Eliminazione audio 8

L'organo deputato principalmente all' l'eliminazione dei farmaci è il rene che ne elimina il 70-80 %
chiaramente attraverso le urine, il secondo organo deputato all'eliminazione è rappresentato dal fegato in
realtà dal fegato con l'associazione del sistema gastrointestinale attraverso quella che viene definita via biliare.
Ovvero, i metaboliti che vengono prodotti dal fegato vengono riversati, non all'interno del sangue per poi
quindi arrivare progressivamente al rene, ma direttamente attraverso la bile che è prodotta dal fegato e
talvolta accumulata all'interno della cistifellea e poi all'interno dell'intestino tenue e da li poi all'intestino
crasso e poi attraverso il retto vengono eliminati quindi di fatto eliminati, espulsi attraverso le feci. Ci Sono
poi altre vie secondarie di eliminazione che sono rappresentate dalla via polmonare, dalla via transdermica o
dalle ghiandole mammarie nel caso soprattutto nelle donne in gravidanza. Chiaramente una stessa sostanza
,soprattutto se questa può essere metabolizzata in più modi diversi, può andare incontro a più via di
eliminazione perché la via di' eliminazione dipende da vari fattori tra cui quelle che sono le caratteristiche
chimico-fisiche del farmaco che decidono se una sostanza può essere eliminata per via renale, se ha una
sufficiente idrofilia, peso molecolare un eccessivo a seconda di altri parametri quindi una stessa sostanza può
essere eliminata sia per via renale per esempio che per via biliare.

Il rene: i reni sono organi pari il cui ruolo principale è quello di fare da spazzini del nostro sangue quindi
pulire il nostro sangue da quelle che sono la presenza di fattori esogeni e tutte le sostanze come farmaci e loro
metaboliti che devono essere eliminati dal metabolismo e poi hanno un ruolo importante nel mantenimento
dell'equilibrio idrosalino del nostro organismo cioè sia nel mantenimento della corretta quantità di sali e
soprattutto in termini di cationi metallici, quindi sostanze elementari come rame ,ferro e quindi
oligoelementi la cui la colazione della concentrazione del sistemica passa attraverso i reni quindi è
determinata dalla funzione del rene e terza cosa non meno importante contribuiscono in maniera attiva al
mantenimento della corretta pressione sanguigna. Questi ultimi due fattori ci interessano relativamente in
parte ci interessa il mantenimento del corretto equilibrio idrosalino perché ha un ruolo nel processo di
eliminazione tutto quello che riguarda la pressione sanguigna in questo momento diciamo non conta.

All'interno del rene distinguiamo la regione più esterna, la corticale,

che rappresenta la corteccia dell'organo e una regione più interna detta midollare. All'interno della midollare
si evidenziano due vasi di grosso calibro che sono l'arteria renale e che porta il sangue ai reni e la vena renale
che raccoglie il sangue refluo dai reni. Questa regione di ingresso dell'arteria è di uscita dell'avena renale e si
chiama ileo. Corticale midollare costituiscono una massa detta parenchima la quale è costituita da tantissime
piccole unità che si dicono anatomo funzionali nel senso che lavorano in maniera indipendente in una delle
altre e si chiamano nefroni. Quindi il rene è costituito da tanti nefroni che partono dalla zona corticale e si
addentrano all'interno della midollare quindi attraversano tutto il parenchima del rene. Nefrone è costituito
da una parte vascolare e da una parte tubulare, la parte vascolare è costituita da i vasi sanguigni che partono
dall'arteria renale man mano diventano sempre più piccoli quindi man mano che ci si avvicina al corpo del
nefrone fino a diventare proprio dei capillari, poi pian piano che ci si allontana dal nefrone e tutto questo
sistema di arterie che si addentra nel nefrone esce sotto forma di capillari venosi e poi Venere fino a diventare
venule di calibro un po' più grande ed andare a confluire all'interno della vena renale. Tutto questo sistema
artero- venoso (vene sangue non ossigenato arterie sangue ossigenato) questo sistema di arteriole , venule e
capillari di diametro diverso a seconda del punto all'interno del quale ci troviamo si interseca con un sistema
di strutture di piccolo medio calibro che sono dei veri e propri tubicini che sono i tubuli renali che sono la
regione all'interno della quale avviene il processo di filtrazione del sangue e raccolta dell'urina quindi questo
sistema di tubuli in realtà inizia con una parte un po' più voluminosa che è appunto una struttura di forma
sferica che prende il nome di capsula di bowman che è la prima struttura all'interno della quale avviene il
processo di filtrazione del sangue ad opera di queste arteriole di questi capillari in realtà arteriosi che formano
proprio il glomerulo vascolare quindi questo è costituito da arteriole e capillari di piccolissimo calibro
fenestrati quindi che lasciano passare una serie di sostanze tutte tranne alcune specifiche sostanze che
possono accumularsi all'interno della capsula di bowman. Questa rappresenta quindi il punto iniziale in cui
avviene la filtrazione a livello renale, quindi il rene è un organo parenchimatoso ha una zona corticale più
esterna una zona midollare più interna quindi più profonda due vasi di grosso calibro che alimentano il rene
e raccolgono il sangue refluo l'arteria renale e la vena renale, dall'altra parte partono una serie di arteriole
ognuna delle quali va a finire all'interno di un nefrone ed esce fuori come venula poi tutto il sangue va a
finire all'interno della vena renale il sistema di arteriole che diventa via via più sottile arriva all'interno del
corpo nel nefrone e trova massima espressione nel suo diramarsi all'interno del glomerulo vascolare che
rappresenta la zona ricca di capillari fenestrati dalle quali può avvenire la filtrazione quindi la filtrazione
avviene all'interno della capsula di bowman che rappresenta il canale di imbocco l'inizio del sistema di questi
tubuli renali che accompagna tutti questi vasi sanguigni quindi vasi arteriosi e venosi che circondano il
sistema tubolare del nefrone fino ad arrivare a questo tubo più grande quindi il tubo di uscita del nefrone
che si chiama dotto collettore i Dotti collettori quindi raccoglieranno tutto quello che sarà alla fine del
percorso urina che verrà fatta a defluire all'interno degli ureteri e da qui alla vescica e poi all'esterno attraverso
la minzione. Un ruolo fondamentale è svolto dal sistema tubulare perché tutto quello che riguarda
l'eliminazione delle sostanze dal rene quindi il processo di filtrazione ha a che fare con i vasi ma una volta che
le cose sono uscite le fasi e il sistema tubulare a gestire quello che è il processo effettivo di eliminazione di una
sostanza o la sua non eliminazione. Il sistema tubolare dei reni parte dalla capsula di woman continua a
livello del tubulo prossimale continua a livello dell'ansa di henle, tubulo di sale e dotto collettore. Quindi c'è
una conseguenza precisa di strutture anatomiche e ognuna di queste regioni del sistema tubulare del nefrone
ha delle caratteristiche specifiche e interviene in fasi diverse e con capacità diverse su riassorbimento delle
sostanze. Quindi prima del riassorbimento avverrà quindi il processo di filtrazione di acqua e ioni che
rappresentano di base quella che è la funzione principale del rene cioè quella di andare a tradurre l'urina che
non è altro che una soluzione acquosa per lo più costruita Quindi da acqua di sali minerali e in parte poi
dalle sostanze che noi andiamo ad accompagnare allurina stessa per l'eliminazione. Ognuna di queste regioni
dei tubuli è caratterizzata da un diverso grado di permeabilità a tutte le sostanze quindi agli ioni e all'acqua e
poi anche dalla presenza di specifici trasportatori degli ioni che li possono muovere secondo gradiente o
contro gradiente a seconda del sito del nefrone lungo il quale ci troviamo. Quindi a livello del tubulo
prossimale questo contribuisce in minima parte a quella che è la regolazione degli assorbimento di acqua di
ioni, le strutture che principalmente si occupano a regolano principalmente quello che è l'assorbimento a
eliminazione di acqua o sali minerali sono le strutture finali del sistema tubulare quindi soprattuttob tubulo
distale e dotto collettore. A livello del tubo la prossimale invece c'è un sistema di regolazione molto fine di
quello che sarà il ph finale delle urine perché in questa regione si regola la concentrazione di ioni bicarbonato
che sono per eccellenza gli Ioniche e regolano in maniera più fine il PH determinata soluzione, quindi la
concentrazione di ioni bicarbonato che viene decisa a livello del tubulo prossimale ha un ruolo importante
per la regolazione del pH delle urine. Questa è la regolazione è decisa da un enzima che si chiama anidrasi
carbonica il quale è un enzima che è ubiquitario nel nostro organismo ed è molto espresso a livello del rene
va tutto a livello del tubo prossimale che di fatto fissa l'anidride carbonica con acqua trasformandola in acido
carbonico che poi si dissocia in ioni bicarbonato HCO3-. Che poi viene a seconda del funzionamento
corretto, rilasciata all'interno dei tubuli determinando quello che sarà il ph dell'urina, quello che ha ruolo
molto più importante per la regolazione dell'effettiva eliminazione della quantità di acqua necessaria degli
ioni all'eliminazione sono l'ansia di l e il tubo di sale.
L'ansa di henle è una struttura anatomica molto particolare in cui abbiamo un tratto discendente e un tratto
ascendente, questi due tratti hanno caratteristiche molto differenti perché il tratto discendente è totalmente
permeabile all'acqua ma impermeabile agli ioni viceversa l'ascendente è totalmente impermeabile all'acqua e
permeabile invece agli ioni. A livello dell'ansa di henle una buona parte aggiungi acquache è stata filtrata
inizia a essere riassorbita, il 90% del filtrato a livello delle capsule di boman viene lungo il suo percorso e
assorbito quindi l'1% del filtrato della capsula di boman andrà a costituire l'urina quindi l'acqua viene
assorbita quasi del tutto. Un tratto in cui viene riassorbita e il tratto dell'anta di e poi soprattutto a livello di
tutti i collettori che sono la zona in cui si ha un maggiore riassorbimento di acqua per un effetto indiretto
che è dovuto proprio alle caratteristiche peculiari dell'ansa di henle. Il tratto ascendente è permeabile agli
ioni ma non a tutti agli ioni agli ioni che decide l'ANSA questa li decide in base alla presenza di un
determinato trasportatore che è un cotrasporto sodio- potassio- cloro questo perché perché hanno nel loro
complesso carica netta zero , quindi è uno dei trasportatori più peculiari che abbiamo all'interno del nostro
organismo perché trasporta sia ioni positivi che ioni negativi e una delle caratteristiche strutturali particolari
che gli consentono di farlo. Quindi co- trasporta questi ioni nel lume tubulare. Dalla parte esterna cioè
dall'interstizio che per lo più costituito da acqua e diciamo soluti. E tubulo distale è costituito dalla presenza
di un trasportatore che anche questa volta è un simporto quindi che porta nella stessa direzione sodio e
cloro e poi dal d dotto collettore che ha una regolazione particolare.

MOLTIPLICAZIONE CONTROCORRENTE
Invece a decidere quanta acqua viene riassorbita o non riassorbita al livello del rene e il meccanismo di
moltiplicazione controcorrente. Ed è dovuto al ruolo giocato dall' ansa di henle, a grandi linee quello che
accade man mano il tratto discendente dell'ansa di henle è totalmente permeabile all'acqua e impermeabile
agli ioni quindi man mano che ci andiamo lungo l'ANSA La soluzione che rimane nel tubo lo diventa
sempre più concentrata perché sottraiamo acqua e rimangono elettroliti, man mano che saliamo invece
lungo il tratto ascendente la cosa diventa esattamente opposta perché noi tratteniamo acqua e diciamo
eliminiamo elettroliti, quindi salendo questa diventa meno concentrata perché C'è l'effetto opposto. Di
fatto la soluzione rimane sempre meno concentrata man mano che saliamo quindi si crea un grosso
gradiente di concentrazione che chiaramente è accompagnato dal ruolo giocato dai vasi arteriosi cte
accompagnano l'ansa e si chiamano vasa recta, che contribuiscono ad essere vento di acqua e sali minerali
accompagnando il ruolo giocato nell'anza di El ma la cosa più importante da ricordarsi e che si crea un
gradiente crescente di concentrazione man mano che si scende lungo l'ansia o anche si sale perché si crea un
un gradiente di concentrazione che è quasi simmetrico da una parte all'altra dell'ansa. Questa concentrazione
viene grazie alla struttura dell'ansa mantenuta anche all'interno dello spazio interstiziale quindi non solo
all'interno dell'ansa ma anche all'esterno dell'ansia si viene a creare un gradiente di concentrazione crescente
dalla parte alta la parte bassa del nefrone che incontra alla fine del nefrone e parallelamente all'ansa di henle, i
dotti collettori. In questa regione del Dotto collettore dato che nello spazio tubulare La soluzione è molto
concentrata ed è permeabile all'acqua avverrà la gran parte del riassorbimento, quindi questo gradiente di
concentrazione che si crea nello spazio interstiziale grazie al ruolo dell'ansa di henle farà sì che in questa
regione dei i collettori verrà di fatto riassorbita quindi verrà sottratta ai dotti collettori la gran parte
dell'acqua. Perciò la gran parte di riassorbimento dell'acqua si ha al livello del Dotto collettore ma non è
dovuta al dotto collettore di per sé ma il ruolo giocato all’ansa di henle che crea questo gradiente che si
trasmette anche allo spazio adiacenti all'ansa stessa che il contatto con il dotto collettore e fa riassorbire
l'acqua.

Quindi ricapitolando il ruolo più importante è riassorbimento di di acqua il giocatore alla Lanza di El
costituita da un tratto discendente e che è permeabile all'Acqua e impermeabile io e un tratto ascendente che
invece è impermeabile all'acqua e permeabile agli ioni questo fa sì che si crei un gradiente di concentrazione
in cui scendendo lungo l'ansia è pari salendo lungo Lanza il gradiente prima sale e poi diminuisce. Quindi
nel tratto che risale diciamo la priorità viene diluita nel tratto che scende è più concentrata grazie alla
presenza dei vasi citati precedentemente si crea Quindi un gradiente di concentrazione positivo o negativo
risalendo che in questa regione dell'interstizio andiamo ad avere una pre urina molto concentrata quindi
quello che succede è che quello che arriva all'interno del dotto collettore siccome sarà una soluzione
tendenzialmente meno concentrata perché di fatto arriva più o meno una soluzione con osmolarità 100.
Rispetto a quello che accade nell'interstizio che ha un gradiente osmotico e quindi ha un fattore di
concentrazione simile a quello dell'ansa di henle, quindi l'acqua dal dotto collettore tenderà ad essere
sostanzialmente riassorbita nella sua gran parte è tutta una questione di movimento dell'acqua secondo
gradiente di concentrazione, che è deciso dalla quantità di questi osmoliti di fatto sono elettroliti che
determinano quanto è concentrata La soluzione che viene a crearsi grazie al ruolo giocato dell'ansa di henle.
Quindi grazie a tutto questo gioco gran parte dell'acqua viene assorbita a livello ridotti collettori circa il 99%
dell'acqua filtrata viene riassorbita lungo tutto il percorso del nefrone ma la gran parte a livello dei dotti
collettori.

Il processo di eliminazione delle sostanze per via renale è la combinazione di tre diversi processi: il primo è e
quindi la filtrazione glomerulare ovvero tutto quello che accade a livello della capsula di bowman. Quindi la
filtrazione glomerulare vede il passaggio delle sostanze dal glomerulo vascolare (Quindi da quei capillari
arteriosi che arrivano all'interno della capsula come diramazione finale delle arteriole renale), poi abbiamo la
secrezione tubulare attiva e come suggerisce il termine vede l'intervento di alcuni trasportatori specifici che
prendono le sostanze dal interstizio e li buttano all'interno del sistema tubolare. Terzo fenomeno che
contrasta gli altri due è il riassorbimento tubulare passivo vuol dire che al pari dell'acqua è al pari di molti
elettroliti la maggior parte delle sostanze verrà riassorbita passivamente lungo il suo percorso attraverso il
sistema tubolare per essere introdotto all'interno dell'interstizio e dall'interstizio al sangue. La filtrazione
riguarda tutte le sostanze tranne le proteine quelle di grosse dimensioni quindi, Quindi ad esempio tutti i
farmaci legati alle proteine plasmatiche, cioè quanto più farmaco è legato alle proteine plasmatiche tanto più
lentamente difficilmente verrà eliminato dall'organismo proprio perché queste proteine non subiscono il
processo di filtrazione glomerulare quindi vengono di fatto eliminate con più difficoltà. Il riassorbimento
tubulare interessa tutti i soluti lipofili perché sono quelli che chiaramente passano con più facilità attraverso
le membrane biologiche quindi saluti lipofili e assoluti idrofili di dimensioni piccole quindi devono
attraversare liberamente la membrana dei tratti permeabili del sistema tubolare. La secrezione tubulare attiva
riguarda le sostanze che perlopiù vengono riconosciute come substrato di specifici trasportatori tra cui i
trasportatori degli aminoacidi, degli anioni organici quindi delle sostanze acide che vengono deprotonate a
ph fisiologico e dei cationi organici quindi sostanzialmente delle sostanze basiche che tendono a protonarsi a
ph fisiologico, poi abbiamo glicoproteina p cioè la stessa proteina che è responsabile del mancato
assorbimento dei farmaci perché li ributtava all'interno del lume intestinale limitandone il grado di
assorbimento fa una cosa simile se non funziona analoga all'interno del rene cioè prendere sostanze e le tenta
di eliminare dato che il ruolo generalmente di questa proteina è quella di proteggere le cellule tessuti
all'ingresso di sostanze esterne e all'interno del rene la glicoproteina p riconosce alcune sostanze a seconda
dell'affinità che questi hanno per questa glicoproteina p e le riversa all'interno del lume tubulare facilitando
l'eliminazione.

Filtrazione glomerulare: la filtrazione glomerulare riguarda tutte le sostanze danno quelle che hanno un
peso molecolare Maggiore degli 70 kDalton, quindi le proteine plasmatiche e tutt tutte le sostanze legate ad
esse riguarda il 20% del plasma che attraverso i reni quindi il 20% del plasma che attraversa i reni nell'unità di
tempo solitamente si considera essere al minuto per quello che riguarda la valutazione della funzionalità
renale viene completamente filtrato viene completamente filtrato e convogliato all'interno della capsula di
bowman questo è accompagnato dai cadenti di concentrazione della sostanza o dell'acqua all'interno del
sangue che chiaramente sarà sempre favorevole alla filtrazione perché quando il sangue arriva al rene il rene
sarà per lo più privo almeno nella parte della capsula di bowman di quella sostanza e quindi questa tenderà
per un fattore gradiente osmotico e movimento secondo concentrazione ad essere filtrata e quindi ad iniziare
il suo processo di eliminazione. Dai glomeruli Si passa al primo prefiltrato che si riversa all'interno della
capsula di bowman. Questo processo al pari della secrezione tubulare attiva è contrastato dal riassorbimento
quindi la maggior parte delle sostanze soprattutto le sostanze lipofile o idrofile con peso molecolare basso
Quindi inferiore a 150 Dalton che quindi parliamo di sostanze di media piccole dimensioni possono essere
riassorbite. Questo sempre attraverso una questione di movimento secondo o contro gradiente. Ovviamente
così come è stato visto per il processo di riassorbimento e di distribuzione anche per il processo di
eliminazione soprattutto di sostanze ionizzabili quindi di acidi e basi deboli può avere con l'importanza del
ph e su questo lo è soprattutto sul riassorbimento tubulare passivo perché quel processo che prevede che
quelle sostanze debbano passare attraverso le membrane biologiche passaggio delle sostanze ionizzabili
attraverso le membrane biologiche è deciso da quanta sostanza si trova nella forma ionizzata e quanta
sostanza invece non si trova nella forma ionizzata quindi il ph della pre-urine che di base è un ph leggermente
acido , solitamente il ph dell'urina è compreso tra 5 e 6 favorisce il riassorbimento di sostanze
prevalentemente di natura acida che ha quei valori di ph saranno per lo più non ionizzata nella forma quindi
nella forma meno idrofila maggiormente lipofila in grado di attraversare le membrane e saranno quelli che
saranno più riassorbite ovviamente è diverso per le sostanze di natura basica che invece a quel valore di ph
saranno per lo più ionizzate quindi tenderanno con più difficoltà ad essere assorbite. A meno che non
intervengano fattori esterni ,modificazioni del ph dovuta all'utilizzo di specifici farmaci alla presenza
determinate patologie in cui le urine vengono si dice alcalinizzate quindi aumentano i valori di ph e quindi si
può andare in quel caso a modificare in maniera significativa e il tasso eliminazione di quei farmaci.
Misurazione del tasso di eliminazione della sostanza attraverso le urine: questa viene misurata
attraverso un parametro detto clearance renale: sostanzialmente quanto plasma viene depurato
nell'unità di tempo che corrisponde al minuto. Quindi si va a misurare la quantità di urina eliminata in un
minuto ,(prendere l'urina in un minuto è impossibile)quindi si misura l'intervallo tra due minzioni e si
divide il volume di urina prelevato per il numero di minuti che sono intercorsi tra i due intervalli di tempo.
Quindi se prendiamo un soggetto che va in bagno a un minuto 0 e ci vado dopo 30 minuti si preleva la
quantità di urine si divide per 30 quindi quella sarà e l'urina che viene eliminata in un minuto Quindi
poiché non si può misurare la quantità di urina in un minuto , siccome si vuole calcolare quantità di urina
che viene eliminata in un minuto ipotizzando di andare alle ore 10:00 e poi successivamente alle ore 10:30 si
misura il volume di urina eliminata in 30

Quella urina viene divisa per la concentrazione plasmatica media misurata in quei 30 minuti quindi si fanno
prelievi di sangue per esempio ogni 5 minuti si misura la concentrazione plasmatica media e si va a misurare
qual è il valore di sostanza che è stata depurata e questo si fa facendo rapporto tra il volume di urina e la
concentrazione plasmatica media di quella sostanza in quell'intervallo di tempo normalizzando tutto a un
minuto.
Il riferimento per valutare quanto una sostanza viene eliminata in maniera corretta (dalle analisi del sangue)
dall'organismo è la creatinina che è una sostanza che ha una clearance di 80-100 ml per minuto quindi circa
80-100 ml di sangue vengono depurati dalla creatinina, c'è una sostanza derivante dal metabolismo di
sostanze endogene viene eliminata in un minuto ed è una sostanza che idrofila ma di piccole dimensioni
quindi viene completamente filtrata scarsamente riassorbita e quindi viene utilizzata come riferimento per
valutare la funzionalità renale La sua clearance deve essere sempre compresa tra 80 e 100 ml. A
completamento del processo di eliminazione per via renale abbiamo la secrezione tubulare attiva che
riguarda soprattutto farmaci come anioni organici cationi organici quindi acidi basi deboli i loro sali e della
glicoproteina p che riconosce come proprio substrato molte sostanze neutre ma anche acidi e basi deboli e
quindi il processo di secrezione tubolare completa la filtrazione glomerulare opponendosi a quelli che sono
invece i processi di assorbimento passivo che contrastano l'eliminazione della sostanza quindi ripetendo
l'eliminazione quantitativa della sostanza dipende dalla somma e dall'equilibrio di questi tre processi
filtrazione glomerulare, secrezione tubulare e riassorbimento tubulare passivo che riguarda soprattutto le
sostanze lipofile o con peso molecolare inferiore a 150 Dalton. Questi meccanismi vengono sfruttati da una
classe di farmaci che prendono il nome di diuretici che sono farmaci che agiscono andando a modulare
quella che è la volemia del sangue per ridurre la pressione sanguigna, quindi favoriscono l'eliminazione di
acqua Quindi una riduzione della volemia cioè il volume di sangue che circola all'interno del nostro
organismo per ridurre la pressione sanguigna e sono tutti i farmaci che sono generalmente altamente filtrati e
scarsamente riassorbiti per lo stesso motivo per il quale devono concentrarsi a livello renale, tant'è vero che
agiscono in fase di eliminazione ma la maggior parte di essi e quindi vengono poi eliminati attraverso i reni ,
solitamente sono farmaci che hanno breve emivita vengono eliminati per via renale proprio perché devono
andare lì ad agire modulando quella che è l'azione dei reni per favore e l'eliminazione o il riassorbimento di
acqua.

La via biliare: oltre che per via renale che è la via principale dell'eliminazione dei farmaci molte delle
sostanze che che eliminiamo possono essere espulse anche attraverso la via biliare cioè alla fine verranno
eliminate attraverso le feci questo vuol dire che le sostanze dal quali devono essere passate al fegato nel caso
siano direttamente eliminabili oppure alcuni metaboliti che vengono chiaramente prodotti allo stesso fegato
vengono riversati all'interno di questo liquido di questa emulsione che serve a digerire sostanzialmente
quindi emulsionare i grassi per favorire la digestione cioè la bile. Non tutto quello che però eliminiamo e
riversiamo nella bile viene direttamente eliminato dall'intestino questo perché una parte di questi metaboliti
può essere riassorbita direttamente oppure essere metabolizzata a livello intestinale ad opera della flora
batterica. La flora batterica oltre a intervenire in fase di assorbimento o pre assorbimento in fase di
metabolismo pre-sistemico dei farmaci può intervenire anche in una fase successiva quindi andare a
interferire con quello che il processo di eliminazione per via biliare dei farmaci e soprattutto di alcuni
metaboliti dei farmaci in particolare alcuni metaboliti voluminosi come i derivati glucuronici che vengono
formati da reazioni in fase due del metabolismo attraverso la coniugazione con l'acido glucuronico che è la
forma ossidata del glucosio in cui CH2OH libero in 6 del glucosio viene trasformato in gruppo carbossilico
che è molto idiofilo è difficilmente può essere eliminato tra il quale, proprio perché a livello intestinale viene
metabolizzato dalla….

In generale bisogna fare attenzione a questi processi perché possono interferire con il metabolismo. Quello
che può succedere è che una volta che queste sostanze non sono state eliminate Quindi questi metaboliti e
queste sostanze non sono state eliminate possono chiaramente nuovamente essere assorbite quindi si
ricomincia da capo. Ovviamente questi farmaci sono farmaci che chiaramente avranno un tempo di
permanenza all'interno dell'organismo più lungo rispetto a farmaci che non subiscono questo destino,
destino che si chiama circolo enteroepatico. Si chiama in questo modo perché le sostanze dall'intestino
passano al sangue vanno al fegato vengono metabolizzate dal fegato tornano l'intestino è così via.
Chiaramente questo può riguardare sia farmaci espulsi come tali che loro metaboliti che poi vengono
eventualmente trasformate all'interno dell'intestino ad opera della flora batterica intestinale, o adopera anche
di enzimi intestinali ,o del ph intestinale ecc
Tutto quello che entra all'interno di questo circolo prende il nome di circolo enteropatico.
Poi a un certo punto ovviamente anche per un semplice fatto quantitativo queste sostanze verranno
eliminate questo però semplicemente prolunga il tempo di permanenza di una sostanza all'interno
dell'organismo.

Vie alternative:
Via polmonare: riguarda tutti i farmaci che sono volatili quindi che hanno un basso peso molecolare e sono
nel loro stato naturale quindi una forma gassosa. Oppure tutti i farmaci che si somministrano attraverso la
via topica polmonare cioè tutti quei farmaci che noi somministriamo a dispersi in aria o in nanoparticelle
attraversano i dispositivi appositi che devono aggirare a livello dei polmoni non devono auspicabilmente
essere assorbiti per per agire solo a livello polmonare e non fare danni a livello sistemico e vengono di nuovo
dato che non vengono assorbiti devono essere eliminati e vengono espulsi attraverso i bronchi quindi la
respirazione.

Pelle: parliamo soprattutto di sostanze lipofile oppure molte sostanze che noi applichiamo per via
transdermica possono anche essere eliminate per via trans dermica o anche metalli pesanti quindi sostanze
contenenti metalli possono essere eliminati attraverso questa vie e attraverso il latte materno questo è il
motivo per cui così come in gravidanza la maggior parte dei farmaci non possono essere assunti dalle madri
che allattano anche se c'è un po' di tolleranza rispetto alla gravidanza proprio però in generale non possono
essere assunti dalle madri che allattano proprio perché appunto se vengono assunte vengono eliminate
attraverso il latte materno. Soprattutto sostanze molto lipofile e quindi anche sostanze molto pericolose ,
quindi per esempio bifenili, poi alogenati di penso diossine che quindi sono sostanze altamente tossiche che
sono contenuti all'interno delle plastiche contaminanti ambientali ecc ecc

Curve di livello plasmatico: queste sono importanti ed hanno un ruolo fondamentale per descrivere i
processi di eliminazione in particolare un paio di parametri che sono importanti soprattutto per la
regolazione della posologia in soggetti che fanno utilizzo di farmaci in cronico quindi che fanno terapie
croniche un esempio classico è il soggetto iperteso. Infatti oltre a parametri che abbiamo già imparato a
conoscere quindi i buoni e disponibilità quindi area sotto la curva picco di concentrazione plasmatica
volume di distribuzione si può ricavare in maniera indiretta anche la clearance e soprattutto un parametro
fondamentale per la gestione farmacologica della terapia ovvero l'emivita.
Emivita: per parlare di emivita quindi ritorniamo alle curve di concentrazione plasmatica soprattutto per
quello che riguarda la seconda parte della curva

Infatti durante la prima fase della curva di livello plasmatico abbiamo la prevalenza dell'assorbimento su
distribuzione ed eliminazione nella seconda parte quindi superato il picco della curva abbiamo nella fase
discendente la prevalenza di distribuzione e nella fase finale di eliminazione del farmaco. Questa linea qua
chiaramente una linea arbitraria che cambia tra farmaco a farmaco rappresenta la minima concentrazione
efficace poi quando abbiamo parlato di sicurezza è maneggevolezza del farmaco abbiamo detto anche che
esiste una minima concentrazione tossica e l'intervallo tra queste due concentrazioni definisce quella che è la
finestra terapeutica, cioè il margine di sicurezza che noi abbiamo dal punto di vista farmacocinetico e quindi
della dose somministrata del farmaco che corrisponderà ad una certa concentrazione plasmatica all'interno
della quale noi siamo sicuri che otteniamo l’effetto farmacologico e non stiamo creando danno all'organismo.
Infatti a differenza dell' indice terapeutico e del margine di sicurezza che dipendevano da parametri
farmacodinamici cioè dalla dose efficace 50, dalla dose tossica 50, dalla dose tossica 1 e dalla dose efficace 99
quindi rispetto alla dose quindi qualcosa che riguardava la dose e quindi l'effetto quindi farmacodinamica ,
in questo caso la finestra terapeutica viene stabilita su parametri farmacodinamici e farmacocinetici. Perché
va a valutare il livello di concentrazione plasmatica che chiaramente è un indice di farmacocinetica del
farmaco. I pallini sono stati messi sulla curva a intervalli di tempo che sono regolari , questa misura
temporale ( che è sempre la stessa) è il tempo che intercorre affinché il farmaco dimezzi la sua concentrazione
plasmatica quindi al tempo zero a T1 la concentrazione plasmatica del farmaco è esattamente la metà perciò
se era 100 diventa 50 e si misura a partire dal picco di concentrazione plasmatica . A questo punto dopo uno
stesso intervallo di tempo la concentrazione plasmatica sarà nuovamente la metà rispetto alla precedente
quindi 50 diventa 25 da 25 dopo uno stesso intervallo di tempo diventerà 12,5 poi a 6 ,25ecc questo
intervallo di tempo prende il nome di emivita o tempo di dimezzamento del farmaco che non è la durata
d'azione del farmaco che invece corrisponde a tutto il tempo che passa in cui il farmaco è al di sopra della
sua minima concentrazione efficace perché
Durata d'azione del farmaco
Tempo di permanenza del farmaco nell organismo
L’emivita è una misura di quanto velocemente il farmaco viene eliminato e non è il tempo di eliminazione il
tempo di eliminazione è tutto e corrisponde a 4 emivite dato che la prima emivita abbassa la concentrazione
dal 100 % a50% la seconda a 25 la terza a 12,5 la quarta a 6,25 diciamo che dopo 4 emivite e mezzo del
farmaco nell'organismo non è rimasto quasi niente , quindi il tempo di permanenza del farmaco
nell'organismo sono più o meno 4 emivite e mezzo quindi l’emivita non è il tempo di eliminazione ma il
tempo di dimezzamento. Questo parametro è il parametro più importante per decidere il regime posologico
dei farmaci che non è la dose , la quale viene stabilita su parametri farmacodinamici , e studi sulla
popolazione quindi curve dose effetto. Ma ogni quanto un farmaco deve essere assunto dipende dalla sua
emivita solitamente in una terapia cronica o anche acuta di media durata , per esempio una terapia
antibiotica di una settimana o dieci giorni l’antibiotico viene assunto ad ogni emivita, questo perché noi
vogliamo che in una terapia cronica o acuta che però abbia una durata abbastanza elevata bisogna fare si che
il farmaco si trovi sempre al di sopra della sua minima concentrazione efficace , per fare questo dobbiamo
immaginare che ogni volta che somministriamo il farmaco possiamo costruire una curva di livello plasmatico
che però non arriverà mai a zero perché prima che il farmaco vada a zero più specificamente dopo un emivita
quindi in realtà quando la sua concentrazione si è ridotta del 50 per cento più o meno qua , andiamo a
somministrare una seconda dose di farmaco quindi avremo un nuovo aumento della concentrazione
plasmatica, un abbassamento risomministriamo il framcao finché attraverso questo gioco delle parti
arriveremo ad avere una sorta di concentrazione plasmatica media stabile nel tempo che sarà sempre
all'interno della nostra finestra terapeutica . Quindi al di sopra della la minima concentrazione efficace e al di
sotto della minima concentrazione tossica, quindi l’ emivita serve a decidere in questo tipo di terapie ogni
quanto dobbiamo andare a somministrare un farmaco. Quindi di solito in una terapia cronica o acuta di
mezza durata andremo dopo un'emivita a somministrare la seconda dose di farmaco quindi
progressivamente avremo la prima curva che non porta 0 la seconda curva che si sovrappone alla prima pian
piano innalzeremo il livello della concentrazione plasmatica affinché la concentrazione plasmatica media sia
al di sopra di quella efficace e quindi nella finestra terapeutica al di sotto di quella tossica, decisamente una
terapia del genere ci vogliono quattro cinque somministrazioni per arrivare a questo tipo di livello
plasmatico.

In base all’ emivita di eliminazione i farmaci vengono classificati in farmaci

●​ Farmaci dall'emivita a breve solitamente si considera meno di 6 ore
●​ Farmaci ad emivita intermedia tra 6 e 12 ore che sono i farmaci solitamente che sono malvoluti dal
paziente poco desiderabili soprattutto in soggetti che fanno terapia cronica sicuramente perché più
breve è l'emivita maggiore sarà il numero di somministrazione del farmaco che il paziente dovrà
fare nella stessa giornata e quindi chiaramente uno stress. Quindi l'obiettivo è sempre quello di
andare a ottenere dei farmaci con una emivita lunga o lunghissima a seconda delle somministrazioni
e del tipo terapia che si vuole andare ad affrontare. L’ emivita può essere calcolata chiaramente sul
paziente facendo le solite misurazioni del sangue sulle curve di livello plasmatico o può essere
calcolata indirettamente combinando tra loro dei parametri farmacocinetici attraverso questa
formula. Dividendo il volume di distribuzione per il prodotto dell la clearance totale moltiplicata
per 1, 44( clearance totale vuol dire non solo quella renale , ma se il farmaco viene eliminato
attraverso due vie la clearance totale è la somma della quantità totale del farmaco che viene
eliminato in parte per via renale e in parte per via via biliare)
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Un caso simile rispetto a quello appena visto si ottiene per i farmaci che devono essere
somministrati necessariamente per via endovenosa, questo si vede soprattutto per farmaci per via
orale ma una cosa simile , quindi un effetto simile quindi un andamento farmacocinetico simile per
esempio per pazienti che devono andare incontro a una terapia con farmaci che si possono fare solo
in ospedale per mantenere un certo arco di ore o un certo intervallo di tempo una concentrazione
plasmatica stabile nel tempo si utilizza la tecnica dell’infusione endovenosa lenta. Quindi Mentre Il
bolo endovenoso salta l'assorbimento ci dà il 100% direttamente della dose somministrata nel caso
l'infusione endovenosa lenta invece no perché la concentrazione del farmaco sale progressivamente
quindi lentamente e noi riusciamo tramite il dispositivo quindi la fleboclisi in maniera accurata a
mantenere la concentrazione plasmatica costante nel tempo mantenendosi all'interno della finestra
terapeutica, ottenere un effetto identico paragonabile e sovrapponibile a quello che otteniamo per
somministrazione ripetute per farmaci dati in una terapia cronica per via orale. Qua se noi non
dessimo niente dopo quattro minuti e mezzo il farmaco sarebbe a 0 quindi noi pian piano andiamo
ad aumentare quella che è la concentrazione di farmaco nel plasma per arrivare a questa situazione
di equilibrio che ci consente di stare tranquilli dal punto di vista tossicologico .