,
l’espressione è mediata dalla vasopressina, la quale si lega al recettore, attiva cAMP e PKA che fosforila i trasportatori
favorendone l’inserimento in membrana.

Riassunto: nel TCP si verifica un riassorbimento massiccio di soluti senza una minima regolazione, solo nell’ultima
parte ci sono gli ormoni che regolano l’attività dei vari trasportatori.

Riassorbimento del sodio: importante per capire dove un diuretico (che riduce il riassorbimento di sodio) andrà ad
agire

- All’ingresso del tubulo contorto prossimale, c’è il 100% di sodio filtrato;

- In uscita dal TCP, dopo aver riassorbito più del 60%, è rimasto nel lume del tubulo solo il 30/35%. La
concentrazione non cambia, solo la percentuale; infatti, insieme al sodio viene riassorbita anche l’acqua;
- Nel tratto discendente dell’ansa di Henle, impermeabile al soluto ma permeabile all’acqua, non cambia la
percentuale di sodio;
- Nel tratto ascendente dell’ansa di Henle, si verifica il riassorbimento di sodio cloruro per via paracellulare; è
presente l’NKCC, per cui si assiste a una caduta della quantità di sodio presente nel tubulo.
- Nel tratto finale, il riassorbimento dipende da quanto aldosterone viene prodotto: se c’è tanto aldosterone, ENaC
sarà esposto in membrana riassorbendo il sodio. Se non ci fosse aldosterone il segmento sarebbe una linea
parallela.
Variazione dell’osmolarità:

- Nel tubulo contorto prossimale, l’osmolarità non cambia (vengono riassorbiti sia i soluti sia l’acqua).
L’ultrafiltrato ha una osmolarità uguale a quella plasmatica (300 mOsm/l) ed esce dal TCP con la stessa
osmolarità;
- Nel tratto discendente dell’ansa di Henle (permeabile all’acqua e non ai soluti) l’osmolarità sale fino a
1200/1400 mOsm/l;
- Nel tratto ascendente dell’ansa di Henle (permeabile ai soluti, non all’acqua) si diluisce il contenuto luminale,
rendendolo iposmotico;
- Alla fine del tubulo, nel dotto collettore e in parte nel dotto connettore, l’andamento dell’osmolarità cambia a
seconda di quanto ormone antidiuretico c’è. Se non c’è vasopressina, non viene riassorbita acqua nel dotto
collettore: la preurina in ingresso è uguale a quella in uscita. Se c’è ormone antidiuretico, il dotto collettore sarà
più permeabile, comporta una riassorbimento d’acqua per cui, alla fine, all’uscita del dotto collettore, si avrà una
preurina povera in volume ma ricca di soluti.
Se l’organismo è perfettamente idratato, il livello di aldosterone e di ormone antidiuretico sarà relativamente basso e si
avrà una produzione di grandi quantità di urine, poco concentrate, fino a un’osmolarità di 50 mOSM/l.
Se l’organismo è disidratato, il rene lavora tantissimo per recuperare acqua, per cui si avrà un’urina di scarso volume
ma estremamente concentrata fino a 1200/1400 mOsm/l. Questo è un limite matematico dato dalla lunghezza dell’ansa
di Henle, dal numero di canali NKCC e nel rapporto tra nefroni corticali e midollari (tanto è lunga l’ansa di Henle tanto
è presente l’effetto della moltiplicazione controcorrente, il nefrone corticale ha una parte minore nella midollare
contribuendo meno al gradiente iperosmotico). Esiste un volume urinario minimo obbligatorio, intorno a 0,5l; un adulto
produce 600 mOsm di prodotti del catabolismo da smaltire obbligatoriamente (che corrisponde ad una quantità minima
di urina). Tanto più il nefrone è vicino alla parte profonda tanto più si avrà un gradiente iperosmotico midollare:
l’interstizio midollare va immaginato in fasce:

- 1 fascia: osmolarità di 300 mOsm/L;

- 2 fascia: osmolarità di 400 mOsm/L;
- 3 fascia: osmolarità 1200/1400 mOsm/L. Dove si concentra anche l’urea riassorbita.

L’influenza dei diuretici:

Diuretico: qualsiasi sostanza che permette di aumentare la diuresi, ovvero il flusso urinario e quindi di eliminare più
acqua, riducendo l’assorbimento di sodio. Possono agire su diversi target, la maggior parte sui trasportatori di sodio.
Una categoria sono i diuretici osmotici (mannitolo, urea e saccarosio) che essendo filtrati e non riassorbiti
contribuiscono a mantenere l’acqua. Vengono secreti a livello del TCP perché normalmente circolano nel sangue
associati alle proteine, che non venendo filtrate devono essere secreti successivamente. Il mannitolo è usato in caso di
edema cerebrale per ridurre la pressione intracranica. L’unica eccezione è lo spironolattone e i suoi derivati, è un
antagonista dell’aldosterone e si lega al suo recettore (l’aldosterone essendo un ormone steroideo non ha bisogno però
di un trasportatore).

TCP: i diuretici che hanno azione qui sono l’acetazolamide, inibitore dell’anidrasi carbonica, manca lo ione idrogeno
da mettere in circolo e il sodio non viene riassorbito. Essendo in una delle prime fasi del tubulo, il sodio può comunque
essere riassorbito dopo, è un diuretico debole. Inoltre, bloccando l’anidrasi carbonica si riduce anche il riassorbimento
dello ione bicarbonato rischiando di andare in acidosi, per questo è più utile nel correggere l’alcalosi. Può avere come
effetto collaterale l’ipokaliemia: essendoci più sodio, l’azione di ENaC nel TCD aumenta, aumentando anche la
secrezione di potassio attraverso ROMK.

Ansa: sono la furosemide e il bumetamide, sono detti diuretci ad alto tetto perché hanno una soglia di saturabilità molto
alta: più ne si dà, più si vede l’effetto (alta efficienza). La furosemide blocca NKCC (blocca anche il riassorbimento di
potassio e cloro). Ha un potere osmotico notevole, anche in questo caso si può avere ipokaliemia dato da un maggior
riassorbimento di sodio a valle a discapito del potassio. Inoltre, non si crea neanche il gradiente transepiteliale che
permetteva di riassorbire calcio e magnesio portando ad effetti collaterali come ipocalcemia e ipomagnesemia. Siccome
a livello dell’orecchio interno c’è un canale simile a NKCC si manifesta anche ototossicità e inoltre si blocca anche a
livello della macula densa riducendo la capacità dell’apparato iuxtaglomerulare di rispondere a variazioni di pressione.

TCD: sono i tiazidi che agiscono sul NCC legandosi al sito dello ione cloro impendendone il simporto, sono diuretici
modesti (la concentrazione di sodio riassorbita è poca). Potenziano l’effetto del paratormone, riassorbendo di più calcio
e magnesio. Di solito viene accoppiato con diuretici dell’ansa per evitare ipocalcemia e ipomagnesemia o il contrario.

TCD e dotto collettore: sul lato luminale è presente ENaC, mentre su quello baso-laterale l’aldosterone, i diuretici
fanno parte della classe dei risparmiatori di potassio:
- Amiloride: agisce sul canale del sodio bloccandone il riassorbimento, se si blocca ENaC si blocca anche ROMK,
permette di risparmiare il potassio. Azione debole essendo alla fine.
- Spironolattone: si lega al recettore dell’aldosterone bloccando la sua azione e riducendo l’epsressione si di
ENaC che di ROMK (risparmiando potassio).

Normalmente i diuretici si combinano. Ci possono essere diversi effetti collaterali:

- Iponatriemia: poco sodio (è quello l’obiettivo);
- Ipokaliemia: poco potassio, vengono utilizzati i risparmiatori del potassio;
- Ipocalcemia e ipomagnesemia: tiazidi e diuretici dell’ansa;
- Ipovolemia: in caso di uso esagerato (da considerare con i pz anziani), è associata a cali pressori (rischio di
cadute).
 REGOLAZIONE E MECCANISMI RENALI

Regolazione del pH e dell’equilibrio acido-base: il pH è dato dalla concentrazione degli ioni idrogeno, il pH ematico
dipende da quanti ioni idrogeno sono presenti nel sangue, nel sangue arterioso ci sono 40 nmol/l, nel liquido
intracellulare ce ne sono 140 nmol/l; questo determina una differenza di pH nel sangue arterioso, intracellulare e venoso
(7,4-7,2-7,35). Il pH dell’urina riflette il pH ematico perché, se si è in condizione di acidosi, si possono eliminare gli
acidi con l’urina rendendola più acida, viceversa se si è in una condizione di alcalosi si elimina bicarbonato. Il ph del
sangue arterioso può variare tra i 7,35 e i 7,45: se si è al di sopra di questi valori si parla di alcalosi, se si è al di sotto si
parla di acidosi. Il corpo tende all’acidificazione, una quota di acidi può essere eliminata attraverso 3 principali vie:

- Acidi volatili: CO2 del metabolismo. Eliminati attraverso la respirazione;

- Acidi fissi: derivano dall’apporto alimentare (catabolismo delle sostanze nutritive), viene prodotta una quota tra
i 40 e i 60 nmol. Eliminati attraverso l’urina;
- Altri acidi sono prodotti dal metabolismo energetico come attività fisica (produzione acido lattico) o in caso di
diabete in cui abbiamo una produzione di chetoacidi.

pH sangue arterioso: 7,4 pH sangue venoso: 7,35 pH liquido interstiziale: 7,35 pH ambiente intracellulare: 7,2 pH
succo pancreatico: 8 pH succo gastrico: 0,2.

Meccanismi di difesa:

- Sistemi tampone: sono i primi ad intervenire poiché si basano su una reazione chimica. Un tampone è
considerato buono quando è molto abbondante e il suo pKa è vicino al pH ematico.
o Proteine: l’emoglobina può legare lo ione idrogeno, essendo le proteine non infinite la loro capacità
tampone non è infinita;
o Fosfati: se si considera H3PO4 ci sono tre dissociazioni possibili:
𝐻3 𝑃𝑂4 → 𝐻 + + 𝐻2 𝑃𝑂4−
𝐻2 𝑃𝑂4− → 𝐻 + + 𝐻𝑃𝑂42−
𝐻𝑃𝑂42− → 𝐻 + + 𝑃𝑂43−

La prima e la terza dissociazione non sono rilevanti perché i valori di pKa sono distanti dal pH ematico. La dissociazione
importante è la seconda che ha un pKa di 6,9 (il sangue ha un pH di 7,4) che lo rende un buon tampone. Il problema è
che è poco efficace perché è presente in poche quantità nel sangue, mentre è molto più efficace nel liquido intracellulare
diventando tampone d’elezione per questi due ambienti. Nel pH ematico il tampone d’eccellenza è il bicarbonato,
nonostante abbia un pKa lontano da quello ematico, i suo vantaggi sono che è presente in grandi quantità ed è un sistema
tampone aperto (può essere scambiato con l’ambiente esterno). Quando ci si sposta verso una situazione di acidosi gli
ioni idrogeno si legano al bicarbonato aumentando la quota di acido carbonico e ci si sposta verso una alcalosi e
viceversa; se si accumula CO2 viene eliminata con i polmoni, se si accumula HCO3 e ioni idrogeno vengono eliminati
con il rene, questo sistema aperto risolve in maniera definitiva la situazione. Questi concetti vengono riassunti
nell’equazione di Henderson-Hasselbach che prende il considerazione il pH, la pKa e il logaritmo della concentrazione
di ioni bicarbonato e della concentrazione di acido carbonico. La concentrazione di ioni bicarbonato si misura con
un’emogasanalisi (22-26 meq/l), la concentrazione di acido carbonico viene assimilata alla concentrazione di CO2
calcolata come il prodotto tra la pressione parziale di CO2 e il coefficiente di solubilità. Il rapporto tra questi due valori
è di 20, quando uno dei due varia anche l’altro si modifica correggendo l’altro. Se c’è una diminuzione degli ioni
bicarbonato si ripristina l’equilibrio facendo scendere la CO2 aumentando la frequenza ventilatoria, in modo da
eliminare più CO2 ripristinando il pH ematico. La situazione è la medesima se il cambiamento iniziale è a livello della
pressione della CO2: se per qualche motivo si ha una ridotta capacità di eliminazione della CO2 si compensa con i
bicarbonati (aumentandoli) e compensando la situazione.
- Apparato polmonare: è la risposta rapida, si attua nel giro di minuti e coinvolge la ventilazione, variando la
frequenza e la profondità del respiro in modo tale da regolare la quantità di CO2 si può espellere. Per permettere
ciò è necessario:
 o Chemocettori: sensori che percepiscono la pressione di CO2, gli ioni idrogeno e l’ossigeno nel sangue,
se la pressione di CO2 aumenta, aumenta anche quella degli ioni idrogeno abbassando il pH e stimolando
la respirazione e viceversa. Ci sono 2 tipi di chemocettori:
▪ Periferici: localizzati vicino ai barocettori, bagnati dal sangue e percepiscono ioni idrogeno, CO2
e pressione parziale di CO2. Alta capacità tampone del sangue. Hanno un ruolo predominante e
sono responsabili del 75% dell’effetto correttivo.
▪ Centrali: localizzati a livello del bulbo, sentono il liquor. Sentono le variazioni di pCO2 e non
direttamente gli ioni idrogeno. Scarsa capacità tampone del liquor. Gli idrogeni non passeranno
la BEE mentre la CO2 (essendo piccola e lipofila) arriva nel liquor dove incontra l’acqua e forma
l’acido carbonico che si dissocia in ioni idrogeno e ioni bicarbonato che vengono percepiti dal
chemiocettore.
o Neuroni respiratori: insieme ai muscoli respiratori permettono di respirare;
o Muscoli respiratori;
o Vie aeree;
o Circolazione polmonare: permettono gli scambi attraverso la barriera ematoaerea con l’aria atmosferica.

Il processo di aging va a sfavorire la funzionalità di questi elementi

- Apparato renale: richiede più tempo, si vanno ad eliminare gli acidi fissi, a ridurre l’eliminazione di bicarbonato
o generarlo a seconda delle necessità dell’organismo. Queste tre modalità si traducono effettivamente nella
variazione del pH urinario restando in un range che va da 4,5 a 8; il valore minimo corrisponde ad una
concentrazione di ioni H liberi di 30 microequivalenti/L che è 750 volte la concentrazione del plasma: per avere
un pH così basso il pz è in condizioni molto gravi.
o Riassorbimento HCO3: il nefrone gestisce una quantità molto elevata di ioni idrogeno in quanto ogni
volta che viene riassorbito il bicarbonato (a livello del TCP e del tratto ascendente nell’ansa di Henle),
viene secreto uno ione idrogeno.
o Secrezione di H: avviene a livello del tubulo contorto distale e del dotto collettore grazie a due ATPasi,
una è protonica e consuma un ATP, l’altra è una pompa di scambio idrogeno/potassio. Entrambe lavorano
con estrema efficienza e contro gradiente ma si fermano quando il pH luminale è 4,5 (motivo perché il
pH non può scendere al di sotto). Gestiscono tra 50 e le 100 nmol di ioni idrogeno, questo conferma
l’elevato potere tampone dell’urina:
▪ Tampone fosfato: lo ione bicarbonato filtrato si lega agli ioni idrogeno tamponando il pH;
▪ Tampone ammonio/ammoniaca: l’ammoniaca presente nel tubulo si lega ad NH3 (permeabile
e molto lipofila) formando NH4 non più permeabile che rimane bloccata nel lume.
o Neogenesi di HCO3: estremo digiuno o chetosi, le cellule del TCD sono in grado di partire dalla
glutammina, deamminarla e ottenere NH3 e glutammato. Questo subisce una ulteriore deaminazione
formando alfa-chetoglutarato e NH3. L’alfa-chetoglutarato viene convertito in ossalacetato e
fosfoenolpiruvato rilasciando CO2 formando glucosio. La CO2 reagisce con l’acqua e forma acido
carbonico, che si scinderà in ione bicarbonato (riassorbito a livello basolaterale) e lo ione idrogeno si
lega ad NH3. Permette di tamponare l’acidosi, i bicarbonati che vengono prodotti possono essere
riassorbiti attraverso la membrana basolaterale senza andare ad alterare il pH urinario.

Diagramma di Davenport: diagramma che permette di rappresentare su un unico grafico le tre variabili dell’equazione
di Henderson-Hasselbach:

- Il pH sull’asse delle ascisse;

- La quantità di ioni bicarbonato sulle ordinate;
- Con delle isobare si rappresenta la pCO2.

Meccanismi renali per la concentrazione di urina: per trattenere acqua ed eliminare urina concentrata occorre un
elevato livello di ADH e la creazione di un’elevata osmolarità nell’ambiente interstiziale. La midollare può essere
pensata come divisa in strisce dove l’osmolarità aumenta a mano a mano che si procede verso l’interno. Per garantire
un gradiente iperosmotico vi è il meccanismo di moltiplicatore di corrente, questo permette una grande differenza a
fronte di una piccola differenza di osmolarità. Questo meccanismo si basa sul fatto che nel tratto discendente si ha
permeabilità solo all’acqua mentre in quello ascendente solo ai soluti e sulla configurazione a forcina dell’ansa.

Prendiamo una situazione a tempo zero dove tutta l’ansa di Henle è riempita da un ultrafiltrato isoosmotico con plasma
e l’interstizio che garantisce una situazione di equilibrio:

- Nel tratto ascendente vengono riassorbiti degli ioni: il tubulo ha una concentrazione di 200, mentre l’interstizio
di 400. Questo porta il tratto discendente ad entrare in equilibrio con l’interstizio stabilizzandosi a 300 (entra
acqua).
- Facendo entrare acqua il fluido si sposta, la porzione in entrata a 300 si equilibria con l’interstizio e il liquido
iposmotico nel tratto finale esce. Il delta tra interstizio e tratto ascendente deve essere di 200 mOSM/L affinché
si possa verificare una cessione di soluti.

Questi processi si ripetono: l’osmolarità del tratto discendente aumenta l’osmolarità perdendo acqua, mentre nel tratto
ascendente vengono riassorbiti soluti diminuendo l’osmolarità. Questo si stabilizza dopo 6 cicli, creando un gradiente
iperosmotico lungo la midollare e permettendo il riassorbimento di acqua sotto l’azione dell’ADH nei dotti collettori.
Il fluido iposmotico del tratto ascendente arriva nel dotto collettore, in condizioni ideali non c’è produzione di ADH
l’urina prodotta dalla preurina sarà diluita e povera di sali. In caso contrario, l’ADH rende il dotto collettore
permeabile: la preurina ha un’osmolarità di 100 e scende lungo il dotto collettore dove nel primo interstizio ha
osmolarità di 300, per cui la preurina cede acqua per raggiungere l’equilibrio, se l’interstizio aumenta di
concentrazione cede nuovamente acqua e si produce urina concentrata. L’ADH diventa quindi fondamentale non solo
per rendere permeabile le pareti ma anche come ruolo di regista della produzione di urina: regola i trasportatori
dell’urea, il pathway NKCC ecc. La regolazione è necessaria in chiave di risparmio energetico, in quanto tutti i
trasporti secondari richiedono energia. L’osmolarità urinaria non risulta mai essere 1200 ma in condizione fisiologia si
avvicina a 600.

Per mantenere il gradiente ci sono diversi metodi:

- Ricircolo dell’urea: l’urea viene filtrata nel glomerulo ed è presente ad una concentrazione pari a quella del
sangue con un valore dui 4,5 mM. Man mano che si procede nel tubulo aumenta la sua concentrazione grazie al
riassorbimento di acqua, nel dotto collettore i trasportatori permettono all’urea di uscire e accumularsi
nell’interstizio della midollare, aumentando l’osmolarità. Tutto questo facilita il riassorbimento dell’acqua nei
dotti collettori, riducendo il volume dell’urina e rendendola più concentrata (sotto l’azione dell’ADH). Parte
dell’urea diffusa nell’interstizio viene riassorbita nell’ansa di Henle, rientrando così nel tubulo e ripetendo il
ciclo; tutto questo permette di mantenere un’alta osmolarità nella midollare, essenziale per concentrare l’urina.
- Ruolo trofico dai vasa recta: presentano una forma riconducibile all’ansa di Henle, la loro funzione è nutrire i
tessuti renali senza dissipare il gradiente osmotico: se il sangue circolasse infatti in capillari normali, l’acqua
uscirebbe liberamente nell’interstizio iperosmotico della midollare, diluendo il gradiente osmotico e
compromettendo la capacità del rene di concentrare l’urina. Per evitare questo il sangue entra con una osmolarità
di 300 mOsm/L, scendendo incontra sempre più un ambiente iperosmotico e per osmosi perde acqua e assorbe
soluti dentando più concentrato. Risalendo verso la corticale, il sangue è molto concentrato ma mentre risale
attraversa un ambiente sempre meno iperosmotico riassorbendo acqua e rilasciando soluti, tornando
gradualmente a un’osmolarità vicina ai 300 mOsm/L. Il flusso ematico risulta quindi essere molto veloce e non
consente la formazione di equilibrio, aspetto che contribuisce ad asciugare l’interstizio. Sono presenti poi anche
i vasa recta spuri che derivano dall’arteriole efferenti (a differenza dei vasa recta che derivano dalle arterie
arcuate), hanno un flusso sanguigno più lento (pressione idrostatica minore a causa del passaggio nel glomerulo)
e hanno una alta pressione colloido-osmotica (il sangue è stato filtrato, la concentrazione di proteine plasmatiche
è maggiore) che favorisce il richiamo di acqua e soluti. Permettono di asciugare l’interstizio (mantenendo
comunque la concentrazione).

Risposte dell’organismo per il mantenimento dell’omeostasi idro-salina:

- Soggetto con una emorragia: considerevole perdita di sangue con un calo di volemia e un calo pressorio, sono
notati dai barocettori che attiva l’asse renina angiotensina aldosterone. I barocettori del seno carotideo attivano
 anche il sistema simpatico a livello renale che stimola il riassorbimento di Na tramite le terminazioni del sistema
ortosimpatico nelle arteriole che lavorano in modo indipendente. Gli osmocettori non percepiscono variazioni di
osmolarità non attivando nessun meccanismo omeostatico in quanto il sangue perso non altera l’osmolarità. Se
si perde almeno il 10% entrano in gioco i volocettori che stimolano la secrezione di ADH (attivato anche da
RAAS, in quanto la renina stimola la produzione di ADH); l’apparato iuxtaglomerulare percependo il flusso
ridotto stimola la secrezione di renina. I barocettori agiscono a breve termine e poi danno il via anche al
meccanismo più a lungo termine che coinvolge i reni e che permette di riassorbire più sodio e trattenere più
acqua. L’ADH permette di riassorbire acqua e non Sali (porterebbe ad iposmolarità) ma interviene anche
l’aldosterone, stimolato da barocettori e macula densa che permette il riassorbimento di sodio.
- Soggetto con sudorazione profusa: il sudore è un liquido iposmotico; la perdita di acqua è maggiore di quella
dei sali. Anche in questo caso c’è un calo di volemia che attivano i barocettori (sistema RAAS). L’osmolarità
plasmatica aumenta, in quanto il liquido perso è iposmotico. Gli osmocettori lo percepiscono e inducono aumento
della secrezione di ADH. In base al volume perso si possono attivare anche i volocettori generando una risposta
integrata. L’ADH entra in circolo quando l’osmolarità plasmatica raggiunge o supera le 280 mOsm/L, rilevano
variazioni osmolari anche del 2-3%.
- Soggetto con eccessiva ingestione d’acqua: la volemia aumenta, l’osmolarità diminuisce, questo porta ad una
riduzione della secrezione di ADH aumentando la diuresi.

Clearance renale: misura virtuale del volume di plasma da cui una sostanza viene completamente rimossa attraverso i
reni nell’unità di tempo. È una misura virtuale perché non esistono sostanze rimovibili al 100% nel plasma. La clearance
è importante perché permette di analizzare:
- Capacità depuratoria: definita come il rapporto tra quanta sostanza c’è nell’urina e quanta ce n’è nel plasma.
Può essere definita anche come il prodotto tra il flusso urinario (1ml/min normalmente) e la concentrazione
urinale divisa per la concentrazione plasmatica. Considerando che il carico escreto è la somma algebrica del
carico filtrato, secreto e riassorbito avremo che:
𝑄𝐹𝑥 + 𝑄𝑆𝑥 + 𝑄𝑅𝑥
𝐶𝐿 =
𝐶𝑃𝑥
- Capacità di filtrazione: se una sostanza è inerte (non si trasforma in altro) e non viene filtrata QSx e QRx sono
uguali a 0. Considerando poi che 𝑄𝐹𝑥 = 𝑉𝐹𝐺 𝑥 𝐶𝑃𝑥 (velocità filtrazione glomerulare per la concentrazione
plasmatica), sostituendo nella formula sopra si ottiene che la clearance è uguale a VFG. Per questo motivo se si
ha una sostanza x la cui clearance coincide con 125ml/min si può utilizzarla come una corretta filtrazione renale.
In laboratorio si utilizza l’inulina, in clinica la creatinina.
- Destino di una sostanza: se una sostanze è liberamente filtrata, viene riassorbita ma non secreta, QSx è 0 e
𝑄
sostituendo la concentrazione plasmatica si ottiene: 𝐶𝐿 = 𝑉𝐹𝐺 − 𝐶𝑅𝑥 . Questo significa che più la sostanza è
𝑃𝑥
riassorbita, più la clearance è minore di VFG, se la clearance è minore di 125 ml/min la sostanza viene
prevalentemente riassorbita.
- Flusso plasmatico renale: la PAI è la sostanza più vicina alla clearance virtuale (quella che più eliminiamo dal
plasma) e ci permette di avere una stima del flusso plasmatico renale. La concentrazione nell’arteriola afferente
è 0,01, in uscita è 0,001 (il 90% viene filtrata). La sua clearance è di 585 ml/min, facendo una proporzione si
ottiene il flusso plasmatico renale totale (se perfusi correttamente intono ai 650 ml/min). Solo questo esame non
basta perché il problema potrebbe essere non nel flusso ma nella filtrazione. Per capire lo stato di idratazione del
corpo possiamo calcolare la clearance osmolare, ovvero quella di tutti i soluti nel rene, data dal rapporto tra
osmolarità dell’urina e quella del plasma. Se il rapporto è minore di 1, il rene cede acqua diluendo l’urina, perché
siamo in condizione di buona idratazione. Al contrario, se il rapporto è maggiore di 1 il rene trattiene acqua
concentrando l’urina perché siamo in condizione di scarsa idratazione.

Controllo nervoso della funzionalità renale: l’ortosimpatico innerva arteriole, tubuli e cellule coinvolte nel rilascio di
renina. Gli studi hanno evidenziato che:
 - Maggiore è la scarica ortosimpatica meno è l’escrezione di sodio e più viene riassorbito, soprattutto nell’ansa di
Henle e un po’ di meno nel dotto collettore.
- In vitro è visibile l’attivazione dell’Na/K ATPasi che favorisce il riassorbimento;
- In vivo è visibile che un aumento di attività ortosimpatica diminuisce la natriuresi;
- Nei modelli di ipertensione si è visto che riducendo la scarica ortosimpatica diminuiscono i riassorbimenti di
sodio e acqua, migliorando lo stato di ipertensione.
- L'aumento della scarica dell’ortosimpatico aumenta la secrezione di renina grazie al rapporto tra recettori
adrenergici beta e PKA.
- L’ortosimpatico influisce anche sul flusso plasmatico renale vasodilatando o vasocostringendo la muscolatura
delle arteriole.

Gli effetti dipendono dalla frequenza della stimolazione: a frequenze minori aumenta il rilascio di renina, mentre se la
frequenza aumenta, aumentano anche il riassorbimento di Na+ e il flusso plasmatico.

Questo ha permesso di sviluppare 2 modelli plausibili:

- Il primo prevede una sola fibra che prende contatto con tutti e 3 i target: questo renderebbe necessario che ogni
effettore dovrebbe avere una frequenza diversa rendendo necessaria una modulazione simultanea.
- Il secondo prevede una fibra nervosa per ciascun target: ogni fibra gestisce il target a tutte le frequenze
permettendo di modularle indipendentemente dalle altre.

Osservando le fibre che innervano gli scienziati hanno notato che i neuroni sono amielinici e che sono presenti 2 tipi di
neuroni, alcuni con assone di diametro pari a 1,1 micrometri e altri con assone di diametro pari a 1,6 micrometri.

Questa scoperta ha permesso di scartare il primo modello, perché richiederebbe la presenza di una sola misura di assoni.
Impostando 1 sola frequenza di stimolazione alla volta, il deltaV per avere una risposta diuretica è inferiore rispetto a
quello per avere una risposta vasocostrittrice. Sapendo che la soglia di attivazione è inversamente proporzionale al
diametro, ovvero che cellule più grandi necessitano deltaV minori per avere risposta effettrice, possiamo dire che le
fibre con diametro maggiore, quelle di 1,6 micrometri, sono quelle coinvolte nella risposta diuretica, mentre quelle più
piccole, di 1,1 micrometri, sono invece le vasocostrittrici.