chimica

organica ii
Prof. Lorenzo Tei
0131-360208
[Link]@[Link]
Testi Consigliati:

1) J. Clayden, N. Greeves, S. Warren, Organic

Chemistry , 2nd Edition, Oxford University Press
2012 (ISBN 978-0-19-927029-3)
2) P. Y. Bruice, Chimica Organica; EdiSES
3) W.H. Brown e altri, Chimica Organica; EdiSES.
4) Qualsiasi libro di chimica organica per chimici

+ Materiale fornito dal docente

 MODALITA’ D’ESAME

Scritto: 10 esercizi sulla reattività che coprono tutto il

programma svolto suddivisi in quattro tipologie:
1) Individuare i prodotti di una serie di reazioni conoscendo
i reagenti;
2) Individuare i reagenti in una sequenza sintetica;
3) Formulare il meccanismo di una reazione;
4) Sintesi in più passaggi e analisi retrosintetica.

All'interno di questi 10 esercizi i primi 3 hanno punteggio 2,

i seguenti 4 punteggio 3 e i restanti 3 punteggio 4.

Seguirà il colloquio orale, se si supera con esito positivo la

prova scritta.
 Didattica integrativa /esercitazioni

Mercoledì 22 marzo, 5 aprile, 3, 17, 31 maggio, 14 giugno

(+ un’altra lezione da programmare) – ore 9-11
[Link] Sara Camorali

Laboratorio dal 13/4 al 2/5, ore 14-18 (Prof. Clericuzio)

 PROGRAMMA DEL CORSO

➢ Orbitali molecolari nelle reazioni organiche e meccanismi.

➢ Chemoselettività; reazioni di ossidazione e riduzione.
➢ Regioselettività e gruppi protettori.
➢ Sotituzione a enolati, enoli, enammine/ Addizione coniugata
➢ Reazioni di condensazione (aldolica, Claisen, …)
➢ Reazioni con derivati contenenti fosforo, zolfo, silicio, boro.
➢ Reazioni pericicliche (Diels-Alder, …)
➢ Sintesi e reazioni di carbeni.
➢ Reagenti organometallici e reazioni di Cross-Coupling
catalizzate da metalli di transizione.
➢ Cenni di analisi retrosintetica
 Introduzione alla sintesi organica.
L'obiettivo è quello di completare lo studio della reattività di
composti organici anche polifunzionali e mostrare l’utilizzo di tali
reazioni in molecole complesse.
Inoltre verrà approfondito il concetto di progettazione e
realizzazione di una sintesi in più fasi.

In particolare, al termine del corso lo studente avrà approfondito l’utilizzo

degli orbitali molecolari alla sintesi organica, conoscerà la reattività dei
composti carbonilici polifunzionalizzati, dei sistemi carbonilici alfa-beta
insaturi e dei carbeni. Sarà in grado di scegliere strategie per l'utilizzazione
di gruppi protettori; di conoscere le reazioni di ossidazione e di riduzione
dei composti organici; i metodi di sintesi attraverso l’ ‘uso dei composti
organometallici; la reattività dei composti organici contenenti fosforo, zolfo,
boro e silicio. Sarà inoltre in grado di discutere il percorso sintetico,
analizzare le vie di sintesi di molecole organiche di media complessità.
 Esempio di sintesi organica di
molecole complesse:
Sintesi totale della stricnina

Ridotti a 15 utilizzando
29 steps! reazioni più moderne

Ridotti ancora a
9 nel 2010
 Esempio di sintesi organica di
molecole complesse:
Sintesi del progesterone
Gruppi metilici
Chetone

Enone

Ormone steroideo progestinico secreto

dalle ovaie, dalla placenta (in caso di
gravidanza) e dalle ghiandole surrenali.

Utilizzato come principale eccipiente, in

combinazione con estrogeni, nei farmaci
contraccettivi orali e nella terapia
ormonale sostitutiva in post-menopausa.
 William S. Johnson et al. "Synthesis of dl-progesterone"
J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 4332-34 (14 steps)

1° parte

2° parte

3° parte
 Tipologie di meccanismo nelle reazioni organiche
I meccanismi di reazione possono essere classificati in tre categorie a seconda
di come i legami si rompono:

1. Eterolitiche. Gli elettroni del legame che si rompe rimangono entrambi su uno dei
due atomi che erano uniti da quel legame.

2. Omolitiche. Il legame si rompe in modo ciascun frammento della molecola porta con
se uno dei due elettroni del legame. In queste reazioni si formano radicali liberi.

3. Pericicliche. Gli elettroni (di solito 6) si ridistribuiscono con un movimento circolare

formando e rompendo contemporaneamente i legami necessari.
 Classificazione delle reazioni
In molti casi possono avvenire con meccanismo sia polare che radicalico (qui esplicitato solo polare)

Sostituzione elettrofila

Sostituzione nucleofila

Addizione elettrofila

Addizione nucleofila

Esempi: addizioni ad aldeidi e chetoni, addizione di Michael, condensazione aldolica

Addizioni con
meccanismo periciclico
Es.: Diels-Alder
Classificazione delle reazioni

Eliminazioni

Trasposizioni
Una specie subisce al suo interno la
migrazione di un atomo o di un gruppo di
atomi da una posizione atomica all’altra.
Si incontrano come stadi intermedi di
reazioni non elementari. Possono avvenire
con meccanismi polari, radicalici o periciclici
 Orbitali molecolari (MO)
Un possibile modo per semplificare la teoria quantica che definisce i legami chimici è
quella della teoria dell’orbitale molecolare.
Il numero di orbitali molecolari di un determinato sistema è uguale al numero di
orbitali atomici (AO) che lo formano. Anche in questo caso valgono la regola di Hund
e il principio di esclusione di Pauli
Sottrazione

Addizione
 Orbitali molecolari (MO)

legami s e s* fra
orbitali s (simmetria
cilindrica)

Nel caso di orbitali p

si possono formare
legami s o p
 Orbitali molecolari (MO)
Vediamo il caso della molecola di azoto:

L’orbitale MO p è un
po’ meno stabile del
s perché la
sovrapposizione
laterale è minore

I quattro elettroni 1s sono elettroni del guscio interno a bassa energia che non sono
coinvolti nella chimica dell’N2, mentre i quattro elettroni 2s forniscono le coppie solitarie
di non legame situate uno su ciascun atomo di azoto.
 Orbitali molecolari (MO)
Vediamo il caso della molecola di NO (messaggero biologico, gestisce la contrazione dei
vasi lisci e quindi regola il flusso sanguigno.):

Gli orbitali di legame

sono più vicini in E
all’AO dell’O → gli
elettroni di legame
sono polarizzati verso
l’O (elettronegatività)

Gli otto elettroni negli orbitali di legame e i tre elettroni negli

orbitali di antilegame significano che NO ha un ordine di
legame di 2½. Ha anche un elettrone spaiato: è un radicale.
NO si rappresenta con un doppio legame, tre coppie solitarie
e un elettrone spaiato sull’atomo di N (più vicino in energia).
Orbitali molecolari (MO)
Casi particolari:
Orbitali molecolari (MO)
Ibridazione sp3 in metano e etano:
Orbitali molecolari (MO)
legami s C-H and C-C
Orbitali molecolari (MO)
Ibridazione sp2 nell’etilene:

la sovrapposizione laterale degli

orbitali p per formare un legame π
non è efficace quanto la
sovrapposizione frontale del
gli orbitali per formare un legame
σ → ci vuole meno energia per
rompere un legame π rispetto a un
legame σ (circa 260 kJ mol-1
rispetto a circa 350 kJ mol-1)
 Orbitali molecolari (MO)
Molecole semplici

Ibridazione sp3

Ibridazione sp2
 Combinazione di orbitali molecolari
La formazione di un nuovo legame richiede la combinazione di due
orbitali molecolari, uno pieno (nucleofilo) e uno vuoto (elettrofilo).

nucleofilo
Gli elettroni nel nuovo
legame vengono dalla coppia
di elettroni di non legame
elettrofilo

➢ Normalmente, gli orbitali vuoti

utilizzabili dall’elettrofilo sono orbitali
di antilegame.
➢ Popolando un orbitale di antilegame
si ottiene l’indebolimento del legame
corrispondente.
➢ La formazione di un nuovo legame
comporta quindi spesso (NON
SEMPRE) la rottura di un altro
legame
Reattività
Il Br2 è un buon elettrofilo perché può reagire con
buoni nucleofili usando l’orbitale a bassa energia s*.
L'orbitale molecolare σ* non ha elevata energia
perché: 1) il bromo è leggermente elettronegativo e
grande; 2) deve usare gli orbitali atomici 4s e 4p per
formare il legame, ma questi orbitali sono grandi e
diffusi e si sovrappongono male. Può quindi facilmente
accettare elettroni (addizione agli alcheni)

Nel caso di un legame C-C invece la

differenza di energia è tale che non c’è
possibilità di usarlo come elettrofilo.
 Reazioni di SN2

Interazione
stabilizzante
HOMO-LUMO

Il nucleofilo ha una coppia di elettroni non condivisa che interagirà con l’orbitale σ*
del legame C–X. Nello stato di transizione l'atomo di carbonio nel mezzo ha un
orbitale che condivide una coppia elettroni tra il vecchio e il nuovo legame. Lo stato
di transizione per una reazione SN2 ha un atomo di carbonio più o meno planare al
centro con il nucleofilo e il gruppo uscente disposti a 180° l'uno dall'altro.
 Combinazione di orbitali molecolari

Grande guadagno di energia Piccolo guadagno di energia

Perché avvenga una reazione, le molecole devono:

• superare la loro repulsione elettronica mediante attrazione di carica e / o
sovrapposizione orbitalica;
• avere orbitali di energia adeguata per interagire: un orbitale riempito sul
nucleofilo e un orbitale vuoto sull'elettrofilo;
• avvicinarsi l'un l'altro in modo tale che questi orbitali possano sovrapporsi per
formare un'interazione di legame.
 Combinazione di orbitali molecolari
I migliori nucleofili hanno orbitali molecolari occupati ad alta energia (HOMO).
I migliori elettrofili hanno orbitali molecolari non occupati a bassa energia (LUMO).
Orbitali molecolari (MO)
Legame carbonilico

C-O

C-O
 Addizione al carbonile
La polarizzazione dell’orbitale π* verso il carbonio spiega
perchè il nucleofilo reagisce con il suo HOMO muovendo
Orbitale di antilegame p* vuoto
gli elettroni verso il LUMO dell’elettrofilo (l'orbitale π* del
legame C=O). Il maggiore coefficiente sul carbonio
significa una migliore interazione HOMO – LUMO.

Orbitale di legame p pieno

La coppia solitaria di elettroni del nucleofilo reagisce con l’orbitale π* del carbonile per
formare un nuovo legame σ nel prodotto. Il carbonio carbonilico passa da sp2 a sp3.
 Angolo di Bürgi-Dunitz
RICORDA:

Bürgi e Dunitz hanno dedotto questa traiettoria esaminando le strutture

cristalline di composti contenenti sia un atomo di azoto nucleofilo che un
gruppo carbonilico elettrofilo. Scoprirono che, quando i due si avvicinavano
abbastanza da interagire, ma non erano liberi di reagire, l'atomo di azoto si
trovava sempre sopra o vicino alla traiettoria di 107 °. I calcoli teorici hanno in
seguito dato lo stesso valore di 107 ° per l'angolo di attacco ottimale.
 Delocalizzazione elettronica

Etene:
C=C 133 pm
C-H 108 pm

1,3-butadiene:

interazione favorevole di legame

tra C2 e C3 che manca in un
diene non coniugato
 Dieni coniugati
L’E dei due MO di legame del butadiene è
inferiore a quella dei due MO per l'etene. → il
butadiene coniugato è termodinamicamente più
stabile di soli due doppi legami isolati. •
L'HOMO del butadiene è più energetico
dell'HOMO dell'etene. → il butadiene è più
reattivo dell'etene verso elettrofili. •
Il LUMO per il butadiene ha un'energia inferiore
rispetto al LUMO per l'etene. → il butadiene è
più reattivo dell'etene nei confronti dei nucleofili
→ la coniugazione rende il butadiene più
stabile, ma anche più reattivo a entrambi
nucleofili ed elettrofili.

Notare che il numero di nodi aumenta da

1 a 4. E che 1 e 4 hanno coefficienti
maggiori al centro e 2 a 3 hanno
coefficienti maggiori all’esterno.

L’1,3-butadiene può esistere in 2

conformazioni piane: s-cis è
meno stabile per ingombro
sterico tra i 2 H interni
 Anione e catione allilici

l’HOMO contiene gli elettroni di

energia più elevata, più reattivi
e si trovano agli estremi

In questo caso il LUMO è

l’orbitale che accetterà gli
elettroni (sempre sull’esterno)
 Sistemi Analoghi a quelli Allilici

• Anione carbossilato
• Il gruppo nitro
• Il gruppo ammidico

Non c’è carica, la coppia solitaria dell’azoto è condivisa tra azoto e ossigeno ma
l’ossigeno è più elettronegativo: l’orbitale p sull’ O è più grande ( > densità elettronica)
L’O più ricco di elettroni subisce l’attacco elettrofilo
 SELETTIVITA’

CHEMOSELETTIVITA’: in una molecola con più

gruppi funzionali, quale gruppo funzionale
reagisce

REGIOSELETTIVITA’: in quale posizione della

molecola avviene la reazione

STEREOSELETTIVITA’: come un gruppo

funzionale reagisce in relazione alla
stereochimica del prodotto.
Esempio: Sintesi del Paracetamolo
O

OH O O
HN OH
Ac2O eccesso

100°C, toluene,
riflusso

NH2 O NH

OH OH O O

Ac2O, 1 equiv. NaOH

piridina, RT H2O

NH2 O NH O NH

Ottimizzando le condizioni si può facilmente

ottenere il prodotto selettivamente
Reattività di gruppi carbonilici
Aldeidi Chetoni Esteri Ammidi Carbossilati

Maggiore elettrofilicità di aldeidi e chetoni

rispetto a esteri e ammidi

Può essere sfruttata per far reagire un chetone invece di un

estere con un composto organolitio
 Chemoselettività in
reazioni di riduzione

Un broncodilatatore
 Riduzione di esteri e ammidi
Il sodio boroidruro (NaBH4) è un agente riducente blando
(reduce solo aldeidi, chetoni, immine ed enammine)
LiAlH4 o LiBH4 sono forti agenti riducenti

Nel caso delle ammidi si ha l’espulsione dell’ossigeno sotto

forma di ione alluminato. La riduzione dello ione imminio
intermedio porta alla formazione dell’ammina.
 Altri Riducenti: borano BH3
Selettivo per acidi carbossilici e
ammidi rispetto agli esteri
Reagisce bene con gruppi carbonilici
elettron-ricchi (i carbonili di esteri e cloruri
acilici sono relativamente elettron-poveri)

Il gruppo carbonilico è più reattivo a

causa dell’elettrofilicità del boro
 Altri Riducenti: borano BH3
Esempio chemoselettività:

il C=O di un’ammide è elettron-ricco perché il doppietto sull’azoto si

delocalizza → interagisce bene con l’orbitale vuoto dell’acido di Lewis borano

Un idruro si trasferisce dal boro anionico al carbonio elettrofilico

 Altri Riducenti: DIBAL (i-Bu2AlH)
Si può usare per fermare la riduzione
di un’estere ad aldeide

Il metallo stabilizza la carica dell’anione alcolato impedendo l’uscita

del gruppo uscente. DIBAL reagisce solo UNA VOLTA per formare
un complesso tetraedrico stabile. Poiché il complesso non collassa
fino al work up, si evita una seconda riduzione.
Alternativamente bisogna prima ridurre ad alcol e poi ossidare
 RIDUZIONE DI AMMIDI AD ALDEIDI

N,O-Dimetilidrossilammina

o DIBAL

La riduzione delle ammidi di Weinreb ad aldeidi utilizza tipicamente

come agenti riducenti DIBAL o LiAlH4 a freddo (a −78 °C DIBAL è
capace di ridurre le ammidi, specialmente le Weinreb, all’aldeide
corrispondente con pochissimo prodotto di ulteriore riduzione).
 Aldeidi e chetoni da nitrili
Il trattamento con DIBAL porta al sale di alluminio di una immina che
per idrolisi libera l’aldeide; in modo simile si addizionano i Grignard
per ottenere chetoni
Agenti riducenti per gruppi
carbonilici: riassunto
 Idrogenazione catalitica
Stereochimica sin nelle riduzioni degli alcheni

Il meccanismo di idrogenazione degli alcheni comporta una

sterochimica sin sulla superficie delle particelle insolubili di
catalizzatore (processo eterogeneo).
Altre idrogenazioni catalitiche - selettività

Riduzione di Luche
L’acido di Lewis CeCl3
permette la selettività
(attiva il C=O)

Esteri ed acidi sono preservati anche durante la riduzione del benzene a

cicloesano
 Altre idrogenazioni catalitiche

Chinolina

Il catalizzatore di Lindlar è Pd supportato da CaCO3 e avvelenato con

Pb(OAc)2. L’aggiunta di chinolina aumenta la selettività.
BaSO4 (e CaCO3) sono usati come supporti perché consentono ai prodotti di
staccarsi dal catalizzatore più rapidamente e evitare l'eccessiva riduzione

Riduzione di nitro gruppi:

Si usa anche Ni/Raney che
si produce da una lega Al/Ni
– finemente suddiviso

E’ più comodo che usare SnCl2/HCl per il work-up e minor tossicità

 Altre idrogenazioni catalitiche

Reazione di
Rosenmund
È una idrogenolisi del
legame C–Cl

Amminazione
riduttiva:

Si può usare anche NaBH3CN o NaBH(AcO)3

 Idrogenolisi di legami Bn-N e Bn-O

Avviene nelle stesse condizioni di un’idrogenazione catalitica di

alcheni, ma coinvolge i legami s C―O e C―N.

Importanti come «gruppi protettori» di

alcoli, acidi carbossilici e ammine
Meccanismo Idrogenolisi Benzileteri

Reazione organometallica
(più dettagli verso la fine del corso)
Reattività verso idrogenazione catalitica

L’ordine preciso può variare

con il catalizzatore. Alcuni
catalizzatori sono selettivi
per determinati gruppi (ad
es. Pt, Rh o Ru riducono
selettivamente gruppi
aromatici in presenza di
legami C―O benzilici).
Eliminazione del gruppo funzionale

Ni/Raney catalizza
ottimamente la rottura
dei legami C-S
(lo rivedremo in seguito)

Gli alcoli possono essere eliminati mediante disidratazione ad alcheni e

quindi idrogenazione o mediante tosilazione e sostituzione usando
boroidruro per fornire un atomo di idrogeno nucleofilo.
 Riduzioni di Clemmensen e Wolff-Kishner

Wolff-Kishner: una soluzione concentrata calda di NaOH

deprotona l’idrazone che quindi elimina azoto gassoso
formando un alchil anione, protonato subito da H2O

Clemmensen: reazione violenta, utile con un solo gruppo

funzionale. Zn disciolto in HCl conc. → cede due elettroni che in
presenza di un C=O lo riducono. Riduzioni con metallo disciolto
 Riduzioni con metallo disciolto

Reazioni con Li o Na in NH3 liquida:

Na → Na+ + e-, poi NH3 + e- → NH2- + ½ H2
Il secondo passaggio è lento, prima l’elettrone viene complessato dal
solvente (colore blu intenso), poi lo deprotona e forma sodio ammide.

E. Zurek, P. P. Edwards, and R. Hoffmann, A Molecular Perspective on Lithium–Ammonia

Solutions, Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 8198 – 8232
 Riduzioni con metallo disciolto

Se però l’elettrone trova un substrato

più facilmente riducibile….
Riduzione di Birch di alchini

Si forma un radicale anione (l’elettrone occupa da solo

l’orbitale LUMO dell’alchene) che è molto basico e deprotona
l’ammoniaca. Si addiziona poi un altro elettrone e si forma
l’anione vinilico che deprotona di nuovo l’ammoniaca. Il
prodotto è E (stereoselettività complementare a Lindlar).
 Riduzione di Birch di Areni

➢ Si forma un radicale anione (l’elettrone occupa da solo

l’orbitale LUMO del benzene) che è molto basico. Riesce a
prendere il protone dall’EtOH. Quindi prende un altro elettrone
e forma un anione che di nuovo deprotona il solvente.
➢ Regiochimica particolare: si forma l’isomero meno stabile.
Controllo cinetico e non termodinamico (lo vedremo tra poco).
 Riduzione di Birch di Areni sostituiti

Gruppi elettron-attrattori promuovono la riduzione ipso-para

Gruppi elettron-donatori promovuono la riduzione orto-meta

 Agenti ossidanti

Chemoselettivi per doppi legami Chemoselettivi per alcoli o

C=C composti carbonilici
Peracidi Composti di Cr(VI) o Mn(VII)
OsO4 (KMnO4 in ambiente basico) Composti di Iodio(VII)
Ozono Composti alogenati, N o S ad alto
stato di ossidazione

Ossidazione di Jones

In queste condizioni gli alcol primari si ossidano ad acidi carbossilici

Lo stesso meccanismo avviene utilizzando KMnO4
 Ossidazione di alcoli ad aldeidi

Dal momento che il meccanismo di ossidazione prevede

la formazione di un estere cromico (o del manganese), in
teoria l’aldeide non dovrebbe essere ossidata, quella che
reagisce è la forma idrata. Evitando l’acqua o usando
ossidanti più deboli ci si può fermare allo stadio di aldeide

TPAP si usa in quantità

catalitiche insieme a NMO
(N-metilmorfolina N-ossido)
che si riduce ad ammina
ossidando il Ru(V) a Ru(VII)
Ossidazione con Dess-Martin periodinano

L’acetato agisce da base deprotonando l’α-H

dell’alcol e formando così il composto
carbonilico, lo iodinano e acido acetico

La presenza di acqua in quantità stechiometrica velocizza la reazione

 Ossidazione di Swern

Inizialmente il DMSO reagisce con l’ossalil cloruro per dare un

composto solforato elettrofilico e quindi uno ione clorosolfonico
(reazione favorita entropicamente)

Poi entra in gioco l’alcol che forma un sale solfonico poi deprotonato
dalla base per formare un’ilide di zolfo (vedremo meglio poi le «ilidi»)
che si prende l’α-H dell’alcol liberando l’aldeide e dimetilsolfuro.
Ossidazione di alcoli benzilici e allilici
Sono ossidati selettivamente da una sospensione di
biossido di manganese (IV) attivato

Si ottiene dalla ossido-

riduzione del permanganato
con un sale Mn2+
 Ossidazione di alcoli benzilici e allilici
L’ossidazione allilica e benzilica avviene sulla superficie di MnO2 che è
insolubile nei solventi usati per la reazione.

L’acqua compete con l’alcol per i siti su MnO2 quindi per produrre l’ossidante
attivo deve essere rimossa per essicazione
 Ossidazione di alcoli benzilici e allilici
1)

2) Stadio lento
Mn (IV) accetta un elettrone
per diventare Mn(III) e un
atomo di idrogeno è trasferito
dal carbonio all’ossigeno.
Si ottiene un RADICALE

3) Stadio finale - veloce

Mn(III) è ridotto a
Mn(II) più stabile
 REGIOSELETTIVITA’

Un gruppo funzionale può reagire in due modi diversi

e ne sceglie preferenzialmente uno

Prodotto termodinamico
Prodotto cinetico

Oppure addizione ad un sistema coniugato che può

avvenire in due (o più) punti diversi della molecola
Controllo termodinamico/cinetico (lo vedremo dopo)
 REGIOSELETTIVITA’
in Sostituzioni Elettrofile Aromatiche

EWG: sostituzione in meta

EDG: sostituzione in orto/para oppure solo in para riducendo

la reattività e aumentando l’ingombro

Oppure in orto se la posizione para è occupata

 ORTOLITIAZIONE

BuLi deprotona un carbonio sp2 arilico (+ acido di un carbonio sp3)

Avviene in posizione orto rispetto al sostituente (-OR o –NR)
perché questo forma un complesso con l’acido di Lewis Li +

Esempio di reazione di formazione di un legame C-C

 SOLFONAZIONE per favorire
sostituzione regioselettiva

Anche la solfonazione permette di fare reazioni selettive in orto.

(altrimenti a freddo si sarebbe formato p-bromofenolo e a caldo il 2,4,6-
tribromofenolo). NaOH serve a formare il solfonato che è meno disattivante

Alte temperature e condizioni acide permettono la

rimozione dei solfonati e l’ottenimento del prodotto.
 Chemoselettività di dianioni
pKa 16

pKa 25

L’1-propinolo può essere deprotonato due volte con una base forte,
quando reagisce poi con un elettrofilo a reagire è sempre l’alchilanione

3 equivalenti di BuLi permettono di deprotonare anche il CH2 in

posizione 3 → a questo punto quel carbanione reagisce con
l’epossido e forma il prodotto (un precursore dell’ormone «estrone»).
Come far reagire il gruppo meno reattivo…
..uso dei gruppi protettori
Come far reagire il gruppo meno reattivo…
..uso dei gruppi protettori

Percorso Ag2O Percorso non selettivo

chemoselettivo

Gli alcoli primari sono

più reattivi perché Rimozione del
meno ingombrati gruppo protettore
Percorso selettivo

Agente ossidante
 GRUPPI PROTETTORI

Servono a proteggere un gruppo funzionale in modo da

permettere la reazione di un altro gruppo funzionale nella
molecola. Importanti soprattutto in reazioni multistep finalizzate
alla sintesi di molecole complesse con più gruppi funzionali
Devono essere dei sistemi facili da inserire e facili
da togliere (rese di reazione > 90%).

[Link]
[Link]

A questi link trovate come proteggere ciascun

gruppo funzionale e le condizioni sintetiche
per introdurre/togliere il gruppo protettore

T. W. Green, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis

P. Kocienski, Protecting Groups
 GRUPPI PROTETTORI
Un gruppo protettore (PG) è una struttura molecolare che
viene introdotta su uno specifico gruppo funzionale (FG) in
una molecola polifunzionale per bloccarne la reattività nelle
condizioni di reazione necessarie per apportare modifiche in
altre parti della molecola.
PG

Gruppo funzionale libero Gruppo funzionale protetto

(reattivo) (non reattivo)

Un buon gruppo protettore dovrebbe essere:

(a) Prontamente e selettivamente introdotto sul gruppo funzionale
desiderato in una molecola polifunzionale.
(b) stabile / resistente ai reagenti impiegati nelle fasi di reazione
successive in cui si desidera che il gruppo da mascherare (protetto)
rimanga disattivato (protetto).
(c) rimosso selettivamente in condizioni blande quando la sua
protezione non è più richiesta.
 GRUPPI PROTETTORI

Concetto di ORTOGONALITA’
Due gruppi protettori sono ortogonali fra loro quando possono
essere rimossi e inseriti in condizioni talmente diverse da non
interferire uno con l'altro (ad esempio rimuovo il gruppo protettivo X
senza rimuovere Y).
Condizioni tipiche di rimozione: ambiente acido (HCl 1M, TFA);
ambiente basico (ammine, NaOH), idrogenolisi.

Ad es: gruppo protettore acido labile. Condizioni di stabilità:

pH > 12,
H2O: pH < 1, 100°C pH = 1, RT pH = 4, RT pH = 9, RT pH = 12, RT
100°C
Bases: LDA NEt3, Py t-BuOK Others: DCC SOCl2
Nucleophiles: RLi RMgX RCuLi Enolates NH3, RNH2 NaOCH3
Electrophiles: RCOCl RCHO CH3I Others: :CCl2 Bu3SnH
Reduction: H2 / Ni H2 / Rh Zn / HCl Na / NH3 LiAlH4 NaBH4
Oxidation: KMnO4 OsO4 CrO3 / Py RCOOOH I2, Br2, Cl2 MnO2 / CH2Cl2

[Link]
 GRUPPI PROTETTORI
I gruppi funzionali reattivi ai reagenti nucleofili o
elettrofili e la cui trasformazione selettiva può presentare
difficoltà, richiedono regolarmente la disattivazione
mediante mascheramento con un gruppo protettivo.

Per esempio:
Le ammine primarie e secondarie sono soggette a
ossidazione e i legami N-H subiscono metallazione per
esposizione a reagenti organolitio e di Grignard. Inoltre, il
gruppo amminico possiede una coppia di elettroni solitaria,
e può essere protonato o reagire con elettrofili.
Per rendere meno reattivi gli elettroni della coppia solitaria,
l'ammina può essere convertita in un'ammide tramite
acilazione (però l’ammide si idrolizza in condizioni un po’
troppo drastiche → si usano preferenzialmente carbammati).
 GRUPPI PROTETTORI
AMMINE (alcuni esempi)

terz-butilossicarbonile (Boc)
9-Fluorenilmetilcarbammato (Fmoc)
Benzilossi carbammato (CBz)
Benzilammina
ACIDI

t-butilestere (tBuO-)
Metil (o etil) estere (MeO-)
Benzilestere (BnO-)

CARBONILI
ALCOLI

t-butiletere (tBuO-)
Dimetil acetale
Benziletere (BnO-)
Tetraidropiranil etere (THPO-)
1,3-diossano
 Esempio: protezione
ortogonale della L-tirosina

1. Gruppo amminico Fmoc-protetto;

2. Gruppo carbossilico protetto come
estere benzilico.
3. Fenolo protetto come terz-butil etere

1. Deprotetto in condizioni basiche;

2. Deprotetto per idrogenolisi.
3. Deprotetto con TFA
 Boc: protezione/deprotezione

Protezione: O O
Di solito con Boc2O e una base (NEt3 o NaHCO3)
O O O
in CH2Cl2 (oppure diossano/H2O).
Ma ci sono molti altri metodi a seconda del substrato

Meccanismo deprotezione
Tipicamente fatta in acido trifluorocetico (TFA) più o meno concentrato

H H H R NH2 + CO2
N O N O N O +
R R R
O O + H
O
H H
H
 Fmoc: protezione-
deprotezione
Per la protezione di usa Fmoc-Cl in presenza di una base:
Meccanismo deprotezione
Tipicamente fatta usando un’ammina secondaria (piperidina)
Anione stabilizzato per risonanza

pKa = 22

..ma dà rapida
eliminazione

dibenzofulvene
 Cbz-NR2 e Bn-NR2
protezione-deprotezione
protezione
Benzilossicarbonil
cloruro

deprotezione

Le benzilammine si formano
facilmente per SN2 con
benzilbromuro e una base.
Si deproteggono per idrogenolisi.
 GRUPPI PROTETTORI di acidi carbossilici
Condizioni di stabilità /ortogonalità
pH < 1,
H2O: pH = 1, RT pH = 4, RT pH = 9, RT pH = 12, RT pH > 12, 100°C
100°C
Bases: LDA NEt3, Py t-BuOK Others: DCC SOCl2
t-butil Nucleophiles: RLi RMgX RCuLi Enolates NH3, RNH2 NaOCH3
estere
Electrophiles: RCOCl RCHO CH3I Others: :CCl2 Bu3SnH
Reduction: H2 / Ni H2 / Rh Zn / HCl Na / NH3 LiAlH4 NaBH4
Oxidation: KMnO4 OsO4 CrO3 / Py RCOOOH I2, Br2, Cl2 MnO2 / CH2Cl2

pH < 1,
H2O: pH = 1, RT pH = 4, RT pH = 9, RT pH = 12, RT pH > 12, 100°C
100°C
Bases: LDA NEt3, Py t-BuOK Others: DCC SOCl2
Metil/etil Nucleophiles: RLi RMgX RCuLi Enolates NH3, RNH2 NaOCH3
estere
Electrophiles: RCOCl RCHO CH3I Others: :CCl2 Bu3SnH
Reduction: H2 / Ni H2 / Rh Zn / HCl Na / NH3 LiAlH4 NaBH4
Oxidation: KMnO4 OsO4 CrO3 / Py RCOOOH I2, Br2, Cl2 MnO2 / CH2Cl2

pH < 1,
H2O: pH = 1, RT pH = 4, RT pH = 9, RT pH = 12, RT pH > 12, 100°C
100°C
Bases: LDA NEt3, Py t-BuOK Others: DCC SOCl2
Benzil Nucleophiles: RLi RMgX RCuLi Enolates NH3, RNH2 NaOCH3
estere
Electrophiles: RCOCl RCHO CH3I Others: :CCl2 Bu3SnH
Reduction: H2 / Ni H2 / Rh Zn / HCl Na / NH3 LiAlH4 NaBH4
Oxidation: KMnO4 OsO4 CrO3 / Py RCOOOH I2, Br2, Cl2 MnO2 / CH2Cl2
GRUPPI PROTETTORI di acidi carbossilici

Alchil esteri: Formazione

diazometano

Esterificazione di Fisher: incompatibile con acidi

carbossilici a-enolizzabili o con altri gruppi protettori
acido labili presenti nella molecola polifunzionale.
 GRUPPI PROTETTORI di acidi carbossilici

Alchil esteri: Formazione

DCC = dicicloesilcarbodiimmide

Oppure:

EDC è più costosa ma

permette un work-up
acquoso più semplice
Meccanismo di protezione con DCC
GRUPPI PROTETTORI di acidi carbossilici

Alchil o benzilesteri: deprotezione

Idrolisi basica per metil o etil esteri

Idrogenolisi per benzil esteri (funziona bene se

nella molecola non ci sono alcheni, alchini o nitrili)
 terz-butil estere
Il carbocatione terz-
butile generato in
ambiente acido
viene attaccato
dall’O-carbonilico
Transesterificazione O O O
con terz-butil O
+ CH3COOH
acetato (acido R OH HClO4 cat. R O
catalizzata)
La reazione di un cloruro acilico con terz-butanolo spesso non funziona
a causa dell’ingombro sterico.
Deprotezione: tipicamente con acido trifluoroacetico
 SINTESI di PEPTIDI in FASE SOLIDA (cenni)
Bruce Merrifield pubblicò la procedura nel 1963
Vinse il Premio Nobel in Chimica nel 1984
L’idea: uso di una resina per proteggere il C-terminale e un
gruppo protettore rimuovibile sul gruppo amminico
L Gruppo
L
Gruppo protettore GF
protettore catena laterale
NH2 ancoraggio
P
AA1
X R P R
AA1
RESINA
deprotezione
L
L L L
P
AA2
P AA1
R R
AA2 coupling (-H2O) AA1
 L L

P AA1
R
AA2 deprotezione
Ciclo
ripetitivo
coupling
n volte quanti sono
gli AA nel peptide

L L L

P
AAn AA1
R
AA2
Cleavage (stacco)
+
deprotezione finale

AAn AA2 AA1

 Protezione gruppo carbonile

pTsOH
Idrolisi acido catalizzata da: HCl diluito o
1,3-diossolano
AcOH / H2O o TFA / H2O o pTsOH in acetone)

Poranterina, un alcaloide naturale

 Protezione gruppo ossidrile Silil eteri

Preparazione

trimetilsilile Basi usate

Protezione gruppo ossidrile
Deprotezione di Silil eteri

1) Acido fluoridrico (HF)

2) Fluoruro di tetrabutilammonio,
Bu4N+F- (TBAF)
3) Piridina-HF
4) Fluoruro di ammonio
 Protezione gruppo ossidrile

Tetraidropiranil acetale (THP)

è un enol etere
 Ripasso: enol eteri

Lo ione ossonio è un intermedio della reazione di formazione/idrolisi di acetali

Il nucleofilo attacca il legame p (il C-carbonilico) e forma l’aldeide se X- = H2O)

 Protezione gruppo ossidrile

Benzil eteri
Preparazione

Deprotezione
 Protezione gruppo ossidrile (dioli)
Gruppo protettore
Formazione: acetonide per 1,2-Dioli

acetone oppure:

Deprotezione:
Esempio di protezione gruppo ossidrile
Esempio di protezione 1,2-diolo
 Protezione gruppo tiolo

Hg(OAc)2, pH 4
R S R SH

t-BuCl

Ph₃CCl
TFA
R SH R S R SH

N-acetiletanolamina

O
I2
R S N R SH
H (or Hg(OAc)2, pH 4)
 Alcuni esercizi:
1) Indicare i reagenti necessari per le seguenti reazioni:

2) Indicare come ottenere il seguente prodotto in modo selettivo

(servono tre passaggi):
 Alcuni esercizi:

1) Indicare i reattivi necessari per completare le

seguenti trasformazioni:

2) Scrivere il prodotto della seguente reazione:

 Termodinamica e cinetica

Affinché una reazione sia utile:

➢ l’equilibrio deve favorire i prodotti
➢ la velocità di reazione deve essere abbastanza alta per formarli in un
tempo ragionevole.
Queste due condizioni dipendono rispettivamente dalla termodinamica e dalla
cinetica.
• La termodinamica mostra quali sono le energie dei reagenti e dei
prodotti e le loro rispettivi quantità all’equilibrio. La costante di
equilibrio, Keq, è un’espressione matematica che mette in relazione
le quantità dei reagenti e dei prodotti all’equilibrio:
Se K>1 la
trasformazione
è favorevole ai
prodotti

• La cinetica descrive le velocità di reazione.

 Diagrammi energetici
Un diagramma energetico è una rappresentazione schematica delle variazioni
di energia che hanno luogo quando i reagenti sono convertiti nei prodotti.
un diagramma di energia (y) contro il progredire della reazione, spesso indicata
come coordinata di reazione (x).

La differenza di energia tra reagenti e prodotti è ΔG°. Se i prodotti hanno energia minore dei reagenti,
la reazione è esotermica e energia viene rilasciata. Se i prodotti hanno energia maggiore dei reagenti la
reazione è endotermica e energia viene consumata
 Cinetica

• La cinetica è lo studio delle velocità di reazione.

• Ricordare che Ea è la barriera energetica che deve essere
superata affinché i reagenti si convertano nei prodotti.
 Cinetica

• Maggiore è la concentrazione dei reagenti, più alta la velocità.

• Maggiore è la temperatura, più alta la velocità.
• ΔG°, ΔH°, e Keq non determinano la velocità della reazione.
• Queste grandezze indicano la direzione dell’equilibrio e la
energia relativa dei reagenti e dei prodotti.
• Una legge di velocità o equazione della velocità mostra la
relazione tra la velocità della reazione e la concentrazione dei
reagenti. Viene determinata sperimentalmente.

velocità = k [reagenti]

costante di velocità concentrazione dei reagenti

 Cinetica
• Reazioni veloci hanno grandi costanti di velocità.
• Reazioni lente hanno piccole costanti di velocità.
• La costante di velocità k e l’energia di attivazione Ea sono
inversamente proporzionali. Una grande Ea corrisponde a una
piccola k.
• In un meccanismo a un solo stadio l’equazione di velocità
contiene i termini di concentrazione di tutti i reagenti.
• In un meccanismo a un più stadi l’equazione di velocità contiene i
termini di concentrazione dei soli reagenti che intervengono nello
stadio rate-determining.
• L’ordine di una equazione di velocità è uguale alla somma degli
esponenti dei termini di concentrazione nell’equazione della
velocità.
 Catalizzatori
• Alcune reazioni non procedono a una velocità
ragionevole a meno che non si aggiunga un
catalizzatore.
• Un catalizzatore è una sostanza che velocizza la
reazione abbassandone la Ea. Si ritrova immutato
e non appare nei prodotti.
 Controllo termodinamico o cinetico
➢ Controllo termodinamico: il prodotto dipende dalla posizione
di un equilibrio → si otterrà il prodotto più stabile
➢ Controllo cinetico: dipende dalla velocità con cui la reazione
procede → dalle energie relative degli stati di transizione che
portano ai possibili prodotti.

Esempio di reazione che può portare ai due prodotti a seconda

delle condizioni: addizione di HCl ad un alchino

Prodotto cinetico Prodotto

termodinamico
L’alchene Z è più stabile di 8.8 kj mol-1
Però l’alchene E deve avere un’energia di attivazione più bassa
 Controllo termodinamico o cinetico

Il carbonio cationico è ibridizzato sp e l’orbitale p vuoto è perpendicolare agli

orbitali p del doppio legame
Quando il Cl- attacca preferisce la parte in cui c’è l’H piuttosto che il CH3
L’alchene E poi isomerizza in condizioni acido catalizzate all’alchene Z
 Controllo termodinamico o cinetico

Per isolare l’alchene E va fatta la reazione a freddo e in tempi brevi

Per ottenere invece l’alchene Z bisogna tenere la reazione più a lungo e
ad alta temperatura per assicurarsi che la barriera energetica sia superata
 Controllo termodinamico o cinetico
Altro esempio: un diene coniugato dà luogo ad addizione 1,2 e 1,4

Controllo cinetico

Controllo
termodinamico

Il prodotto di addizione 1,4

ha il maggior numero di
gruppi alchilici legati al
carbonio sp2 → più stabile
Controllo termodinamico o cinetico

Il prodotto di addizione 1,2 è il prodotto cinetico perchè non

richiede la formazione del carbocatione meno stabile (e
quindi si forma prima)
Controllo termodinamico o cinetico

In questo caso il diagramma dell’energia differisce già nel primo

stadio ma posso formare più prodotti (non solo due)
 Controllo termodinamico o cinetico

Non è sempre detto però che il prodotto 1,4 sia quello più stabile:

Altro esempio: bromurazione 1,3-butadiene

 Controllo termodinamico o cinetico
Composto carbonilico a,b-insaturo:
Addizione coniugata 1,4 o addizione 1,2 al carbonile?

Dipende da:
i) condizioni di reazione; ii) nucleofilo; iii) natura del composto a,b-insaturo
 Controllo termodinamico o cinetico
Addizione coniugata 1,4 o addizione 1,2 al carbonile?

Inizialmente, un nucleofilo carico

preferirà attaccare il C=O

Poi però, dal punto di vista

termodinamico è preferibile
l’attacco in 1,4
 Regioselettività in reazioni intramolecolari

Acilazione di Friedel-Craft → riduzione di Clemmensen → acilazione di FC intramolecolare

Viene bene la sostituzione in orto perché

intramolecolare (gruppo alchilico o,p-orientante)
(meccanismo nella slide dopo…)

Lo ione bromonio reagisce intramolecolarmente con lo ione carbossilato

(il bicarbonato è una base debole, ma in grado di deprotonare l’acido)
 Regioselettività in reazioni intramolecolari

In questo
caso è una
Wolff-Kishner
 Reazioni intramolecolari
Iodolattonizzazione

In particolare:

In questo caso l’attacco del carbossilato avviene sul C meno sostituito

causa ingombro sterico/formazione di un ciclo a 4
L’eliminazione finale è una E1cB (E1 conjugated base)
 Regioselettività in reazioni di
eliminazione E1cB

I protoni neri sono più acidi → si forma lo ione enolato

e poi l’alchene coniugato al carbonile
 Eliminazione E1cB
(con anioni che stabilizzano il doppio legame)

Non è una E1 (carbocatione) né una E2 (concertata)

E’ il meccanismo della disidratazione di un aldolo

 Eliminazione E1cB : altri esempi

Sembrerebbe E1, ma è E1cB Sembrerebbe E2, ma è E1cB

La regioselettività è evidente (si forma solo il sistema coniugato)

L'anione intermedio è planare, quindi la stereochimica della partenza è
irrilevante, si otterrà il prodotto meno stericamente ingombrato (di solito E).
 Reazioni di SN2

Interazione
stabilizzante
HOMO-LUMO

Il nucleofilo ha una coppia di elettroni non condivisa che interagirà con l’orbitale σ*
del legame C–X. Nello stato di transizione l'atomo di carbonio nel mezzo ha un
orbitale che condivide una coppia elettroni tra il vecchio e il nuovo legame. Lo stato
di transizione per una reazione SN2 ha un atomo di carbonio più o meno planare al
centro con il nucleofilo e il gruppo uscente disposti a 180° l'uno dall'altro.
 Reazione di SN2: casi particolari
Tra le reazioni SN2 più veloci vi sono quelle in cui il gruppo uscente è
adiacente a un carbonile. Nei composti α-bromo carbonilici i due
atomi di carbonio vicini sono entrambi buoni elettrofili. Ognuno ha un
orbitale vuoto a bassa energia: π* da C=O e σ* da C–Br (questo è ciò
che li rende elettrofili); questi due orbitali possono combinarsi per
formare un nuovo LUMO (π* + σ*, iperconiugazione) inferiore in
energia di entrambi. L'attacco nucleofilo si verificherà facilmente dove
questo nuovo orbitale ha il coefficiente più grande.
 Reazione di SN2: casi particolari

Composti allilici (o benzilici) reagiscono rapidamente via SN2

perché il sistema π del doppio legame adiacente stabilizza lo
stato di transizione sp2 mediante coniugazione. L'orbitale sp2 è
elettron-deficiente e quindi il sistema π adiacente stabilizzerà lo
stato di transizione e aumenterà la velocità della reazione.

Il doppio legame stabilizza lo stato di

transizione SN2 per coniugazione con
l’orbitale p del carbonio sotto attacco.
 Attacco nucleofilo su sistemi allilici

Reazione SN2’

L’interazione fra π* (C=C) e l’adiacente σ* (C–Br) (IPERCONIUGAZIONE)

produce due orbitali, uno a più alta e uno a più bassa energia (LUMO).

L’attacco
nucleofilo può
avvenire dove
sono le frecce
 Attacco nucleofilo su sistemi allilici
Regioselettività

SN2 per motivi sterici e perché si forma l’alchene più sostituito (+ stabile)

Le reazioni a sinistra sono favorite anche se può dipendere da

caso a caso.
Attacco nucleofilo su sistemi allilici
Esempi
 Attacco nucleofilo su sistemi allilici
Regioselettività

Il meccanismo in realtà potrebbe anche essere una SN1 e il

catione allilico un intermedio in equilibrio fra i due prodotti
(soprattutto se l’allile è sostituito come nel prenil bromuro)
 Sistemi allilici: preparazione

Alcoli allilici sono buoni materiali di partenza per la

preparazione di composti allilici con il controllo su
dove saranno il doppio legame e il gruppo uscente.
 Alogenuri allilici: attacco elettrofilo
su dieni coniugati

Può riarrangiare
da 1,2 a 1,4
come visto prima
nei bromuri allilici

Prodotto Prodotto cinetico

termodinamico
Alogenuri allilici: attacco elettrofilo
su dieni coniugati
cis trans

Reazione SN2’
intramolecolare per
formare l’aziridina
Esercizi: indicare il prodotto
e il meccanismo
 Enoli ed enolati Ricordare: la
tautomeria può
Tautomeria essere catalizzata
da acidi o basi!!

67% 33%

pKa: 19
pKa: 17
pKa: 13
pKa: 10
pKa: 9
pKa: 11
 Enoli stabilizzati
Il 2,4-pentandione forma un enolo stabile grazie ad un legame a H intramolecolare

All’equilibrio ci sono <1% di composto dicarbonilico, 76% del primo enolo,

23% del secondo enolo
 Acido ascorbico

La vitamina C ha un anello a 5 termini con due carbonili ma

normalmente esiste nella forma coniugata ene-diolo

Il protone in nero è acido perché l’anione è delocalizzato sul sistema

1,3-dicarbonilico
 Altri ioni enolato
In ambiente
basico formano
carbossilati
Acidi carbossilici:
In ambiente acido
si può formare un
ene-diolo

Esteri:
pKa 25

destabilizza
Ammidi
(terziarie):
pKa 30

Altrimenti si
deprotona
l’ammide
 Cloruri acilici
I composti più elettrofili sono anche i Gli ioni enolato che derivano dai cloruri
acilici evolvono con un meccanismo di
più facilmente enolizzabili: gli acil
eliminazione per formare i cheteni, una
cloruri sono molto enolizzabili. classe di composti in cui l’atomo di C
centrale è ibridato sp.

Per evitare l’attacco nucleofilico Il risultante enolato non è stabile e

dobbiamo usare una base non può eliminare lo ione cloruro, un
nucleofila come un’ammina terziaria. buon gruppo uscente

La trietilammina è una base sufficiente a promuovere la reazione di eliminazione

 Immine ed enammine
Derivate da reazioni di addizione di ammine a aldeidi o chetoni
Nota la posizione dei due equilibri!

Enolo

Nucleofilico Nucleofilico
 Formazione di aza- o nitro-enolati
Immine e nitrili richiedono basi molto forti per essere deprotonati

Nitrile:
pka= 25

Un nitroalcano è molto
più acido, basta una base
non troppo forte
(nitrometano) pKa = 10.2
 Reattività composti carbonilici
Ricordiamo che i composti carbonilici possono reagire
1) sul C-carbonilico elettrofilo (addizione nucleofila)
2) possono essi stessi agire da nucleofili in forma di ioni enolato e
dare reazioni di alchilazione

1)

2)

Ricordiamo che nella reazione

aldolica un composto carbonilico
reagisce con se stesso agendo sia
da elettrofilo (sul C-carbonilico)
che da nucleofilo (sul C-in alfa)
 Orbitali molecolari nello ione enolato

Poiché l'ossigeno è più elettronegativo, entrambi gli orbitali scendono in

energia. Anche gli orbitali sono distorti. L'orbitale atomico dell'ossigeno più
elettronegativo contribuisce maggiormente all'energia dell’orbitale più stabile
(ψ1) e meno a ψ2. La distribuzione della carica negativa è su entrambi gli
orbitali ma è principalmente alle estremità. L’orbitale reattivo è l'HOMO
(ψ2), che ha l'orbitale più grande sull’atomo di carbonio terminale.
 Reattività ione enolato
Nell'enolato, l'atomo di ossigeno ha più carica negativa, ma l'atomo di
carbonio ha più densità elettronica dell'HOMO. Le reazioni dominate
dalle cariche e dalle interazioni elettrostatiche avvengono sull'ossigeno
([Link]: reazione con un cloruro acilico), mentre le reazioni dominate da
interazioni orbitaliche si verificano sul C in a.
L’ossigeno è un nucleofilo hard

Il carbonio è un nucleofilo soft

 Reattività ione enolato
• Elettrofili hard, in particolare alchil solfati e solfonati (mesilati,
tosilati), tendono a reagire all'ossigeno
• Elettrofili soft, in particolare alogenuri alchilici (I> Br> Cl),
reagiscono al carbonio
• I solventi aprotici polari (DMSO, DMF) promuovono l'O-alchilazione
separando gli anioni enolati e il controione l'uno dall'altro
(rendendo il legame più polare e aumentando la carica sull’O)
mentre i solventi eterei (THF, DME) promuovono la C-alchilazione
• Metalli alcalini più grandi (Cs> K> Na> Li) danno coppie ioniche più
separate (legami più polari), che sono più hard e reagiscono di più
all'ossigeno
Conseguenze stereochimiche della
enolizzazione

Il prodotto di
alchilazione è
racemico (a meno
che non si usino
catalizzatori chirali
 a-alogenazione
…da Organica I: alogenazione sul C nucleofilo dell’enolo

si può usare AcOH o un acido di Lewis per favorire l’enolizzazione

Un enolo è più nucleofilo di un alchene: l’HOMO è a più alta energia grazie

alla elettron-donazione del doppietto sull’ossigeno
 a-alogenazione base catalizzata

…però, l’a-bromochetone è più acido del chetone….allora la reazione prosegue…

…tuttavia, può ancora andare avanti…

 Alchilazione di enolati
Ci possono essere due approcci alternativi:
1) Usare una base forte che deprotoni completamente il composto carbonilico
(lo ione enolato formatosi verrà poi fatto reagire con l’elettrofilo)
2) Usare una base più debole in presenza già dell’elettrofilo. In questo caso
l’equilibrio si sposta verso i prodotti mano a mano che reagiscono.

1)

2)
 Natura della base
Per convertire completamente un composto carbonilico nel
suo enolato occorre una base con una pKa relativa all’acido
coniugato MOLTO maggiore di quella degli idrogeni alfa

Solo basi con pKa > 25 garantiscono una completa enolizzazione

 Natura della base

Litio diisopropilammide:
base forte non nucleofila

Le reazioni sono condotte in THF a freddo (-78°C)

N.B. non provare ad usare BuLi per deprotonare un composto
carbonilico perché reagisce come nucleofilo!
 Formazione Enolati: Regioselettività
Se il chetone è asimmetricamente sostituito ci sono 2 siti
possibili per deprotonarlo che portano a due differenti enolati.
È importante poter controllare il sito di formazione dell’enolato.

ENOLATO CINETICO: è l’enolato che si forma per primo, la formazione è favorita

dall’utilizzo di basi forti e ingombrate stericamente, basse temperature e solventi aprotici

ENOLATO TERMODINAMICO: è l’enolato che si sviluppa nel tempo in seguito

all’instaurarsi di un equilibrio con il composto di partenza. La sua formazione è favorita
da basi meno forti di LDA o simili, non stericamente impedite e solventi protici
 Formazione enolati: controllo cinetico

L'LDA è troppo ingombrato per attaccare la maggior parte dei legami

C=O carbonilici, quindi attacca il C-H. E se c'è una scelta di legami C-
H, attaccherà il meno impedito e il più acido: legami C – H su carboni
meno sostituiti sono effettivamente più acidi (in più, un atomo di C
meno sostituito ha più protoni; tre contro due in questo esempio).

N.B. Non ci deve essere mai più chetone nella miscela rispetto
alla base, sennò lo scambio di protoni tra chetone ed enolato
porterà all’equilibrio. La formazioni di enolati cinetici con LDA
deve essere fatto aggiungendo il chetone alla LDA in modo che sia
presente LDA in eccesso durante tutta la reazione.
 Alchilazione enolati: controllo cinetico

Bisogna impedire che l'enolato si riequilibri al più

sostituito (più stabile), quindi:
1) mantenere bassa la temperatura, in genere -78 ° C;
2) mantenere il tempo di reazione corto;
3) utilizzare un eccesso di base forte per deprotonare
irreversibilmente il chetone e garantire che non
rimanga chetone che agisca come fonte di protoni.
 Alchilazione enolati: controllo cinetico

Si forma l’enolato cinetico anche con il fenilcicloesanone che

avrebbe forte tendenza a formare l’enolato termodinamico e quindi:
 Controllo Cinetico

Se si utilizza un leggero eccesso di LDA, a bassa

temperatura (-78°C), il chetone è convertito
prevalentemente nell’enolato di litio meno sostituito

Questa reazione è sotto controllo cinetico

 Controllo cinetico
In una reazione a controllo cinetico la composizione
della miscela dei prodotti è determinata dalle velocità
di formazione di ogni prodotto: sarà più abbondante
quello che si forma più velocemente

Nella formazione degli enolati di litio il controllo

cinetico si riferisce alle diverse velocità di rimozione
degli atomi di idrogeno in α alternativi: è rimosso più
velocemente quello meno impedito
 Controllo termodinamico

Quando LDA è in leggero difetto rispetto al chetone o si

usa una base più debole, nella miscela degli enolati di litio
predomina l’anione enolato più sostituito (il più stabile)
 Controllo termodinamico

In una reazione sotto controllo termodinamico le

condizioni di reazione devono consentire la reversibilità
ed il raggiungimento dell’equilibrio tra i due prodotti
alternativi

eccesso

Sotto queste condizioni la composizione della

miscela di prodotti è determinata dalle loro stabilità
relative: sarà più abbondante il prodotto più stabile
Prodotto cinetico e prodotto termodinamico

• I protoni in posizione 6 sono meno ingombrati , possono essere

rimossi più facilmente se si utilizza una base stericamente
ingombrata come la LDA.
• scegliendo le condizioni di reazione possiamo favorire la
formazione del prodotto cinetico o del prodotto termodinamico.
• a bassa temperatura e con una base forte favoriamo il prodotto
cinetico
• a temperature più elevate, eccesso di chetone e con basi
deboli favoriamo il prodotto termodinamico.
 Controllo cinetico

Base forte e ingombrata, bassa temperatura , solventi aprotici

Controllo termodinamico

Base meno forte poco ingombrata, alta temperatura (solventi protici)

Fattori che favoriscono la formazione Fattori che favoriscono la formazione
dell’enolato cinetico dell’enolate termodinamico
solventi aprotici es. THF, Et2O (i protoni acidi solventi protici, es. ROH, che hanno protoni
favoriscono la reazione inversa) leggermente più acidi del chetone e favoriscono la
formazione dell’enolo permettendo la
tautomerizzazione del chetone (reazione inversa)
basi forti es. LDA (che genera un acido Basi più deboli che portano ad un acido coniugato
coniugato debole (iPr2NH) nello specifico uno relativamente forte (es. EtONa), o non impedite
che sia meno acido dell’enolato prodotto) stericamente
Cationi con affinità per l’ossigeno es. Li+

basse temperature (es. < -78 °C) Temperature più alte

Tempi di reazione brevi Tempi di reazione lunghi
Tutte queste condizioni sopprimono tutte queste condizioni favoriscono la reazione
l’equilibrio e rendono la reazione irreversible inversa

Esempio:
 Equivalenti stabili di ioni enolato

Ordine
nucleofilicità
Aza-enolati

1) Aza-enolati: molto reattivi verso alogenuri alchilici primari e alcuni

secondari, epossidi e elettrofili reattivi.
2) Litio-enolati: reagiscono bene solo con ioduri e bromuri primari (metilici,
etilici, allilici o benzilici) e con elettrofili reattivi come aldeidi e alogeni.
Potassio e sodio enolati sono più reattivi ma anche meno stabili.
3) Boro-enolati (o Al) sono usati spesso per reazioni aldoliche incrociate per
ottenere prodotti stereochimicamente puri.
4) Enammine: le più usate con buoni elettrofili come alogenuri allilici, a-
alocarbonili e cloruri acilici. Funzionano bene anche le reazioni di Michael
(le vedremo poi).
5) Silil enol eteri: anche questi sono molto usati perché stabili anche se meno
reattivi dei litio-enolati. Sono spesso usati in presenza di catalizzatori acidi
di Lewis (BF3, TiCl4, ZnBr2, SnCl4) per attivare l’elettrofilo.
 Equivalenti stabili di ioni enolato
Silil enol eteri

Litio enolati Silil enol eteri

• Il silicio è più elettronegativo del litio e i silil enol eteri sono più stabili e
quindi meno reattivi dei litio enolati.
• Sono preparati per trattamento di un enolo con un elettrofilo al silicio. Non
serve una base forte, ma basta NEt3 per rimuovere il protone dal prodotto.
• Gli elettrofili al silicio reagiscono con l’ossigeno dell’enolato poichè sono
hard e perchè il legame Si–O è molto forte.
 Silil enol eteri

Un’alternativa è che il Si reagisca prima con O, e la base poi converta l’ossonio nel
silil enol etere. Otteniamo solo il prodotto che corrisponde all'alchene più
sostituito → enolato termodinamico.

Per ottenere il silil enol etere cinetico si può prepararlo anche dai litio enolati per
trattamento con trimetilisilil cloruro
Si formano in maniera quantitativa a partire dal composto carbonilico
 Enol eteri

Se gli ioni enolato sono preparati con basi al potassio in solventi polari
aprotici (come DMSO) e vengono posti in reazione con dimetil solfato o
trimetilossonio —potenti agenti metilanti hard che reagiscono meglio con
atomi carichi —si riesce ad ottenere gli enol eteri.
Un metodo migliore è la decomposizione acido-catalizzata di un acetale in
stretta assenza di acqua.

Questi enol eteri sono piuttosto

instabili, particolarmente verso
l’idrolisi acido-catalizzata e non
sono utili come i silil enol eteri.
 Alchilazione di enolati
sono reazioni SN2

Possibili elettrofili e loro reattività (attenzione che lo ione enolato è una

base forte e quindi può causare E2):

La bassa temperatura serve a ridurre la possibilità di auto-condensazione (reazione

aldolica). Così come un chetone, si può alchilare un estere o un acido carbossilico
 Alchilazione di enolati
Nel caso di acidi carbossilici si usano due equivalenti di LDA(o BuLi)

Nel caso della Boc-glicina si usano tre equivalenti di LDA (il gruppo
Boc è stabile in base, ma l’NH del carbammato si può deprotonare).
Poi reagisce l’ultimo anione che si forma, cioè l’enolato dell’acido.
 Alchilazione di enolati con epossidi
Gli epossidi agiscono come elettrofili nelle reazioni SN2

L’apertura dell’anello epossidico è assistita dalla coordinazione

con un acido di Lewis: in questo caso il lantanide ittrio(III)
La base è una variante di LDA
 Alchilazione di enolati

Buoni
alchilanti

Alchilanti
borderline

Non-alchilanti
 Alchilazione di aldeidi
Le aldeidi sono così elettrofile che, anche con LDA a -78 ° C, si deprotonano
non abbastanza velocemente da evitare le reazioni tra l'enolato di litio in
formazione e l’aldeide ancora da deprotonare rimanente nella miscela. In
più l’aldeide è meno ingombrata e LDA può anche addizionarsi al carbonile.

Si devono usare specifici enoli equivalenti:

ENAMMINE,
SILIL ENOL ETERI
AZA ENOLATI derivati da IMMINE
 Alchilazione di aldeidi/chetoni - enammine

Le enammine si
formano per
addizione/
eliminazione di
un’ammina
secondaria con
un’aldeide o chetone

Il prodotto è di nuovo un’enammina (o uno ione imminio se il protone in a

non può essere strappato).
L’idrolisi acida dell’enammina porta al chetone alchilato → il processo non
richiede l’uso di basi forti che darebbero rischio di autocondensazione
 Alchilazione di aldeidi/chetoni
Da notare le alte T e
lunghi tempi di reazione:
le enammine sono meno
reattive degli enolati

Si usano spesso ammine cicliche: sono più

nucleofiliche sia l’ammina che l’enammina risultante

Dall’altra parte si usano spesso elettrofili a-bromocarbonilici (+

reattivi per sovrapposizione orbitalica favorevole). Anche perché
l’enammina è una base non così forte da deprotonare il C in a
 Alchilazione di aldeidi/chetoni
Si forma l’enammina meno sostituita, meno ingombro
Altrimenti l’ingombro causa la perdita della planarità e quindi della coniugazione

Però le enammine potrebbero reagire all’azoto (formazione di ioni ammonio

quaternari) se l’alchilante è più debole come un alogenuro alchilico semplice.
 Alchilazione di aldeidi

L’uso di enammine (si formano molto bene con le aldeidi)

permette di alchilare le aldeidi senza problemi di
autocondensazione
 Aza-enolati

Le immine sono meno elettrofiliche delle aldeidi (reagiscono solo con

reattivi organolitio, non con altri nucleofili deboli). Quindi in forma di
aza-enolati non c’è rischio di autocondensazione
 Aza-enolati

L’uso di un’ammina primaria ingombrata (tBuNH2 o cicloesilammina)

impedisce ulteriormente l’attacco nucleofilo all’immina. Si usa LDA o
reattivi di Grignard che non si addizionano alle immine)

Deprotezione selettiva dell’immina rispetto all’acetale!

 Alchilazione silil-enol-eteri
Litio- e Aza-enolati sono basi troppo forti per dare SN1 su substrati terziari
(darebbero E2). I silil-enol-eteri sono meno reattivi e richiedono la presenza
di un forte elettrofilo (carbocatione) generato in situ da un acido di Lewis

A partire dal chetone:

 Litio enolati via silil enol eteri

Regioselettività termodinamica: pKa di Et3NH+ ≈10, non è in grado di deprotonare il

composto carbonilico di partenza (pKa ≈ 20) → interazione ossigeno-silicio. La
perdita di un protone ora avviene attraverso uno stato di transizione cationico, e
questo si stabilizzerà se il protone che si perde è vicino al gruppo metile.

OPPURE:
 Alchilazione chetoni: regioselettività

Ricorda: controllo termodinamico o controllo cinetico.

 Alchilazione enolati: controllo termodinamico

La selettività è semplice se i protoni su un lato del chetone sono significativamente

più acidi come nel caso dell’acetoacetato. Questo vale anche per la doppia
alchilazione. Questo è un esempio di controllo termodinamico: si forma solo più
stabile dei due possibili enolati. Essendo l’enolato un alchene si formerà comunque
l’alchene più stabile (o quello più sostituito o quello coniugato).
 Alchilazione di composti b-dicarbonilici
Ricorda: la pKa di questi composti varia fra 10 e 15 (mentre per i chetoni è
intorno a 20) → uno ione alcossido riesce a deprotonarli al 100%

Con questi due esteri, la scelta della base è importante: l'addizione nucleofila
può avvenire al carbonile dell’estere dando transesterificazione (con alcossidi),
idrolisi (con idrossido) o formazione di ammide (con anioni ammidici). La scelta
migliore è di solito un alcossido identico al componente alcossidico dell'estere
(cioè etossido per dietile malonato, metossido per dimetil malonato).
Alchilazione di composti b-dicarbonilici

Dianioni: il secondo anione che si forma reagisce per primo

BuLi
 Casi particolari:

Riduzione con metallo disciolto di enoni (Li in NH3 liq.): si riduce il

legame C = C, con il legame C = O che rimane intatto. Un alcol agisce
come sorgente di protoni e, in totale, due elettroni e due protoni
vengono aggiunti in modo graduale, dando un'aggiunta netta di una
molecola di idrogeno al doppio legame. L’enolato poi può essere
alchilato o idrolizzato a chetone.
 Alchilazione di composti b-dicarbonilici
(sintesi malonica)

I nitrili non stabilizzano l'anione quanto i gruppi carbonilici, quindi questo enolato
richiede una base più forte (NaH) in un solvente aprotico (DMF) per reagire.
Sintesi malonica (a-sostituzione)
Consente di ottenere acidi
carbossilici da un alogenuro
alchilico e l’estere malonico.

Il dietile propandioato ha
una pKa = 13 e viene
trasformato facilmente
nel suo ione enolato per
reazione con EtONa.

La reazione con un alogenuro

alchilico R-X forma un estere
malonico monoalchilato che
ha ancora un idrogeno acido
in a che consente la
ripetizione del processo di
alchilazione per dare l’estere
malonico dialchilato.
 Decarbossilazione
L’estere malonico mono- o dialchilato
viene idrolizzato per riscaldamento in
ambiente acido e perde CO2 per dare un
monoacido sostituito (fattore entropico
favorevole) (decarbossilazione)

La decarbossilazione è tipica solo di b-diacidi, b-diesteri o b-

chetoacidi. Il meccanismo è ciclico e passa attraverso un enolo
intermedio. Il risultato complessivo di sostituzione sull’estere
malonico e decarbossilazione è quello di trasformare un
alogenuro alchilico in acido carbossilico.
 Decarbossilazione

Decarbossilazione di Krapcho: l'estere malonico viene riscaldato in un solvente polare

aprotico (solitamente DMSO) in presenza di NaCl e un po’ di acqua. Non è richiesto
acido o base e, a parte l'alta temperatura, le condizioni sono abbastanza blande.

DMSO e metilestere
favoriscono il passaggio SN2
 SOMMARIO
Litio enolati possono essere usati con elettrofili
con reattività-SN2, ma non possono essere formati
dalle aldeidi

Silil enol eteri di aldeidi o chetoni possono essere

usati con alchil alogenuri con reattività-SN1 (terziari,
allilici o benzilici)

Enammine di aldeidi o chetoni possono esssere

usate con composti allilici, benzilici, o α- alogeno
carbonilici
 Esercizio: Identifica il prodotto C e gli intermedi

A B C

Prodotto 1,4-dicarbonilico finale

 Progettare una via di sintesi:

Acetali:

Entrambi sono 1,3-dioli: i precursori possono essere composti 1,3-

dicarbonilici molto enolizzabili, che possono essere alchilati e ridotti.
Si può partire da un dietilmalonato per il primo prodotto

E da un b-chetoestere per il secondo

 • Scrivi il meccanismo per ciascuno step di questa
reazione

1/2)

2/3)
• Come potresti preparare queste ammine utilizzando una
alchilazione di un enolato (equivalente) come parte della sintesi

1) Alchilazione di un nitrile e riduzione

2) Alchilazione enolato (si può scegliere più di un equivalente sintetico) e

amminazione riduttiva
 Problema: come puoi produrre un enolo o
equivalente enolico nei punti indicati dalla freccia
(non necessariamente partendo dal chetone)?

Enolato termodinamico

Enolato cinetico
 • Come possono reagire gli enol(ati) equivalenti che abbiamo
preparato nell’esercizio precedente con:
(a) bromo
(b) un alogenuro alchilico primario RCH2Br?
a.1
Non serve il catalizzatore perché
il bromo è un potente elettrofilo

Il bromo è così potente che

a.2 potrebbe essere pericoloso
usarlo nella reazione con litio
enolato direttamente e
formiamo il silil enol etere

b.1 L’alogenuro alchilico

primario non è un
buon alchilante per i
silil enol eteri

b.2
• Perché non è possibile fare questa reazione?

Trattandosi di una aldeide si ha la reazione di condensazione

Suggerisci uno schema sintetico
Utilizza un aza enolato per la sintesi del composto indicato
Identifica i prodotti A, B e C

A B C
D

C
B
Addizione coniugata a
composti a,b-insaturi
 Effetti della Coniugazione nei
Composti Carbonilici α,β-Insaturi
Composti carbonilici insaturi preferiscono essere coniugati

è difficile conservare un composto carbonilico β,γ-insaturo perchè

il doppio legame tende a spostarsi verso la coniugazione con il
carbonile in presenza di tracce di acido o base.
Addizione diretta o coniugata

Addizione diretta 1,2

Addizione coniugata 1,4

 Addizione di Michael
L’addizione coniugata 1,4 si chiama anche addizione di Michael
e i substrati indicati sotto sono accettori di Michael

Aldeide a,b-insatura Chetone a,b-insaturo Acido a,b-insaturo Estere a,b-insatura

(enale) (enone)

Questo è un
carbonio elettrofilo
Substrati a,b-insaturi (accettori di Michael) e nucleofili
Meccanismo delle addizioni 1,2 e 1,4
Orbitali molecolari
 Orbitali molecolari

Il coefficiente
orbitalico
maggiore è sul
carbonio in b

Il secondo coefficiente maggiore è sul C-

carbonilico (infatti può avvenire anche
l’addizione 1,2, che però è reversibile)
 Meccanismo delle addizioni 1,4
Il prodotto intermedio è un enolato che poi deve protonarsi per dare il prodotto
di addizione. Di solito è il solvente, acqua o alcol a cedere un protone

o il nucleofilo
stesso se è neutro
(come un ammina)
 Controllo termodinamico o cinetico
Addizione coniugata 1,4 o addizione 1,2 al carbonile?

Inizialmente, un
nucleofilo carico
preferirà attaccare il C=O

Poi però, dal punto di vista

termodinamico è preferibile
l’attacco in 1,4
Addizione coniugata 1,4 o addizione 1,2 al carbonile?

Attenzione! Questa è una SNAc

Dipende anche dalla reattività…i più reattivi 1,2 sono

quelli che non sono coniugati con O o N (come sono
negli esteri e nelle ammidi), e particolarmente
reattivi sono i cloruri acilici e le aldeidi.
In generale, la percentuale di aggiunta diretta al
gruppo carbonile segue la reattività indicata a dx.
Addizione idruro: riduzione C=O o C=C?

Dipende anche qui dalla reattività:

NaBH4 riduce le aldeidi ad alcol; negli
esteri riduce solo il doppio legame;

nei chetoni riduce prima

l’alchene e poi il C=O carbonilico.
Reazione di riduzione di ciclopentenone e cicloesenone

O
O

I prodotti variano in
funzione del substrato
e dell’agente riducente

Sistema riducente 1,2 / 1,4 1,2 / 1,4

LiAlH4 85:15 94:6
NaBH4 0:100 59:41
NaBH4/ CeCl3 in MeOH 97:3 99:1
(Reattivo di Luche) Inversione orientamento

DIBAL-H 98:2 98:2

 Fattori che influenzano il decorso della
reazione di Michael
1) Condizioni sperimentali nelle quali viene condotta
la reazione

L’addizione 1,2 è più veloce… ma se lasciata per più tempo prevale

il prodotto 1,4 (irreversibile)
La formazione di prodotto 1,4 sottrae chetone modificando
l’equilibrio con la cianoidrina

A caldo tutto il processo è più veloce, la cianidrina è convertita

nel prodotto 1,4 in breve tempo.
 Fattori che influenzano il decorso della
reazione di Michael
2) struttura del sistema carbonilico a,b-insaturo

Nei cloruri acilici nelle aldeidi o nei chetoni, il carattere

elettrofilo del carbonio carbonilico è maggiore
Fattori che influenzano il decorso della
reazione di Michael
3) natura del nucleofilo

Nucleofilo hard/soft
Addizione diretta o coniugata?

• I nucleofili hard tendono a reagire al carbonio

carbonilico (hard) di un enone.
• I nucleofili soft tendono a reagire al carbonio β
(soft) di un enone e portano all’addizione coniugata
 Nucleofili hard e soft

Resa elevata senza

catalizzatore acido o basico.

L'attrazione tra nucleofili ed elettrofili può essere: 1) elettrostatica tra cariche

positive e negative e 2) sovrapposizione orbitalica tra l'HOMO del nucleofilo e il
LUMO dell'elettrofilo.
Le reazioni di successo di solito derivano da una combinazione di entrambi e
dipendono dal nucleofilo e dall'elettrofilo coinvolti.
➢ I nucleofili contenenti piccoli atomi elettronegativi (come O o RMgBr), sono
«hard» e tendono a reagire sotto il controllo prevalentemente elettrostatico,
➢ Nucleofili «soft» con atomi più grandi (incluso lo zolfo dei tioli, ma anche P, I e Se)
sono prevalentemente soggetti a controllo mediante sovrapposizione orbitalica.
 Nucleofili hard
Nucleofili «hard» sono anche basi forti come idruri, reattivi di Grignard,
acetiluri (di solito questi si addizionano irreversibilmente).
I Grignard si addizionano in 1,2 a meno di problemi di ingombro sterico.
 Invece…quantità catalitiche di sali di
Cu(I) favoriscono addizione coniugata

Come mai?
 Reattivi organocuprati
Questi favoriscono l’addizione 1,4: trasmetallano con il reattivo di
Grignard → diventano soft!

Il silil enol etere favorisce

ulteriormente la reazione in 1,4
→ alla fine si idrolizza a C=O
 Nucleofili soft e summary
Nucleofili debolmente «soft» sono anche basi deboli come azidi,
cianuri, ammine (di solito questi si addizionano reversibilmente in
1,2 e irreversibilmente in 1,4).

In conclusione:
• Le reazioni delle specie hard sono dominate da cariche ed effetti
elettrostatici e danno preferenzialmente addizione 1,2.
• Le reazioni delle specie soft sono dominate da effetti orbitalici
(coefficienti orbitalici più grandi per il carbonio in b) e favoriscono
l’addizione 1,4.
• I nucleofili hard tendono a reagire bene con gli elettrofili hard.
• I nucleofili soft tendono a reagire bene con gli elettrofili soft.
 Nucleofili ed elettrofili
• Un buon nucleofilo ha un HOMO ad energia relativamente
alta (elettroni più disponibili per formare il nuovo legame)
• Un nucleofilo/base hard ha un HOMO ad energia più bassa
(carica negativa su un atomo elettronegativo)

• Buon elettrofilo ha un LUMO ad energia relativamente

bassa per alloggiare gli elettroni del nuovo legame
• Un elettrofilo/acido hard ha un LUMO ad alta energia

Elettrofili HARD, carica localizzata: H+, C=O, BF3

Elettrofili SOFT, polarizzabili: Alcheni, Br2
 Conjugate (1,4 or Michael) vs direct (1,2) addition

Addizione coniugata favorita da: Addizione diretta favorita da:

Condizioni di reazione Controllo termodinamico: alte Controllo cinetico: basse

(per addizioni temperature, tempi lunghi di temperature, tempi corti di
reversibili): reazione reazione
Gruppo C=O non reattivo Gruppo C=O reattivo (aldeidi,
Struttura del (ammide, estere) cloruri acilici)
composto α,β-
insaturo: carbonio β non ingombrato carbonio β ingombrato

Tipo di nucleofilo: Nucleofili soft Nucleofili hard

Organometallici: organocuprati o Cu(I) catalitico organolitio, reagenti di

Grignard
Condizioni in cui un nucleofilo si addiziona ad
un sistema α,β insaturo secondo Michael.

➢ Nucleofili all'ossigeno → ambiente basico.

➢ Nucleofili all'azoto → ambiente basico/neutro.

➢ Nucleofili al carbonio → dipende dal carattere

hard/soft della specie:

❑ Grignard e composti organolitio (hard) →

addizione a C=O

❑ Enolati ed analoghi (soft) → addizione a C=C.

 Altri substrati coniugati
(alcheni elettron-deficienti)
Addizione 1,4 ad acrilonitrile (chiamata anche cianoetilazione)

Con un’ammina primaria si può avere doppia addizione

 Altri substrati coniugati

Addizione 1,4 a nitroalcheni (li rivedremo anche in seguito)

Reazione di sostituzione coniugata

Il prodotto è stabilizzato per

risonanza (delocalizzazione del
doppietto sull’azoto)
 Sintesi della ranitidina
(doppia sostituzione coniugata)

E’ una molecola simile all’istamina che non permette a quest’ultima di legare i recettori H2
presenti sulle cellule della parete dello stomaco. Questi sono dei recettori che, se attivati
dall’istamina, inducono secrezione di acido gastrico. Il legame della ranitidina occupa i recettori
senza determinarne un’attivazione, impedendo così all’istamina di svolgere la sua funzione.
 Addizione coniugata di enolati

Gli enolati migliori sono quelli affiancati da due gruppi

elettronattrattori (come ad esempio il malonato)
 L’anione enolato può essere preparato per trattamento con
LDA
Controllo
termodinamico

L'aggiunta diretta al gruppo

carbonile deve essere reversibile.
Essendo il prodotto di addizione 1,4
più stabile (perde il più debole C=C π
piuttosto che il più forte C=O π), alla
Controllo cinetico reversibile fine diventa l'unico prodotto.

Operando in maniera opportuna sulla scelta

dei substrati è possibile favorire il prodotto 1,4

Il processo di equilibrio è influenzato dalla stabilità

dell’enolato di partenza: più è stabile più facilmente avverrà
la reazione inversa favorendo il prodotto 1,4

ANIONI ENOLATO DA COMPOSTI b-DICARBONILICI

 Natura accettore/donatore di Michael
Uno dei modi migliori per rendere reversibile l'addizione diretta è quello di utilizzare
un enolato stabilizzato (donatore di Michael), poiché l'espulsione dell'anione stabile
dal prodotto di addizione diretta è più favorevole. Un’altra conseguenza dell'aggiunta
di un secondo gruppo elettronattrattore come CO2Et è che il prodotto di addizione
diretta è più ingombrato (meno stabile) rispetto al prodotto di addizione coniugata

Anche la natura del gruppo carbonile nell'elettrofilo

α,β-insaturo è altrettanto importante → gruppi
carbonilici elettrofili danno più addizione diretta e
gruppi carbonilici meno elettrofili (esteri, ammidi)
danno più addizione coniugata → esteri e ammidi
sono buoni substrati per addizione 1,4.
 ADDIZIONE DI MICHAEL
Donatori di Michael: Composti con metileni attivati quali
b-chetoesteri, b-dichetoni, malonati, b-chetonitrili,
nitrocomposti.
Es. RCO-CH2-CN, R-CH2-NO2, RCO-CH2-COR’,
RCO-CH2-COOR’, RCOO-CH2-COOR’
Hanno due gruppi elettron-attrattori, sono nucleofili soft

Accettori di Michael: Alcheni attivati con doppio legame

coniugato ad un gruppo elettronattrattore (–R ).

Es. CH2=CH-CHO, CH2=CH-NO2, CH2=CH-COCH3, CH2=CH-CN

CH2=CH-CO2CH3, CH2=CH-CONH2
 RICORDA
nucleofili hard (basi molto forti) danno addizione diretta al
C=O (1,2-addizione) a meno che il gruppo C=O non sia
stericamente ingombrato.
composti Organolitio RLi
Nucleofili hard
reagenti di Grignard RMgX
Addizione 1,2
Litio Alluminio idruri LiAlH4

nucleofili soft (basi meno forti) danno addizione coniugata

(1,4-addizione), specialmente se il gruppo C=O è ingombrato.
Ammine
Alcoli, Enolati
Composti Organorame e cadmio Nucleofili soft
(RMgX + CuCl o CdCl2) 1,4-Addizione
Litio dialchilcuprati
ione Cianuro
 Altri accettori di Michael
Esteri, ammidi o nitrili insaturi sono buoni accettori di Michael perché sono
poco elettrofili (le ammidi non devono avere protoni NH acidi, terziarie).
Forniscono prodotti di addizione coniugata anche con enolati di litio

Il carbonio sp del nitrile

non da addizioni 1,2
 Malonati come donatori di Michael

EtOOC COOEt
EtO-
OEt
EtOOC O EtOOC
O
EtO

• formano anioni enolato stabili che danno addizione coniugata pulita

• se necessario, uno dei gruppi esterei può essere rimosso mediante idrolisi e
decarbossilazione
• l'acido o estere rimanente è ideale per la conversione in altri gruppi funzionali.
 Malonati come donatori di Michael

Meccanismo nel dettaglio:

 Enoli come donatori di Michael

1,3-Dichetoni sono enolizzati in misura significativa e in condizioni acide l‘addizione

coniugata procede in modo molto efficiente anche senza base.

Funziona anche con aldeidi,

perché l’aldolica è reversibile
 Na or K enolati
Gli enolati di litio semplici non sono nucleofili ideali per il controllo termodinamico
dell’addizione coniugata perché il litio si lega fortemente all'ossigeno e tende quindi
a stabilizzare il prodotto aldolico. Meglio con enolati di Na o K, che non sono del
tutto dissociati. Il tBuOK è la base ideale in quanto è ingombrata e non attacca
l'estere ma è abbastanza basica da deprotonare il chetone.

enolato più stabile

Se c’è anche un gruppo uscente si può avere una successiva alchilazione

Enammine come donatori di Michael

Le enammine sono nucleofili soft (più forti di un enolo) e quindi perfette per
l’addizione coniugata. La reazione viene anche senza l’aggiunta di altro.

Dopo l'addizione coniugata lo ione enolato-imminio risultante subisce un rapido

trasferimento protonico per produrre il tautomero carbonil-enamina più stabile.
Questo è mostrato come un processo intramolecolare, ma potrebbe essere
facilmente disegnato con una base esterna e una fonte di protoni.
Silil enol eteri come donatori di Michael

L’idrolisi finale del silil enol etere porta ad un composto 1,5 dicarbonilico
Viene bene anche con accettori ingombrati.

Enolato di titanio

È difficile determinare in quale fase il gruppo trimetilsilile viene trasferito per via
intramolecolare al prodotto. In molti casi l'anione liberato dall'acido di Lewis (Cl−,
RO−, Br−) è un buon nucleofilo per il silicio, quindi è ragionevole supporre che ci sia
un trimetilsilile libero (Me3SiX) che cattura l'enolato di titanio
Nitrocomposti come donatori di Michael

L’enolato formatosi è più basico del nitrometano → lo deprotona e la reazione va avanti

Bastano basi molto blande per deprotonare un nitrocomposto

(ammine, idrossidi di ammonio, anche allumina basica)
Nitrocomposti come donatori di Michael

Funzionano molto bene anche con substrati ingombrati

L'efficacia dei nitrocomposti nelle addizioni coniugate li rende ideali per l'uso in
combinazione con altre reazioni nel creare diversi legami in una singola reazione
(one pot).

La base utilizzata per entrambi i passaggi è Cs2CO3. Il Cs+, catione di grosse dimensioni,
ionizza completamente così che lo ione carbonato esercita la sua completa basicità. La
deprotonazione del prodotto di addizione coniugata (in a al gruppo nitro) produce un
secondo anione, che da luogo ad una SN2 con lo iodoalcano per formare un ciclo a sei.
Quale delle due vie è preferibile?

EtMgBr
Proponi il meccanismo:

prodotto
Spiega la regioselettività mostrata in questa sintesi del
farmaco tanomastat
 Indica le ragioni per i diversi risultati di ciascuna reazione.
Rispondi su base meccanicistica

1)

2)

3)
Suggerisci il meccanismo

H3O+
1) Quale delle due vie è preferibile?

2) Spiegare sequenza
e meccanismo
Effettua la seguente trasformazione
Reazioni di condensazione

Condensazione aldolica incrociata

Reazioni di Cannizzaro e di Mannich
Reazioni di Knoevenagel e di Reformatski
Anellazione di Robinson
Condensazioni di Claisen e di Dieckman
Ricorda: condensazione aldolica

E1cB
Ricorda: condensazione aldolica
Ricorda: condensazione aldolica

Catalisi acida vs catalisi basica

Ricorda: condensazione incrociata
 Formaldeide / paraformaldeide
La formaldeide non si trova come puro monomero perchè forma trimeri e tetrameri. La
soluzione acquosa “formalina”, usata per preservare campioni biologici è formaldeide al
37% e consiste nella forma idrata CH2(OH)2. La “paraformaldeide” è un polimero della
formaldeide con un grado tipico di polimerizzazione di 8-100 unità. Se scaldato in
solvente acquoso o organico depolimerizza e rende disponibile la formaldeide.
 Reazione di Cannizzaro
…continua…
Reazione di disproporzionamento

In particolare:
 Reazione di Mannich

Condensazione di un composto carbonilico

enolizzabile con uno ione immonio formato
dall’addizione di un’ammina a formaldeide.
La reazione produce una a-alchilazione

Sale di Eschenmoser
 Reazione di Mannich
Lo ione immonio può reagire anche con gruppi fenilici attivati (es. Fenoli,
reazione di Betti), nitrocomposti e eterocicli elettron ricchi come furano,
pirrolo e tiofene.

La sostituzione avviene meglio in 2 o 5

 Reazione di Mannich
Si può sfruttare per ottenere composti esometilenici, molto
reattivi e da preparare e usare in situ, per poi ottenere il
prodotto di eliminazione
Esempi di reazioni di Cannizzaro e Mannich

Meccanismo:

Esempi di reazione di Mannich

Reazione di Cannizzaro incrociata

Composti carbonilici elettrofili, ma non enolizzabili

Casi speciali, vedi reazione di Mannich

Più elettrofilo
Preparato per alogenazione di
enoli in ambiente basico

tBu e altri gruppi terz-alchili

Il nucleofilo può attaccare l’alchene

Molti altri anelli aromatici,

e.g. eterocicli

Formiati e carbonati

meno elettrofilo
DMF, ammidi non reattive
Equivalenti enolici per aldoliche incrociate

Gli equivalenti enolici sono intermedi che hanno ancora la reattività degli
enoli o degli enolati, ma sono abbastanza stabili da essere preparati in una
buona resa dal composto carbonilico senza alcuna reazione aldolica.
Alcuni esempi con litio enolati

E’ importante formare prima il litio enolato

 Alcuni esempi con silil enol eteri

Ricorda il trasferimento del trimetilsilile come nella reazione di addizione 1,4

Enone coniugato che le formiche usano per

lasciare una scia verso una fonte di cibo
 Enolati di aldeidi – silil enol eteri
Le aldeidi si enolizzano molto rapidamente, ma anche autocondensano molto
bene → si possono usare i silil enol eteri

La formazione preliminare del silil enol etere di una delle due aldeidi, in
assenza dell'altra, funziona bene in quanto Me3SiCl cattura l'enolato più
velocemente rispetto all'autocondensazione
 Enolati di aldeidi – aza-enolati

Con un’ammina primaria si forma più velocemente l’immina e poi l’aza-enolato dell’aldeide

Le immine sono sensibili

all'idrolisi e non devono
essere conservate ma
utilizzate immediatamente
 Enolati di chetoni in reazioni aldoliche

I litio enolati cinetici sono stabili in THF a -78 ° C per un breve periodo, ma
possono essere conservati a temperatura ambiente sotto forma di silil enol eteri
Condensazione con 1,3-dicarbonili
Reazione di Knoevenagel

R2NH
AcOH
 Enolati di esteri

Gli enolati di esteri non possono essere usati come tali

nelle reazioni aldoliche incrociate con aldeidi poiché
l'aldeide è sia più enolizzabile che più elettrofila
dell'estere (darebbe autocondensazione). E’
necessario usare degli equivalenti enolici.
Enolati di esteri: reazione di Reformatski

Gli enolati di zinco, fatti a partire da bromoesteri, sono una buona alternativa
ai litio enolati degli esteri. Non c’è rischio di autocondensazione con enolati di
zinco perchè non reagiscono con gli esteri.

Non si possono invece fare Zn enolati

di aldeidi o chetoni perchè darebbero
autocondensazione.
Meccanismo della reazione di Reformatski
Addizione ossidativa di Zn sul legame C-Br
 Sintesi del gingerolo

zenzero
 Reazioni aldoliche intramolecolari
Ricorda: le reazioni intramolecolari che danno anelli a cinque o sei membri
sono preferite a quelle che danno anelli sia a tre o quattro membri
tensionati che anelli più grandi (da otto a tredici membri).

Questo dichetone ha
4 CH2 equivalenti
enolizzabili
 Reazioni aldoliche intramolecolari

Anche questo
dichetone ha 4
posizioni enolizzabili

RETROSYNTHESIS:

In realtà c'è poca differenza tra i quattro enolati e quasi nessuna differenza tra i tre
enolati dei gruppi CH2 → questa è l'unica reazione aldolica che porta a un enone
coniugato stabile in un anello a sei membri stabile. Questo deve essere il
meccanismo; gli altri sono troppo lenti per competere.
 ANELLAZIONE DI ROBINSON
FORMAZIONE ANELLI PER COMBINAZIONE DI ADDIZIONE
CONIUGATA CON UNA CONDENSAZIONE ALDOLICA

METIL VINIL
CHETONE Basta una base debole come un’ammina per deprotonare
(accettore l’1,3-dichetone
di Michael)

Qualsiasi combinazione di un composto facilmente enolizzabile e un enone può

dare un prodotto di annellazione di Robinson. Un semplice esempio combina un
enone non enolizzabile con etilacetoacetato per dare un cicloesenone. Questi
composti sono robusti, è possibile utilizzare una base più forte.
ANELLAZIONE DI ROBINSON
MECCANISMO:
 Reazione di Henry

Quando sono presenti sia chetone che

nitroalcano, la base preferisce deprotonare
il nitrometano (pKa = 10). Un'ammina
secondaria o terziaria è sufficiente.

La fase di eliminazione si verifica facilmente anche con nitrocomposti ed è difficile

da prevenire nelle reazioni con aldeidi aromatiche.
 Reazione di Darsen
Reazione tra un composto carbonilico e un α-alogeno estere
in presenza di una base per ottenere un α,β-epossiestere

Ricorda:
 Esercizio: identifica i prodotti e gli intermedi

A B

C D
• Suggerisci un meccanismo per questa reazione
 Descrivere il meccanismo della seguente reazione

1) Addizione di Michael fra 2) Formazione enolato e aldolica intramolecolare

l’enolato del chetoestere e l’enale

(Anellazione di
Robinson)
3) Disidratazione
Proporre una via sintetica per il 4-ciclopentil-3-
buten-2-one da acetone e ciclopentancarbaldeide

Proporre una via sintetica per 3-ciclopentil-

2-propenoato di etile partendo da acido
3-ciclopentilpropanoico

COOH COOH COOEt

Br2 EtOH K2CO3 ANIDRO
Br Br
AcOH acid DMF, 100 °C

COOEt
Quale è il prodotto maggioritario atteso per la seguente reazione (n.b. il boro-
enol etere agisce in modo simile ai silil enol eteri):

Dibutilboro trifluorometansolfonato

Bu Bu

Bu

Bu

Da notare che per l’idrolisi del

dibutilboronato servono condizioni
ossidanti-basiche, non basta H3O+
Quale è il prodotto maggioritario atteso per la seguente reazione:
 CONDENSAZIONE DI CLAISEN
Solo per gli esteri con due H in posizione a
Gli idrogeni alla posizione α degli esteri sono meno acidi (pKa 25) rispetto a
quelli di chetoni o aldeidi (pKa 15-20) tuttavia possono essere rimossi dalle basi
per formare ioni enolato.
 CONDENSAZIONE DI CLAISEN

La base utilizzata, lo ione EtO−, è troppo debole per rimuovere completamente il

protone dall'etilacetato (pKa 25 contro 16 dell’EtOH), ma è abbastanza forte da
rimuovere un protone dall'acetoacetato prodotto (pKa circa 10). Nelle condizioni
della reazione, viene prodotta una piccola quantità dell'enolato di acetato di etile -
quanto basta per far andare la reazione - ma il prodotto viene completamente
convertito nel suo enolato. Il prodotto neutro, l'acetoacetato di etile stesso, si forma
solo dopo lavorazione acida:

Il prodotto finale è formato dall'acilazione al carbonio

dell'enolato di un estere (SNAc e non addizione al C=O)
 CONDENSAZIONE DI CLAISEN

Il prodotto si forma solo perché spinto dalla deprotonazione del b-chetoestere.

Infatti…:
Acilazione al carbonio

Un possibile problema è la formazione di un enol estere:

Acilazione all’ossigeno

Se vogliamo l’acilazione al carbonio dobbiamo usare:

• equivalenti enolici meno reattivi, quali enammine o silil
enol eteri, con agenti acilanti reattivi come cloruri acilici
• enoli reattivi, come gli stessi anioni enolato, con agenti
acilanti meno reattivi come gli esteri.
Esteri reattivi non enolizzabili

▪ Gli ossalati sono molto reattivi perché ogni gruppo

carbonilico rende l'altro più elettrofilo. Il LUMO
molecolare è la somma dei due orbitali π* ed è più
basso di energia di entrambi.
▪ L'atomo di idrogeno dei formiati li rende molto
elettrofili in quanto privi di iperconiugazione (e di
impedimento sterico).
▪ I carbonati sono molto utili in quanto introducono
un gruppo CO2R in un enolato.
▪ Gli esteri aromatici sono meno reattivi degli esteri
normali per la coniugazione con l’anello.
 Esteri reattivi non enolizzabili –
effetti induttivi e di coniugazione

Gli esteri sono (leggermente) meno elettrofili dei chetoni perché la donazione di
una coppia di elettroni dall’O (disattivante) è più importante dell'effetto
induttivo dell'ossigeno elettronegativo.
Negli esteri carbonato ci sono due atomi di ossigeno legati allo stesso gruppo
carbonilico. Entrambi possono esercitare il loro pieno effetto induttivo, ma le
coppie solitarie devono condividere lo stesso orbitale π*. L'equilibrio è cambiato -
gli effetti induttivi vincono – e i carbonati sono più elettrofili degli esteri ordinari.
 Condensazione di Claisen incrociata
Estere-estere

Anche nel caso della Claisen

si potrebbe ottenere una
miscela di prodotti perché
ogni estere ha a-H

Si può però usare LDA per deprotonare al

100% uno dei due esteri
 Condensazione di Claisen incrociata
Estere-estere

Non avviene auto-condensazione perché l’ossalato è molto più elettrofilo.

Di nuovo la deprotonazione irreversibile sposta la reazione verso il prodotto
 Condensazione di Claisen incrociata
Estere-chetone
L’elettrofilo deve essere sempre un’estere ma l’enolato può variare

I chetoni asimmetrici spesso danno un singolo prodotto, anche senza l'uso di un

equivalente enolico, poiché la reazione di solito si verifica sul lato meno sostituito.
Questa è un'altra conseguenza dell'enolizzazione finale irreversibile.
Condensazione di Claisen incrociata
Estere-chetone

Si forma il prodotto meno sostituito

perché meno ingombrato
 Condensazione di Claisen incrociata
Estere-chetone
Anche i formiati funzionano bene. L’aldeide prodotto enolizza e
non rischia attacco nucleofilo

…mentre il passaggio di deprotonazione è irreversibile

(driving force che sposta l’equilibrio verso il prodotto)

La formazione di questo aldolo potrebbe

competere, ma è un equilibrio…
 Riassunto: formazione di b-chetoesteri
Via condensazione di Claisen:

Via acilazione di chetoni con dietilcarbonato:

Per ottenere un prodotto alchilato sul C alfa conviene alchilare l’acetoacetato

piuttosto che cercare di prepararlo tramite reazione di condensazione. Queste
reazioni hanno difficoltà a funzionare…
 Riassunto: formazione di b-chetoesteri

Esteri + esteri (non enolizzabili)

Chetoni + esteri (non enolizzabili)

In entrambi i casi il prodotto è in

equilibrio con l’enolo stabilizzato dalla
formazione di un legame ad H
Controllo Acilazione con equivalenti enolici

In entrambi I casi gli elettroni si spostano dall’orbitale

π*del C=O che diventa un legame singolo C–O con la
carica negativa sull’ossigeno. L’ordine di reattività per
l’enolizzazione di derivati di acidi carbossilici è la
stessa di quella vista per le SNAc.
 Acilazione diretta di esteri
Cloruri acilici o anidridi si possono usare per acilare enol esteri.
Ci vuole la presenza di ioni litio o magnesio per bloccare la O-acilazione.

Da notare che l’acilazione è preferita all’alchilazione (il C=O è più elettrofilo).

 Acilazione con enammine
Ricorda che la C-alchilazione si può fare con alchilanti forti come allil-alogenuri o a-
alocarbonili. Con alchilalogenuri c’è la competizione della N-alchilazione.

Nel caso della C-acilazione c’è il vantaggio che il prodotto di N-acilazione è instabile.
Acilazione di chetoni con enammine o aza-enolati

In questo caso si fa l’aza-enolato dal dimetilidrazone. L’idrazone poi idrolizza a

chetone passando da una acil-enammina.
 Acilazione di chetoni con anidridi

L’acido di Lewis BF3 catalizza la formazione del boro-enolato che poi attacca
l’anidride. E’ necessario infine un riflusso in acetato di sodio acquoso per
decomporre il boro-enolato del prodotto.
 Condensazione di Claisen intramolecolare
Reazione di Dieckmann

Anche qua l’enolo si forma per permettere la formazione di cicli a 5 o a 6.

 Condensazione di Dieckmann
UNA CONDENSAZIONE DI CLAISEN INTRAMOLECOLARE
Prodotto
a) , H+

b) MeI, poi HCl acquoso

c) LDA, poi dietilcarbonato,

d) NaH, allilbromuro
e) Idrolisi acida con decarbossilazione termica del b-chetoacido
a) b)

c) d)
a) Prima LDA o Mg(OEt)2 (perché così si evita la O-acilazione), poi cloruro acilico

b) HCl, riscaldamento
A B C D
 Indica i reagenti a-h mancanti nel seguente schema

1.a: riduzione (NaBH4, poi H3O+); 2.b: eliminazione E1, H2SO4, 50°C
1.c: scissione ossidativa (KMnO4 OH- a caldo); 2.d: Esterificazione di Fisher, EtOH, H2SO4 cat.
1.e: Condensazione di Dieckman (EtONa); 2.f: H3O+
1.g: alchilazione in alfa di un b-chetoestere (K2CO3, CH3I); 2.h: decarbossilazione (HCl dil, 100°C)
Proponi la sintesi usando l’acilazione di un enolato:

Entrambe le vie possono andare bene, anche se la B è meglio perché non c’è rischio
di autocondensazione dell’estere (bisogna però passare da un equivalente enolico)
Proponi una sintesi:

1)
2) H3O+
Fosforo, zolfo e silicio
derivati per la sintesi
selettiva di alcheni
(olefinazione)
 Legami Carbonio-Si/P/S
Si riscontrano analogie e differenze tra composti organici contenenti elementi del
secondo periodo (C,N,O) e quelli del terzo periodo (Si,P,S).

Le somiglianze sono dovute al fatto che gli elementi dello stesso gruppo (C/Si, N/P,
O/S) hanno lo stesso numero di elettroni nel guscio esterno.
Le differenze sono dovute al fatto che gli elementi del terzo periodo hanno un guscio
di elettroni in più, sono pertanto più grandi, gli elettroni esterni sono più lontani dal
nucleo e risentono di una minore forza attrattiva. Inoltre possiedono anche orbitali d.

Le differenze nelle proprietà atomiche causano differenze nelle proprietà chimiche:

1. Gli elementi del terzo periodo sono meno

elettronegativi, sono nucleofili più forti, ma basi
più deboli (maggiori dimensioni, maggiore
Si
polarizzabilità) - sono SOFT
2. i doppi legami p sono instabili
3. gli elementi del terzo periodo possono formare più
di quattro legami covalenti, possono accettare
elettroni nei loro orbitali d vuoti - retrodonazione
 Silicio vs carbonio
I legami con gli elementi elettronegativi sono generalmente più forti con il Si
che con il C; in particolare, il legame Si-F è uno dei più forti legami singoli
conosciuti, mentre i legami agli elementi elettropositivi sono più deboli

La lunghezza del legame C – Si (1.89 Å) è significativamente più lunga di un

tipico legame C – C (1.54 Å). Il silicio ha un'elettronegatività inferiore (1.8)
rispetto al carbonio (2.5) e quindi i legami C – Si sono polarizzati verso il
carbonio. Ciò rende il silicio suscettibile agli attacchi dei nucleofili.
 Silicio vs carbonio

- Sul silicio avvengono solo reazioni SN2 perché molto favorite!

- Gli alogenuri alchilici sono elettrofili soft ma gli alogenuri sililici sono
elettrofili hard. Lo ione fluoruro reagisce velocemente con alogenuri di silile
e molto male con alogenuri alchilici. I migliori nucleofili per il carbonio saturo
sono neutri o basati su elementi in basso nella tavola periodica (S, Se, I) o
entrambi. I migliori nucleofili per il silicio sono carichi e basati su atomi
altamente elettronegativi (principalmente F, Cl e O).
- Un esempio è la reazione degli enolati al carbonio con alogenuri alchilici ma
all'ossigeno con cloruri di silile:
Composti organofosforici

Di solito specie a coordinazione tre

vengono considerate derivati di
fosforo(III) e specie a coordinazione
quattro vengono considerate derivati di
fosforo(V)
 Georg Wittig:
Reazione di Wittig premio Nobel per la
Chimica nel 1979

In questa reazione si trasformerà

un legame C=O in un legame C=C
utilizzando un’ilide di fosfonio

E’ una reazione di eliminazione sin (dopo formazione di un

intermedio ciclico) in cui la «driving force» (irreversibilità) è la
formazione del legame P=O del fosfinossido, uno dei doppi
legami più forti in chimica (575 kJ mol-1).
 Ilide di fosfonio
Le ilidi di fosfonio stabilizzano particolarmente bene il carbanione e
possono essere quindi usate in condizioni controllate. Inoltre,
scegliendo ilidi opportune si possono ottenere prodotti stereospecifici.

LDA

Reazione di SN2

Il fosforo nel sale di trifenil alchilfosfonio presenta una carica positiva. Questo intermedio è
relativamente stabile (sebbene reattivo), considerato che la carica può essere delocalizzata sui
gruppi aromatici. La carica stessa induce il fosforo ad attrarre con forza maggiore gli elettroni di
legame rendendo acidi gli idrogeni in α. Trattando infatti con una base molto forte, come LDA,
sono quelli che vengono "strappati" più facilmente. Abbiamo un carbanione adiacente ad un
eteroatomo con carica positiva. I composti che presentano questo tipo di legame vengono
chiamati «ilidi» e possono essere scritti con una formula di risonanza (fosforano):
 Ilide di fosfonio
I sali di alchil trifenilfosfonio possono essere deprotonati con basi forti
come NaH e KH, n-BuLi (pKa BuH = 42), MeHMDS (Me = Li, Na, K), LDA
(pKa iPr2NH = 38) e NaNH2 (pKa NH3 = 36), sebbene in alcuni casi si
possa usare anche alcossidi (pKa ROH = 16-18).

La presenza di ulteriori gruppi stabilizzanti di anioni (ad esempio CO,

SO2R, CO2R, CN) può consentire di utilizzare basi molto più blande
come NaHCO3.
 RICORDA (!!):
Sintesi del 2-metil-1-pentene
via reazione di Wittig

Ci sono 2 possibilità per sintetizzare il 2-metil-1-pentene. Quale è meglio

utilizzare? Meglio la seconda opzione, perché meno è sostituito il carbonio
che lega l’alogeno e meglio è, visto che uno dei passaggi del meccanismo di
reazione prevede una reazione SN2 con PPh3.
 Meccanismo della reazione

ossafosfoetano

L’attacco nucleofilo del carbanione al carbonile porta

all’intermedio tetraedrico, con una carica negativa sull'ossigeno
e una positiva sul fosforo. Questo intermedio con carica
separata sugli eteroatomi (P ed O) viene chiamato intermedio
betainico. Quindi l’ossigeno attacca il P formando un ciclo a
quattro termini con un legame P-O. Secondo un meccanismo
concertato il legame C-P si rompe, con gli elettroni di legame
che vanno a formare il legame C=C, mentre l’O richiama
elettroni dal legame in cui era impegnato e si lega col fosforo.
 Stereoselettività
…dipende dall’ilide, con ilidi stabilizzate si formano
alcheni E, con ilidi non stabilizzate alcheni Z
 Stereoselettività: alcheni Z

L’eliminazione è semplice da spiegare: è stereospecifica, con l'ossigeno e

il fosforo che si allontanano in uno stato di transizione sin-periplanare.
Per spiegare il primo step ci si può basare sulle regole di simmetria
orbitale (non approfondiamo qua): la reazione fra ilide ed aldeide avverrà con
i reattivi che si avvicinano l'un l'altro ad angolo retto.

Ilide e carbonile si approcciano I sostituenti di grandi Rendendo l’anello planare i

perpendicolarmente dimensioni stanno lontani due sostituenti stanno in sin
 Stereoselettività: alcheni E

L’eliminazione è di nuovo stereospecifica con uno stato di transizione

anti-periplanare. Il primo step è controllato cineticamente e guidato
dalla repulsione tra il legame C=O polarizzato dell'aldeide e il gruppo
elettronegativo stabilizzante (mostrato qui come estere CO2R)

Ilide e carbonile si approcciano I gruppi elettronegativi si Rendendo l’anello planare i

perpendicolarmente respingono fra loro due sostituenti stanno in anti
 Stereoselettività: E/Z

Questa sintesi offre una bella illustrazione della selettività contrastante delle
due classi di reattivi di Wittig. La falena femmina del baco da seta attira i
compagni producendo un feromone noto come bombicolo. Il bombicolo è
un E, Z-diene, e in questa sintesi, per controllare la stereochimica del
prodotto, si effettuano due successive reazioni di Wittig usando prima
un’ilide stabilizzata e in un secondo stadio un’ilide non stabilizzata.
Come possiamo preparare gli isomeri E e Z di
questo alchene?

Alchene E: reazione di Wittig con ilide stabilizzata

 Come possiamo preparare gli isomeri E e Z di
questo alchene?

Alchene Z: idrogenazione di un alchino con catalizzatore di Lindlar

 Esercizio: identifica il prodotto E e i composti intermedi

A
B C D E
 Ilidi stabilizzate
Alcune ilidi stabilizzate sono davvero stabili: vuol dire anche che non sono
molto reattive e spesso è meglio non usare il sale di fosfonio ma un fosfonato.

Gli esteri fosfonici possono essere deprotonati con NaH o anioni alcossido
per dare anioni enolato che reagiscono bene con aldeidi o chetoni per fornire
alcheni E. Le reazioni di formazione di alcheni con fosfonati sono chiamate
Reazioni di Horner – Wadsworth – Emmons
Spiega il meccanismo di questa reazione (come si può fare
anche via classica condensazione aldolica?)
 Ilidi stabilizzate come equivalenti enolici
Ilidi derivate da composti α-alogenocarbonilici si comportano come equivalenti enolici
nella produzione di composti carbonilici insaturi. Lo ione enolato potrebbe anche
essere rappresentato come ilide o fosforano (C=P). Basta una base non troppo forte.
 Ilidi stabilizzate come equivalenti enolici
Ilidi derivate da composti α-alogenocarbonilici sono equivalenti enolici molto
stabili e disponibili in commercio. Anche l’ilide enolato dell’acetaldeide è stabile e
disponibile e reagisce bene con altre aldeidi anche se enolizzabili. Dato che sono
molto stabili, però, reagiscono male con i chetoni, meglio quindi usare gli enolati
di esteri fosforici che sono più nucleofili perché carichi negativamente.
Come si può sintetizzare questo composto via reazione Wittig
e condensazione aldolica?

Dietilmalonato

oppure: una seconda

Wittig va bene lo stesso
 Ilidi di solfonio
Anche in un sale di solfonio i protoni accanto
all'atomo di zolfo sono significativamente più
acidi di quelli in un solfuro → può essere
deprotonato per dare ilidi di solfonio

In Ph2SO la forza del legame S=O è 367 kJ mol-1 (molto meno del legame P=O). Il
primo passo è lo stesso in entrambe le reazioni: il carbanione dell’ilide attacca il
carbonile in una reazione di addizione nucleofila. L'intermedio nella reazione di Wittig
ciclizza per dare un anello a quattro membri; con le ilidi di zolfo, l'intermedio si
decompone per sostituzione nucleofila intramolecolare di Me2S con l'ossianione.
 Ilidi di solfonio E’ una via più diretta per
ottenere un epossido

Esempio:

L'enone ha due siti elettrofili: l'attacco diretto 1,2 sul chetone è la reazione più rapida.
Questo passaggio è irreversibile e il successivo spostamento del gruppo solfuro da parte
dell'alcossido produce un epossido. Se un altro prodotto ciclico fosse stato più stabile è
irrilevante per il risultato: l'epossido si forma più velocemente (prodotto cinetico).
 Ilidi di solfonio
Con un’ilide stabilizzata il prodotto di reazione con un chetone a,b-
insaturo può cambiare. Senza il doppio legame coniugato anche l’ilide
stabilizzata formerebbe l’epossido

L’ilide stabilizzato dall'estere, ad esempio, reagisce con il dichetone noto

come “benzil” (attenzione non come benzile!) per dare un epossido ma con
metilvinil chetone (chetone a,b insaturo) per dare un ciclopropano.
 Ilidi di solfonio stabilizzate

Con un’ilide stabilizzata, l'aggiunta diretta al gruppo carbonilico è, probabilmente,

ancora la reazione più rapida. Ma in questo caso, i materiali di partenza sono
sufficientemente stabili e la reazione è reversibile → l’ilide di solfonio viene espulso
prima che l'epossido abbia la possibilità di formarsi. Nel frattempo, avviene
l’addizione 1,4 che, sebbene più lenta, è energeticamente più favorevole perché il
nuovo legame C–C si ottiene a scapito di un legame π C=C (relativamente) debole
piuttosto che di un legame π C=O (relativamente) forte, ed è quindi irreversibile.
Alla fine, tutta l’ilide finisce per aggiungersi in un modo 1,4, generando un enolato
che poi ciclizza per dare al ciclopropano, che è il prodotto termodinamico.
 Ilidi di solfossonio

Due rappresentazioni equivalenti Ilide di solfossonio

del dimetilsolfossido

Le ilidi sul solfossonio sono un'altra classe di ilidi stabilizzate allo zolfo che
stabilizza l’anione. Queste sono ottenute con dimetilsolfossido via SN2 con
un alogenuro di alchile (è lo zolfo il nucleofilo!). Reagiscono con composti
carbonilici insaturi formando ciclopropani e non epossidi come nel caso di
ilidi di solfonio non stabilizzate.
 Olefinazione di Peterson
α-silil-carbanioni
D. J. Peterson "Carbonyl olefination reaction using silyl-substituted organometallic
compounds". J. Org. Chem. 1968, 33, 780–784

Essendo il Si meno elettronegativo del C il legame Si-C è

polarizzato verso il C. Il gruppo Si è in grado di
stabilizzare una carica negativa sul C.
Sovrapposizione fra il legame s C-metallo (C-M) e
l’orbitale s* del legame Si-C e/o con un orbitale d del Si.

Modi per preparare un

legame C-M adiacente
ad un SiR3 (α-silil-
carbanioni)
 Olefinazione di Peterson

Reazione di α-silil-carbanioni (1) con chetoni (o aldeidi) per formare un

β-alcossisilano (o idrossi) (2) che elimina per formare alcheni (3).

Nel primo step, il sililcarbanione si addiziona al composto carbonilico;

il successivo work up acquoso porta all’addotto diasteromerico
 Olefinazione di Peterson
Ambiente basico

L’azione di una base sul β-idrossisilano (1) porta ad una sin-eliminazione

concertata (2) o (3) per formare l’alchene.
Il silicato ciclico penta-coordinato intermedio (3) è stato solo ipotizzato,
non c’è tuttora una prova della sua esistenza.
 Olefinazione di Peterson
Ambiente acido

L’azione di un acido sul β-idrossisilano (1) porta alla protonazione

dell’OH e ad un’eliminazione anti concertata per formare l’alchene.

In presenza di sostituenti alchilici, a

seconda delle condizioni abbiamo una
stereoselettività opposta.

Quando l’α-silil-carbanione contiene

sostituenti elettron-attrattori, il β-
idrossisilano intermedio elimina in situ.
In questi casi è stato postulato il
percorso di eliminazione basico.
Olefinazione di Peterson - Stereoselettività

99.5:0.5 Z:E
 Olefinazione di Julia Marc Julia (1922-2010)

Reazione fra un solfone e un'aldeide (o un chetone) che genera un alchene.

La reazione procede attraverso un alcol che funge da intermedio: la successiva
eliminazione è promossa da un agente riducente, di solito amalgama di mercurio
(lega Hg/Na). Questa trasformazione è altamente selettiva per alcheni trans.

Funziona per una varietà di composti purché abbiano un gruppo fenilsolfone

(SO2Ph) adiacente ad un gruppo uscente. I gruppi uscenti comuni sono i
carbossilati come acetato o benzoato. L'anione stabilizzato sul solfone si addiziona
alle aldeidi e poi si esterifica l’alcol introducendo il gruppo acetato o benzoato.
 Olefinazione di Julia- stereoselettività

La deprotonazione può essere fatta con BuLi o EtMgBr e l’acilazione

funziona con anidride acetica o con cloruro di benzoile. Tutti gli esempi
sono altamente stereoselettivi per l'isomero E → l'olefinazione di Julia
è uno dei modi più importanti per creare legami doppi E.
Olefinazione di Julia- stereoselettività
il primo stadio, nelle condizioni basiche della
riduzione, sembra essere l'eliminazione
dell'acetato o del benzoato per dare un vinil
solfone. La stereochimica del vinil solfone non
ha importanza perché viene immediatamente
ridotto da un elettrone dal sodio per dare un
radicale vinilico

Come nella riduzione di Birch degli alchini, il radicale vinilico raccoglie

un secondo elettrone e diventa un anione vinilico, che sceglie di
adottare la configurazione E più stabile prima di essere protonato per
dare prevalentemente alchene E.
 Olefinazione di Julia- Kocienski
La reazione di Julia è molto versatile, ma per ottenere l'alchene sono necessari
tre passaggi: addizione, acilazione e riduzione. Si può fare in un solo passaggio
utilizzando un solfone legato ad un eterociclo elettron-povero, ad esempio un
tetrazolo.

L’alcossido diventa un
buon gruppo uscente.
Eliminazione spinta dalla
formazione di SO2
 Olefinazione di Julia- Kocienski
In questo caso la stereoselettività E/Z dipende dalla stereochimica
dell’attacco al carbonile in quanto nessuno degli intermedi è formato
tramite processo di equilibrio.
 Complementarietà Wittig/Julia
Sintesi degli isomeri E/Z della capsaicina (l’isomero E
è l’alcaloide responsabile della «piccantezza» del peperoncino)

Usando una reazione di Wittig con un’ilide non stabilizzata è

stato possibile ottenere selettivamente l'isomero Z, mentre
tramite olefinazione di Julia si ottiene l'isomero E
RIASSUNTO reazioni di olefinazione
ESERCIZIO
1) 2)

R1, R2
catene
alchiliche
3)

1)

2)

3)
Zolfo : un elemento contraddittorio
I composti organici dello zolfo comprendono tra gli altri, composti naturali,
e composti di sintesi con attività farmaceutica
 Lo zolfo stabilizza i carbanioni

Il trattamento di ciascuno di questi composti con una base forte produce un

anione (o un litio derivato se si utilizza BuLi ) sul carbonio del gruppo metilico.
Perchè lo zolfo stabilizza l’anione?
• Fino a 20 anni fa si pensava che la delocalizzazione negli orbitali 3d vuoti dello
zolfo fornisse la stabilizzazione anionica richiesta, ma la distanza di legame C–S
in -CH2SH è maggiore di quella in CH3SH. Sarebbe vero il contrario se la
delocalizzazione negli orbitali d dello zolfo fosse importante.
• Più probabilmente un ulteriore fattore è la delocalizzazione nell'orbitale σ* del
legame C–S sull'altro lato dell'atomo di zolfo con un legame CH adiacente.
• Nel caso del ditiano, il protone assiale è più acido di quello equatoriale perché
non è coinvolto nella delocalizzazione e l'anione equatoriale è più stabile perché
è delocalizzato nell'orbitale σ* del legame C–S
 Tioacetali
L’importanza dei 1,3-ditiani nella sintesi è legata alla acidità dell’idrogeno
legato al C alfa (pKa = 31) che in presenza di una base forte può essere
rimosso per generare un carbanione - eccellente nucleofilo

NOTA: il carbonio carbonilico è un centro elettrofilo, ma quando

viene convertito in ditiano e trattato con una base diviene una specie
nucleofila. INVERSIONE POLARITA’ (in tedesco umpolung)
 Tioacetali

I tioacetali possono essere sintetizzati in modo simile agli acetali

«normali»; tuttavia, è solitamente necessario un acido di Lewis
come BF3 piuttosto che un acido protico. I più facili da ottenere, i
più stabili verso l'idrolisi e i più reattivi verso l'alchilazione sono
derivati tioacetalici ciclici dell’1,3-propanditiolo, noti come ditiani.
 Umpolung (inversione) della reattività

Atomo di C
elettrofilo Atomo di C nucleofilo
Passando da aldeide a ditiano si inverte la polartità dell’atomo di carbonio: da
elettrofilo a nucleofilo (come nella preparazione dei reattivi di Grignard).

I ditiani sono "equivalenti dell‘anione acilico" Una sequenza in cui un gruppo

carbonilico è stato «1) mascherato come un derivato dello zolfo, 2) alchilato con un
elettrofilo, e poi 3) rivelato di nuovo» è un'acilazione nucleofila. Questi equivalenti
nucleofili dei composti carbonilici sono noti come equivalenti di acil anioni.
Reazione di Corey-Seebach
 Idrolisi di tioacetali
Sono meno sensibili agli acidi acquosi poiché S è meno basico di O.

Reazione poco efficiente

Reazione molto efficiente

Lo zolfo è meno basico dell'ossigeno, quindi la specie protonata ha

una concentrazione più bassa a un dato pH.
Inoltre le coppie solitarie 3p dello zolfo sono meno in grado di
formare un legame π stabile con il carbonio rispetto alle coppie
solitarie 2p dell’ossigeno.
 Idrolisi di tioacetali
Si utilizza un acido di Lewis come HgCl2 o HgO (soft) che è selettivo per
lo zolfo: forma un complesso di coordinazione molto forte con S (soft),
promuovendo la successiva addizione di acqua

Oppure tramite ossidazione a solfossido che è più basico e può essere

protonato all’ossigeno.
 Idrolisi di tioacetali
Ancora, si può anche effettuare una metilazione dello zolfo:

Oppure, il legame C-S in solfuri e tioacetali può essere ridotto tramite

idrogenazione con Ni/Raney che può essere usato come catalizzatore per
l'idrogenazione con H2 o come reagente poiché spesso contiene idrogeno
adsorbito sufficiente (dalla reazione dell'alluminio con alcali). La formazione
del tioacetale seguita dalla riduzione con Ni/Raney è un modo utile per
sostituire un gruppo C=O con CH2 (desolfurizzazione)
 Ditiani come acil anioni equivalenti
Il trattamento di ditiani con n-BuLi a -30 °C è sufficiente per la preparazione
di litio-derivati.
I ditiani litiati possono reagire con aldeidi o chetoni, epossidi, derivati degli
acidi e ioni immonio, ma anche con alchil alogenuri senza avere il rischio di
reazioni di eliminazione competitive.
Ditiani come acil anioni equivalenti
Alchilazione di 1,3-ditiani
 Anioni solfinato e anioni da solfoni

A stati di ossidazione più elevati i composti dello zolfo diventano elettrofili

hard dato che la carica positiva sullo zolfo aumenta. Il p-toluensolfonil
cloruro (TsCl) reagisce bene con gli alcoli per dare tosilati.
Nella reazione di TsCl con zinco metallico, lo Zn fornisce due elettroni e
trasforma il composto in un anione che può agire da nucleofilo in una
reazione di SN2 per ottenere un solfone (reattivo reazione di Julia).
 Anioni solfinato e anioni da solfoni
L’anione del solfone allilico può anche dare addizione coniugata con un
estere insaturo per dare poi un ciclopropano. Basta una base «debole»
tipo MeO−, poiché l'anione è stabilizzato sia dal solfone che dall’alchene.

L’enolato intermedio forma il ciclopropano tramite attacco nucleofilo sul

carbonio allilico. Il gruppo uscente è l’anione solfinato e la stereochimica
viene dall’arrangiamento più favorevole nello stato di transizione per la
chiusura d’anello.
 Addizione nucleofila di bisolfito
HSO3- è un ossoanione di zolfo(+4) con una
coppia di elettroni solitaria nell’HOMO dello
S (anche se la carica è formalmente sull’O).
Si addiziona ad aldeidi e ad alcuni chetoni
(quelli stericamente non impediti come, ad
esempio, i metil chetoni e i chetoni ciclici.)

La reazione avviene ad opera del doppietto elettronico spaiato dello

zolfo sul carbonile. Si ottengono prodotti di reazione noti come
addotti bisolfitici.
 Addizione nucleofila di bisolfito

Questi prodotti sono utili perché sono di solito cristallini:

• Posso servire per purificate le aldeidi liquide per ricristallizzazione. La reazione

di formazione è reversibile, per trattamento con acidi o basi acquose,
ridanno facilmente il composto carbonilico di partenza.

• Nella fermentazione alcolica l’aggiunta di bisolfito blocca

l’acetaldeide, impedendo la successiva riduzione ad etanolo da parte
del NADH
 Addizione nucleofila di bisolfito
I composti con il bisolfito sono utili anche perchè sono solubili in
acqua: per esempio il dapsone è un farmaco antilebbra efficace in
associazione con altre due medicine, assumibile per bocca in
soluzione acquosa.

Il dapsone è reso solubile utilizzando il composto bisolfitico della

formaldeide che reagisce dando il prodotto di sostituzione dell’OH
con il gruppo amminico
Proponi una sintesi per la molecola indicata
partendo da due differenti composti carbonilici
Proponi una meccanismo:
Continua…
 Reazione di Diels Alder
Otto Diels (1876–1954) e il suo studente Kurt Alder (1902–58) lavorarono all’università di
Kiel e scoprirono la reazione nel 1928. Vinsero il premio Nobel per la Chimica nel 1950.

Reazioni periciclica: avviene in un unico passaggio con stato di

transizione ciclico. E’ una reazione di cicloaddizione, meccanismo
non ionico. Può essere attivata per via termica o fotochimica
 Reazione di Diels Alder

• L’enorme valore della reazione di Diels-Alder è

dovuto alla sua elevata regio- e stereoselettività.

• Oltre a formare due nuovi legami C-C, la reazione

genera fino a quattro nuovi stereocentri.

• Il fatto che la reazione proceda attraverso uno

stato di transizione ciclico molto ordinato esercita
un preciso controllo sulla configurazione dei nuovi
centri stereogenici.
 Reazione di Diels Alder

Uno dei motivi per cui questa reazione viene così bene è perché ha
uno stato di transizione con 6 elettroni p delocalizzati – ha carattere
aromatico
Reazione di Diels Alder

L'interazione HOMO-
LUMO è favorevole perchè
due elettroni vanno nell'orbitale
di legame che si forma.
Reazione di Diels Alder
Alcuni esempi- dieni e dienofili
 Reazione di Diels Alder - dieni
s-cis e s-trans: conformazioni rispetto al legame 

Il butadiene preferisce la
conformazione s-trans per ragioni
steriche. La barriera alla rotazione
attorno al legame σ è piccola (circa 30
kJ mol-1 a temperatura ambiente) e la
rotazione alla conformazione s-cis
meno favorevole ma reattiva è rapida.
 Reazione di Diels Alder - dienofili
Hanno un gruppo elettron-attrattore (EWG) coniugato all'alchene. Questa è una
caratteristica comune, sebbene non esclusiva, dei dienofili Diels – Alder. Ci deve
essere qualche coniugazione extra, almeno un gruppo fenile o un atomo di cloro
altrimenti la cicloaddizione non si verifica.
Gruppi EW: tipo composti
carbonilici, nitro, solfoni, nitrili,
arilalcheni, vinileteri e esteri,
aloalcheni o dieni

Good reaction
 Reazione di cicloaddizione
Orbitali di frontiera

Il dienofilo elettronpovero ha il LUMO a più bassa energia mentre il

diene elettronricco ha l’HOMO a più alta energia, quindi c’è una
maggiore sovrapposizione nello stato di transizione.
Reazione di cicloaddizione
Orbitali di frontiera

Le cicloaddizioni 2+2 e 4+4 non avvengono per via termica

ma solo fotochimica. Non c’è sovrapposizione fra gli orbitali!
 Reazione di Diels Alder
O tira O
H3C H3C
CH3 CH3
spinge

H3C D H3C

Diene Dienofilo cicloesene

Funziona meglio se il diene ha L’ HOMO del diene dona (SPINGE)

gruppi elettron-donatori e il dienofilo elettroni nel LUMO del dienofilo che
ha gruppi elettron-attrattori. TIRA.

CH3O CH3O
CH3O : ELETTRON DONATORE
PER RISONANZA
Reazione di Diels Alder
Riconoscere il prodotto D-A
 O O

OH OH
OH OH
CH3O CH3O
O O

H3C H3C

H3C COOH H3C COOH

COOH COOH
O

H3C HOOC
Esempi di retrosintesi
H3C HOOC
 Reazione di Diels Alder
Stereochimica del dienofilo
La stereochimica del dienofilo di partenza viene mantenuta nel prodotto
 Reazione di Diels Alder
Stereochimica del diene
Più complicato perché potrebbe essere cis-cis, cis-trans o trans-trans

Il diene ha due gruppi di sostituenti: dentro e fuori. Quello interno è il gruppo CH2 a
ponte che finisce su un lato della molecola (sopra nello schema) mentre i due H sono
all'esterno e rimangono così. Nello schema finale si trovano sotto il nuovo anello a sei

Con un trans-trans diene scambiamo semplicemente le due serie di sostituenti, in questo

esempio mettendo Ph dove H era e mettendo H dove era il gruppo CH2 a ponte.
 Reazione di Diels Alder
Stereochimica del diene
Un altro modo di guardare a queste due reazioni è quello di considerare la loro
simmetria. Entrambi hanno un piano di simmetria e anche i prodotti devono
mantenere questa simmetria perché la reazione è concertata e non possono
verificarsi movimenti significativi di sostituenti.

Il cis-trans è un caso più raro. L’asimmetria si riscontra anche nel prodotto

Stereochimica in reazioni di Diels -Alder
Applica la Regola

I due gruppi esterni

finiscono dalla stessa parte

I due gruppi interni

finiscono dalla stessa parte

I due gruppi esterni

finiscono dalla stessa parte

I due gruppi interni

finiscono dalla stessa parte
Che cosa succede se sia il diene sia il dienofilo sono
sostituiti? Si applicano sia la 1° che la 2° regola

• La stereochimica del dienofilo è conservata nel prodotto (regola 1)

• Entrambi i gruppi esterni del diene si trovano sulla stessa faccia
del nuovo anello (regola 2)
Il caso più interessante: diene e dienofilo
hanno stereochimica: la regola endo
 Prodotti ESO ed ENDO
Seguendo le due regole precedenti:
Regola 1: la stereochimica del dienofilo viene mantenuta (i sostituenti
nel prodotto sono in cis)
Regola 2: i due gruppi esterni del diene stanno dalla stessa parte nel
prodotto
Una regola veloce per riconoscere endo- e eso-

Il prodotto endo è il diasteroisomero con i

gruppi esterni del diene sulla stessa
faccia dell’anello come il gruppo elettron
attrattore del dienofilo
 • ENDO: Il prodotto in cui i sostituenti R dell’alchene sono
in trans rispetto ai sostituenti interni del diene
• ESO: il prodotto in cui i sostituenti R dell’alchene sono in
trans ai sostituenti esterni del diene

esterni

interno ENDO ESO

 Reazione di Diels Alder
La regola endo
Interazione fra
il carbonile e il
nuovo legame
p che si forma

Disegna entrambe le molecole nel piano del

foglio con il diene sopra ed il gruppo carbonilico
del dienofilo piegato sotto il diene così che esso
possa essere vicino al nascente legame π.

Disegna una struttura con tutti i sostituenti a

destra nel precedente diagramma dalla stessa
parte nella nuova molecola: Tutti gli atomi di
idrogeno in verde sono cis l'un l'altro e in alto.

Gruppi CH3 e CHO tutti

in cis fra loro (attacco endo)
Reazione di Diels Alder- La regola endo
I due H devono essere cis

Prodotto termodinamico
Prodotto cinetico I cicli più grandi stanno in
trans fra loro
Il prodotto endo è meno stabile del prodotto eso ma è preferito in
Diels-Alder irreversibili - deve essere il prodotto cinetico della
reazione. È preferito perché c'è un'interazione legante (che stabilizza
lo stato di transizione) tra i gruppi carbonilici del dienofilo ed il legame
nascente π nel retro del diene.
Interazione positiva nello
stato di transizione tra i C=O
e il retro del diene

Il nuovo doppio legame e il

C=O devo essere dalla stessa
parte nella molecola: endo

Se il dienofilo possiede sostituenti con elettroni p si ha la formazione

preferenziale dell’addotto endo come conseguenza di una maggiore
stabilizzazione dello stato di transizione per interazione orbitalica
secondaria fra gli orbitali p dei sostituenti e gli orbitali coinvolti nella
formazione del nuovo legame p.
Reazione di Diels Alder- La regola endo
I sostituenti del
dienofilo sono orientati
verso il diene perché
interagiscono col nuovo
legame p che si forma

I sostituenti del dienofilo

sono orientati dalla parte
opposta del dienofilo
 Reazione di cicloaddizione
Dimerizzazione di dieni

I dieni hanno HOMO relativamente ad alta energia e LUMO a bassa energia, sono
in grado di prendere parte alle cicloaddizioni con se stessi. E infatti, i dieni
dimerizzano, per reazione DA. Una molecola del diene svolge il ruolo del dienofilo.
Le reazioni di Diels Alder si chiamano «cicloaddizioni [4 + 2]», i numeri che si
riferiscono al numero di atomi di ciascun componente che prende parte al reazione
 Reazione di Diels Alder
La regola endo – dimero del ciclopentadiene

dienofilo

L’interazione che avviene fra gli orbitali non coinvolti nella formazione dei legami 
non forma nuovi legami ma fornisce la stereochimica endo. Il prodotto endo è
preferito a causa di questa interazione di legame attraverso lo spazio tra gli orbitali.
Reazione inversa di (“Retro”) Diels-Alder
Se scaldi il prodotto di una reazione Diels-Alder ad una temperatura
abbastanza alta, la reazione può procedere in senso inverso, rigenerando il
diene di partenza e il dienofilo (che in questo caso è lo stesso ciclopentadiene).
• Questa reazione inversa è chiamata Retro-Diels-Alder. Nella “retro-Diels-Alder”:
• Si rompe un anello a 6 termini,
• Si formano tre legami C-C p,
• Si rompono due legami semplici + un legame p.
 Poiché la reazione è reversibile, possiamo scrivere un equilibrio

A temperatura ambiente l’equilibrio è fortemente spostato a destra

Riscaldando la reazione inversa diventa energeticamente accessibile
 Reazione di Diels Alder- La regola endo
Lo stato di transizione per il prodotto endo (C) è più basso di quello per eso (B), quindi si forma
più velocemente. A basse temperature la reazione è irreversibile, e il rapporto dei prodotti riflette la
differenza di energia tra gli stati di transizione B e C. CONTROLLO CINETICO.
A temperature più alte i prodotti D e E possono riconvertirsi nei materiali di partenza A. Questo
stabilisce un equilibrio, la miscela di prodotti ottenuta riflette la differenza di energia tra il prodotto
endo (D) e il prodotto eso (C) più stabile. Questo è CONTROLLO TERMODINAMICO

si può anche scaldare

un prodotto puro endo e
si otiene una miscela di
prodotti eso ed endo!

Per esempio, mentre la Diels-Alder del ciclopentadiene con se stesso a 23°C da

solo il prodotto endo, riscaldando una soluzione di ciclopentadiene a 200 °C per
oltre 2 giorni si ottiene una miscela endo:eso in rapporto 4:1.
 O
H
O C H
HC
O H
H HC

C
O

H H
interazioni
orbitaliche
favorevoli H

H
Prodotto ENDO CHO

CHO
 CH3
O H3C H O
OSSERVA:
H
2h, 40°C
O O
H

O H3C H O
CH3

(2E,4E)-2,4-esadiene

CH3
O H3C H O

CONDIZIONI PIU’
H
15h, 150°C DRASTICHE.
O O
CH3
Perché?

O H CH3 O
H

(2E,4Z)-2,4-esadiene La repulsione di
van der Waals
destabilizza la
conformazione
s-cis
 Reazione di Diels Alder
Il solvente
La reazione non necessita di solvente e spesso i due reagenti vengono semplicemente
miscelati e riscaldati. I solventi possono essere utilizzati ma, poiché non vi sono
intermedi ionici, il solvente non è importante: qualsiasi solvente che semplicemente
dissolva entrambi i reagenti funzionerà. Gli idrocarburi sono spesso i migliori

Negli anni ‘80 si scoprì che l’acqua favorisce la

selettività e la velocità di reazione Diels Alder.
L’ipotesi è che i reagenti, che non sono solubili in
acqua, sono raggruppati insieme in gocce oleose e
costretti in stretta vicinanza. L'acqua non è
esattamente un solvente, è quasi un anti-solvente!
Reazione di Diels Alder - Regioselettività
Il Dienofilo

I dienofili sono spesso anche accettori di

Michael. In quel caso dicevamo che il carbonio
in b è reattivo ai nucleofili perché ha
coefficiente orbitalico maggiore (= l’energia del
LUMO è più bassa di un alchene semplice).
Stessa cosa si può dire per i dienofili.
 Reazione di Diels Alder - Regioselettività
Il Diene
Per capire dove reagirà il diene possiamo vedere l’addizione
elettrofila di H+ nel caso simmetrico e asimmetrico

Il C in 4 è più «nucleofilo»
 Reazione di Diels Alder - Regioselettività
La possibilità della formazione dei due prodotti deriva dal fatto
che i reagenti possono disporsi in modi diversi

2-metossi-3-
cicloesencar-
5-metossi-3-
baldeide
cicloesencar-
baldeide
 Quale prodotto si formerà in quantità maggiore?
Questo dipende dalla distribuzione di carica.
Guarda le strutture limite di risonanza

diene dienofilo
Il carbonio terminale del dienofilo carico positivamente si legherà al
carbonio del diene con parziale carica negativa (maggiori coefficienti
orbitalici)

Prodotto
principale
Reazione di Diels Alder
Regioselettività
 Reazione di Diels Alder
Regioselettività

Come regola si può dire che la reazione di Diels-Alder

è una reazione di cicloaddizione con uno stato di
transizione aromatico che direziona in orto e in para
 REGIOCHIMICA
Il prodotto principale della reazione deriva dalla giunzione tra l'atomo di carbonio del
diene che presenta la maggiore densità elettronica con l'atomo di carbonio del
dienofilo che presenta la minore densità elettronica.

Butadiene 2-sostituito

Butadiene 1-sostituito
 REGIOCHIMICA
• La reazione di un diene sostituito in modo non simmetrico con un dienofilo sostituito in modo non
simmetrico può, in linea di principio, portare a due isomeri, ma in pratica di solito ne prevale uno.

Butadiene 2-sostituito prevale l’isomero 1,4-disostituito

Butadiene 1-sostituito prevale l’isomero 1,2- disostituito

La Diels-Alder è una cicloaddizione con uno stato di

transizione aromatico orto para direzionante
Cosa succede con i dieni 1,2-disostituiti

Quale sostituente è più potente nel orientamento? Quello in posizione 1 o in posizione 2?

La posizione 1 ha una maggiore influenza sull’orientamento

 Reazione di Diels Alder
Catalisi da parte di acidi di Lewis

L’acido di Lewis abbassa l’energia del LUMO del dienofilo e quindi migliora
la regioselettività. Questo vale anche nel caso di reazioni intramolecolari.
 Reazione di Diels Alder
Reazioni intramolecolari

Spesso non seguono la regola endo, avvengono solo perché intramolecolari e sono
regolate da costrizioni steriche. Non è detto che vi siano gruppi elettron-attrattori sul
dienofilo → non ci sono orbitali per sovrapporsi con la parte posteriore del diene. La
molecola si ripiega in modo stericamente più favorevole (conformazione a sedia) e questo
porta alla giunzione trans dell’anello (H in trans). Con un gruppo carbonile coniugato con
il dienofilo si ha giunzione cis perché la molecola può piegare in modo che il gruppo
carbonile può sovrapporsi con il dietro del diene (conformazione a barca).
 Reazione di Diels-Alder: effetto dei sostituenti

EDG: sostituente
elettrondonatore
EWG: sostituente EDG EWG EWG EDG
elettronattrattore
 Reazione Diels-Alder a domanda
elettronica inversa

Se il diene è elettronpovero e l’alchene è

elettronricco per effetto dei rispettivi
sostituenti può avvenire la reazione di
Diels Alder per combinazione dell’HOMO
del dienofilo (nucleofilo) e del LUMO del
diene (elettrofilo)
 Diels-Alder semplice

reazione con un diene ciclico, per formare

r un composto biciclico

stereochimica del dienofilo è conservata.

i la reazione è stereospecifica.

e i gruppi “esterni” del diene finiscono

sullo stesso lato dell’anello.

p
il Se sono sostituiti sia il diene sia il
dienofilo si forma una miscela di
diastereoisomeri, indicate come

o prodotto “endo” e prodotto “eso”.

Il prodotto “endo” è favorito.

g un alchino usato come dienofilo.

o effetto dei gruppi elettron donatori

sul diene. Allineiamo sempre il
carbonio più “elettron-ricco” del
diene con il carbonio più “elettron-
povero” del dienofilo.
Reazione ENE (Alder-ene)

E’ sempre una cicloaddizione termica con

meccanismo concertato, non forma un sistema ciclico
ma due legami C-C (uno  e unop) e un atomo di H è
trasferito nello spazio
 Reazione ENE
➢ «ENE» sono molecole con legami π che contengono almeno un atomo
di H attivo in posizione allilica, propargilica o α. Possibili componenti
ene includono legami olefinici, acetilenici, allenici, aromatici,
ciclopropilici ed etero-carbonio
➢ Gli «ENOFILI» sono molecole con legami π che hanno sostituenti
elettron-attrattori che abbassano significativamente il LUMO del
legame π. I possibili enofili contengono legami multipli carbonio-
carbonio (olefine, acetileni, benzene) o legami multipli etero-carbonio
(C=O in caso di reazioni carbonil-ene, C=N, C=S).

Due elettroni del legame C-H

vanno a formare il doppio
legame nella parte ene ma gli
orbitali devono essere paralleli

Interazione fra l’estremità nucleofila dell’alchene e quella

elettrofila dell’acrilato (maggiore sovrapposizione orbitalica)
 Reazione ENE (carbonil-ene)
L‘enofilo è attaccato ad un’estremità da un doppio legame e
all’altra da un protone. Un carbonile funziona bene a questo scopo.

Se c’è scelta reagirà il

carbonile più elettrofilo

6. Reazione ENE fra enolo e

alchene;

7. Reazione Carbonil-ENE
 Reazione ENE (carbonil-ene)

La catalisi da parte di un acido di Lewis

favorisce uno stato di transizione con
conformazione «a sedia». Le repulsioni 1,3-
diassiale e 1,2-diequatoriale sono facili da
visualizzare, il che consente previsioni accurate
sulla diastereoselettività di molte reazioni
 Cicloaddizioni [2+2] (via fotochimica)
Può avvenire perché uno
dei due alcheni è eccitato
per via fotochimica

Il problema della incompatibilità fra

due alcheni per simmetria è così
superato. Il risultato della reazione è
che tre elettroni riducono la propria
energia e solo uno l’aumenta.

Se l’alchene è coniugato assorbe meglio la luce UV e passa allo stato eccitato.

Questo poi reagirà con l’altro alchene.
Cicloaddizioni [2+2] (stereochimica)

La reazione è stereospecifica, ma non vi è alcuna regola.

Si forma lo stato di transizione meno ingombrato. I due anelli di
partenza si allontanano fra loro e la conformazione del prodotto è
la meno ingombrata (eso).
 Cicloaddizioni [2+2] (regiochimica)

Interazioni HOMO-HOMO e LUMO-LUMO: i coefficienti orbitalici

del LUMO dell’alchene sono l’opposto di quelli dell’HOMO
Indicare i prodotti di queste reazioni di Diels-Alder

+
Quale combinazione di diene e dienofilo da questi prodotti?
 Problemi
Spiega la stereoselettività in questa reazione intramolecolare

Risposta: le reazioni di Diels-alder possono dare prodotti endo e eso

Dobbiamo capire di quale prodotto si tratta

HOOC CH3
H
Attacco ENDO:
H H
COOH e CH3
O esterno dalla
stessa parte (cis)
O
Esercizi su reazioni di Diels-Alder
Scrivere il prodotto delle seguenti reazioni Diels-Alder
Indicare il prodotto Diels-Alder e spiegare sia la regio-
che la stereochimica

Entrambi i sostituenti fanno sì

che i coefficienti più grandi
dell’HOMO siano qui
Spiegare sia la regio- che la stereochimica della reazione
 Indicare il prodotto delle seguenti reazioni:

Sterochimica (stato di
transizione a sedia):
Prodotto anti
Carbeni e loro reazioni
+ reazione di metatesi di
alcheni
Diazometano

E’ una specie dipolare con diverse

formule di risonanza.
Un 1,3-dipolo di solito con un’estremità
nucleofila e una elettrofila
 Diazometano

Il diazometano metila gli acidi carbossilici perché questi lo protonano

facilmente, dando un catione di diazonio estremamente instabile.
L’N2 (il miglior gruppo uscente) di questo composto viene sostituito
dall'anione carbossilato (reazione SN2).

Dato che c’è un primo passaggio di deprotonazione, L’alcol non è abbastanza acido per
il substrato deve essere sufficientemente acido essere deprotonato dal diazometano
 Diazometano esplosivo se non
maneggiato con cura

C H 2 N 2 (gas) INSTABILE
facilmente decomposto
da luce o calore
.. - + - .. +
H2C N N: H2C N N:
Reagisce in 1) fotolisi: luce 2) calore : pirolisi
due modi = hn D

H
C: : N N:
H
azoto l’azoto è una molecola
metilene termodinamicamente
( il nome specifico per molto stabile, e si
questo CARBENE ) forma rapidamente
Formazione diazometano
Eliminazione base catalizzata

Eliminazione base-catalizzata
 DIAZOMETANO REAZIONI
pirolisi
H
H3C H3C
D
trans + CH2N2 trans
CH3 H
CH3
H
H3C H3C
D
cis + CH2N2 cis
H3C H3C
H

fotolisi

hn
+ 2 CH2N2
 Carbeni
I carbeni sono specie neutre che contengono un atomo
di carbonio bivalente con 6 elettroni di valenza. Sono
molto reattivi e si formano come intermedi di reazione

L’atomo di carbonio è ibridato A causa della presenza

sp2 con un orbitale 2p vuoto di 6 elettroni, i carbeni
perpendicolare al piano su cui sono specie altamente
giacciono gli orbitali ibridi sp2 elettrofile
 Reazioni dei Carbeni
Inserimento in un legame O-H Inserimento in un legame C-C
(formazione di eteri) (formazione di ciclopropani)

Inserimento in un legame C-H

(formazione legame C-C)
 Formazione di Carbeni
Il diazo-dipolo è
da composti
stabilizzato dal
diazocarbonilici
gruppo carbonilico

I composti diazocarbonilici si possono ottenere per reazione

di un cloruro acilico con diazometano
 Formazione di Carbeni
..oppure da tosil azidi o tosilidrazoni (e poi decomposizione termica)
Formazione di Carbeni: a-eliminazione
Alchil alogenuri che non hanno b-idrogeni danno
a-eliminazione per produrre carbeni.
b-idrogeno no b-idrogeni
B
in questi gruppi
H R
a
R C Cl
b a
Cl H
E1 o E2
a-idrogeno :B

carbene
R R
R C Cl R C
.. ..
alchene -
 Diclorocarbene
Uno dei carbeni più facili da Alcuni alogenuri
con a-idrogeni
preparare è quello derivato dal
cloroformio: il diclorocarbene H
H C Cl
H pKa~ 24
Step 1 R R Cl
fast
R C Cl R C Cl Cl C Cl
..
H - H pKa= 15.5

:B Ph

Step 2 R R H C Cl
slow .. - H
R C Cl R C + :Cl:
.. .. .. Ph
- carbene Ph C Cl
:B è una base forte come NaOEt, NaNH2, o nBuLi H
 Litio o zinco carbenoidi
Avviene una reazione di scambio alogeno-metallo

Stabile a T < -100°C

Possono avvenire entrambe le reazioni

Lega zinco/rame
in etere

(Reazione di Simmons-Smith, la rivediamo meglio dopo)

Deprotonazione di un catione imidazolio

Funziona bene perché sia il catione usato come materiale di partenza che il
prodotto carbene sono stabilizzati da una o più coppie solitarie adiacenti.
Gli imidazoli sono nucleofili e possono essere alchilati per dare cationi di
imidazolio relativamente stabili.
NaH o altre basi forti possono essere usate per deprotonare questo catione.
Tipi di Carbeni
 Tipi di Carbeni
Struttura elettronica di un carbene Struttura elettronica di un carbene di singoletto
di tripletto con due elettroni spaiati con due elettroni appaiati nell’orbitale sp2

LUMO LUMO

HOMO HOMO

Tutti i carbeni possono esistere nello stato di singoletto o di tripletto, quindi :CH2 è un
"carbene di tripletto" perché ha un'energia inferiore al stato di singoletto. È vero il contrario
per :CCl2. La maggior parte dei carbeni sono più stabili come tripletti perché l'energia che si
ottiene portando l'elettrone dall'orbitale p all'orbitale sp2 è insufficiente per superare la
repulsione che esiste tra due elettroni in un unico orbitale.
 Diclorocarbene
Il diclorocarbene è in forma di singoletto stabilizzato da una
coppia solitaria del cloro
 Formazione di ciclopropani
Carbeni sono neutri, privi di carica, ma hanno
l’ottetto incompleto e reagiscono con alcheni
(elettron-donatori) per formare ciclopropani

carbene
R R
sin
cis :C cis C addizione
R R
la reazione è concertata un ciclopropano
Formazione di ciclopropani

La reazione è stereospecifica per carbeni

di singoletto, ma non per quelli di tripletto
 Formazione di ciclopropani

Durante la «inversione di spin » (passaggio lento) si può avere

rotazione attraverso il legame e perdita della stereochimica

L’addizione di un carbene di L’addizione di un carbene di

tripletto è una reazione radicalica singoletto è una cicloaddizione [1+2]
 Formazione di ciclopropani
Approccio diretto del carbene

Bisogna considerare un approccio laterale del carbene con l’alchene altrimenti

non si può avere sovrapposizione né con il LUMO né con l’HOMO
Approccio laterale del carbene
 Formazione di ciclopropani

Il prodotto ciclopropano deve, ovviamente, avere una disposizione più o meno

tetraedrica sull'atomo di carbonio del carbene quindi, anche se il carbene si
avvicina lateralmente, deve poi ruotare di 90 ° mentre si formano i legami.

Strutture di ciclopropano sono presenti in importanti prodotti naturali e sintetici

Odore di alghe marine

Insetticidi
Agente che abbassa il
livello di zucchero nel
sangue.
Formazione di ciclopropani con Zn carbenoidi
Reazione di Simmons-Smith

1) non pericolosa come il diazometano

2) condizioni di reazione più blande
3) non richiede basi forti come con a-eliminazione
4) Minor numero di sottoprodotti
5) rese maggiori
 Formazione di ciclopropani
Reazione di Simmons-Smith
Zn-Cu è una “coppia zinco-rame” che è più reattiva del
singolo metallo da solo. Il rame attiva lo zinco.
Cu
R ZnI R Cu
cis CH2 CH2 + ZnI2
I
R R cis
concertata stereospecifica

Adesso si usa di più il dietilzinco La presenza di un OH (o etere) allilico favorisce

piuttosto che la lega Zn/Cu la stereoselettività (fino al 99%) per
l’interazione dello Zn nello stato di transizione
 Reazione di Reimer-Tiemann
Nelle condizioni di reazione viene generato un diclorocarbene
:CCl2 che è la specie elettrofila con cui reagisce il fenolo

Il diclorocarbene :CCl2 attacca

l'anello elettron-ricco del fenolo: il
prodotto non è un ciclopropano,
ma un'aldeide dopo idrolisi basica
del prodotto o-diclorometilfenolo.
 Inserzione in legami C-H

La ragione della rapida inserzione è che il carbene

elettrofilo ha trovato una fonte di elettroni nelle
vicinanze, cioè l'HOMO del legame C–H.
Quando non ci sono β idrogeni, il carbene si inserisce
in legami C-H più lontani nella stessa molecola o
addirittura nel solvente (cicloesano nell’esempio).
Il carbene è formato dall'eliminazione α e/o dalla
fotolisi di un diazochetone.
 Inserzione in legami C-H
Viene mantenuta la stereochimica perché anche qui c’è un
meccanismo concertato come per la formazione di ciclopropano

Interazioni orbitaliche nell’inserimento del carbene di

singoletto un un legame C-H
 Attacco di carbeni a coppie elettroniche

Inserimento di un carbene in un legame O-H o N-H.

La coppia solitaria dell'ossigeno aggiunge all’orbitale p vuoto
del carbene. Si passa da un’ilide intermedia. E’ anche un metodo
per ottenere ilidi stabili che altrimenti non si potrebbero fare.
Poiché i carbeni sostituiti con carbonile sono elettrofili, il loro
inserimento in legami O-H e N-H può essere un modo utile per
invertire la polarità sul carbonio a
Esercizio: spiegare il meccanismo
 Esercizio: spiegare il meccanismo

La stereochimica deriva dall’attacco Sintesi del cicloeudesmolo, antibiotico naturale

da sotto del carbene all’alchene (Chen et al. Tetrahedron Lett. 1982, 23, 4769
Esercizio: spiegare la selettività di queste reazioni
Metatesi di alcheni
 Metatesi di alcheni
I metallaciclobutani si scindono:

Cl6W=CHCH3
 Metatesi di alcheni
Cl6W=CHCH2CH3

Tutti i passaggi sono equilibri: alla fine i gruppi legati al doppio

legame verranno interscambiati, per dare una miscela di alcheni.
 Metatesi di alcheni - catalizzatori
solo complessi di Mo, W, Re e Ru catalizzano la reazione di metatesi

Catalizzatore di Schrock:
☺ molto reattivo ed efficace con alcheni molto ingombrati
 non tollera molti gruppi funzionali
 è molto sensibile all’aria, all’umidità e ad impurezze dei solventi

Catalizzatore di Grubbs:
☺ attivo anche in presenza di acqua e ossigeno
☺ notevole tolleranza di gruppi funzionali
 non molto reattivo con substrati ingombrati
Metatesi di alcheni - catalizzatori
Carbeni N-eterociclici
Yves Chauvin, Richard Schrock, and Robert Grubbs, Premio Nobel 2005

Carbene dalla deprotonazione di un catione imidazolio

Closing
 Metatesi di alcheni
Si usano complessi stabili di Rutenio(II)-carbeni ottenuti per
decomposizione di fenildiazometano in presenza di un complesso di
Ru(II) (Catalizzatore Grubbs I): «ring closing metathesis».

continua…
 Metatesi di alcheni
La stessa reazione avviene anche in senso inverso o per ridare i materiali di partenza o,
per scissione degli altri due legami, un nuovo complesso di carbene e stirene. Questo
nuovo complesso ha la stessa reattività del catalizzatore iniziale, quindi troverà
rapidamente un altro alchene con cui dare cicloaddizione [2+2] → reazione
intramolecolare che forma l'anello a cinque membri e produce un secondo
metallaciclobutano. Ancora ci sono due modi in cui questo metallaciclobutano si rompe,
e quello produttivo dà un terzo complesso di carbene e il prodotto ciclico.
 Metatesi di alcheni
L’uso del catalizzatore di Grubbs è largamente ristretto a dieni terminali.

Un problema si ha nella formazione di anelli medi.

La molecola deve essere in grado di adottare una conformazione reattiva, in cui i due doppi
legami siano abbastanza vicini perché possa avvenire la reazione. Per anelli più grandi, dove
aumenta la distanza tra i doppi legami, la popolazione della conformazione reattiva
diminuisce ed altrettanto fa la velocità. L’aumentata tensione d’anello (ring strain) che si
sviluppa nello stato di transizione, aumentando il ΔH≠ della reazione, rallenta di conseguenza
la velocità del processo intramolecolare.
Per una data concentrazione, la velocità del processo intramolecolare per la formazione di
anelli medi diminuisce drasticamente, mentre la velocità di dimerizzazione rimane la stessa.
 Metatesi di alcheni

Un modo per aumentare la proporzione della RCM è tenere più bassa possibile la
concentrazione del diene di partenza. Poiché la dimerizzazione è una reazione del secondo
ordine, diminuire la concentrazione del diene diminuisce la velocità della reazione del
secondo ordine molto di più di quella del primo ordine (RCM).
Si può diluire la miscela di reazione (grandi quantità di solvente)
Si può aggiungere lentamente una soluzione del diene ad una soluzione del catalizzatore.
 Metatesi di alcheni
Per anelli più grandi, dove la tensione d’anello è di nuovo minima,
solo la concentrazione effettiva dei conformeri reattivi limita il
processo RCM. In questi casi eseguire la reazione ad alta diluizione
rallenta in modo sufficiente il processo di dimerizzazione,
permettendo la formazione di anelli grandi.
 Metatesi di alcheni
Importanza della conformazione sull’efficienza della reazione.
Reazione templata dal metallo (in questo caso Li+):

Li

Resa aggiungendo LiClO4 (>5 equiv): >95%

Resa senza Li+: 39%
 Cross-Metatesi di alcheni
Quando uno dei due alcheni è
ingombrato e l’altro no, la reazione
della metatesi incrociata funziona
bene: si produce un nuovo alchene
(come isomero E), insieme all'etilene
come sottoprodotto

L’alchene più reattivo può anche dimerizzare, ma anche come dimero è sempre
reattivo come substrato per la metatesi. Tutti i passaggi della metatesi procedono
attraverso i meccanismi reversibili di cicloaddizione [2+2] visti in precedenza.
Esercizio: come sintetizzereste questi alcheni tramite metatesi?
Composti organometallici
e loro reattività
 Che importanza hanno i composti organometallici
per la sintesi dei legami C–C ?

• Ormone dello sviluppo di insetti: ne previene la maturazione in vari casi

• Impiegato come pesticida
• Il composto naturale viene isolato in piccolissime quantità
• Può essere preparato in laboratorio da reagenti piuttosto semplici
• 7 legami C –C (rosso) dei 16 presenti nella molecola vengono sintetizzati
mediante reattivi organometallici
Che importanza hanno i composti organometallici
per la sintesi dei legami C–C ?
 FORMAZIONE LEGAMI C-C
In chimica organica i metodi per la formazione dei legami
carbonio-carbonio non sono molti – ne abbiamo già visti diversi

1) Reazioni SN2 con cianuro e acetiluri

.. .. -
:N C: - H3C Br
.. : :N C CH3 + :Br
.. :

.. .. -
H C C: - H3C Br
.. : H C C CH3 + : Br
.. :

2) Reazioni di addizione al carbonile con reattivi di Grignard

 FORMAZIONE LEGAMI C-C
3) Reazione Diels-Alder

+
CH O CH O
3 3
4) Addizione di Michael e reazioni di enolati
5) reazioni di Friedel Crafts
6) Reazioni di olefinazione
7) reazioni di carbeni e carbenoidi
H
H 3C H 3C
+ CH 2N 2
H 3C H 3C
H
 COMPOSTI ORGANOMETALLICI
Composti contenenti metalli alcalini, alcalino-terrosi e di
transizione fortemente elettron-positivi come il litio, il magnesio,
lo zinco, il rame e il palladio (oltre a molti altri). Si creano legami
polarizzati tra il metallo e l’atomo di carbonio di tipo M δ+- C δ-
 Metodi di Formazione del legame Metallo-Carbonio
La procedura per la formazione dei legami C-M può essere
suddivisa nelle seguenti classi di reazioni:

1. Addizione ossidativa
2. Scambio o transmetallazione
3. Inserzione migratoria

1) Metallo + Alogenuro alchilico: 2 M + n RX →RnM + MXn (oppure RnMXn)

Addizione ossidativa
2 Li + C4H9Br →C4H9Li + LiBr
Mg + C6H5Br→C6H5MgBr
 Scambio o transmetallazione
2a) Metallo + Organometallo

M + RM’ RM + M’

In generale, l’equilibrio sarà spostato verso destra all’aumentare

dell’elettronegatività del metallo M.
La precipitazione di Ph4Sn sposta
l’equilibrio a destra dando buone
rese del vinil-litio, composto
difficilmente ottenibile

2b) organometallo + alogenuro del metallo

Metodo preparazione degli organocadmio
2 RMgX + CdCl2 → R2Cd + 2 MgXCl da reagenti di Grignard. Rappresenta il
metodo più versatile e generale.
 TRANSMETALLAZIONE ed ELETTRONEGATIVITA’

Valori di elettronegatività con la scala di Pauling[7]

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
H He
1
2,20
Li Be B C N O F Ne
2
0,98 1,57 2,04 2,55 3,04 3,44 3,98
Na Mg Al Si P S Cl Ar
3
0,93 1,31 1,61 1,90 2,19 2,58 3,16
K Ca Sc Ti V Cr Mn Fe Co Ni Cu Zn Ga Ge As Se Br Kr
4
0,82 1,00 1,36 1,54 1,63 1,66 1,55 1,83 1,88 1,91 1,90 1,65 1,81 2,01 2,18 2,55 2,96 3,00
Rb Sr Y Zr Nb Mo Tc Ru Rh Pd Ag Cd In Sn Sb Te I Xe
5
0,82 0,95 1,22 1,33 1,60 2,16 1,90 2,20 2,28 2,20 1,93 1,69 1,78 1,80 2,05 2,10 2,66 2,60
Cs Ba * Hf Ta W Re Os Ir Pt Au Hg Tl Pb Bi Po At
6 Rn
0,79 0,89 1,30 1,50 2,36 1,90 2,20 2,20 2,28 2,54 2,00 2,04 2,33 2,02 2,00 2,20

M + RM’ RM + M’
Possiamo trasferire un gruppo R da un metallo ad un altro. Questo può
avvenire se trasferiamo un gruppo alchilico da un metallo MENO
ELETTRONEGATIVO a uno PIU’ ELETTRONEGATIVO (il legame carbonio-metallo
è meno polarizzato); questa reazione è energeticamente favorita (esotermica).
 Addizione ossidativa e transmetallazione
Essendo lo Sn più elettronegativo del Na la reazione è spostata a destra

Esempio: tetrafenilstannano

Na 1) Addizione
4 Br 4 Na
toluene ossidativa
111 °C

Na: elettronegatività 0.9 SnCl4

Sn: elettronegatività 1.9

2) Transmetallazione

m.p. 229 °C Sn
 LEGAMI ORGANOMETALLICI
( CARBONIO-METALLO ) carbanione

I legami Carbonio - Metallo sono

d- d+ -
C M C: M+ polari e possono essere rappresentati
da un ibrido di risonanza di strutture
covalenti e ioniche.
covalente ionico

I legami Carbonio - Metallo più reattivo

sono di solito classificati sulla legame % ionica base più forte
base del loro carattere ionico
usando un indice chiamato C-K 68
percentuale di carattere ionico. C-Na 64 Li e Mg
% di carattere ionico = C-Li 60 sono i
EC –EM x 100 C-Mg 52 metalli usati
EC C-Zn 36 più spesso
EC = elettronegatività del carbonio C-Cd 32
EM = elettronegatività del metallo C-Cu 24 Nucleofilo soft
nella scala Pauling
meno reattivo
 Esempi di transmetallazione
I dialchilzinco sono liquidi stabili che si possono preparare dai reagenti di Grignard
con bromuro di zinco. Sono molto meno reattivi dei litiorganici o dei Grignard ma
sono ancora molto basici e reagiscono con l’acqua. Servono a proteggere i libri
antichi dalla graduale decomposizione causata dalla acidità della carta. Infatti, il
dialchilzinco, volatile, penetra nelle pagine dove il contatto con l’acqua produce gli
idrossidi che neutralizzano l’acidità.
 Scambio metallo alogeno
2c) Organometallo + alogenuro vinilico (o Ar) Scambio metallo-alogeno

RM + R’X→RX + R’M M = Li
La tendenza allo scambio è governata dall’acidità delle specie coinvolte
(si forma il composto più stabile):

A bassa temperatura

Ricorda la scala di stabilità dei carbanioni:

Csp> Csp2>Csp3
Il nuovo composto organolitio si forma perché
è meno basico di quello reagente
 Preparazione per Scambio alogeno-metallo
Questa reazione procede in modo da formare il composto organolitio più
stabile, cioè quello in cui la carica negativa è localizzata sul carbonio sul
quale è più stabile

Stabilità dei carbanioni:

Csp > Csp2 > Csp3

BuLi: carica localizzata

su un Csp3

Carica localizzata
su un Csp2

La maggiore stabilità dei carbanioni sp2 rispetto a quelli sp3 favorisce la

conversione degli alogenuri vinilici o arilici nei corrispondenti organolitio in
presenza di reagenti alchillitio
 Esempi scambio
• In tutti i casi la basicità del composto litiorganico diminuisce

Ordine stabilità carbanioni sp3: metilici>primari>secondari>terziari

Un inconveniente degli scambi metallo alogeno è che talvolta i due
prodotti reagiscono tra loro dando una sostituzione o una eliminazione
L’inconveniente si aggira utilizzando 2 equivalenti dell’organilitio
(t-bu-Li in questo caso); il primo partecipa allo scambio metallo-
alogeno, il secondo distrugge il bromuro di t-butile prodotto
impedendo che reagisca con il litiorganico neoformato (E2)
 Deprotonazione alchini
2d) Organometallo + C–H acido -- è una reazione acido-base

L’equilibrio è spostato a destra all’aumentare dell’acidità di R’H

Substrati aventi gruppi CH ad elevata acidità (alchini, ciclopentadiene)
possono subire metallazione diretta con metalli alcalini:
C5H6+ Na → C5H5Na + ½H2
 Reazioni con legami C-H (uso come basi forti)

i composti organolitio sono delle basi molto forti e vengono

spesso utilizzati per deprotonare acidi deboli

1)

2) Formazione dell’ilide del fosforo nella Wittig

Un’ilide di fosforo
Metodi di Formazione del legame Metallo-Carbonio

1) Addizione ossidativa: Metallo + Alogenuro alchilico (Es. Grignard)

2a) Trasmetallazione: Organometallo + Organometallo (Es. sintesi

del tetrafenilstannano – l’elettronegatività del metallo entrante
deve essere maggiore di quella del metallo uscente)
2b) Transmetallazione: organometallo + alogenuro del metallo (es.
Grignard + ZnBr2 per fare un dialchilzinco)

2c) Scambio metallo-alogeno. Organometallo + alogenuro vinilico

(o Arilico). Lo scambio è governato dall’acidità delle specie
coinvolte (Il nuovo composto organolitio si forma perché è meno
basico di quello reagente – ordine stabilità carbanioni: sp>sp2>sp3
(e in sp3: metilici>primari>secondari>terziari)

2d) Deprotonazione. Organometallo + C–H acido (reazione acido

base – tipicamente con alchini o ciclopentadiene)
Esercizio: come mai la seconda
reazione non procede?
 FORMAZIONE di COMPOSTI DEUTERATI

etere
CH3 Br + Li CH3 Li

CH3 :- + D OD
..
:O D
-
CH3 D +
+ ..
Li
Li+

Br Li D
etere
Li D2O

fenillitio

La reazione di un alchillitio con acqua non è generalmente utile a meno di

usare D2O, che è un modo di inserire un atomo di deuterio nel composto.
 RIMOZIONE DI UN ALOGENO
La reazione con acqua è una riduzione (o dealogenazione)
di un alchil alogenuro ( converte C-X in C-H ).

Br Li H

etere
- Li +
H2O C Br C C H
Li
CH3 CH3 CH3 H O
H

Ortolitiazione
Ricorda: la litiazione avviene
sull’aromatico e non sul metile
perché i protoni C-H degli atomi
di C(sp2) sono più acidi di quelli
legati ai C(sp3).
 Formazione legami C-C

I composti organolitio possono essere utilizzati per

formare legami C-C anche se i composti organomagnesio
e organozinco sono quelli più usati perché meno reattivi

I legami vengono formati per reazione:

 con alcuni alogenuri alchilici: allilici, benzilici o stabilizzati (per

evitare b-eliminazioni) o epossidi (atomi di carbonio sp3)
 per reazione con composti carbonilici (carbonio sp2) sia sul C-
carbonilico che sul C del doppio legame se a,b-insaturo
 Reazioni con alogenuri alchilici e epossidi
Con gli alogenuri alchilici si hanno buoni risultati con lo ioduro di metile e ioduri
alchilici primari. Il loro uso è limitato ai reagenti più stabilizzati e meno basici
(allilici o vinilici) a causa delle reazioni in competizione (eliminazione = SONO BASI
FORTI)

SN2

BF3 è il catalizzatore che

legandosi all’ossigeno facilita
l’attacco nucleofilo
 LITIO DIALCHILCUPRATI - Cu(I)
(Reattivi di Gilmann)
Negli alchilcuprati
Li
R X R Li
sono presenti due Etere etilico
legami covalenti C-Cu o THF

R
R2CuLi + CuI
0°C
2 R Li Cu Li
ether
Etere etilico
o THF
R
Meccanismo: doppia transmetallazione (scambio)

R Li R Li+ R
R Li

Cu I Cu I– R Cu R –
Cu
poi una seconda molecola di alchillitio reagisce
con l’alchilrame formato nel primo step
Li+
 ALCHILAZIONE CON R2CuLi
Reazioni di accoppiamento
0o C
R-X + R2CuLi R-R + R-Cu + LiX
etere
X = Cl, Br, I Non avvengono con R-Li o RMgBr

Servono soprattutto per preparare composti che non sono accessibili

utilizzando la Sostituzione Nucleofila (da alogenuri vinilici e arilici).

ESEMPI
(CH3)2CuLi + CH3(CH2)4I CH3-(CH2)4-CH3

C8H17 H C8H17 H
+
(CH3CH2CH2CH2)2CuLi
H Br H C4H9
Reazione di Corey-House
ALTRI ACCOPPIAMENTI CON LITIODIALCHILCUPRATI

H
Br
+ :CBr2
Br
H
KOH
(CH3CH2)2CuLi
CHBr3
H
CH2CH3

CH2CH3
H
 Puoi usare arilalogenuri o vinilalogenuri

(CH3CH2CH2CH2)2CuLi + I
dietil etere
dietil
etere + Br

(75%)

La reazione di accoppiamento può essere

(80%) condotta su alogenuri alchilici, arilici e vinilici
I reattivi di Gilman possono essere usati in reazioni di
accoppiamento con alogenuri alchilici che contengono altri
gruppi funzionali, che non subiscono alcuna reazione

Non si addizionano né al C=O né al C=C

 R2CuLi (CUPRATI) CON CLORURI ACILICI

I cuprati possono accoppiare anche con acil cloruri.

O O

R C Cl + R'2CuLi R C R'
ACIL CLORURO CHETONE

I reattivi di Gilmann possono reagire con alogenuri acilici per dare

chetoni (è sempre un accoppiamento non una sostituzione)
 Preparazione del benzino

Il nuovo legame π è anormale ed è formato dalla sovrapposizione di due

orbitali sp2 all'esterno dell'anello. Questo legame π esterno è molto
debole e il benzino è un intermedio molto instabile.
 Preparazione del benzino
Meccanismo di eliminazione-addizione

A differenza dei normali alchini, il benzino è elettrofilo poiché il terzo legame

debole può essere attaccato dai nucleofili: reazione di eliminazione-addizione.

Reazione su un semplice bromobenzene e sul 2-metossi-1-clorobenzene

Perché l’attacco del nucleofilo al metossibenzino avviene in meta?

 Preparazione del benzino
Meccanismo di eliminazione-addizione

1) L'atomo di cloro elettronegativo facilita la deprotonazione in orto nella

formazione del benzino.
2) Stericamente, è meglio per l'anione ammide attaccare lontano dal gruppo
OMe piuttosto che entrare al suo fianco.
3) L'attacco nucleofilo al benzino deve avvenire sul piano dell'anello perché è lì
che si trovano gli orbitali. Questa reazione è quindi molto sensibile
all‘ingombro sterico poiché il nucleofilo deve attaccare anche sul piano del
sostituente.
4) In più c’è la stabilizzazione dell’anione intermedio da parte dei gruppi EDG.
 Altre reazioni del benzino

Il gruppo R in para è troppo lontano per ingombrare stericamente.

Se però R è un anione la repulsione elettrostatica favorisce il prodotto meta.
 Benzino via sale di diazonio

Si può ottenere il benzino anche via sale di diazonio. Questa

diazotizzazione viene eseguita con un nitrito alchilico in un solvente
organico per evitare la possibilità che nucleofili come cloruro o acqua
possano reagire. Quando lo zwitterione viene riscaldato, si decompone in
un reazione entropicamente favorevole per dare CO2, N2 e benzino.
Il benzino però non si può isolare perché reagisce con se stesso:
 Altre reazioni del benzino
Come dienofilo in reazioni di Diels-Alder:

Si possono usare
anche nucleofili al
carbonio
Indicare i prodotti della reazione di transmetallazione (M-X + M’-R ⇄ M-R
+ M’-X) e se la reazione è spostata a destra o a sinistra (elettronegatività
Li: 0.98; Mg: 1.31; Sn: 1.96; Pd: 2.20; B: 2.04; Cd: 1.65):
 Scrivere il prodotto della reazione di metatesi:

Indicare i reattivi necessari per queste trasformazioni e il prodotto intermedio:

Indicare l’intermedio A e i reattivi necessari per ottenere il prodotto finale:
Reazioni di cross-coupling
con catalizzatori a base di
metalli di transizione dei
gruppi 8, 9 o 10
Es.: Pd, Pt, Rh
 Regola dei Diciotto Elettroni
1. Considerare l’atomo di metallo nello stato di
ossidazione zero
2. Sommare gli elettroni di valenza del metallo e
quelli donati dai leganti
3. Considerare l’eventuale carica sul complesso
4. Un legame singolo metallo-metallo fornisce un
elettrone ad ogni atomo di metallo, uno doppio
due elettroni ad ogni atomo di metallo ecc.
5. I leganti a ponte donano un ugual numero di
elettroni agli atomi di metallo a cui sono legati

Gruppo 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Sc Ti V Cr Mn Fe Co Ni Cu Zn
Y Zr Nb Mo Tc Ru Rh Pd Ag Cd
La Hf Ta W Re Os Ir Pt Au Hg
elettroni s+d 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
 Tipo di legame
Apticità (): n° di atomi di C del gruppo organico
legati (o strettamente associati) al metallo centrale

1 monoapto, 2 diapto, 3
triapto, etc.., fino a 8 ottoapto

R-MgBr M-alchene
Tipo di Leganti
Tipo di Leganti
 Conteggio degli elettroni
2 2

2
2 6

2
6e + 2e x 5 = 16e
Catalizzatore di Grubbs

Gruppo 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Sc Ti V Cr Mn Fe Co Ni Cu Zn
Y Zr Nb Mo Tc Ru Rh Pd Ag Cd
La Hf Ta W Re Os Ir Pt Au Hg
elettroni s+d 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Conteggio degli elettroni
RhI 8 e-
MnI 6 e-
Cl- 2 e-
Cp- 6 e-
CO 2 e-
3 CO 6 e-
Totale 18 e- 2 PPh3 4 e-
Totale 16 e-

IrIII 6 e-
2 H- 4 e-
CoII 7 e-
2 H2 4 e-
2 Cp- 12 e-
2 PCy3 4 e-
Total 19 e-
Total 18 e
 Tipo di Legame

Donazione s fra un orbitale pieno del legante e uno vuoto del metallo.
Retrodonazione p fra orbitale d pieno del metallo e orbitale p* del legante
 Addizione ossidativa
Nell’addizione ossidativa un metallo M reagisce con un composto
X-Y per dare un composto X-M-Y; il metallo si inserisce nel legame.

Formazione di un
reattivo di Grignard

Il numero di leganti coordinati aumenta di due. Il complesso di partenza

è di solito in basso stato di ossidazione (0 o 1) e coordinativamente
insaturo: ha un sito vuoto per un ligando e per es. solo 16 elettroni,
mentre il prodotto è generalmente coordinativamente saturo, cioè, non
può accettare un altro ligando a meno che non ne perda uno prima.
Specie neutre, H2, legami C-H, silani, legami polarizzati o elettrofili,
specie contenenti almeno un atomo elettronegativo.
 Addizione ossidativa
Il primo step comune a tutte le reazioni di accoppiamento è
l’addizione ossidativa di Pd(0) (complesso a 14 e-) ad alogenuri e
triflati arilici o vinilici che porta ad una specie di Pd(II) a 16 elettroni
con un legame σ palladio-carbonio (oppure da 16e a 18e)

L’addizione ossidativa è alla base della catalisi dei metalli di transizione con
alogenuri arilici e vinilici. La specie così formata può poi evolvere in modo
differente a seconda dell’ambiente in cui si trova:
reazioni di cross-coupling
si ha transmetallazione seguita da eliminazione riduttiva
 reazione di Heck
si ha coordinazione ed inserzione di un alchene seguita da β-eliminazione
COME PUO’ UN METALLO SCINDERE UN LEGAME SIGMA?

L’OM di legame C-X cede 2e- a un orbitale d vuoto del metallo (viola).
Un orbitale d pieno del metallo cede 2e- all’OM di antilegame C-X*
(interazione di legame) (blu-verde). Quando l’OM di antilegame C-X* si
popola degli elettroni d il legame C-X si indebolisce fino a rompersi.

Gli elettroni passano dall’alogenuro arilico al metallo e allo stesso

tempo dal metallo all’alogenuro arilico – SI FORMANO 2 LEGAMI
CON IL METALLO (ma solo 2e in più sul Me)
Addizione ossidativa
Gli elettroni passano
dall’alogenuro arilico al metallo
e allo stesso tempo dal metallo
all’alogenuro arilico

Legante di tipo X (alogenuro) la sua rimozione genera una

carica negativa sul legante e una carica positiva sul metallo
 Eliminazione riduttiva
E’ l’inverso dell’addizione ossidativa.
Permette, dopo la reazione, di rilasciare i
leganti dalla sfera di coordinazione del metallo
che si riduce (spesso da +2 a 0). Nel caso di
leganti neutri quali alcheni, CO o PPh3 si può
avere dissociazione in presenza di altri leganti.
I leganti devono essere in cis,
sennò l’eliminazione non avviene
 Eliminazione Riduttiva
L’eliminazione riduttiva è l’inverso dell’addizione ossidativa, le
interazioni tra orbitali sono le stesse, in sequenza inversa. I due
leganti si uniscono tra loro e rompono i loro legami con il metallo

X-M-Y  X-Y + M
Inserzione di legante o migratoria

Due leganti possono anche reagire insieme ma non lasciare entrambi la

coordinazione del metallo  migrazione di un legante sull’altro e
inserzione di un nuovo legante sul metallo coordinativamente insaturo.
Anche qua si richiede un arrangiamento cis e viene mantenuta la
stereochimica del legante X (se presente) durante la migrazione

Idrogenazione con catalizzatore di Wilkinson: inserzione migratoria di un

idruro sull’alchene seguita da eliminazione riduttiva e rilascio dell’alcano
 Inserzione di legante
L’Inserzione 1,2 di un legante (o inserzione migratoria) è una
addizione concertata del metallo (Pd) e del legante che migra (Ar)
al legame p dell’alchene

Legante di tipo X
Il Pd è l’elettrofilo che
addiziona al doppio legame
Ar è il nucleofilo

È una reazione intramolecolare concertata: ADDIZIONE SIN

 Inserzione migratoria
Carbometallazione o
carbonilazione idrometallazione (R=H) Inserzione di alchino

E’ il metodo principale per allungare la catena di un legante

organico prima dell’eliminazione. Il gruppo inserito deve
essere insaturo per ospitare ulteriori legami; esempi comuni
sono CO, alcheni e alchini, che producono complessi metallo-
acile, metallo-alchile, e metallo-alchenile.
 Inserzione migratoria
L’inserimento è guidato da leganti esterni aggiuntivi, che può essere
l’aumento della pressione di CO nel caso della carbonilazione o
semplicemente eccesso di fosfina per l’inserimento di alcheni e alchini.

Fe(CO)42- è un buon nucleofilo soft per alogenuri alchilici e può essere usato due volte per
produrre prima un monoanione alchilato e poi un complesso neutro con due gruppi alchilici e
quattro ligandi CO. Se viene aggiunto ulteriore CO aumentando la pressione, questo si inserisce
in un legame Fe – C per formare un complesso acilico di Fe. Infine, l'eliminazione riduttiva
accoppia il gruppo acile all'altro gruppo alchilico in per ottenere un chetone asimmetrico.
Idrocarbonilazione
 Reversibilità

L’inverso della idrometallazione è

una b-eliminazione di un idruro.

La carbonilazione è reversibile (ma si

può impedire la reazione inversa
mantenendo una pressione di CO
sulla reazione).
 b - Eliminazione
Nella b-eliminazione il gruppo in posizione b rispetto al metallo migra con il
doppietto di elettroni di legame sul metallo (migrazione di uno ione idruro)

Richiede un orbitale vuoto sul metallo che aumenta il numero di e-

È una reazione intramolecolare: avviene con stereochimica sin
COMPLESSI s e p DEL PALLADIO
Ad esempio nell’idrogenazione: Complesso p

Complesso s: non è stabile; la reazione ritorna all’alchene in

assenza di H2 (b eliminazione).

Complessi s del palladio si possono ottenere con ArX, CH3X e

con derivati alchilici privi di H in posizione b perché altrimenti
si avrebbe b-eliminazione.
Catalisi col Palladio
• Le reazioni catalizzate da palladio sono indispensabili in numerose
applicazioni che vanno dalla sintesi di composti naturali, polimeri e
prodotti farmaceutici.
• il palladio presenta una scarsa tossicità, i suoi composti sono
relativamente insensibili all’ossigeno ed all’umidità e inoltre
tollerano molti gruppi funzionali.
• può essere impiegato per ottenere numerose trasformazioni di
composti organici: esistono diverse reazioni ben note che impiegano
questo metallo, come le reazioni di Heck, di Buchwald-Hartwig, di
cross-coupling (Suzuki, Stille, Negishi...), il processo Wacker,
l’allilazione di Tsuji-Trost e tante altre.
• Le metodiche basate sull’impiego di palladio procedono spesso in
condizioni blande e forniscono elevate rese, con eccellenti livelli di
stereo-, regio- e chemoselettività.
Palladio
Palladio
 Palladio
Meccanismi per la riduzione in situ di complessi di Pd(II) a Pd(0)
 Reazione di Heck

R1: non deve avere un idrogeno β legato ad un carbonio sp3 (vanno bene
arili, benzili, vinili, allili) perchè altrimenti danno rapidamente
eliminazione di idruro.
X: tipicamente Cl, Br, I, OTf (meglio I e OTf).
L’alchene può essere mono o disostituito e può essere elettron ricco
(enoleteri, enammidi), povero (enoni, acrilati) o neutro.
La regioselettività e la velocità della reazione sono determinate da
ingombro sterico sull’alchene o dalla presenza di gruppi elettron attrattori.

• Il palladio è allo stato di ossidazione 0 e può essere ottenuto per

riduzione in situ di un complesso di Pd(II);
• DMF è il solvente preferito; reazione a caldo (80°C).
• La base non deve essere forte, vanno bene Et3N, NaOAc o Na2CO3
acquoso.
Reazione di Heck

Addizione ossidativa
Pd(0)  Pd(II)
d10  d8
14 e  16 e

Poi formazione del

complesso p metallo-
alchene (18e)
Reazione di Heck

Inserzione migratoria o carbopalladazione

Pd(II)  Pd(II); d8  d8; 18 e  16 e
 Reazione di Heck

Poi allontanamento
del prodotto (16e)

Eliminazione di idruro
Pd(II)  Pd(II)
d8  d8
16 e  18 e
 Reazione di Heck
Eliminazione riduttiva
Pd(II)  Pd(0)
d8  d10; 16 e  14 e
Riepilogo meccanismo della reazione di Heck
Consiste nell’addizione ossidativa dell’alogenuro, inserzione
dell’olefina, e il rilascio del prodotto con una b- eliminazione. La base
poi rigenera il catalizzatore Pd(0) via eliminazione riduttiva e chiude il
ciclo catalitico.
Riepilogo meccanismo della reazione di Heck
1) Addizione ossidativa
2) Inserzione migratoria
3) b-Eliminazione (sin)

Addizione concertata sin

 Reazione di Heck
La reazione di Heck differisce
significativamente dalla altre reazioni di cross-
coupling catalizzate dal Pd(0):

1) Prevede un passaggio di inserzione dopo

l’addizione ossidativa.
2) Il ciclo catalitico si chiude con una beta-
eliminazione, mentre gli altri accoppiamenti
terminano con l’eliminazione riduttiva.
 Aspetti regiochimici e stereochimici della reazione
di Heck
Il gruppo R derivante dall'alogenuro può legarsi in una delle due
posizioni del doppio legame:

La regioselettività dipende da fattori elettronici e sterici.

Con alcheni sostituiti da alchili gli aspetti sterici prevalgono ed il
gruppo R si lega al carbonio meno sostituito (reazione regioselettiva).
• gli alcheni con un sostituente elettron attrattore portano a prodotti
sostituiti in posizione β (gli effetti sterici ed elettronici sono di
solito concordi e si ottengono elevate regioselettività),
• mentre alcheni con un sostituente elettron donatore danno una
miscela di regioisomeri α e β (i due effetti si contrastano)
• Condizioni che favoriscono l'elettrofilicità del palladio possono
incrementare il prodotto previsto dai fattori elettronici
Reazione di Heck
Reazione di Heck: regioselettività

Gruppi EWG: la
reazione forma
un legame C-C
all'altra estremità
del alchene

Invece, EDG indirizzano l’attacco sul C legato al gruppo donatore

Quando c’è scelta si forma l’alchene più stabile (reversibilità b-elimin).
Reazione di Heck: regioselettività

EWG EDG
Nelle reazioni intramolecolari i fattori sterici ed entropici sono del tutto
dominanti.
In genere è sempre favorita una ciclizzazione exo-trig (doppio legame esterno al
ciclo rispetto alla endo-trig (doppio legame interno)

La ciclizzazione endo-trig richiede che il

doppio legame si venga a trovare
all'interno dell'ansa nello stato di
transizione dell'inserzione e ciò, specie
per cicli a 7 o meno termini, comporta
una notevole tensione sterica.

(non c’entra nulla con

la reazione di Heck)
 Percorso cationico
Percorso neutro

Percorso anionico
 Reazione di Heck
Stereochimica eliminazione
La b eliminazione finale può portare a due diversi isomeri
geometrici al doppio legame

L’eliminazione è un processo concertato di tipo sin

Il palladio può, in genere, Con alogenuri e triflati

scegliere tra due atomi di alchenilici la reazione
idrogeno diastereotopici. di addizione ossidativa
Lo stato di transizione è procede con completa
“product-like” e quindi, ritenzione di
prevale il prodotto più configurazione
stabile (alchene E)
Reazione di Heck
Reazione di Heck
Stereochimica eliminazione
Quando l’alchene è ciclico c’è un solo idruro beta disponibile
in cis per l’eliminazione
 Reazione di Heck
Stereochimica eliminazione

Quando il prodotto di partenza è un alchene ciclico la rotazione

interna non è possibile e il solo idruro in b disponibile in cis per
l’eliminazione è quello segnato in rosso. Si forma un alchene in cui
il gruppo di inserzione (asterisco) non fa parte del doppio legame
 Reazione di Heck
Isomerizzazione dell’alchene

(carbopalladazione
e eliminazione
avvengono in sin)

(di nuovo attacco

in sin e formazione
dell’alchene più
stabile)
Ulteriore reazione
di Heck forma il
prodotto trans)
Applicazioni della Reazione di Heck

Vedi slide successiva per meccanismo

 Esercizio. Come si spiega la formazione del composto
ciclico riportato nello schema?

REAZIONE DI HECK INTRAMOLECOLARE

I legami in rosso hanno sostituito il legame p
carbonio-carbonio
La b eliminazione sin di HPdBr porta al prodotto
 Reazioni di Cross Coupling
Suzuki Negishi Heck

*Premio Nobel 2010

Reazioni di Cross Coupling
Reazioni di Cross Coupling
 Reazione di Stille

L’accoppiamento di Stille è una reazione che permette la formazione di

legami C-C tra stannani e alogenuri o pseudoalogenuri.
Lo svantaggio principale è la tossicità dei composti di stagno, e la loro bassa
polarità, che li rende scarsamente solubili in acqua. Gli stannani però sono
stabili ed il gruppo funzionale è tollerabile e facilmente sintetizzabile
Gruppi Me e Bu sono normalmente gruppi non trasferibili.

E’ una procedura per legare atomi di carbonio sp2, ma funziona anche con sp
Reazione di Stille

Ricorda: Sn più
elettronegativo
di Li
Reazione di Stille
Ciclo catalitico semplice
 Reazione di Stille

LiCl può facilitare la

rottura del legame Sn-R2;
anche leganti poco
coordinanti aiutano ad
accelerare la velocità
della transmetallazione
 Reazione di Stille (+ carbonilazione)

In presenza di CO si può inserire il carbonile. Il meccanismo segue quella di una

normale Stille eccetto che il CO prima scambia una fosfina e quindi molto
rapidamente si inserisce per formare un complesso di acilpalladio(II)
Reazione di Stille (con acil cloruri)

Si possono usare anche acilcloruri – si formano chetoni

Reazione di Stille
 Reazione di Suzuki

La versione originale consiste in una idroborazione di un alchino con catecolborano

seguita da reazione di accoppiamento catalizzata da Pd(0) con un bromuro o ioduro
aromatico in presenza di una base forte. L’idroborazione è generalmente
regioselettiva per la posizione meno impedita e l’aggiunta di boro e idrogeno
avviene stereospecificamente in cis.

La reazione di Suzuki accoppia un

alogenuro arilico, benzilico o vinilico con
X: alogeno o triflato (OSO2CF3) un acido alchil, vinil o aril boronico o un
boronato in presenza di una base
Reazione di Suzuki
L’alogenuro (R–X) deve essere scelto
con cura, poichè una b-eliminazione
potrebbe decomporre il primo
intermedio durante il passaggio lento di
transmetallazione. La scelta di R è
ristretta a sostituenti senza b-idrogeni:
vinil, allil, benzil, e perfluoroalchil
alogenuri, triflati, e fosfati.
Preparazione derivati degli acidi boronici
1) Reazione dei reattivi di Grignard o organolitio con trimetilborano

2) Idroborazione di alchini terminali con catecolborano

 Reazione di Suzuki
Attivazione del Boro
Negli acidi boronici o nei borani, il gruppo R2 è un nucleofilo troppo debole.
Affinché la reazione avvenga è necessaria l'attivazione mediante trasformazione
in un boronato. Per questo la reazione di Suzuki necessita della presenza di un
nucleofilo ossigenato (base forte) (in genere HO– , MeO– , EtO– ).
 Reazione di Suzuki

Il ciclo catalitico

Il passaggio di
transmetallazione
L’attivazione del boro aumenta la
polarizzazione del ligando organico e
facilita la transmetallazione .
Reazione di Suzuki
 Reazione di Suzuki
La reazione può essere utilizzata per preparare tre diversi composti:
biarili
alcheni aril sostituiti
alcheni coniugati

Biarile
 Reazione di Suzuki
Alchene aril sostituito

Alchene coniugato
Reazione di Suzuki
Reazione di Suzuki
Reazione di Suzuki
 Mostrare come si può preparare il seguente analogo della
penicillina dai composti di partenza indicati e da qualunque altro
reagente necessario
 Reazione di Negishi
La reazione di Negishi è stata la prima reazione di cross-coupling ad
essere stata sviluppata (nel 1976)
E’ una reazione nichel o palladio-catalizzata di composti organozinco
con vari alogenuri arilici, vinilici, benzilici, e allilici.

R’-X + M-R  R’-R + M-X

Questo metodo va bene anche
per R = alchile, mentre la
Suzuki non è facilmente
realizzabile in questi casi
 Reazione di Negishi
• I composti organozinco sono gli organometalli più reattivi per
reazioni di cross-coupling catalizzate da metalli di transizione.
Essi sono di solito generati tramite transmetallazione da altri
organometalli (Li, Mg, Al, Zr ...) in presenza di ZnCl2 o ZnBr2.
• Il principale svantaggio è l'incompatibilità dei reagenti
organozinco con molti gruppi funzionali comuni, oltre alla loro
sensibilità relativa verso ossigeno e acqua.
Reazione di Negishi - esempi
Reazione di Negishi - esempi

78%

84%
 Reazione di Sonogashira
La reazione di Sonogashira comporta la transmetallazione di
un composto alchinil-Cu(I) a Pd(0), seguita dall’accoppiamento
con uno ioduro o un triflato di vinile o di arile.
Il complesso alchinil-Cu(I) si forma in situ dalla reazione di un
alchino terminale con CuI in presenza di trietilammina. La
reazione è usata per preparare i diarilalchini.
Reazione di Sonogashira
Reazione di Sonogashira

RCN meglio di PPh3

 Reazione di Sonogashira
Il ciclo catalitico della reazione di
accoppiamento di Sonogashira è diviso
in due elementi:
1) ciclo che utilizza il palladio: il gruppo
arilico o vinilico subisce un'addizione
ossidativa, legandosi al metallo (B).
2) l'alchino viene reso più acido grazie
alla donazione di elettroni sul rame e la
base può facilmente deprotonare il
carbonio terminale (G-F).
3) A questo punto avviene la
transmetallazione (C), che porta
ambedue i gruppi organici sul palladio.
L'eliminazione riduttiva (D) forma il
prodotto finale insieme ai catalizzatori
iniziali che possono quindi compiere
nuovamente il ciclo.
 Reazione di Sonogashira
Una doppia reazione di Sonogashira:

Il trimetilsiliacetilene reagisce nella condizioni di Sonogashira

con iodobenzene per dare il fenilacetilene dopo la deprotezione
con fluoruro. La seconda reazione di accoppiamento dà il
prodotto (il gruppo trimetilsilile è un protettore per l’H
acetilenico. La deprotezione si effettua con ioni fluoruro)
 Reazione di Sonogashira

La geometria dell’alchene è mantenuta.

E’ una reazione molto sensibile alla presenza di ossigeno [che può ossidare
Cu(I) a Cu(II)]
Oltre che per sintetizzare arilalchini questa reazione è stata molto usata nel campo
degli enediini, impiegando come "building-block" di partenza lo Z dicloroetilene
RIASSUNTO:
Indica i reagenti e le condizioni corrette per ottenere il
seguente prodotto mediante una reazione di accoppiamento
Preparare il composto indicato con una reazione di Suzuki disponendo
del bromobenzene e dell’acido 4-metossibenzenboronico

OCH3
Completa le seguenti reazioni

a b
 La reazione di Heck del bromobenzene e dello (Z)-3-esene dà
una miscela di isomeri (Z) ed (E) in quantità uguali. Illustra la
formazione dei due prodotti

(Z)-3-esene

(Z)-3-esene

L’addizione sin dà il prodotto mostrato.

Dopo la rotazione, l’eliminazione sin di
H sul C-benzilico da l’isomero (Z),
l’eliminazione sin sul carbonio
adiacente dà l’isomero (E)
 Sistemi allilici: attivazione con Pd(0)
Gli alogenuri allilici sono eccellenti agenti allilanti ma soffrono di perdita di
regiochimica a causa della competizione tra le reazioni SN2 e SN2′

Invece complessi di allil cationi con Pd(0) consentono di controllare sia la

stereochimica che la regiochimica delle reazioni di sostituzione nucleofila

Si può rappresentare in due modi.

E’ sempre un complesso 3
 Sistemi allilici: attivazione con Pd(0)
Il ciclo catalitico

I gruppi uscenti poco reattivi funzionano bene, il che rende più semplice la
purificazione e la manipolazione dei materiali di partenza. L'acetato (X = OAc)
è il gruppo uscente più comunemente usato, ma anche altri funzionano bene
(X = OCO2R, OPO(OR)2, Cl, Br, OPh).
 Sistemi allilici: attivazione con Pd(0)
I nucleofili soft come enolati stabilizzati (es. malonati) o il cianuro sono i
migliori per la formazione del legame C-C. Invece, la reazione di formazione
del legame C–X (X = O, N, S) ha successo con alcossidi, ammine e tiolati (RS−).

L’attacco avviene sul C meno sostituito; la regioselettività delle reazioni

intramolecolari dipende dalla possibilità di formare cicli a 5 o 6 termini
 Sistemi allilici: attivazione con Pd(0)

La reazione di solito procede con la conservazione della configurazione nel centro

di reazione che suggerisce una doppia inversione. La coordinazione del Pd con il
doppio legame dell'acetato allilico avviene sulla faccia meno ingombrata opposta al
gruppo uscente. Il passaggio di addizione ossidativa è uno spiazzamento nucleofilo,
da parte una coppia di elettroni del Pd, del gruppo uscente con inversione. Il
nucleofilo quindi si aggiunge alla faccia del complesso cationico π-allilico-Pd
opposta al Pd. Il risultato finale è lo sostituzione del gruppo uscente dal nucleofilo
con ritenzione di configurazione.

(pKa = 4.97)
 Apertura di vinil epossidi con Pd(0)

Il Pd(0) favorisce l’apertura di vinil epossidi generando un alcossido

(intermedio zwitterionico), quindi non è necessaria alcuna base aggiuntiva
con questi substrati. La reazione generale procede in condizioni quasi
neutre, ideali con substrati complessi e sensibili. Il trasferimento di protoni
attiva il nucleofilo e l'attacco all'estremità meno ostacolata dell'intermedio
palladio π-allilico porta preferibilmente all'aggiunta totale 1,4 di NuH.
Anche in questo caso c’è ritenzione della stereochimica.
 Carbonati allilici

I carbonati allilici rilasciano l’anione carbonato con la formazione del

complesso π-allil-palladio. Quindi con la decarbossilazione del carbonato
producono l'alcossido necessario la deprotonazione del nucleofilo, che
intrappola rapidamente il complesso π-allilico del Pd per dare il prodotto
allilato, rigenerando il catalizzatore di Pd(0)
 Sintesi dell’aristeromicina
Farmaco oncologico e/o antivirale

Prima si apre il vinil-epossido poi l’alcol si trasforma in carbonato e fatto

reagire con fenilsulfonilnitrometano poi trasformato in alcol.
La ritenzione della stereochimica porta al prodotto cis
 Reazione di Buchwald-Hartwig
Reazione di amminazione di anelli aromatici Pd-catalizzata

La catalisi con Pd(0) può anche aiutare a formare legami carbonio-

eteroatomo che sono difficili da creare (es. reazioni dei complessi π-allilici).
I lavori iniziati negli anni '90 da Buchwald e Hartwig hanno dimostrato che il
Pd può essere usato per promuovere la sostituzione nucleofila in un centro
vinilico o aromatico, una reazione che normalmente non sarebbe possibile.
Ad esempio, le ammine aromatiche possono essere preparate
direttamente dai corrispondenti bromuri, ioduri o triflati e dall'ammina
richiesta in presenza di Pd(0) e una forte base tipo un alcossido.
 Reazione di Buchwald-Hartwig
Meccanismo

Varie basi funzionano bene: t-BuONa,

MeONa, LiN(TMS)2 o K2CO3,
Alcuni leganti di maggior successo:

Sono accettabili sia i sostituenti EWG che EDG; composti ingombrati o quelli con
idrogeni acidi come i fenoli. Vanno bene anche gli aril cloruri, che sono di solito molto
più economici dei bromuri o degli ioduri.
 Reazione di Buchwald-Hartwig
Alcuni esempi

E’ sempre necessario un legante fosfina (spesso bidentato)

Negli esempi sotto con alogenuri aromatici eterociclici

funzionano bene sia eterocicli elettron ricchi che elettron
poveri. In questi casi viene usato il legante ingombrato:
 Reazione di Buchwald-Hartwig
L'ammina in queste reazioni può sembrare il "nucleofilo", ma è chiaro che
la nucleofilia ha poco a che fare con questa reazione poiché anche le
ammidi si accoppiano ad anelli aromatici in condizioni simili. La capacità di
agire come un legante per il palladio è la cosa importante.
 Reazione di Buchwald-Hartwig

Usata due volte nella sintesi

dell’anti-fungicida Itraconazolo
(per connettere la piperazina ai
due anelli aromatici).
 Confronto SNAr / Buchwald-Hartwig

Nel primo caso non si potrebbe fare una SNAr perché il gruppo CF3
si trova in meta, nel secondo invece la SNAr funziona bene.
 Attacco nucleofilo ad alcheni
Gli alcheni coordinati al Pd(II) possono essere attaccati da nucleofili

Di solito gli alcheni reagiscono con i nucleofili solo quando sono coniugati con un
gruppo EWG (addizione 1,4). Un complesso alchene-Pd(II) cambia drasticamente
la sua reattività: la densità elettronica viene attratta verso il metallo e lontano
dagli orbitali π dell'alchene. Questo porta all'attivazione verso l'attacco da parte
dei nucleofili, proprio come nell'addizione coniugata. Nucleofili quali H2O, alcoli e
carbossilati sono compatibili. L’attacco avviene sul carbonio più sostituito.
 Ossidazione di Wacker
Il nucleofilo è l’acqua e la reazione è seguita da una b-eliminazione

Infatti, la risultante specie α-alchilica-Pd(II) si decompone per eliminazione β di

idruro per ottenere l'alchene sostituito. L'eliminazione riduttiva di HX porta al Pd(0).
Il punto debole di questa reazione è che il ciclo catalitico non è completo: è infatti
necessario il Pd(II), non Pd(0), per complessare l'alchene successivo.
Si può usare un ossidante esterno per riportare il Pd allo stato di ossidazione Pd(II)
in modo che il ciclo possa continuare. CuCl2 ossida Pd(0) in Pd(II) e viene a sua volta
ossidato nuovamente in Cu(II) dall‘O2, pronto ad ossidare più Pd.
 Attacco nucleofilo ad alcheni
Ossidazione di silil enol eteri ad enoni

La reazione richiede il Pd(II) stechiometrico, sebbene la reossidazione di Pd(0) con

benzochinone possa ridurlo a circa la metà di un equivalente. La reazione permette di
sfruttare i metodi regioselettivi per fare i silil enol eteri per poi ossidarli ad enoni.

benzochinone idrochinone
 Attacco nucleofilo ad alcheni
Attacco nucleofilo intramolecolare (funziona con ammine o alcoli)

In assenza di b-H e con altri doppi legami, l'intermedio σ-alchil palladio può seguire
la via tipo «Heck» per formare una struttura biciclica in una sequenza di reazione in
tandem. Ancora una volta, il passaggio finale è un'isomerizzazione mediata dal
palladio-idruro per dare l’alchene endociclico aromatico.
 Attacco nucleofilo ad alcheni
Attacco nucleofilo intramolecolare (funziona con ammine o alcoli)

Reazione di Heck intramolecolare con isomerizzazione

 ESERCIZIO

1° passaggio: addizione nucleofila di un enolo all’acetato allilico

2° passaggio: la N-bromosuccinimmide permette la bromurazione radicalica del C-terminale

3° passaggio: reazione di Wittig intramolecolare

 ESERCIZIO

In questo caso l’attacco sul carbonio meno sostituito

permette di formare un enino coniugato
 ESERCIZIO

Attacco nucleofilo dell’ammina su un complesso p palladio-alchene.

L’ossigeno serve a riformare il Pd(II) da Pd(0)
 ESERCIZIO

L’attacco del malonato avviene sin ma da entrambe le parti del complesso p Pd-allile
ESERCIZIO
Ossidazione Wacker a formare il chetone seguita dalla sintesi di piridina
Analisi retrosintetica di
molecole organiche
Approccio retrosintetico
Approccio retrosintetico
Approccio retrosintetico
Retrosintesi della benzocaina
Sostituzione elettrofila aromatica
Sostituzione elettrofila aromatica
e inversione della polarità
Sostituzione nucleofila aromatica
Retrosintesi su sistemi aromatici
Esempi di disposizioni di funzionalità
Esempi di sintoni più comuni
Reagenti di partenza disponibili
ü

ü
Scelta della disconnesione
Scelta della disconnesione
Chemoselettività
Chemoselettività in reazioni multistep
Chemoselettività in reazioni multistep

Ø
 Interconversione di gruppi funzionali

•
Interconversione di gruppi funzionali
 Sintesi di ammine tramite FGI
v

v
Sintesi di ammine tramite FGI
Sintesi di ammine tramite FGI
Sintesi di ammine tramite FGI
Disconnessione 1,1 o monofunzionale

KCN, H+
Disconnessione 1,2

a2
Disconnessione 1,2
Disconnessione 1,2
Disconnessione 1,2 con carbonili
α
Disconnessione 1,2 con carbonili
Disconnessione 1,3

a,b
Disconnessione 1,3
Disconnessione C-C
Disconnessione C-C
Disconnessione C-C
Disconnessione C-C 1,1
Disconnessione C-C 1,1
Disconnessione C-C 1,2
Disconnessione C-C 1,2
b b
 Disconnessione C-C 1,2
Converti a gruppi funzionali a base di ossigeno per facilitare le disconnessioni C–C
Bloccante dei canali del Ca2+

Abbiamo disconnesso i gruppi funzionali a base di fosforo direttamente agli alcoli e

non, diciamo, agli alogenuri alchilici. I gruppi funzionali a base di ossigeno (alcoli,
aldeidi, chetoni, esteri e acidi) hanno un'importante proprietà in comune: la
versatilità. Sono facilmente convertiti l'uno nell'altro per ossidazione e riduzione e in
altri gruppi per sostituzione. Inoltre, molte delle disconnessioni C – C che vedremo
corrispondono a reazioni di gruppi a base di ossigeno, e in particolare di gruppi
carbonilici. Di fronte a un gruppo funzionale insolito in una molecola bersaglio, la
cosa migliore da fare è convertirlo in un gruppo a base di ossigeno allo stesso livello
di ossidazione - di solito rende più semplici le successive disconnessioni C – C.
Disconnessione C-C 1,3
Disconnessione C-C 1,3
a,b
 Disconnessione C-C 1,3

a,b g,d

β
a,b
Disconnessione C-C 1,3
Disconnessione C-C 1,3

a,b
Disconnessione C-C 1,3

a,b
Disconnessione C-C 1,3
Disconnessione C-C 1,3
Disconnessione C-C 1,3
Disconnessione C-C 1,3
Disconnessione C-C 1,3

Acilazione
enammina
Disconnessione C-C 1,3
Disconnessione C-C 1,3
Disconnessione 1,5
 Disconnessione 1,5

α β
Reattività «naturale» e umpolumg
Composti difunzionali 1,2
Composti difunzionali 1,2

da acilazione di
Friedel-Crafts
Composti difunzionali 1,4
 Composti difunzionali 1,4
a

g
 Composti difunzionali 1,4
a
Composti difunzionali 1,4
Composti difunzionali 1,4
Composti difunzionali 1,4
Composti difunzionali 1,6
Riepilogo sintoni:
Riepilogo sintoni:
Esercizi retrosintesi:
Esercizi retrosintesi:
Esercizi retrosintesi:
Esercizi retrosintesi:

a,b
Esercizi retrosintesi:
Esercizi retrosintesi:
Esercizi retrosintesi:
Esercizi retrosintesi:
Esercizi retrosintesi:
Esercizi retrosintesi:

b
Esercizi retrosintesi:
Esercizi retrosintesi:
Esercizi retrosintesi: