LEZIONE N°8 DEL 07/04/2017

Cerchiamo di completare la tiroidite di Hashimoto. Questa patologia è molto frequente nelle

nostre zone soprattutto; colpisce prevalentemente le donne (9:1), è una patologia difficile da
diagnosticare ma diventa relativamente facile diagnosticarla nel momento in cui, quando vado a
dosare gli ormoni tiroidei e il TSH, richiedo anche gli auto-anticorpi anti-TPO e anti-Tg quindi
sempre più spesso si arriva a questa diagnosi in maniera laboratoristica.
Clinicamente invece questa patologia è subdola perchè la maggior parte di questi soggetti sono
eutiroidei, trovare l’ipotiroidismo è raro ma questo è più tipico delle tiroidite di lunga durata
perchè anche questa non sfugge a quella regola per cui se c’è un processo flogistico che
attanaglia un nostro tessuto per diversi anni poi anche qui si rischia la fibrosi finale tant’è
vero che, ad un certo punto, ci sono dei follicoli che sono circondati dal tessuto linfatico e
attorno c’è questa marcata fibrosi, vedete questo tessuto eosinofilo attorno? Ecco questa è
come cicatrice!
Nella storia naturale della tiroidite di Hashimoto è prevista una sua fase fibrosante o
fibrotica cioè il parenchima tiroideo nel tempo viene sempre più sostituito da tessuto
fibrotico, fibrosclerotico a discapito dei follicoli che si riducono enormemente di numero e a
discapito anche un po’ della flogosi; quindi la tiroide nel tempo si trasforma man mano in un
tessuto fibrotico e non è raro, per esempio ne abbiamo parlato a proposito della metaplasia,
se andate a vedere questi follicoli, cosa possono fare questi follicoli in questo ambiente che
non è il loro? Addirittura alcuni follicoli tiroidei (quindi parlo di epitelio follicolare) possono
andare incontro ad un processo di metaplasia squamosa cioè i follicoli tiroidei si trasformano
in cellule squamose, in cellule dellpitelio squamoso; per intenderci l’epitelio squamoso è quello
che troviamo nell’epidermide e in tutte le mucose che sono a contatto con l’ambiente esterno
(mucosa genitale, anale). Alla fine quindi è come se la Hashimoto si spegnesse in una forma
fibrosante, fibrosclerotica.

APPROCCIO DIAGNOSTICO AL NODULO TIROIDEO

Finora abbiamo raccontato le patologie più frequenti, non ho toccato minimamente le patologie
tumorali ma abbiamo parlato delle patologie benigne più frequenti della tiroide ossia: gozzo
multinodulare (o iperplasia multinodulare), malattia di Basedow (o iperplasia diffusa) e
tiroidite di Hashimoto.
Abbiamo parlato delle caratteristiche macroscopiche e dunque di quello che io mi posso
aspettare nell’imaging e nella clinica.
A proposito del Gozzo multinodulare vi ho detto che ci sono noduli di numero variabile,
presenti bilateralmente, possono essere presenti pure all’istmo.
Nella iperplasia diffusa invece si ingrandisce tutta la tiroide, non si ha una nodulìa importante.
La tiroidite di Hashimoto altro non è che questo processo flogistico all’inizio e fibrosante poi
alla fine che non fa altro che scompaginare tutto il parenchima tiroideo trasformandolo in
tanti micronoduli ossia in noduli di piccole o medie dimensione, di colorito biancastro perchè
questo aspetto macroscopico mi viene giustificato dal fatto che c’è una flogosi importanti,
follicoli linfatici iperplastici, ci sono le cellule di Hurthle ecc ecc.

Adesso invece andiamo a vedere il nodulo. Che cosa può succedere?

E’ una situazione clinica relativamente frequente e cioè che il pz maschio o femmina in realtà
richiama l’attenzione del medico ma anche di se stesso/a perchè in qualche modo si evidenzia
un nodulo alla tiroide; come si evidenzia questo nodulo? Potrebbe essere un nodo palpabile se è
superficiale oppure potrebbe essere un nodulo che, facendo una ecografia tiroidea, lo
riscontra.
Quindi la sintesi è che o perchè io clinicamente con gli occhi o con una palpazione posso
avvertire un nodulo alla tiroide oppure posso evidenziare questo nodulo all’imaging cioè
facendo una semplice ecografia tiroidea; in entrambe queste circostanze io sono posto di
fronte a questa realtà: ho un nodulo alla tiroide.
La verità però è che di noduli posso averne anche due, uno più grande e l’altro più piccolo però
intanto partiamo dalla cosa più semplice : “se io avessi un nodulo alla tiroide”.
Qual’è il percorso diagnostico al nodulo alla tiroide?
In realtà come vedrete faremo lo stesso percorso se avremo un nodulo alla mammella, epatico,
al polmone, al rene ecc…Come abbiamo detto nella prima lezione, questi noduli rimarrebbero
cose, “cosomi”, se io non faccio la diagnosi.
Qual’è il sentire comune del nodulo alla tiroide?
Qui, quando ci approcciamo a questo nodulo, dobbiamo fare una osservazione e cioè dovete
sapere che esiste un concetto sbagliato, un misconcept> la realtà falsa che vige tutt’ora è
l’equazione mentale per cui quando viene riscontrato un nodulo alla tiroide si pensa che sia
sempre un tumore!

Quando ho un nodulo che cosa posso fare? come lo approccio da un punto di vista diagnostico?
Il nodulo alla tiroide non è sempre tumore, questo è un misconcept! Il nodulo alla tiroide è un
nodulo alla tiroide e dobbiamo vedere cos’è perchè un nodulo alla tiroide può essere tante cose
tra cui anche un tumore, non un tumore per forza!
Il nodulo alla tiroide è vero che può essere una neoplasia ma ve lo dico, con certezza
matematica, nella stragrande maggioranza dei casi non è una neoplasia, non è un tumore.

Un nodulo alla tiroide può essere tante patologie tra cui anche una neoplasia benigna o maligna.

Siccome abbiamo detto che quel nodulo può essere tante cose tra cui un tumore adesso, per
facilitarvi la cosa didatticamente, sospendiamo il nodulo, parliamo del tumore più frequente e
poi riprendiamo il nodulo.

TUMORI PIU’ FREQUENTI DELLA TIROIDE

I tumori alla tiroide sono diversi ma oggi parliamo della neoplasia in assoluto più frequente e
quando dico “assoluto” mi riferisco a questo e cioè che nella nostra zona, su 100 tumori maligni
della tiroide, 98 sono (il 98%) sono il carcinoma papillifero della tiroide.

Carcinoma papillifero della tiroide

Si tratta di una neoplasia maligna che origina dagli epiteli follicolari quindi dalle cellule
epiteliali follicolari della tiroide cioè da quelle cellule che secernono gli ormoni tiroidei, le
cellule che costituiscono i follicoli.
Siccome è un tumore maligno fatto da cellule epiteliali si chiama carcinoma e, siccome la
caratteristica di questo tumore è quella di formare papille, si chiama carcinoma papillare della
tiroide.
Questa possibilità di formare papille da parte dei follicoli della tiroide l’abbiamo già vista nel
gozzo, nella malattia di Basedow quando l’epitelio deve proliferare (vi feci l’esempio
dell’intestino, ricordate?) quindi aumenta la propria superficie formando le papille.
Quindi questo carcinoma della tiroide si chiama papillifero perchè nella stragrande
maggioranza dei casi è un tumore che forma papille.
State attenti però ad una cosa: non è l’unico tumore a chiamarsi papillifero perchè per per
esempio in vescica avremo il carcinoma papillifero uroteliale; quindi molti carcinomi umano
hanno la capacità di formare papille.

Capite che significa papilla?

Una papilla è questo, è un ramo di albero con tutte le ramificazione; se togliete le foglie vi
resta lo scheletro della papilla e cos’è questo scheletro della papilla? è tessuto connettivo e
vasi!
Quindi lo scheletro di una papilla è fatta da connettivo e da vasi quindi immaginate questo
ramo d’albero, poi lo rivestite di foglie e invece delle foglie ci mettete le cellule epiteliali una
attaccata all’altra quindi questo scheletro viene totalmente rivestito da epitelio e allora
questa diventa una papilla.
Quindi una papilla è una struttura con un asse connettivale di vasi rivestito da epitelio.
Poi abituatevi al fatto che il mondo al microscopio è bidimensionale quindi questa struttura
che vedete circolare è sempre una papilla solo che è presa di sbieco nella sezione quindi invece
di vedere la classica struttura longitudinale si vede questa circolare perchè è presa con taglio
trasversale. In entrambi i casi comunque queste sono papille quindi sono assi connettivo-
vascolari rivestiti da cellule epiteliali.

Questo carcinoma si chiama papillifero perchè caratteristicamente forma papille ossia

strutture neoplastiche più o meno ramificate costituite da assi connettivo-vascolari
totalmente rivestiti da epitelio neoplastico; tutto questo parte dai follicoli.

Vorrei però farvi riflettere su una cosa e cioè cosa sono le papille, cosa sono i follicoli?
Sono architetture! Io posso fare nella mia casa un arco alla De
Chirico in Melanconia oppure posso fare semplicemente una struttura
rettangolare ma di che cosa parlo? Sempre di architettura!
Follicoli o papille sono architettura, design!
Allora questo carcinoma lo abbiamo chiamato papillifero perchè forma
papille ma attenzione perchè anche quella figura (indica la slide)ha
papille ma non è carcinoma papillifero; non è che uno basta che ha un
arco a casa ha l’arco di De Chirico!
Questo vuol dire che io chiamo carcinoma papillifero non soltanto per
l’architettura perchè per una lesione della tiroide formare papille non
vuol dire essere un carcinoma papillifero perchè la papilla è solo
architettura.
Ma allora cosa ha questa lesione per essere chiamata carcinoma
papillifero?
Le papille ok le ha, sono l’architettura di base ma, affinché io dica che
sia un carcinoma papillifero, queste papille hanno delle cose che si
discostano dalle papille invece che sono nel contesto della iperplasia
nodulare, della iperplasia diffusa. Quindi io posso trovare papille nel carcinoma papillifero ma
posso trovare papille anche nel gozzo multinodulare o nella malattia di Basedow.
La diagnosi di carcinoma papillifero in realtà non si poggia, non si basa sulla papilla ma si basa
sulle alterazioni nucleari che esibiscono le cellule neoplastiche ex epitelio follicolare.
Allora guardando in alto vediamo le papille si ma poi vediamo questi nuclei benigni iperplastici
che sono comunque compatti, scuri, blu, ematossinofili, relativamente piccoli. Se invece
andiamo a vedere i nuclei del carcinoma papillifero cosa vi colpisce?
Qui i nuclei sono chiari, otticamente vuoti, sono bianchi! Quindi i nuclei del carcinomi sono
chiari, in inglese si parla di clearing nucleare. Sapere che i nuclei del carcinoma papillifero
sono chiari è importante perchè questo clearing certamente è frutto di alterazioni genetiche
ecc ma per essere più semplici e banali diciamo che il nucleo del carcinoma papillifero è chiaro
perché il pezzo viene fissato in formali.
Cosa voglio dire?
Voglio dire che se tu fissi il pezzo di carcinoma papillifero in formalina la fissazione in
formalina rende il nucleo chiaro e questa è una fortuna con la C maiuscola per noi per fare
diagnosi.

Perché i nuclei del carcinoma papillifero sono chiari se io li fisso in formalina cioè come faccio
a dire questo? Perchè se l’esame del carcinoma papillifero viene fatto estemporaneo a
criostato (dove non si deve usare la formalina) non trovo i nuclei chiari.
Alla luce di ciò quindi il clearing nucleare è un po’ un artefatto cioè la formalina lo fa diventare
chiaro perchè lui è alterato, è neoplastico però senza la formalina questo non ce l’ho. Quindi io
di questo ne devo tenere conto perchè se faccio l’esame in estemporaneo inutile che mi vado a
cercare il clearing nucleare!
Ancora di più questo concetto vale quando devo andare a fare un’indagine citologica. All’esame
citologico che, concettualmente, è anch’esso un esame in vivo perchè vado a prelevare cellule
che striscio sul vetrino e non fisso in formalina, appena quindi vado a fare la diagnosi
citologica non troverò il clearing nucleare perchè le cellule non sono state fissate in formalina.
Quindi il clearing nucleare che, per noi anatomi-patologi è un criterio fondamentale per la
diagnosi, ce l’ho se il pezzo è fissato in formalina.
Quindi il carcinoma papillifero deve avere il nucleo chiaro, clearing nucleare, nucleo
otticamente vuoto (“a fondo di bottiglia” però al prof questo termine non piace).

Il nucelo otticamente vuoto è il risultato di fissazione in formalina dunque non posso

aspettarmi il nucleo otticamente vuoto nell’esame estemporaneo al congelatore né all’esame
citologico ossia nell’agoaspirato.
Nella immagine in alto, pure se il pezzo è fissato in formalina, non vedete i nuclei chiari perchè
non è un carcinoma papillufeor ma è una iperplasia papillare benigna che potete trovare nei
gozzi multinodulari o nella malattia di Basedow. Il nucleo del carcinoma papillare invece è
chiaro perchè, è stato dimostrato in microscopia confocale, è tutto alterato, scompaginato, ha
tutta una serie di ripiegature su stesso perchè ha alterazioni genetiche.
Il clearing quindi per noi è un parametro discriminatorio importante!
Poi abbiamo anche altre alterazioni nucleari tipiche del carcinoma papillifero; per esempio
vedete questa piccola cosa, come se fosse un colpo di matita? Questo è un nucleo che ha una
specie di linea come se date un colpo di matita> questa si chiama insicura nucleare.
I nuclei del carcinoma papillifero, oltre ad essere chiari, spesso hanno le incisore nucleari cioè
una linea che taglia il nucleo. Le incisore nucleari sono quindi un altro aspetto caratteristico
del carcinoma papillare.
Qual’è un altro aspetto tipico del carcinoma papillifero?
Vedete questo nucleo che ha una pallina dentro? Questo si chiama incluso nucleare.
I nuclei del carcinoma papillifero quindi hanno:
1)clearing nucleare
2)incisure nucleari
3)inclusi nucleari
Queste tre caratteristiche sono molto importanti perchè mi aiutano a fare la diagnosi;
tipicamente, mediamente queste caratteristiche coesistono in un carcinoma papillifero assime
alla architettura (papille). Quando dico mediamente, tipicamente mi riferisco alla medietà, alla
centralità, alla prototipicità delle malattie.
Il carcinoma papillifero è una neoplasia maligna che ha le papille ma la cosa più importante è
che i nuclei delle cellule neoplastiche mostrano delle alterazioni altamente caratteristiche,
variabilmente coesistenti tra loro, spesso tutte assieme. I nuclei sono chiari in istologia, i
nuclei hanno le incisore nucleari e inclusi nucleari.
Il concetto quindi è che il carcinoma papillifero io posso diagnosticarlo non perchè fa papille
ma perchè i nuclei si discostano dai nuclei delle cellule epiteliali normali, quindi io
morfologicamente riconosco queste alterazioni e dico “questo è un carcinoma papillifero”.
C’è anche poi il cosiddetto overlapping nucleare; vedete qua i nuclei impilati uno dietro l’altro
mentre nel tumore qua tendono a sovrapporsi come una sorta di ammucchiata nucleare, i nuclei
si sovrappongono l’un l’altro; anche l’overlapping nucleari è un’altra caratteristica del
carcinoma papillifero.
Infine spesso io posso avere depositi all’interno delle papille di particolari strutture di calcio
che sono calcio e particolari tipi di collagene, piccole concrezioni calcifichi che si chiamano
corpi psammomatosi, cioè proteine che si depositano e che, a loro volta, raccolgono il calcio
quindi sono delle concrezioni calcifichi ma certamente non faccio la diagnosi su queste
calcificazione; faccio diagnosi sulle papille ma soprattutto sulle modificazioni nucleari.

Domanda di Manuel: gli inclusi nucleari si vedono sono all’esame istologico o anche al
citologico?
Risposta del prof: a entrambi! Quello che si vede solo all’esame istologico è il clearing mentre
tutto il resto si vede sia in tessuti istologici fissati in formalina sia in tessuti in vivo cioè in
estemporaneo che citologico.

Poi il prof ci fa vedere una slide in cui ci sono le cellule con i nuclei di carcinoma papillifero ma
mancano le papille e anzi ci sono i follicoli e ci dice che questo è un carcinoma papillifero solo
che questa volta il carcinoma papillifero, invece di farsi il salone con l’arco di De Chirico,
decide di fare follicoli. Il carcinoma papillifero allora è una neoplasia che tipicamente forma
papille ma spesso forma anche una componente minore di follicoli quindi lo chiamiamo
papillifero ma forma anche follicoli.
Il carcinoma papillifero quindi è una neoplasia che forma papille ma può formare anche una
componente variabile di follicoli; ma perchè allora si chiama carcinoma papillifero? Perchè,
indipendentemente dall’architettura, indipendentemente dal modo in cui ti pettini cioè ti fai a
papilla o a follicolo, sei sempre la stessa perchè io ti riconosco e ti riconosco perchè i tuoi
nuclei del carcinoma papillifero. Allora adesso mi sposto dalla medierà perchè esistono dei
carcinomi papilliferi della tiroide che sono prevalentemente o esclusivamente composti da
follicoli ma sempre carcinomi papilliferi sono perchè i nuclei hanno le alterazioni dei carcinomi
papilliferi. Papille o follicoli mera architettura! Esiste quindi il carcinoma papillifero variante
follicolare cioè fatto tutto da follicoli. Vi dico questo per farvi capire che la diagnosi di
carcinoma papillifero non si basa sulla architettura ma si basa sulle modificazione dei nuclei.
Che poi il 98% dei carcinomi papilliferi fanno papille ok ma devo essere pronto anche al fatto
che ci sono carcinomi papilliferi che non fanno manco una papilla.
Allora che cos’è che definisce il carcinoma papillifero? Non è l’architettura! Una lesione viene
definita carcinoma papillifero se i nuclei di quella lesione, indipendentemente dal fatto di
saper formare papille e/o follicoli, mostrano le alterazioni nucleari ossia: clearing, incisori,
pseudoinclusi.

Quindi si chiama papillifero per i nuclei, non per le papille!

Come si presenta il carcinoma papillifero della tiroide (98%)?

Intanto diciamo che è frequentissimo soprattutto nelle nostre aree; spesso in quale contesto
pongo la diagnosi di carcinoma papillifero? Come si fa questa diagnosi di carcinoma papillifero?
Il carcinoma papillifero forma un nodulo? Si, lo può fare ma nella maggioranza dei casi in quale
contesto faccio la diagnosi di carcinoma papillifero?
Cioè viene uno che ha un nodulo alla tiroide, lo asportiamo e questo è carcinoma papillifero?E’
possibile ma nella stragrande maggioranza dei casi questo carcinoma papillifero come lo
diagnostico?
Dice Chiara Lo Presti: con l’ago aspirato
Risponde il prof: sì ma per fare l’agoaspirato devo avere un nodulo

La diagnosi invece è spesso incidentale! Abituatevi a questo concetto in medicina; spesso io

faccio le diagnosi non perchè sono bravo ma perchè mi capita di farle.
Spesso molte diagnosi sono dei reperti anatomo-patologici incidentali e che significa
“incidentali”?
Incidentale significa occasionale e cioè che non me lo aspetto, a sorpresa.
Quindi se io prendo 100 carcinomi papilliferi della tiroide, la maggior parte di questi carcinomi
papilliferi sono diagnosi incidentali, diagnosi che io non me le sarei aspettate prima che mi
arrivasse l’esame istologico.
Questo vuol dire che più spesso i carcinomi papilliferi non formano noduli o masse (o comunque
anche se lo fanno sono relativamente piccole), più spesso sono reperti occasionali e dunque
dove li diagnostico?
Dopo interventi chirurgici per altre malattie quali quelle dette prima cioè il gozzo
multinodulare.
Il carcinoma papillifero può essere piccolo ed ecco che viene fuori il concetto di
microcarcinoma papillifero.
La verità dunque è questa: il carcinoma papillifero della tiroide che è la neoplasia in assoluto
più frequente della tiroide nelle nostre zone, nella maggior parte dei casi, viene diagnosticata
in maniera incidentale cioè durante l’esame istologico di tiroidectomia in cui la tiroide viene
asportata per altra patologia.
Nella casistica personale del prof, il carcinoma papillifero nel gozzo multinodulare viene
repertato tra il 15 e il 20% dei casi perciò se io campiono accuratamente la massa tiroidea
cioè faccio tante sezioni e quindi tanti blocchetti in paraffini, tanti preparati istologici, più ne
faccio e più aumenta la probabilità di fare questa diagnosi.
Negli ultimi anni si assiste ad una maggiore sensibilizzazione del campionamento e quindi è
aumentata anche l’incidenza del carcinoma papillifero e spesso il carcinoma papillifero che noi
diagnostichiamo è frutto di un aumento della sensibilità nei confronti del campionamento del
pezzo operatorio. Negli Anni’70 si facevano solo 4-5 blocchetti mentre oggi se ne fanno 10-15
blocchetti e quindi aumentiamo la probabilità di riscontrare il carcinoma papillifero ma quale?
Il microcarcinoma papillifero cioè il carcinoma papillifero di piccole dimensioni, di qualche mm
(si parla di microcarcinoma papillifero fino a 1 cm).

Che il carcinoma papillifero sia molto frequente ce lo dimostra un’altra cosa.

Lasciate perdere adesso la tiroidectomia…chi è che ci può dire adesso che l’incidenza del
carcinoma papillifero nella popolazione è molto alta, del microcarcinoma ?
L’autopsia! Se voi fate le autopsie sistematicamente cioè dove si fanno per apprendere vi
accorgerete che se fate l’autopsia e andate a vedere la tiroide di pz deceduti per altri motivi
e vai a cercare con il campionamento e l’istologia il carcinoma papillifero, lo trovi dall’8 al 15%.

Questo vi dice che questo carcinoma è molto frequente, molti di noi ce l’ha; 10-15% su
popolazione normale su tiroide normale! Se ci aggiungete poi la tiroide con patologia tipo il
gozzo multinodulare lo trovo nel 15-20%! Nella tiroidite di Hashimoto ho una casistica del
20-22-25%. Quindi se ho una tiroidite di Hashimoto, nel 25% ho anche un micro carcinoma
papillifero.
Molti di noi hanno un microcarcinoma papillifero, non lo sanno e se lo porteranno per sempre.
Spesso però molti di questi microcarcinomi papilliferi nascono, si bloccano, stanno lì e ci
accompagnano fino alla morte senza dare alcun segno di sé. Questa è la storia naturale più
probabile.

Guardate questa tiroide (indica la slide), perchè è scura e non è rossa? Perchè è fissata in
formalina! Vedete questo piccolo nodulo subcentimetrico? Questo nodulino duro, biancastro è
un microcarcinoma della tiroide.
Io sono ossessionato dal concetto che macro è frutto del micro e quindi questa cosa che
vedete esiste perchè c’è il micro.
Vedete? questo è un carcinoma papillifero che crea cosa?
Iniziate a capire che, quando le cellule neoplastiche invadono lo stroma, i fibroblasti dello
stroma non è che dicono “prego, accomodatevi” ma reagiscono e come? Proliferano, diventano
miofibroblasti, producono tanto collageni e quindi cercano di arginare la neoplasia; questa cosa
si chiama in medicina e in istologia “reazione desmoplastica stromale” cioè lo stroma reagisce
e desmoplasia che vuol dire? Vuol dire che si forma tessuto fibrotico, fibrosi perchè quelli
cercano di arginare.
Allora quando toccate col dito il carcinoma papillifero vi accorgete che è duro tipicamente ed
è duro non perchè le cellule neoplastiche sono dure ma perchè c’è la reazione desmoplastica
dello stroma che ha prodotto collagene e quindi tessuto fibrotico ed è bianco per lo stesso
motivo.
Allora spesso il carcinoma papillifero è una diagnosi incidentale, occasionale, in corso di esame
istologico da tiroidectomia. Nella nostra casistica personale, nella malattia di Basedow il
carcinoma papillifero è raro (1-2%) quindi in primis noi lo troviamo spesso associato con la
tiroidite cronica di Hashimoto (20-5% dei casi), nel gozzo multinodulare (10-15% dei casi),
molto raro e non so perchè nella malattia di Basedow (1-2%).

Domanda di Marco: quindi desmoplasia e fibrosi sono sinonimi?

Risposta del Prof: noi usiamo il termine “desplopasia” quando parliamo di fibrosi reattiva ad un
carcinoma invasivo; concettualmente in questo caso è simile perchè indica una reazione
fibrosante, fiblosclerotica.

Attenzione ad una cosa… se è vero quello che ci siamo raccontati e cioè che spesso la diagnosi
del carcinoma papillifero è una diagnosi occasionale e quello che noi andiamo a diagnosticare è
un microcarcinoma papillifero, tipicamente di pochi mm quasi sempre subcentimetrico, frutto
di una maggiore sensibilità del campionamento, allora l’incidenza del carcinoma papillifero è
aumentata perchè abbiamo aumentato le sezioni e quindi la sensibilità del campionamento.
Se è vero quello che vi ho raccontato qui però sta l’altra verità e cioè, che cos’è questa (indica
la slide)?
Tiroide fissata in formalina, questo è un nodulo tagliato in due, vai a fare l’istologia e vedete
papille, clearing ecc ecc quindi carcinoma papillifero della tiroide. Allora è vero anche questo e
cioè che nella maggior parte dei casi il carcinoma papillifero che diagnostico è microcarcinoma
papillfero ma è anche vero che un carcinoma papillifero può raggiungere delle dimensioni
importanti (1,2,3 cm) e presentarsi lui stesso come noduli. Quindi spesso io ho un carcinoma
papillifero che è un microcarcinoma papillifero e me lo porterò per tutta la vita e ci morirò
senza che lui abbia mai dato segno di sé quindi senza che io l’abbia mai diagnosticato perchè è
di pochi mm.
Questo carcinoma papillifero poi è maligno ma per fortuna è un tumore a basso grado di
malignità…che cosa voglio dire? Voglio dire che, per chiamarlo carcinoma e per dire che è
maligno, significa che questo tumore è in grado di metastatizzare ma come fa le metastasi il
carcinoma papillifero della tiroide?
Le fa prevalentemente per via linfatica cioè infiltra i vasi linfatici e quindi si muove; allora
dove mi aspetto le metastasi di carcinoma papillifero?
Me le aspetto nei linfonodi regionali, peritiroidei ma soprattutto laterocervicali. Vi aspettate
che uno con un carcinoma papillifero ha una metastasi cerebrale? Possibile ma poco probabile
cioè che i carcinomi papilliferi metastatizzino per per via ematica è possibile ma è
relativamente raro, nella stragrande maggioranza dei casi i carcinomi papilliferi
metastatizzano per via linfatica e così facendo metastatizzano ai linfonodi del collo,
peritiroidei fino ai mediastinici superiori e spesso in quelli latero-cervicali.

Lo spettro del carcinoma papillifero è che spesso è un microcarcinoma che non dà segni
clinicamente ma a volte può essere più grande e dare un nodulo, poi fa papille ma può fare
anche follicoli; tutto ciò è sempre carcinoma papillifero. E’ carcinoma papillifero il
microcarcinoma papillifero che mi porto per tutta la vita senza che mi abbia mai dato problemi
ma è anche carcinoma papillifero il microcarcinoma papillifero di 4 mm con però una
importante linfoadenopatia dei linfonodi laterocervicali, faccio un’ecografia. Spesso le
metastasi del carcinoma papillifero danno un aspetto in cui vedi il linfonodo e poi dentro il
linfonodo vedi delle aree cistiche, pseudocistiche e in realtà non è la cisti ma la metastasi del
carcinoma papillifero che, formando papille, poi attorno alle papille c’è il vuoto. Allora questi
linfonodi, se tu li asporti o li agoaspiri e fai la diagnosi di carcinoma papillifero, fai l’ecografia
alla tiroide e a volte o non trovi nulla o trovi un immagine non chiara ma se io ti dico che questa
è una metastasi di carcinoma papillifero della tiroide, devi asportare tutti i linfonodi e pure la
tiroide; poi campiono la tiroide e trovo un microcarcinoma papillare.
Allora, se è vero che il microcarcinoma papillifero dorme con te senza dare alcun segno di sé,
è anche vero che un microcarcinoma papillifero può dare segno di sé dandoti 20-30 metastasi
laterocervicali!
Questo è tutto nello spettro del carcinoma papillifero!
Oppure il carcinoma papillifero è di 2 cm quindi si vede come nodulo ma non dà metastasi
oppure è un nodulo di 2 cm che però ti da 30 metastasi.
Io quindi per sapere le cose devo avere questo tipo di duttilità mentale, devo conoscere
l’anatomia patologica altrimenti non so le cose.
La medicina è questa: conoscere gli spettri clinico-patologici delle malattie, non la malattia ma
gli spettri clinico-patologici della malattia.

Ma allora che cosa fanno questi carcinomi papilliferi della tiroide?

Ci diciamo un’altra verità! Chi va meglio e chi va peggio?
Due pz donne di 20 anni, tutte e due con lo stesso carcinoma papillifero della tiroide,
entrambi di 2 cm…una però non ha alcuna metastasi linfonodale laterocervicale, l’altra ha 30
metastasi laterocervicali; chi va meglio e chi va peggio?
Quella che ne ha 30 avrà una vita uguale a quella che ne ha 0; cosa vuol dire?
Vuol dire che forse per il singolo pz potrebbe essere vero che forse va peggio se ha tutte
queste metastasi ma se prendete i grandi numeri, se prendete 1000 pz con carcinomi
papillifero della tiroide con e senza metastasi (cioè N0 e N1), se fate il giusto trattamento a
tutti ossia chirurgia, radioiodio e terapia, la sopravvivenza a 20 anni è perfettamente
sovrapponibile quindi è veramente innocuo… se provate a fare sto giochetto con la mammella,
con il colon retto non esiste!
Quindi state acquisendo un altro concetto che non è deducibile perchè se fate la medicina
deduttiva commettete un grande errore, io la medicina non la posso dedurre, o la so o non la
so e cosa so?
Questa è la mia seconda ossessione: le verità in medicina sono le verità clinico-patologiche,
non sono le verità che noi immaginiamo ma sono le verità che vengono dimostrate dagli studi
clinici e patologici.
Quindi questa cosa del carcinoma che vi ho detto e che sembrerebbe assurda alle nostre
orecchie, gli studi clinico-patologici ti di mostrano che N0 e N1 sui grandi numeri non
cambiano> questa è una verità empirica clinico-patologica che non puoi dedurre.
In parte, non tutta, la medicina è basata sulla evidenza.
Allora il carcinoma papillifero della tiroide è una neoplasia molto frequente ma a basso grado
di malignità tant’è che abbiamo una mortalità molto bassa; quando io parlo di sopravvivenza
per i carcinomi parlo di sopravvivenza a 5 anni mentre questo è l’unico tumore di cui parlo di
sopravvivenza anche a 20 anni.
La sopravvivenza dei carcinomi papilliferi a 20 anni è altissima, superiore al 90-95%.
Sintesi: è veramente raro che un pz oggi muoia di carcinoma papillifero, c’è il rischio ma è
basso (1-2%).

ORA POSSIAMO ANDARE AL NODULO…

Che cos’è un nodulo alla tiroide? Perchè vi ho spiegato il carcinoma papillifero? Può essere un
nodulo alla tiroide il carcinoma papillifero? Certo! Può essere un nodulo di dimensioni variabili
perchè vi ho raccontato che un carcinoma papillifero spesso è un microcarcinoma ma può
presentarsi anche come noduli cioè in alcuni soggetti può essere che il microcarcinoma cresce
e diventa di dimensioni clinicamente o radiologicamente evidente.

Guardate questi noduli, questi sono stati asportati da pz che avevano il classico nodulo alla
tiroide e qui è stata fatta o una tiroidectomia o una lobectomia (non si fa mai la nodulectomia).
Guardate bene bene questi noduli…
Questa è la tiroide fresca e se vedete è rosso vivo mentre quella fissata in formalina è scura,
marrone.
Lo vedete questo nodulo? Come lo descrivete macroscopicamente?
Margini netti, circoscritti o espansivi (pushing in inglese), ben definiti (non dire mai “regolari”
al prof); poi se state attenti vedete anche una finissima capsula bianca.
Se vedete questo secondo nodulo com’è? Sempre a margini ben circoscritti.
Ora cercate di essere intuitivi…quale tra questi noduli è un carcinoma papillifero?
Tutti e nessuno! Lo dovete vedere al microscopio cioè dovete vedere le cellule, i nuclei quindi
dalla descrizione macroscopica non lo potete dire, non è benigno se i margini sono regolari
perchè questo è un misconcept!!!
Non possiamo dire mai con l’occhio se è benigno o maligno perchè sono noduli, perchè sono
cosomi perchè siamo in una realtà macroscopica dove questi noduli restano cosomi a meno che
non scendiamo nella realtà microscopica! Dobbiamo fare la citologia, meglio se facciamo
l’istologia cioè dobbiamo comunque prendere l’ascensore che ci porta a vedere le cellule nella
stessa lunghezza d’onda.
Io dalla mia esperienza, guardando questi noduli, posso dirvi che probabilmente questo che è
collodio è benigno però parlo in termini statistici, potrei dirvi benigno e indovinerei perchè la
maggior parte dei noduli abbiamo detto che statisticamente sono più frequenti i benigni.
Allora perchè questa provocazione? Perchè volevo arrivare lì.
Allora anche se avreste un nodulo alla tiroide in mano non potete sapere cos’è, figuriamoci
quindi con l’ecografia; ecco allora che, se tu hai un nodulo alla tiroide, che cosa puoi fare?
Mettiamo che una ragazza di 25 anni ha un nodulo tiroideo al lobo dx, cosa fai?
Per tanto tempo si è fatta la scintigrafia in cui si parlava di nodulo caldo e freddo;
misconcept: c’è un nodulo freddo alla scintigrafia=tumore maligno. In realtà questo è un
misconcept perchè un nodulo freddo è solo un nodulo che non capta, probabilmente patologia
benigna ma un nodulo freddo rispetto ad uno caldo ha maggiore probabilità che possa essere
tumore ma di per sé nodulo freddo non è tumore. Il nodulo caldo verosimilmente è una lesione
benigna ma esiste il 5-10% dei noduli caldi che poi sono maligni.
Sintesi: la scintigrafia ti da delle informazioni funzionali, finiamola col fatto che facendo la
scintigrafia si sa se è benigno o maligno.
Per fare le diagnosi devo andare a vedere le cellule dove esse sono cioè io per vedere loro ho
bisogno del microscopio quindi devo fare o citologia o istologia oppure niente diagnosi.

Quindi cosa si fa se ho un nodulo singolo alla tiroide?

Avremo due opportunità: o l’agoaspirato o l’agobiopsia ma cosa ci siamo raccontati lezioni fa?
Abbiamo detto che non si fa MAI l’agobiopsia alla tiroide.
Mentre negli organi parenchimatosi io posso fare l’agobiopsia (mammella, fegato, ecc) nella
tiroide no e non soltanto perchè la tiroide è un organo ipervascolarizzato e c’è il rischio di
emorragia ma perchè la diagnostica citologica sarebbe del tutto sovrapponibile a quella fatta
con istologia mediante agobiopsia. Nella tiroide faccio un agoaspirato quindi una aspirazione
con ago sottile e cosa aspiro?
Aspiro cellule, non prendo tessuto!
Quindi ci mettiamo dentro l’ago sottile e cosa possiamo fare?
Intanto la verità è storia cioè è oggi> l’agoaspirato è l’unica possibilità che oggi abbiamo pre-
operatoriamente per sapere cos’è questo nodulo; questa è l’unica possibilità che abbiamo per
sapere cos’è (a meno che poi non fai chirurgia).

Eccoci arrivati all’agoaspirato: in questa slide vi riporto due carcinomi papilliferi che si
presentano come noduli, vedete sempre l’aspettocarnoso e il colore biancastro?
Queste due lesioni asportate prima hanno fatto un agoaspirato tramite cui si è fatta la
diagnosi e poi quindi l’intervento.

Vi ho già detto come si fa l’agoaspirato: c’è il nodulo, si usa questo ago sottile sotto guida
ecografica (in teoria se è apprezzabile manualmente anche senza guida ecografica),
agoaspirate poi spruzzate tutte queste cellule sul vetrino, poi lo fissate con un fissativo che
spesso è uno spray, si colora e fate l’esame citologico.

Se quel nodulo fosse un carcinoma papillifero cosa vedrei all’agoaspirato? Posso farla la
diagnosi? Si!
Vi faccio vedere come cambiano le papille dalla istologia alla citologia… nella citologia non ho il
tessuto, ho un tessuto più ristretto perchè lo aspira l’ago! Questa struttura però è una papilla
cioè continua a mantenere l’aspetto arboriforme ma trovare questo vi autorizza a fare la
diagnosi? Anche in citologia così come in istologia, trovare una papilla non significa carcinoma
papillifero.
Per fare la diagnosi della papilla devi andare a vedere le caratteristiche nucleari!
Se vado all’alto ingrandimento vediamo qua che ci sono gli inclusi nucleari (attenzione però che
mica devo trovare tutto contemporaneamente!), le incisore nucleari, il corpo pasammomatoso
quindi questa è una citologia di carcinoma papillifero.
Allora, se io agoaspiro un nodulo tiroideo che è un carcinoma papillifero, posso fare la diagnosi
anche con l’esame citologico qualora io trovo papille ma soprattutto qualora io trovi le cellule
neoplastiche che hanno le alterazioni nucleari> qui però il clearing nucleare non lo troviamo
perchè è frutto di fissazione in formalina e qui non è fissato in formali ma comunque troverei
tutto il resto ossia overlapping nucleare, le incisure nucleari, gli inclusi nucleari.

Attenzione ora…siccome ho creato 5 categorie diagnostiche nella tiroide (TIR1-5) allora

abbiamo:
-Tir1
-Tir2
-Tir3(a e b)
-Tir4
-Tir5

Tir1 significa che hai agoaspirato ma non hai preso materiale sufficiente affinché io possa
esprimere un giudizio quindi Tir1 significa materiale non diagnostico.
Tir 5 significa carcinoma papillifero, francamente neoplastico e quindi da operare> chirurgia.

Allora il tumor maligno più frequente alla tiroide, qualora decidesse di presentarsi come
nodulo singolo alla tiroide, può essere diagnosticato tramite agoaspirato perchè vedendo le
papille e le alterazioni caratteristiche io scrivo Tir5.
NO AGOASPIRATO=NO DIAGNOSI

Che cosa può essere un nodulo singolo alla tiroide? Che cos’è il gozzo multinodulare?
Per definizione è una patologia benigna iperplastica che forma tanti noduli. Ogni tanto però il
gozzo multinodulare all’esordio non fa tanti noduli, ne fa uno oppure uno grande ma tanti
piccoli che ancora non li vedo manco in ecografia quindi oggi imparate una cosa: il gozzo
multinodulare, come tutte le cose in medicina, ha uno spettro. Mediamente il gozzo
multinodulare è come ve l’ho raccontato e cioè noduli multipli bilaterali ma il gozzo
multinodulare può esordire con un solo nodulo in tutti i pz e questo nodulo è unico non perché
in realtà sia unico ma è unico evidente macroscopicamente/ecograficamente perchè se invece
vedessi la tiroide vedrei anche di pochi mm che cominciano le alterazioni del gozzo ma intanto
ho una situazione clinica in cui viene la pz che ha un nodulo. In medicina questo concetto non
passa purtroppo cioè c’è chi pensa che quel nodulo singolo tutto può essere tranne che possa
essere un nodulo singolo nel contesto di un gozzo multinodulare. Questo è un altro spettro di
malattia e cioè che i gozzi multinodulari possono esordire anche con un nodulo alla tiroide.
Siccome però abbiamo sempre davanti un nodulo e non sappiamo che quello è un gozzo
multinodulare che ha pensato di presentarsi per 1 anno, per 6 mesi con un solo nodulo.
Quindi se hai un nodulo singolo alla tiroide tu non sai se lì c’è un carcinoma o altro.
Per ora vi dico che un nodulo singolo può essere un carcinoma ma può essere anche un nodulo
singolo nel contesto di un gozzo multinoduare quindi ci metti l’ago, fai l’agoaspirato; puoi
diagnosticare se quel nodulo è un nodulo di gozzo?Si! E che cosa trovi?
Vi ricordate quello che abbiamo detto la scorsa volta e cioè il follicolo che si apre, arrivano i
macrofagi, che sono schiumosi che poi, quando cominciano a fagocitare il materiale
emosidericico dovuto alle emorragie che ci sono ecc ecc per farla in sintesi che cosa vedrei
aspirando in un nodulo di gozzo?
Intanto vedo tanto materiale amorfo e qual’è questo materiale? Cosa ha di caratteristico il
gozzo multinodulare?
Iperplasia follicoalre ma poi col tempo i follicoli si dilatano perchè sia ccumula la collide quindi
quando tu pungi un nodulo di gozzo tiri via tanta colloide, quindi io trovo tanta colloide
strisciata nel vetrino perchè quella è la sostanza che viene prodotta. Allora un nodulo di gozzo
agoaspirato mi dà un background di colloide! Poic osa mi da? Dei lembetti, lembi di follicoli!
Chiaramente in citologia non vediamo bene i follicoli però se vedete queste sono cellule
epiteliali follicolari e guardate i nuclei.. non ci sono incisore, né pseudoinclusi.
Allora vedete gruppetti di tirociti tipici senza atipie e poi vedete gli istiociti, questi sono
siderofagi perchè sono marroni, questi sono schiumosi e vi ricordate? Gli istiociti ci sono nel
gozzo per quel discorso che si instaurano anche dei processi flogistici.
Sintesi: all’esame citologico, se quel nodulo è un nodulo di gozzo io osservo colloide, spesso
tanta colloide, gruppetti di cellule epiteliali follicolari (tireociti) tipici cioè senza alterazioni
nei nuclei e poi una importante componente flogistica ma rappresentata soprattutto dagli
istiociti sia schiumosi che siderofagi> questa è una lesione benigna Tir2.
Io in citologia scrivo compatibile con Tir2 (99%), mai la certezza; in citologia Tir 2 significa
nodulo di gozzo.
Allora l’agoaspirato ti può fare la diagnosi di carcinoma papillare ma anche di nodulo di gozzo e
quindi sai cosa fare; nel caso del carcinoma papillifero operi mentre nel nodulo di gozzo
ovviamente puoi aspettare, vedi un pochino ecc ecc.

La prossima volta vedremo il Tir3. I tessuti sono come la vita cioè vedremo che facciamo un
agoaspirato, trovo delle cose, trovo follicoli e mi pongo il grande dubbio e cioè questi follicoli
sono nel contesto di una patologia benigna o maligna? Cioè siamo in un’area grigia, siamo in
un’area in cui non posso risolvere il problema siamo davanti una borderline lesione cioè siamo in
un bordo, in una frontiera, siamo a metà strada, non abbiamo una identità chiara ma qui non
abbiamo una identità chiara non perchè le cellule non abbiamo una chiara identità ma siamo noi
che, con il nostro strumento, non siamo in grado do dire se sta cosa è benigna o maligna.
Il 3 è bianco nero e grigio, noi più spesso siamo grigi e anche le cellule spesso sono così! Allora
parleremo del Tir 3 cioè di quella categoria diagnostica che mi dice “ vedo qualcosa ma questo
qualcosa che io vedo, con questa metodica, siccome questo qualcosa può essere tante cose, non
sono in grado di dirti esattamente che cosa è quindi sospendo il giudizio”.