Neoplasie neuroendocrine
[Steve Jobs ha avuto questo tipo di neoplasia, in particolare a lvl pancreatico]
Sono un gruppo di patologie molto eterogenee. È un gruppo molto vario dove la forma più comune (80-
85%) è il tumore neuroendocrino ben differenziato (NET). Sono delle patologie subdole che crescono e
metastatizzano in maniera silente e, al momento della diagnosi, 1/3 dei pz ha una forma con metastasi
diffuse e quindi inoperabile. Nonostante questo, i NET sono dei tumori a lenta crescita e per questo poco
aggressivi→dopo la diagnosi, con attento monitoraggio, il pz può vivere per molti anni.
Le neoplasie neuroendocrine sono state identificate per la prima volta nel 1907 quando il patologo tedesco
Oberndorfer identificò dei piccoli tumori ileali che avevano caratteristiche diverse dal classico colonCA
attribuendogli il nome di Carcinoidi (simili ma diversi dalle neoplasie epiteliali dell’intestino).
Grazie alla maggiore conoscenza del sistema neuroendocrino, oggi siamo in grado di spiegare meglio
l’eziologia di queste neoplasie. Il sistema neuroendocrino è diffuso in tutto l’organismo ed è costituito da
cellule, gruppetti di cellule (isole di langerhans pancreatiche, cellule C) o aggregati di cellule che formano
organelli.
Dunque, le cellule neuroendocrine sono cellule endocrine a tutti gli effetti in grado di sintetizzare e secernere
nel sangue ormoni, proteine. Le chiamiamo “neuroendocrine” perché avendo dei tratti fenotipici tipici delle
cellule neurali, sono diverse dalle cellule endocrine
classiche. Gli organi cavi, in particolare il tratto GI,
sono le zone dell’organismo dove maggiormente si
riscontra questa tipologia cellulare. Si ritrova anche
nell’epitelio bronchiale, nella cute (cellule Merkel),
nell’apparato urogenitale (ovaie, testicoli, prostata,
reni).
Questa è una cellula NE e, come abbiamo detto, condivide con le
cellule neurali alcune proteine marker tra cui:
− NSE: enolasi neurone specifica
− SIN: sinaptofisina (enzima citosolico)→ marker tissutale
− PGP 9.5
− CgA: cromogranina A→ fa parte del sistema di secrezione,
si può ritrovare nei liquidi biologici
− ST2,3,5 R: R per la somatostatina espressi in membrana
Tra le neoplasie neuroendocrine distinguiamo:
• NET→ ben differenziati
• NEC→ scarsamente differenziati
• Forme miste→ c’è una componente neuroendocrina frammista a una componente epiteliale.
In generale, quando si fa la distinzione tra i NEC e i NET bisogna sempre ricordare questa correlazione
inversa tra proliferazione e differenziazione.
Epidemiologia:
L’incidenza è aumentata drasticamente negli ultimi 40 anni: si è passati
da un’incidenza di circa 2 casi su 100000 abitanti a 7/8 casi su 100000
abitanti → hanno superato la soglia di 6 casi su 100000 abitanti per anno
che definisce il limite di patologia rara. Il motivo di questa incidenza
molto più alta si deve al fatto che oggi la diagnosi di queste neoplasie è molto più agevole.
L’età media alla diagnosi è di 55aa (50-60aa), sia nei maschi che nelle femmine. Le forme toraciche hanno
un’insorgenza leggermente più tardiva, intorno ai 60aa.
La sopravvivenza è variabile: è molto buona per i NET, meno buona per i NEC. Chiaramente è correlata con
lo stadio della neoplasia.
Una buona quota di queste neoplasie (67%) si trova nel tratto gastroenteropancreatico, soprattutto nel
piccolo intestino, nel pancreas e nel retto, e un’altra buona quota (25%) la troviamo a livello polmonare.
Infatti, nel tratto GI questi tumori sono secondi per incidenza dopo l’adenoca del colon. Gli organi del tratto
GI maggiormente intaccati da questi tumori sono:
Ci sono forme più rare che interessano testicoli, ovaie, utero, trachea, pelle, laringe.
Classificazione WHO 2019 per i tumori tratto GI:
Questa è la classificazione WHO del 2019
dei tumori gastrointestinali che valuta:
-H&E: architettura organoide
-CGA e SYN: elevata espressione del
marcatore cromogranina A e della
sinaptofisina (immunoistochimica)
-KI67: marker proliferativo
(immunoistochimica). In base a questa
percentuale si distinguono NET G1 (<3%),
NET G2 (3-20%), NET G3 (>20%), NEC G3
(>20%, fino al 90%→tumori aggressivi a
prognosi infausta).
Classificazione WHO 2015 per i tumori polmonari:
È una classificazione più obsoleta.
Il carcinoide tipico e atipico hanno
caratteristiche simili ai NET; l’atipico ha un
indice di proliferazione >. **L’indice
proliferativo si valuta in base alla % delle
cellule in mitosi.
Il carcinoma a piccole cellule e a grandi
cellule hanno caratteristiche tipiche dei
NEC e si distinguono per la dimensione
delle cellule.
Molto frequente è la presenza di metastasi alla diagnosi: circa 40% per i tumori del tratto GI e 30% per
quelli toracici.
I NET possono essere funzionanti o non funzionanti: nel primo caso si associano all’ipersecrezione di un
ormone biologicamente attivo e danno vita a una sindrome endocrina funzionale (es. sindrome
ipercalcemica, sindorme da ipergastrinemia o da iperinsulinemia), molto spesso queste forme sono a
origine gastroenteropancreatica (GEP) e in un numero più piccolo di origine toracica.
Diagnosi:
− Diagnosi fortuita→questo capita spesso per i NET (eco di controllo e troviamo metastasi epatiche;
rimozione appendice e all’istologico si trova una neoplasia).
− Per la presenza di una massa tumorale con sintomatologia annessa (dolore, emottisi, emoftoe,
occlusione intestinale).
− Per una sindrome endocrina funzionale (piccola % dei casi)→es: a seguito del rilascio di PTHrp.
− Screening genetico in familiari di primo grado.
Per alcuni organi cavi come pancreas, retto, duodeno può essere utile:
− l’ecoendoscopia che evidenzierà masse ipoecogene.
− TC con mdc
− alcune tecniche di medicina nucleare (PET-TC con GA68) che sfruttano il legame di farmaci con il R
per la somatostatina (questo vale maggiormente per i NET che hanno questi R, meno per i NEC).
Sono tecniche utili per la localizzazione, stadiazione e valutazione trattamento terapeutico.
− La PET-FDG è una tecnica basata sul metabolismo del glucosio, con il presupposto che un tumore
maligno è avido di glucosio e capterà avidamente il FDG: quanto più il tumore è aggressivo e
proliferante tanto più sarà positivo alla PET. (È quindi un’indagine più utile nelle forme scarsamente
differenziate, più aggressive e proliferanti, ma anche nelle forme più differenziate nel momento in
cui vanno in progressione e diventano più aggressive).
− I marcatori neuroendocrini sono sostanze che utilizziamo per ausilio alla diagnosi istologica. Come
marcatori circolanti sono poco utili. I più
utilizzati (almeno in passato):
• CgA→ marcatore
neuroendocrino generale, poco
sensibile (molti tumori possono
essere sia positivi che negativi) e
poco specifica (anche tumori
non neuroendocrini possono
risultare positivi). Determina
inoltre FP come nel caso di IR,
insufficienza epatica, gastrite
cronica atrofica (ipocloridria e
aumento CgA per iperplasia
delle cell neuroendocrine dello
stomaco), PPI e steroidi (stimolano cellule stomaco e aumento CgA), gravidanza, IBD.
• ENS
Si è visto essere poco sensibili e specifici, non di ausilio per seguire l’evoluzione di un tumore
neuroendocrino nel tempo.
Esistono dei marcatori specifici: se,
per esempio sospettiamo un
gastrinoma→ la gastrina sarà un
marcatore estremamente utile per
la diagnosi e per il follow-up. Oltre
agli ormoni che possono essere
secreti da un determinato gruppo
di cellule, possiamo trovare anche
delle produzioni ectopiche: un
tumore del pancreas o della
midollare surrenale o della tiroide
può produrre ACTH e dare una
sindrome di Cushing, un GHRH e
dare acromegalia e così via. In
questi casi parliamo allora di
sindromi paraneoplastiche da ipersecrezione ectopica di un determinato ormone.
I marcatori neuroendocrini vanno dosati in momenti specifici: MAI prima della diagnosi istologica,
ad eccezione di quadri clinici conclamati (per esempio se sospetto s. ipoglicemica iperinsulinemica,
o ZES da gastrite, allora andremo a dosare i marcatori perché siamo guidati dalla sindrome
endocrina). Se siamo però di fronte a una forma non funzionante, come nella maggior parte dei
casi, non è utile fare i marcatori prima della diagnosi istologica: si fanno successivamente per avere
un ausilio ulteriore da utilizzare nel follow-up (CgA e/o NSE nelle forme poco differenziate). Oggi i
marker più importanti sono quelli specifici, che ci guidano in sindromi neuroendocrine specifiche.
Se sospettiamo forme sindromiche (es. NET pancreas di pz giovane) sarà utile dosare anche
glicemia e PTH perché potrebbe avere un iperparatiroidismo: andremo a dosare i marcatori di altre
manifestazioni endocrine eventualmente associate.
NET funzionanti
Insulinoma:
È una condizione di ipoglicemia (<55 mg/dl) neoplastica, associata a un NET esclusivamente pancreatico
(cellule beta), che determina un quadro di insulinemia non adeguatamente soppressa (>3 microU/ml) o
peptide-C >0,6 ng/ml.
La sindrome clinica caratterizzata da:
• Neuroglicopenia: cefalea, alterazioni psicologiche, disturbi visivi, confusione psico-motoria
• Attivazione adrenergica: tremori, sudorazione, pallore, palpitazioni, aritmie
• Coma e morte
La diagnosi differenziale è tra tutte queste altre condizioni elencate:
La recidiva in caso di intervento può
essere elevata arrivando intorno al 60%.
Malignità < 10%. I fattori indicativi di
malignità del tumore sono:
− Presenza di metastasi
− Recente insorgenza del tumore
− T> 2 cm di diametro
− Livelli ormonali elevati
Il problema principale dal punto di vista
chirurgico è l’identificazione del nodulo
pancreatico che spesso è < 1 cm, spesso
multipli e possono coesistere più tumori
con diversa capacità secernente come
nella MEN1.
Per la loro identificazione e sede sono state proposte diverse metodiche strumentali tra cui:
− Ecografia
− Tc spirale con mdc in quanto sono tumori ben vascolarizzati e ben evidenti rispetto al parenchima
pancreatico normale
− la RM,
− scintigrafia con octrotide in quanto i tumori spesso presentano i recettori della somatostatina e
angiografia nonostante l’invasività.
− Indagine più efficace è l’ecografia intraoperatoria, eseguita attraverso la mobilizzazione della c
duodenale attraverso la manovra di Kocher ampia che permette di incidere il peritoneo parietale e
quindi mobilizzare il duodeno e la testa del pancreas con una mano e con l’altra esplorare
ecograficamente la ghiandola;
Gastrinoma
Dà la sindrome di Zollinger-Ellison da eccesso di gastrina e di HCl, ulcere peptiche ingravescenti e
soprattutto recidivanti, associato a sintomi quali malassorbimento, diarrea (steatorrea), calo ponderale,
flogosi cronica e atrofia intestinale.
La gastrina può dar luogo a FP in condizioni non neoplastiche come gastrite cronica atrofica, terapia con PPI
e infezione da HP: sono condizioni di ipocloridria che determinano una condizione di bassa acidità e per
risposta stimoleranno la secrezione di gastrina.
Il 90% delle neoplasie le troviamo nel triangolo del gastrinoma che contiene la testa del pancreas e la C
duodenale. Si presenta come sporadico nel 75% dei casi e associato alla MEN1 nel 25%, le dimensioni
possono variare da 0,1 a 20 cm. La malignità è abbastanza elevata (60%) e la multicentricità è molto
rilevante. Ha una alta tendenza alla metastatizzazione: ln locoregionali, fegato, milza, MO, mediastino, cute,
superficie peritoneale.
Il ritardo diagnostico, che può arrivare anche a 6,5 anni, è per lo più associato al fatto che i pz presentano
sindrome di Zollinger-Ellison che viene facilmente controllata con terapia medica.
Diagnosi:
La diagnosi del tumore primitivo si basa su una serie di tecniche di imaging che prevedono:
− Tc con mdc,
− la RM,
− ultimamente l’octreoscan si è dimostrato avere una sensibilità migliore in quanto i tumori hanno i
recettori per la somatostatina. Con questa metodica si vedono meglio anche le metastasi.
− l’ecoendoscopia, che oltre all’individuazione morfologica della sede consente anche di fare un
prelievo con tipizzazione del tumore stesso.
La diagnostica intraoperatoria prevede:
− ecografia intraoperatoria: localizza il 91% dei gastrinomi pancreatici e il 30% dei duodenali
− transilluminazione del duodeno (inserendo un gastroduodenoscopio, spegnendo le luci della sala,
la luce dello strumento per transilluminazione evidenzia l’omogeneità della parete intestinale,
laddove questa viene a mancare con formazione di una zona d’ombra è tipico della lesione
tumorale) che evidenzia il 15% in più di gastrinomi duodenali.
Trattamento:
• Per i gastrinomi in corso di MEN1 < 3 cm il ruolo della chirurgia è controverso perché, diversamente
dalle altre forme tumorali presenti nella MEN1 nelle quali rappresenta l’unico trattamento
proponibile, per i gastrinomi esiste una terapia medica in grado di controllare la sintomatologia
ormonale. Inoltre, a causa della natura multicentrica di questa malattia, una resezione curativa è
virtualmente non possibile.
• Si tende ad operare tumori > 3 cm in caso di MEN1 in assenza di metastasi epatiche.
• Per lesioni invece < 3 cm la chirurgia è riservata ai casi in cui si evidenzia un progressivo aumento
delle dimensioni o impossibilità della terapia medica a controllare il quadro clinico; si tende ad
utilizzare interventi limitati, locoregionali.
Vipoma
Il 90% ha localizzazione pancreatica (coda); il 50% dei pz presenta metastasi alla diagnosi. Malignità 40-
70%.
Quadro clinico con:
− Diarrea secretoria 3-20 L/die
− Astenia
− Flushing
− Ipokalemia, ipocloridria, ipomagnesemia, ipercalcemia, ipofosforemia, iperglicemia
− Acidosi da gap anionico
La chirurgia resettiva pancreatica è riservata ai pz non metastatici anche se questa neoplasia ha un’ottima
risposta alla tp con analoghi della SST e alla CHT che limita le indicazioni all’intervento.
Glucagonoma
Più del 99% si localizza a livello pancreatico. Ha un comportamento aggressivo con metastasi nel 50-80%
dei casi; spesso associato a un quadro molto compromesso del pz che si presenta cachettico, con
ipoproteinemia, anemia e suscettibilità alle infezioni che rendono difficile il ricorso alla chirurgia. Malignità
50-80%.
Sindrome caratterizzata da:
− IGT o iperglicemia a digiuno
− Calo ponderale
− Diarrea
− Eritema necrotico migrante
− Stomatite angolare
− Glossite
− Anemia
− Ipokalemia
Somatostatinoma
Molto raro, la localizzazione più frequente è a livello pancreatico, seguito da quella duodenale,
nell’ampolla di Vater e nell’intestino. Spesso non funzionante, è caratterizzato da:
− IGT
− Steatorrea
− calcolosi biliare.
Sono presenti frequentemente metastasi alla diagnosi. Malignità >70%. La terapia è più che altro una
chirurgia resettiva pancreatica citoriduttiva per limitare gli effetti della sindrome + colecistectomia
profilattica in relazione all’utilizzo della tp medica con SST.
Carcinoidi:
Una delle sindromi più diffuse è la sindrome da
carcinoide. È legata ad alcuni ormoni, tra cui
bradichinine, tachichinine ma soprattutto
serotonina e istamina (la serotonina sembra essere
il mediatore principale, prodotto a livello
intestinale e ipotalamico). Il tumore che più
frequentemente sembra dare origine a una
sindrome da carcinoide è il NET ben differenziato
ilare (altre sedi possono dare origine a questa
sindrome come la gonadica, ovarica, testicolare,
appendicolare…) Il mediatore che andremo a
dosare è il 5-idrossiindoloacetato (5-HIAA) sulle
urine delle 24 h (metabolita urinario della serotonina); la 5-HT è troppo labile e ha un’emivita troppo breve
per essere dosata.
Gli effetti collaterali sono soprattutto a livello intestinale (diarrea secretoria), cardiaco (cardiomiopatia da
carcinoide con fibrosi delle valvole cardiache soprattutto del cuore destro) e a livello dei vasi, con un effetto
vasomotorio caratterizzato da flushing (vampata di calore al viso e alla parte superiore del tronco, di breve
durata e indotto da alcuni cibi o dall’alcol).
Nella maggior parte dei casi è tipica (95%) e
legata soprattutto alla serotonina, mentre
nel 5% dei casi è atipica e legata più che
altro all’istamina. Quadro clinico
leggermente diverso (vd slide).
Abbiamo detto che il marcatore per questa
condizione è il 5-HIAA: è un marcatore
sensibile (65-75%) ma soprattutto molto
specifico (90-100%) che ci consente di fare
diagnosi.
Può dare comunque FP → fare attenzione
nei tre giorni precedenti la raccolta urinaria
ad alcuni cibi (banane, avocado, nocciole e
cioccolata) contenenti Trp che possono
indurre un FP.
Carcinoidi dello stomaco:
• Tipo 1 (75%): associati a gastrite cronica atrofica tipo A con acloridria, ipergastrinemia e anemia
perniciosa. Di solito hanno dimensioni <1 cm, sono localizzati al corpo-fondo, possono essere focali
nel 50% dei casi ma sono maligni solo nell’1%. Sono associati a bassa percentuale di metastasi
linfonodale (16%) ed epatiche (<4%).
• Tipo 2 (5-10%): associati a ZES, con o senza MEN1. Lesioni < 1 cm richiedono la resezione
endoscopica e stretta sorveglianza endoscopica nel follow up; le lesioni > 1 cm o recidive
richiedono resezione gastrica e linfoadenectomia loco regionale.
• Tipo 3 (15-25%): sporadici, insorgono su mucosa apparentemente normale, in genere sono solitari
e hanno dimensioni > 1 cm. Sono tuttavia associati ad elevata percentuale di malignità per la
presenza di metastasi linfonodali (20-50%) ed epatiche (65%). Il trattamento in questo caso è
aggressivo con gastrectomia e linfoadenectomia.
Carcinoidi del piccolo intestino: localizzazione più frequente all’ileo distale, in prossimità della valvola
ileo cecale. Il 5-7% dei pz affetti presenta sindrome da carcinoide. Sono multipli nel 30% dei casi, causano
frequentemente occlusioni intestinali e ischemia intestinale (fibrosi mesenterica); 2/3 dei pz presenta
metastasi anche per T <0,5 cm. La sopravvivenza a 5 anni è del 75% per malattia locale, 65% per malattia
regionale e del 36% per malattia sistemica. Il trattamento è la resezione ileale + linfoadenectomia
locoregionale. Se c’è una stretta associazione con la valvola ileo cecale si procede anche con
emicolectomia dx.
Carcinoide dell’appendice: tumore più frequente dell’appendice, in particolare il terzo distale, di solito è
un reperto occasionale. Sono per lo più benigni e asintomatici. Le dimensioni sono generalmente > 2 cm
con un rischio metastatico del 20-35% e sopravvivenza a 5 anni che è del 94% per malattia locale, scende
all’85% per metastasi nei linfonodi locoregionali e arriva al 34% per metastasi sistemiche. Il trattamento è
in relazione alle dimensioni: se < 2 cm si procede con l’appendicectomia, se < 2 cm ma con invasione del
mesenteriolo o localizzati nei linfonodi alla base si procede con emicolectomia dx e infine se > 2 cm o con
linfoadenopatie si esegue sempre emicolectomia dx.
Carcinoidi del colon: rappresentano meno dell’1% di tutti i tumori colici, solo nel 5% dei casi si associano
a sindrome da carcinoide; la localizzazione più frequente è il ceco. Alla diagnosi le dimensioni sono di solito
di 5 cm e sono frequenti le metastasi linfonodali con sopravvivenza a 5 anni che è del 70% per malattia
locale, scende al 44% per metastasi nei linfonodi locoregionali e arriva al 20% per metastasi sistemiche. Il
trattamento chirurgico si basa su resezione colica con linfoadenectomia locoregionale.
Carcinoidi del retto: 1-2% dei tumori rettali. Quando il tumore è di piccole dimensioni, inferiore al cm, le
metastasi linfonodali sono presenti in meno del 5% dei casi; invece per tumori di dimensioni > 2 cm le
metastasi linfonodali sono nell’89% dei casi. La stadiazione si ottiene tramite ecografia transrettale, la RM
con mdc permette la valutazione dell’eventuale compromissione linfonodale. La sopravvivenza è a 5 anni
dell’81% per malattia locale, scende al 47% per metastasi nei linfonodi locoregionali e arriva al 18% per
metastasi sistemiche. Il trattamento per le lesioni < 2 cm è l’escissione locale per via transanale, mentre per
le lesioni di maggiori dimensioni o per la presenza di metastasi linfonodali si procede con resezione retto
colica o Miles (resezione addomino perineale con colostomia terminale).
Carcinoidi metastatici: si procede con laparoscopia diagnostica per la tipizzazione, resezione epatica nei
pz con lesioni resecabili, chemioembolizzazione epatica nei pz non resecabili e trapianto epatico che ha
dato evidenza di una sopravvivenza a 5 anni del 69%.
Quadri patogenetici specifici
Tra le sindromi paraneoplastiche la Sindrome di Cushing è la più frequente, è legata a un eccesso di ACTH o
di CRH prodotto da un tumore a varia localizzazione; le manifestazioni saranno quelle di un eccesso di
cortisolo (facies cushingoide a luna piena, accumulo lipidico bufalineo, cute iperemica assottigliata, piedi
lividi perché cute fragile). Tipica sarà una mancata soppressione al DMX a basse dosi (2 mg) e ad alte dosi (8
mg): questo ci consente di fare dd con la forma ACTH-dipendente (adenoma ipofisario), dove la
soppressione dopo il test DMX ad alte dosi invece è presente.
NET non funzionanti
Rappresentano la maggior parte dei NET, presentano un esordio legato a un effetto massa: dolore, sintomi
occlusivi (pneumopatie, subocclusione, ittero), emottisi, melena, rettorragia o astenia, calo ponderale,
malessere. In altri casi può decorrere in maniera assolutamente silente ed essere diagnosticata per via
fortuita (2/3 dei casi).
Trattamento:
• Sia per le forme ben differenziate che per le scarsamente differenziate, se ci troviamo di fronte a
forme localizzate operabili la chirurgia deve sempre intervenire→ si può ottenere una guarigione
definitiva.
• Se siamo di fronte a forme localmente avanzate o metastatiche non guaribili con la chirurgia:
- se sono forme ben differenziate (NET G1/G2) possiamo ricorrere in prima linea agli
analoghi della SST→ farmaci che si legano ai recettori della somatostatina e inducono
un’azione inibitoria della proliferazione tumorale. In caso di progressione con questi
farmaci ricorreremo:
▪ terapia radiorecettoriale che utilizza analoghi della somatostatina radiomarcati
che distruggono le cellule tumorali una volta che il radiofarmaco è stato legato dai
recettori, oppure
▪ farmaci biologici come l’Everolimus (inibitore di mTOR), il Sunitinib (inibitore TK) o
▪ chemioterapici.
- nelle forme scarsamente differenziate (G3) dovremo ricorrere sempre a una chemioterapia
a base di Cisplatino o carboplatino ed etoposide (se non trattabile chirurgicamente).
I vari target molecolari utili per le terapie biologiche che mettiamo in atto nelle forme ben differenziate
sono in primis gli analoghi della somatostatina, seguiti dagli stessi analoghi radiomarcati (PRRT, terapia
radiorecettoriale), poi le terapie con inibitori TK (Sunitinib). In ogni caso, indipendentemente dal livello su
cui andiamo ad agire, il risultato è l’ottenimento di un’azione citostatica (stabilizza crescita tumorale). Gli
analoghi della somatostatina sono analoghi sintetici optapeptidici (Octreotide, Lanreotide) che si legano al
R di tipo 2 e in parte al tipo 5, la cui attivazione determina le azioni inibitorie. Oltre ad avere una azione
anti-proliferativa, hanno un’azione anche anti-secretoria: sono in grado di inibire la secrezione di ormoni e
di controllare le sindromi endocrine associate quando sono presenti. Questi farmaci sono stati molto
utilizzati nella sindrome da carcinoide e si è visto che sono stati in grado di migliorare tutti i sintomi (diarrea
secretoria da 5-HT, flushing da mediatori tipo bradichinina e la cardiomiopatia determinata dalla fibrosi
indotta dalla 5-HT). La riduzione della serotonina e degli altri mediatori è in grado di ottenersi con la terapia
con analoghi della somatostatina con una riduzione sa termini di diarrea secretoria che del flushing e in
parallelo riduzione dei livelli di 5-IAA.
Questi farmaci bloccano la crescita tumorale quindi, nelle forme differenziate che di per sé già crescono
lentamente, questi farmaci sono in grado di ritardare ulteriormente la crescita. In alcuni casi siamo anche in
grado di ottenere risposte complete con la scomparsa dei tumori (non più del 5% dei casi).
Quello che otteniamo maggiormente è un effetto sulla Progression Free Surival, che viene ritardata
soprattutto nelle forme ben differenziate G1 (Ki67<3%) o G2 basso (Ki67<5%). L’impatto di questi farmaci
sembra essere anche sulla sopravvivenza, anche se non è facile avere studi che ci diano questi risultati in
quanto i NET hanno un tasso di proliferazione molto basso, quindi, servirebbe uno studio di circa 20-30 anni
per avere dei risultati; possiamo però avere stime indirette perché da quando sono disponibili gli analoghi
della somatostatina, c’è stato un aumento significativo della sopravvivenza rispetto al periodo pre-analoghi.
Abbiamo anche altri analoghi, un esempio è il Pasireotide: può legarsi a 4 diversi recettori della SST (1, 2, 3,
5), è un panligando che però non presenta particolari vantaggi rispetto ai primi due.
L’Everolimus è un inibitore di mTOR, inibisce il pathway a valle dei recettori di membrana dei fattori di
crescita di membrana: inibire questo pathway (Akt/mTOR) vuol dire ridurre l’azione proliferativa del
tumore indotta dai fattori di crescita tramite il complesso mTORC. Questo effetto può essere potenziato se
usato insieme agli analoghi della SST (effetto sinergico). In alcuni setting l’Everolimus è particolarmente
efficace: nell’insulinoma, per esempio, va a ridurre riposte obiettive con riduzione della sindrome
ipoglicemica.
Il Sunitinib è un inibitore TK che agisce soprattutto sul recettore del VEGF. In questa slide vediamo come si
sia ridotta l’espressione del recettore dopo terapia.
Sono farmaci efficaci ma non privi di effetti collaterali: il
Sunitinib ha effetti sulla crasi ematica (neutropenia),
emodinamici di ipertensione, effetti sull’apparato GI;
Everolimus può dare iperglicemia, effetti sulla crasi ematica e
diarrea. Possono essere limitati senza sospendere terapia, al
massimo con riduzione di dose.
Il Telotristat è un nuovo agente che viene utilizzato non come
anti-tumorale ma come sintomatico per la sindrome da carcinoide: è un inibitore della sintesi della
serotonina dal Trp (inibisce la Trp idrossilasi). Si può utilizzare quando non otteniamo risposta dagli
analoghi della SST.
La chemioterapia→terapia molto aggressiva per tumori molto proliferanti che devono essere bloccati con
agenti alchilanti importanti. Quando siamo di fronte a tumori ben differenziati metastatici in progressione
sotto analoghi della SST e sotto terapia radiorecettoriale, se abbiamo già utilizzato i precedenti possiamo
usare il Temozolomide.