FARMACONIDAMICA

Tutti gli organismi viventi vivono perché sono in grado di svolgere una serie di funzioni.
Potremmo immaginare che per svolgere queste funzioni ogni organismo vivente ha bisogno di
energia. Un organismo vivente, finché vivo, in qualche modo intrappola l'energia. Quando non è
più in grado di intrappolare l'energia per svolgere queste funzioni, l'organismo vivente è morto.
Cioè, che cos'è la morte? L’incapacità di avere quell'energia che serve per far funzionare un
organismo.
Quando questo organismo è un organismo unicellulare, come per esempio il batterio oppure le
alghe, tutte le funzioni si svolgono all'interno di un'unica cellula.
Il problema nasce quando l'organismo diventa complesso, per cui ci sono tanti organi, ognuno con
la sua specializzazione, per cui tutte le funzioni che si svolgono all'interno del nostro organismo
devono essere coordinate. Come facciamo a trovare questa coordinazione? Questo avviene
perché esistono degli ormoni.

Gli ormoni sono delle sostanze chimiche che si muovono attraverso il sangue, il flusso circolatorio;
portano da un organo all'altro dei messaggi e consentono al cervello di, in qualche modo, parlare
con il fegato. Gli organi anche molto lontani riescono a parlare tra di loro e quello che li mette in
comunicazione sono appunto questi ormoni.
La regolazione che si svolge attraverso ormoni che vengono prodotti in un organo, prendono la via
del sangue e vanno a cercare il loro ???? su un altro o più organi, si chiama regolazione
paracrina.
In contrapposizione c'è anche una regolazione molto più a corto raggio che è quella autocrina che
si realizza all'interno delle cellule dello stesso organo; cioè, all'interno degli epatociti del fegato, per
esempio, ogni epatocita produce delle sostanze paracrine con cui questa cellula si mette in
comunicazione con tutte le altre cellule che si trovano nello stesso organo, sempre allo scopo di
ottenere una specie di comunicazione, un certo equilibrio.
Quindi sostanzialmente per riandare a dei concetti generali, la fisiologia è quella branca della
scienza che studia i meccanismi mediante i quali funzionano un organo, un apparato, un
organismo eccetera.
La patologia studia come un'alterazione di questi meccanismi che la fisiologia studia può portare a
un’alterazione della funzione.
La farmacologia studia come utilizzando delle sostanze esterne (i farmaci) riusciamo a ripristinare
queste funzioni fisiologiche, che essendo state alterate hanno dato origine ad una patologia.
Quindi questo per capire anche come queste tre branche sono in qualche modo interconnesse tra
di loro.
Come fa un ormone a realizzare una funzione?
Questo si svolge perché praticamente, sulla membrana cellulare ci sono delle strutture che si
chiamano recettori.
I recettori sono delle strutture proteiche che sono specifiche per ogni tipo di ormone. Significa che
il legame tra ormone e recettore è un legame specifico.
Cosa succede quando l'ormone si lega al suo recettore? Il recettore cambia la sua conformazione
e sostanzialmente interagendo con delle molecole che sono all'interno della cellula avvia una serie
di reazioni chimiche che portano alla funzione che è regolata da quell'ormone. Quindi l'ormone
interagisce con il recettore, cambia la conformazione, si attivano delle molecole e delle reazioni
chimiche all'interno della cellula (reazioni chimiche un po' a catena) che portano alla funzione (al
cosiddetto effetto fisiologico).

Facciamo un esempio:

per esempio, voi sapete che esiste una ghiandola che si chiama tiroide, che spesso si altera.
L'ormone principale che regola la funzione della ghiandola tiroidea è il TSH o tireotropina. Questo
significa che, quando il TSH si lega al recettore che si trova sulla membrana cellulare della cellula
tiroidea, si evocano un sacco di funzioni. Tra queste funzioni importanti c'è un'altra particolarmente
importante che è l'aumento della secrezione degli ormoni T3 e T4, che quando un soggetto ha
problemi di tiroide sono quelli che si vanno a dosare, insieme al TSH.
Quindi sostanzialmente che cosa significa? Significa che un ormone si lega a una cellula di una
ghiandola e determina, tra l'altro, la produzione di altri ormoni che a loro volta andranno a regolare
delle altre funzioni sui loro organi target.
Cosa fanno gli ormoni T3 e T4? Un sacco di cose. Hanno il loro target a livello del cervello, del
tessuto adiposo, del fegato, del rene eccetera. Infatti, quando un soggetto ha una patologia
tiroidea c'è un'alterazione di tutto il metabolismo perché questi ormoni regolano talmente tante
funzioni che una volta che c'è uno sbilanciamento di queste funzioni, tutto il metabolismo viene
alterato, sia nel caso di iperfunzione (ipertiroidismo), sia nel caso di ipofunzione (ipotiroidismo).

Quello che è importante dire è che tutte queste funzioni di cui noi stiamo parlando devono essere
finemente regolate e quindi ci sono un sacco di meccanismi di regolazione che intervengono, per
esempio rimanendo ancora nell'esempio della tiroide: il circuito comincia quando l'ipotalamo
produce a sua volta un altro ormone che si chiama TRH, Thyrotropin Releasing Hormone, il quale
stimola l'ipofisi a produrre il TSH. (Infatti il TSH è prodotto dall'ipofisi).
L'ipotalamo a livello del cervello produce TRH, il TRH va sull'ipofisi, stimola la produzione del TSH,
il TSH va sulla cellula tiroidea, stimola la produzione degli ormoni T3 e T4.
Quello che è importante è che gli ormoni T3 e T4 quando vengono prodotti vanno nel sangue.
Quando vanno nel sangue, il solo fatto che nel sangue sia aumentata la loro concentrazione fa sì
che questi meccanismi vengano inibiti. Questo è un classico meccanismo di feedback negativo.
Quindi l'aumento della concentrazione ematica di T3 e di T4 determina un'inibizione della
produzione di TSH e della produzione di TRH. Ovviamente se uno di questi meccanismi di
regolazione si sregola, se per esempio all'aumento di ormoni tiroidei del sangue non corrisponde
un meccanismo di inibizione, è chiaro che il TSH continua ad essere prodotto, a stimolare la cellula
tiroidea e si ha uno sbilanciamento del sistema.

Una cosa generale di questi meccanismi, è che ogni meccanismo di attivazione viene acceso e poi
spento.
Ci sono anche dei meccanismi di inibizione, anche questi devono cominciare e finire.
{Come vi avevo detto l'altra volta: quando noi prendiamo un farmaco che sta nell'organismo è
necessario assolutamente che questo farmaco venga metabolizzato ed eliminato perché non va
bene che rimanga sempre nell'organismo. La stessa cosa possiamo dire per questi meccanismi;
tutti questi meccanismi finché le cose funzionano bene devono essere accesi e spenti.}
I recettori quindi sono delle proteine, perlopiù di membrana (ma esistono anche dei recettori
intracellulari che si trovano anche sulla membrana del nucleo), che hanno la funzione di trasdurre
all'interno della cellula segnali che vengono dall'esterno.
Cosa succede una volta che, appunto, questo ormone si lega specificamente al suo recettore? Si
realizza la traduzione del segnale.
La trasduzione del segnale:

L’ormone è il primo messaggero. La prima molecola che

si forma con la prima reazione chimica all'interno della
cellula si chiama secondo messaggero.

I secondi messaggeri, in ricerca sono molto importanti perché sono quelli che si vanno a dosare
quando si vuole vedere se un farmaco o un ormone ha un certo effetto.
A mano a mano ci sono le diverse reazioni chimiche che vanno avanti all'interno della cellula fino
ad avere la funzione o l'effetto. Quello che è importante nella trasduzione del segnale è che si
avvale di un meccanismo di amplificazione.

Che cosa significa? Significa che, se una molecola di ormone si lega con una molecola di
recettore, non viene fuori una molecola di secondo messaggero, ma per esempio, ne vengono
fuori più di una, molteplici, che sono a catena, e ogni messaggero successivo apporta la
formazione di tantissime molecole di trasduzione e quindi, diciamo, l'effetto viene amplificato.
In realtà è più complesso, perché quello che succede è che, quando un ormone si lega a un
recettore non viene attivata una funzione soltanto ma vengono attivate diverse funzioni, però
diciamo l'essenza è questa.
Attraverso questi meccanismi si svolge la regolazione della funzione cellulare.
Perché è importante studiare i recettori? Perché i farmaci che noi adoperiamo si legano sui
recettori, quindi è importante conoscere i recettori, gli ormoni che si legano, i meccanismi di
trasduzione eccetera per poter in qualche modo prevedere l'effetto dei farmaci.
Quindi così come gli ormoni, che sono dei prodotti endogeni nell'organismo, si legano e regolano
una funzione, alla stessa maniera funzionano i farmaci in quanto si legano ai recettori modificando
l'attività biologica.
Quindi la farmacodinamica si occupa di questo: si occupa sostanzialmente del meccanismo di
azione dei farmaci e di tutte le funzioni biochimiche che si svolgono all'interno della cellula
bersaglio quando un farmaco si lega al suo recettore.
Normalmente accade questo: il farmaco si lega al recettore e si ha l’attivazione di funzioni. Solo
qualche volta, raramente, nei sistemi più semplificati, il farmaco determina attivazione e inibizione
direttamente delle funzioni.
Dal punto di vista biologico:

La parte verde è lo schema della membrana plasmatica.

La struttura rosa che sembra una serie di candelotti di
dinamite è un recettore schematizzato. Come si vede, il
recettore di membrana è inserito nella membrana
plasmatica; quindi, ci sarà una parte che sporge verso
l'esterno della cellula e una parte che sporge all'interno
della cellula.
Siccome abbiamo detto che l'ormone viene dall'esterno,
una parte del ricettore è quella che interagirà con
l'ormone oppure anche con i farmaci. Invece la parte
interna del ricettore è quella che interagirà con le molecole che realizzano la trasmissione del
segnale.

Adesso, passando dagli ormoni ai farmaci, i farmaci possono essere definiti agonisti o
antagonisti.
Gli agonisti sono quei farmaci che mimano la funzione dell'ormone, cioè fanno come l'ormone. Gli
antagonisti invece bloccano l'effetto fisiologico.
Quindi queste sono le due grandi categorie di farmaci: agonisti ed antagonisti.
I farmaci agonisti sono farmaci che legano il recettore e mimano l'effetto dell'ormone.

Il legame può avvenire sia sullo stesso sito su cui si lega l'ormone, e in questo caso si parla di
farmaci ortosterici, oppure in un sito diverso rispetto al sito su cui si lega l'ormone endogeno,
sempre nella parte esterna del recettore, e questi sono farmaci modulatori allosterici positivi.
In alcuni casi ci sono anche i cosiddetti agonisti inversi. Cosa sono gli agonisti inversi? Alcuni
recettori in condizioni di assenza di ormone legato funzionano comunque; si dice che sono
costitutivamente attivi. Gli agonisti inversi sono sostanzialmente degli agonisti che una volta che si
legano su questi recettori è come se spegnessero in maniera più o meno massiva l'attività del
recettore.
I farmaci antagonisti sono farmaci che legano il recettore ma non sono in grado di evocare una
risposta biologica, al contrario degli agonisti, poiché legandosi, bloccano il recettore e impediscono
all'agonista o all'ormone qualsiasi processo di attivazione.
Questi agonisti si dividono in due grandi categorie: possono essere agonisti competitivi o non
competitivi.
I farmaci agonisti competitivi si legano al recettore sullo stesso sito dell'agonista o dell'ormone in
maniera reversibile. Che significa in maniera reversibile? Che, se sul recettore su cui è legato
questo antagonista aumenta la concentrazione dell'ormone, l'ormone scaccia l'antagonista e si
siede sul recettore; al contrario se la concentrazione dell'antagonista è più alta di quella
dell'ormone, l'antagonista vince e si lega lui sul recettore. Quindi è possibile spiazzare
l'antagonista aumentando le concentrazioni dell’agonista.
Invece i farmaci antagonisti non competitivi sono dei farmaci che si legano in maniera irreversibile
o pseudo-irreversibile sul recettore e quindi anche aumentando le concentrazioni di ormone non è
possibile spiazzarlo.
Come si fa allora a liberarsi di questi farmaci antagonisti? Ci sono dei meccanismi cellulari per cui
a un certo punto, quando ci sono questi complessi recettore-antagonista non competitivo legato,
questi recettori vengono internalizzati all'interno della cellula: cioè la membrana cellulare si
invagina, forma una vescicola e questi complessi di recettore e antagonista vengono internalizzati
e degradati all'interno della cellula.
Quindi facendo un riassunto dei tipi di farmaci che possono legare un recettore abbiamo: prima di
tutto la suddivisione in modulatori ortosterici e modulatori allosterici. I modulatori ortosterici
sono delle molecole, dei farmaci, che si legano sullo stesso sito del legame endogeno. Questi
possono essere degli agonisti se attivano il recettore, antagonisti se lo bloccano.
I modulatori allosterici sono invece dei farmaci che si legano su un sito diverso rispetto a quello del
ligando endogeno e questi farmaci si distinguono in:

− PAM, Positive Allosteric Modulators, se potenziano l'effetto del ligando endogeno. Quindi
sostanzialmente il modulatore allosterico positivo si lega sul recettore in un sito diverso
rispetto a quello dell’ormone. Però se si lega lui da solo non fa niente, ha bisogno
dell'ormone legato per poter effettuare la sua funzione.
− NAM, Negative Allosteric Modulators, sono dei farmaci che si legano sul recettore in un
punto diverso rispetto al legame dell'ormone endogeno e per funzionare, cioè per bloccare
l'effetto, hanno bisogno che ci sia sempre presente l’ormone endogeno.

Esistono anche degli agonisti allosterici che sono quei farmaci che si legano sul sito allosterico,
quindi diverso rispetto a quello del ligando endogeno, e attivano il recettore anche in assenza del
ligando endogeno dell’ormone.

Una parte importante dell'effetto dei farmaci è rappresentata dagli effetti collaterali.
Noi tutti sappiamo che uno dei problemi di quando si prende un farmaco è che si possono
sviluppare degli effetti collaterali, che sono sostanzialmente degli effetti non voluti. (cioè io prendo
un farmaco per il mal di testa, e non mi può venire mal di stomaco, altrimenti è un effetto
collaterale).
Perché ci sono gli effetti collaterali? Gli effetti collaterali insorgono per diversi motivi.
Prima di tutto quando un ormone si lega sul recettore non viene attivata soltanto una funzione, ma
possono essere attivate diverse funzioni. Allora può essere che l'effetto voluto è uno di questi,
mentre gli altri effetti che si manifestano sono effetti indesiderati.
Quindi gli effetti collaterali, in prima analisi, possono essere dovuti al fatto che un farmaco si lega
sul recettore e attiva più vie di trasduzione del segnale, ma quella utile per curare un determinato
sintomo è una. Gli altri effetti sono effetti appunto che non sono voluti.
Un altro motivo per cui ci possono essere degli effetti collaterali è che i recettori ormai sono
presenti in isoforme, che sono delle forme funzionalmente abbastanza simili, ma non proprio
identiche.
Se un farmaco è specifico per una soltanto di queste isoforme, allora ovviamente collaterali non ce
ne saranno; ma siccome è difficile avere una selettività all'interno delle isoforme di uno stesso
recettore, ecco che, quando il farmaco andrà a stimolare all'interno dell'organismo tutte queste
isoforme, la stimolazione di un’isoforma darà origine all'effetto che noi vogliamo, la stimolazione
delle altre isoforme no e quindi avremo degli effetti collaterali.
L'altro motivo per cui si hanno degli effetti collaterali è che sostanzialmente i recettori spesso sono
espressi in diversi organi. Allora se io prendo un recettore che per esempio è espresso a livello del
fegato, del cuore e del rene, e io voglio usare un farmaco su questo recettore per una patologia
per esempio del cuore, è ovvio che nel momento in cui io do il farmaco quello andrà a cercare i
suoi recettori; li troverà nel cuore e mi darà l'effetto che voglio io ma quando me lo va a trovare
negli altri organi ovviamente darà origine a degli effetti che non sono voluti, quindi effetti collaterali.
Questo è il caso delle catecolamine e dei recettori adrenergici.

Le catecolamine sono l'adrenalina e la noradrenalina. Questi due ormoni funzionano su una

categoria di recettori che sono i recettori adrenergici.
Vediamo l'adrenalina:

Ci sono i sottotipi: le isoforme alfa 1, alfa 2, beta 1, beta 2, beta 3.

L'adrenalina si lega ad alta affinità a queste isoforme di tipo beta 2.
I recettori beta adrenergici sono espressi nel cuore, nel rene, nella
muscolatura liscia bronchiale, nella muscolatura scheletrica e nel fegato,
per esempio. In particolare, le isoforme beta 2, a cui l'adrenalina si lega
con grande affinità, sono espresse nel cuore e nella muscolatura liscia
bronchiale. Allora, quando i recettori beta 2 vengono stimolati nel cuore, si
ha un aumento della frequenza cardiaca, della contrattilità e della velocità
di conduzione. Quando l'adrenalina si lega ai recettori beta 2 a livello della muscolatura liscia
bronchiale, si ha broncodilatazione.
Esistono dei farmaci che funzionano diciamo sui recettori del beta adrenergici che possono essere
stimolanti beta agonisti.

I Beta agonisti sono dei farmaci che stimolano i recettori beta adrenergici, e poi ci sono i beta
bloccanti che sono invece dei recettori che bloccano i recettori beta adrenergici.
Tipicamente i farmaci beta agonisti sono quelli utilizzati nella terapia dell'asma bronchiale.
Un farmaco è il Ventolin. Che cosa succede quando io stimolo col Ventolin? A livello della
muscolatura liscia bronchiale io ho broncodilatazione, che è l'effetto che voglio, però sul cuore ho
aumento della frequenza cardiaca, e sul rene (perché il Ventolin si lega a bassa affinità anche sul
beta 1), si può avere aumento della pressione sanguigna.
Quindi io do un beta agonista e ho come effetto broncodilatazione, però come effetto collaterale
posso avere un aumento della frequenza cardiaca.
Cosa succede al contrario se io do un betabloccante?
I betabloccanti vengono utilizzati nel caso di aritmie o di ipertensione. Però che cosa succede?
Succede che, se io do a un paziente un betabloccante e questo è un paziente anche asmatico, si
avrà un peggioramento dell’asma, quindi effetto collaterale.
LA CLASSIFICAZIONE DEI RECETTORI
Prima di tutto, dal punto di vista generale, i recettori si suddividono in:

- recettori ionotropici, in cui il legame con il ligando determina l'apertura di un canale

ionico, cioè un canale attraverso cui passano gli ioni;
- recettori metabotropici, in cui il legame con l'ormone determina la trasduzione del
segnale.

Il canale ionico è una specie di tubo che attraversa la membrana plasmatica, che è fatto di tante
subunità proteiche. Quando non c'è l'ormone queste subunità formano una cosa chiusa. Quando
invece si lega l'ormone queste subunità si allontanano, si apre un canale ionico che è permeabile a
diversi tipi di ioni.
Allora, questi recettori ionotropici sostanzialmente si classificano in base al numero di subunità
proteiche che li formano:

- recettori pentamerici: costituiti da 5 subunità (per esempio i recettori nicotinici, del GABA,
della glicina);
- recettori tetramerici: costituiti da 4 subunità;
- recettori trimerici: costituiti da 3 subunità.

Invece i recettori metabotropici sono quelli in cui il legame dell'ormone al recettore determina la
trasmissione del segnale e queste sono le quattro categorie principali:
1. recettori accoppiati a proteine G
2. recettori tirosinchinasici
3. recettori per le citochine
4. recettori guanil-ciclasici (negli organismi inferiori)

I recettori si differenziano anche per quanto riguarda i tempi di risposta, cioè quando l'ormone o il
farmaco si lega al recettore quanto tempo ci vuole per avere la risposta fisiologica.
Nel caso dei recettori per i canali ionici, danno risposta in centinaia di millisecondi, e questo è
importante perché sostanzialmente i canali ionici sono importanti nei meccanismi di trasmissione
dell'impulso nervoso, che ovviamente deve essere rapido.
Invece per tutte le altre classi di recettori, (recettori accoppiati a proteine G, tirosinchinasici
eccetera) la risposta avviene nel giro di secondi oppure di ore.

RECETTORI TIROSINCHINASICI
Sono una classe importantissima di recettori, perché a questi recettori si legano endogenamente
fattori di crescita, citochine ed ormoni. Questi recettori regolano delle funzioni importantissime
all'interno della cellula come la proliferazione cellulare, quindi la crescita, il differenziamento, per la
sopravvivenza e per un sacco di funzioni.
Com'è fatto un recettore tirosinchinasico?

La membrana plasmatica è
costituita da un'unica catena
polipeptidica, proteica, che
attraversa la membrana
plasmatica. C’è poi un dominio
extracellulare che guarda
all'esterno della cellula, e una
parte intracellulare che è
importante per la trasmissione del
segnale.

Quello che è importante è che i recettori tirosinchinasici per essere attivati hanno bisogno di
dimerizzare.
Dimerizzare significa che l'unità funzionale del recettore non è fatta da una sola catena polipetidica
ma da due. Quindi per attivare un recettore tirosinchinasico è necessario che ci siano due
molecole di ormone, in modo tale che queste due molecole di ormone favoriscono l'allineamento di
due catene di recettore. Quindi una volta che l'ormone si lega e le due catene di recettore sono
appaiate, diventa importante il dominio intracellulare.

Perché si chiamano tirosinchinasici questi recettori? Perché per la trasduzione del segnale sono
importanti degli specifici residui di tirosina che vengono fosforilati, cioè gli viene aggiunto un
gruppo fosfato.
Quando questi residui di tirosina sono stati fosforilati, (e perciò è importante che ci siano due
catene, perché gli enzimi di una catena favoriscono la fosforilazione dei residui di tirosina dell'altra
e viceversa) si avvicinano, vengono reclutate tante molecole che sono quelle che presiedono la
trasmissione del segnale.

Quindi: dimerizzazione fosforilazione delle tirosine avvicinamento reclutamento enzimi attivazione della trasduzione de

Qual è la funzione che viene attivata? Tipicamente la regolazione della proliferazione e del
differenziamento.
Questi recettori tirosinchinasici sono importanti perché regolano la proliferazione cellulare.
Che cos'è che porta a una cellula da essere normale ad essere tumorale? Che comincia a
crescere in maniera non regolata. In queste cellule che vengono regolate dai recettori
tirosinchinasici, se si hanno delle alterazioni dei meccanismi di regolazione della crescita è
possibile che si abbiano delle modificazioni che portano alla trasformazione tumorale.

Infatti, molti di questi recettori tirosinchinasici sono, in condizioni fisiologiche, dei protoncogeni, ma
basta una modificazione di una base nella loro struttura del DNA per cui si viene a formare una
proteina che è in grado di funzionare anche in assenza di ormone. Ci rendiamo conto che, se
questo recettore regolava la crescita quando gli arrivava il fattore di crescita e ora diventa in grado
di far crescere le cellule anche in assenza dell'ormone, quella cellula si è trasformata ed è
diventata tumorale.
Infatti, in moltissimi tumori si sa che sono intervenute delle modificazioni genetiche nella struttura
del recettore, per cui si dice che sono questi recettori diventano costitutivamente espressi, cioè
funzionano anche senza ormone, oppure c'è stata un'alterazione nel meccanismo di produzione di
questi recettori per cui questi recettori invece di essere 100 per cellula (ad esempio) sono 100.000
per cellula; si dice che sono sovra espressi, iper espressi.
Ovviamente il campo della ricerca di farmaci anti-tumorali è un campo molto fertile e negli ultimi
decenni si sono avuti dei successi veramente straordinari.

Per esempio sono stati costruiti i cosiddetti farmaci anti recettori; allora se so che una patologia
tumorale è dovuta al fatto che questo recettore è costitutivamente attivo e non risente più
dell'ormone che lo dovrebbe regolare, utilizziamo dei farmaci che bloccano sempre questo
recettore.
Per esempio, tra questi, possiamo ricordare il gefitinib e l'erlotinib, che sono degli inibitori specifici
dell'attività chinasica. L'attività chinasica è necessaria a fosforilare i residui di tirosina perché si
abbia la trasduzione del segnale nel funzionamento normale. Ma se io blocco l'attività chinasica
con questi farmaci, ovviamente questo recettore non funziona più.
Oppure l'imatinib è un inibitore dell'attività chinasica sia di un recettore dei fattori di crescita che è il
recettore del TBGF, ma anche di altre proteine che hanno attività chinasica, e viene utilizzato nella
leucemia amiloide cronica e nei tumori stromali dell'intestino.
Quindi questa è una prima classe relativamente recente di farmaci che vengono utilizzati come
antitumorali, bloccando proprio l'attività dei recettori.

In questa tabella sono elencati tre recettori

importanti: l'EGF, il VEGF e il PDGF, e i farmaci
che vengono utilizzati per trattare, per bloccare,
questi recettori che a loro volta sono importanti
nell’insorgenza di questi tipi di tumori.

Questo VEGF sta per Vascular Endotelial Grow Factor: è importante perché il tumore è fatto di
cellule che sono attivamente proliferanti, hanno bisogno di mangiare tanto, di moltissima energia
perché ovviamente hanno una rete di proliferazione più alta delle cellule normali. Allora quando per
esempio un tumore solido va a installarsi come metastasi, si deve ingrandire, ingrandire,
ingrandire; la prima cosa di cui ha bisogno è di costruirsi intorno una rete vascolare molto fitta in
modo tale che attraverso questo sangue si può prendere tutte le sostanze nutritive di cui ha
bisogno per ingrandirsi. Ovviamente in questo processo è importante questo fattore di crescita. Se
io blocco questo fattore di crescita, impedisco che questa rete vascolare si costituisca intorno al
tumore.
Il sistema immunitario negli ultimi periodi è venuto in grande aiuto delle malattie tumorali attraverso
i vaccini e attraverso i farmaci biologici e l'immunoterapia dei tumori.
Ormai è noto che alcuni tumori sono causati da alcune pregresse infezioni virali.

Tipicamente, il virus del papilloma è il papillomavirus. Il papillomavirus è responsabile di diversi tipi

di tumori sessualmente trasmessi con una rate di 6.500 nuovi casi all'anno.
Finalmente si è arrivati a capire che nel caso del tumore della cervice uterina, del 95% la
pregressa infezione da papilloma virus è quella che determina la degenerazione tumorale, e quindi
da 20 anni, è stato istituito questo vaccino che adesso il sistema sanitario nazionale passa
gratuitamente ai bambini e alle bambine prima dell'età fertile.
Il problema è che adesso c'è ancora una grossa fetta di popolazione che è potenzialmente esposta
a questo virus.
Ma allora è utile fare il vaccino contro il papillomavirus in persone adulte che potenzialmente
potrebbero anche essere HPV positive? È importante che questo virus circoli il meno possibile.
Quindi in teoria, dovrebbero farlo tutta la popolazione, maschi e femmine, perché anche i maschi
possono sviluppare delle patologie tumorali da HPV, sebbene meno frequenti rispetto al tumore
della cervice uterina.
Ma se una persona, una donna tipicamente, si scopre positiva all'HPV vale la pena di fare il
vaccino o no? E ancora una volta la risposta è sì perché normalmente se una donna si scopre
HPV positiva, è positiva nei confronti di un ceppo virale, ma nel vaccino (Gardasil 9 che
attualmente è quello utilizzato per vaccinare contro l'HPV) ci sono 9 ceppi diversi e quindi
sostanzialmente questa persona che è positiva nei confronti di un ceppo può ancora immunizzarsi
nei confronti di tutti gli altri.

Esistono i vaccini per l'epatite D e C, perché si è visto che questi virus determinano carcinoma
epatico.
È stato visto che esiste una correlazione tra infezione da Helicobacter pylori nello stomaco, quello
che può determinare anche delle ulcere a livello duodenale e gastrico, però si è visto che queste
ulcere possono essere considerate delle lesioni precancerose che possono portare a carcinoma
gastrico e a linfomi gastrici.
Il virus di Epstein-Barr: si sapeva già da tanto tempo la correlazione tra il linfoma di Burkitt, che è
una patologia tumorale, e il virus Epstein-Barr.
Quello che è stato pubblicato due o tre anni fa: ci sono un sacco di persone che si ammalano di
sclerosi multipla. È vero che adesso sono migliorati i sistemi di diagnosi, però sembra quasi
un'epidemia. È uscito questo lavoro scientifico molto importante, quale diceva che il virus di
Epstein-Barr causa la mononucleosi.
In questo studio hanno visto che una frazione di persone con determinate caratteristiche genetiche
che avevano contratto la mononucleosi da piccoli, hanno sviluppato sclerosi multipla, e quindi
probabilmente nel momento in cui questi studi andranno avanti si stabilirà una correlazione anche
tra sclerosi multipla, che non è una malattia tumorale, si riuscirà a capire qual è il genotipo della
persona che è più vulnerabile a sviluppare sclerosi multipla dopo infezione da mononucleosi.
Dunque, l'immunoterapia dei tumori e l'uso di farmaci biologici ha rivoluzionato la terapia
antitumorale perché questi farmaci sono degli anticorpi, (questo è il concetto nuovo, cioè
l'immunoterapia), che possono funzionare in due maniere:

- possono avere come target le cellule tumorali;

- non hanno come target direttamente le cellule tumorali ma possono agire sul sistema
immunitario in modo tale che esso distrugga queste cellule tumorali.
Il sistema immunitario ha una grande funzione nella trasformazione tumorale, nel senso che il
sistema immunitario ad un certo punto è in grado di riconoscere all'inizio le cellule tumorali come
cellule non self e distruggerle.
Quindi questi farmaci immunoterapici che vengono utilizzati nell'immunoterapia dei tumori, non
agiscono direttamente sulle cellule tumorali, ma agiscono sul suo sistema immunitario rendendolo
più atto ad eliminare queste cellule tumorali.
Cosa sono gli anticorpi monoclonali? Gli anticorpi monoclonali, riassumendo, sono prodotti dai
linfociti B, che si trovano nel sangue; sono costituiti da quattro catene, due sono più lunghe, quindi
sono dette catene pesanti, due sono più brevi (la parte blu più scura è la zona conservata che è
uguale in tutti gli anticorpi monoclonali, in tutti gli anticorpi. Invece la parte verde chiare è quella più
variabile perché è quella che deve riconoscere l'antigene).
Gli anticorpi si chiamano monoclonali perché vengono prodotti da un solo tipo di cellula
immunitaria, e quindi questi anticorpi, monoclonal antibody, sono tutti uguali fra di loro.

A causa della specificità della reazione antigene-anticorpo, (quindi questa è una caratteristica che
è stata sfruttata dal punto di vista farmacologico), questi anticorpi vengono utilizzati nella terapia
tumorale poiché sono in grado di riconoscere le cellule tumorali che hanno sulla loro superficie dei
marker, cioè delle strutture specifiche, che consentono quindi a questi anticorpi di legarsi, di
riconoscerle, e poi o sono loro direttamente a distruggere queste cellule oppure le presentano ad
un altro tipo di cellule del sistema immunitario che sono i linfociti T killer o citotossici, che li
distruggono, li fanno andare in apoptosi.
Quindi questi sono alcuni meccanici con cui gli anticorpi monoclonali possono indurre la morte
delle cellule tumorali.
Come funzionano gli anticorpi monoclonali? Possono bloccare i recettori, analogamente come
abbiamo visto per i farmaci anti-recettore, possono avere un'azione di veicolo, cioè
sostanzialmente questi anticorpi monoclonali possono essere caricati con delle molecole,
(addirittura con delle molecole radioattive) che vengono poi veicolate verso la cellula tumorale, si
ha il riconoscimento anticorpo e cellula tumorale e questo veicolo funziona per distruggere questa
cellula o causando danni al DNA oppure causando l’apoptosi. Oppure, terza possibilità, gli
anticorpi monoclonali possono legarsi ad una proteina specifica della cellula tumorale e
contrassegnarla in modo tale che poi arriva il linfocita citossico e la distrugge, la neutralizza.

Nel tempo c'è stata un'evoluzione nella produzione di questi farmaci, che sono degli anticorpi.
Infatti, all'inizio, questi anticorpi si producevano dal topo e ovviamente nella somministrazione si
avevano poi spesso effetti collaterali dovuti al fatto che non c'era specificità.
I primi anticorpi usati in clinica:

● suffisso omab: anticorpo murino;

● suffisso ximab: anticorpo chimerico, cioè fatto con una parte romana ed una parte murina.
Un esempio di questo è il Rituximab che viene utilizzato nel linfoma non Hodgkin e nella
leucemia linfatica cronica;
● suffisso zumab: anticorpo immunizzato, come per esempio il Bevacizumab e il
Trastuzumab;
● suffisso umab: anticorpo completamente umano.
Questi sono degli esempi di farmaci biologici che vengono utilizzati nell'immunoterapia dei tumori.
A questo proposito CTLA-4 è un recettore di membrana che è presente sui linfociti T-citosossici, o
killer, quelli che vanno ad uccidere le cellule non-self. Il CTLA-4 se stimolato blocca l'attività dei
linfociti stessi; quindi, di solito viene tenuto fisiologicamente bloccato in modo tale che stia lì
tranquillo e venga attivato soltanto quando c'è la cellula non-self.
Però tante volte in caso di una terapia per i tumori, è importante che questi linfociti ci funzionino
per neutralizzare le cellule tumorali. E allora, i farmaci, ipilibumab (Yervoy) e tremelimumab, che
sono due anticorpi che bloccano CTLA-4, bloccando CTLA-4, i linfociti T-citotossici possono
infiltrare il tumore e neutralizzare le cellule tumorali.
Questi sono due esempi di farmaci che sono degli anticorpi monoclonali utilizzati in terapia: il
Yervoy è usato nel melanoma metastatico non operabile ed è attualmente in sperimentazione per
alcuni tipi di carcinoma polmonare e carcinoma della prostata. Invece, il Tremelimumab è in fase di
sperimentazione per il mesotelioma (patologia tumorale che insorge per esposizione all'amianto) e
nell'ottobre del 2022 è stato messo in commercio negli Stati Uniti per la terapia del carcinoma
epatico non operabile.
[Link]

a questo link c'è una specie di cartone che vi fa vedere veramente come funzionano questi farmaci.

Una notizia del paio d'anni fa che è stata diciamo una pietra miliare:

C'era una donna che aveva un tumore al pancreas. Facendo l'analisi genetica si è visto però che
questo tumore al pancreas non aveva le mutazioni riscontrate di solito nelle forme più comuni di
tumore al pancreas, ma aveva la mutazione di un gene che si chiama RET. Cioè, questo tumore al
pancreas era dovuto da un'alterazione di questo gene RET. Da tanto tempo questo gene RET era
conosciuto come l'oncogene che determinava alcuni tipi di carcinomi tiroidei. Non si era mai visto
che ci fosse un'altra patologia tumorale dovuta a questa alterazione di RET.
Che hanno fatto i medici?
Hanno trattato questo tumore non come fosse un tumore al pancreas, ma come fosse un tumore
legato a RET. Cioè hanno dato a questa persona la stessa terapia che davano quando i carcinomi
tiroidei erano dovuti alla modificazione di RET.
Quindi il nuovo concetto che si fa a strada è che forse dobbiamo non solo guardare al tipo di
tumore, all'organo eccetera, ma dobbiamo guardare proprio agli oncogeni che l'hanno causato.
Quindi sostanzialmente bisogna trattare l'oncogene o quantomeno prendere in considerazione
l'oncogene perché in questo caso, così facendo, questa persona ha avuto un netto miglioramento.

I RECETTORI IONOTROPICI
Sono dei recettori che si trovano sulla membrana plasmatica, e sono costituiti da diverse subunità
che formano un canale; questo canale è di solito chiuso, quando c’è il ligando che si lega il canale
si apre e gli ioni possono passare attraverso questo poro.
Questa è la classificazione dei recettori ionotropici:

● recettori ionotropici del glutammato (NMDA, AMPA e kainato)

● recettori ionotropici per l'ATP

● recettori ionotropici per i nucleotidi ciclici (AMP ciclico, GMP ciclico)

● recettori nicotinici (Recettori colinergici muscolari e neuronali, Recettori per il GABAA,

Recettori per la glicina, Recettori per la serotonina)

Questi recettori perché sono importanti? Perché sostanzialmente l'alterazione del loro meccanismo
di azione è alla base di molte patologie neurologiche e psichiatriche e alcuni di questi recettori
sono i target delle sostanze d'abuso.

Quindi questi recettori sono importanti nella funzionalità del sistema nervoso centrale.
Quali sono i principali neurotrasmettitori dei recettori ionotropici nel sistema nervoso centrale?
Acetilcolina, acido glutammico e serotonina; si legano ai loro canali ionici che, quando si
aprono, sono permeabili agli ioni carichi positivamente (sodio, potassio e calcio).
Invece la glicina e il GABA si legano ai canali ionici permeabili allo ione cloruro.
Tutti questi neurotrasmettitori si legano ai canali ionici, però si legano anche ai recettori di
membrana, tranne la glicina.
Che cosa succede quando viene stimolato un recettore ionotropico permeabile ai cationi?
Sostanzialmente si ha una depolarizzazione della membrana del neurone e uno stimolo della
trasmissione sinaptica. (Depolarizzazione significa trasmissione dello stimolo, iperpolarizzazione
significa blocco dello stimolo)
Il blocco dello stimolo, l'iperpolarizzazione, è quella che noi otteniamo quando stimoliamo dei
recettori ionotropici permeabili agli anioni. In questo caso si ha iperpolarizzazione della membrana
neuronale e blocco della trasmissione sinaptica, e questo è il caso dei recettori del GABA.
Facciamo un esempio di un recettore che induce depolarizzazione: recettore nicotinico per
l'acetilcolina. Questo recettore è un etero pentamero, che significa che è formato da cinque
subunità diverse.
Questo recettore canale è permeabile a sodio, calcio e potassio. Ma che cos'è che decide se un
determinato recettore canale è permeabile a uno di questi ioni? Il tipo di subunità alfa.
Per esempio, se c'è la subunità alfa 1, il recettore è permeabile al sodio. Se c'è l'alfa 7, il recettore
è permeabile al calcio. Questo recettore è espresso a livello dei neuroni post-sinaptici e soprattutto
a livello delle giunzioni neuromuscolari (strutture di collegamento tra il nervo e il muscolo, che fa sì
che, quando gli arriva lo stimolo il muscolo si contrae). E quindi, sostanzialmente, recettori di
questo tipo si trovano o nel sistema colinergico tra neurone e neurone, oppure terminano sul
muscolo.

Questo recettore è un recettore quindi eccitatorio.

Quando l'acetilcolina, che è l'ormone endogeno, viene rilasciata nello spazio intersinaptico, si lega
al recettore, la membrana del neurone postsinaptico, cioè quello che c'è dopo viene rilasciata nello
spazio intersinaptico, cioè tra una e l'altra, trova i recettori sul neurone postsinaptico, si aprono i
canali e lo stimolo si trasmette.
Ogni trasduzione del segnale ha bisogno di essere spenta, e infatti, nello spazio intersinaptico, là
dove viene secreta l'acetilcolina, c'è un enzima che si chiama acetilcolina esterasi che dopo un po'
prende l'acetilcolina e la degrada, e quindi la trasmissione dell'impulso si arresta.
Questi recettori sono importanti in una patologia che si chiama miastenia gravis. La miastenia
gravis dà come sintomi un affaticamento muscolare molto importante ed è una malattia
autoimmune, perché vengono prodotti degli anticorpi che si legano sui recettori dell'acetilcolina,
bloccandoli; quindi, sostanzialmente se questi anticorpi bloccano questi recettori la trasmissione
non si può attuare, e quindi quando questo avviene a livello della famosa giunzione
neuromuscolare ecco che i muscoli hanno difficoltà a contrarsi. La terapia di questa malattia si
basa o inibendo il sistema immunitario con degli immunosoppressori come i corticosteroidi o la
azatioprina, oppure, si blocca la degradazione dell’acetilcolina così rimanendo più a lungo può
continuare a funzionare.
L'altro recettore ionotropico è il recettore per il GABA.

Anche questo è un recettore eteropentamerico postsinaptico che è costituito da due subunità alfa,
due subunità beta e una subunità di un altro tipo.
Questo recettore viene legato da un agonista che si chiama acido γ-amminobutirrico (o GABA), e
questo legame determina l'apertura dei canali al cloro, quindi iperpolarizzazione e blocco della
neurotrasmissione.
Infatti, i recettori per il GABA sono il target di farmaci come barbiturici, anestetici, perché
sostanzialmente quando vogliamo ottenere un'anestesia dobbiamo avere un blocco della
transizione nervosa, attraverso lo stimolo di questi recettori.
In particolare, i recettori per il GABAA sono il target sia delle benzodiazepine che dei barbiturici.
Quindi sia le benzodiazepine che i barbiturici si legano a questi recettori.
Però c'è una differenza importantissima e sostanziale.
Ci sono dei farmaci che sono dei modulatori allosterici positivi che si legano sul sito diverso dal
recettore e funzionano solo se c'è l'ormone. Le benzodiazepine sono questo tipo di farmaci, quindi
sostanzialmente funzionano sul recettore del GABA solo se il GABA è presente, ad una certa
concentrazione. I barbiturici invece sono dei farmaci più pericolosi perché possono funzionare sul
recettore del GABA fregandosene della presenza del GABA sul recettore.

I barbiturici sono dei farmaci poco maneggevoli. Invece le benzodiazepine sono dei farmaci
piuttosto maneggevoli perché è possibile adoperarle in un largo intervallo di dose senza che si
possano avere fenomeni significativi di overdose.
L'altra caratteristica è che per le benzodiazepine esiste, nel caso di overdose, un antidoto che è il
flumazenil, invece per i barbiturici non esiste.