UREA, CREATININA E ACIDO URICO

L'urea, la creatinina e l'acido urico sono tre composti e contenenti azoto.

Quindi l'azoto è un comune denominatore:
L’azoto (N) presente nell’organismo umano può essere schematicamente suddiviso in azoto proteico e azoto
non proteico.
Il termine azoto non proteico si riferisce a tutte quelle sostanze non peptidiche, per lo più a basso peso
molecolare, contenenti N e che non vengono precipitate dalle sostanze de-proteinizzanti.

L’azoto non proteico deriva per oltre il 50% dall’UREA (quindi l'urea è la molecola che più contribuisce
all'azoto non proteico), per il 20-25 % dalla CREATININA e per il 10-15% dall’ACIDO URICO, mentre quote
trascurabili possono derivare prevalentemente da aminoacidi, ammoniaca, creatina, pigmenti biliari, alcune
vitamine.

Con il termine azotemia si indica la quantità di azoto non proteico presente nel plasma (e comprende,
quindi, l’azoto ureico e non ureico).
Normalmente nei referti compare come parametro l’urea (quindi si va a dosare
l'urea) tuttavia ancora in qualche referto/libro di testo troviamo il collegamento
con la azotemia, che comprende anche l'azoto ureico ma non solo.

La degradazione/catabolismo degli aminoacidi richiede che il gruppo amminico

venga separato dallo scheletro carbonioso e inviato in vie metaboliche
specializzate con liberazione di ammoniaca prima, e formazione di urea poi.

Lo scheletro carbonioso degli α-chetoacidi corrispondenti che si generano, viene

poi ossidato completamente a CO2 e H2O con produzione di energia metabolica
sotto forma di ATP, o anche utilizzato per la gluconeogenesi o per la chetogenesi.

Detto ciò andiamo adesso nel dettaglio dei singoli parametri, cioè quelli che da
un punto di vista di medicina di laboratorio vengono dosati:

 UREA
Partiamo dal descrivere il significato clinico dell’urea, supponiamo che il clinico richiedente voglia sapere la
concentrazione di urea del siero di un dato paziente.

L’UREA è un prodotto del catabolismo proteico (in particolare del gruppo amminico degli aminoacidi), viene
sintetizzata a livello epatico, poi liberata e attraverso il torrente circolatorio arriva al rene, oltre il 90%
dell’urea plasmatica viene concentrata ed escreta nell’urina (come prodotto di scarto), costituendo circa
85% dell’azoto urinario.

La [urea] plasmatica è in equilibrio dinamico tra la quantità di urea che si sta formando e la quantità che
viene eliminata attraverso il rene e cioè:
La [urea] nel plasma dipende dalla velocità di produzione (cioè dalla quantità prodotta dal fegato) e da
quella di eliminazione (cioè la capacità del rene di eliminare questa sostanza di scarto).

 Tutto questo per capire che degli aumenti della concentrazione dell'urea NON necessariamente
dipendono dal rene e quindi sono associati a patologie renali (che portano ad un deficit di escrezione),
infatti altro può impattare sulla concentrazione di urea, come ad esempio la capacità di produzione che
a sua volta dipende da una serie di situazioni come la dieta, il catabolismo tissutale, lo stato di
idratazione del paziente e la funzionalità epatica.

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- Per cui, per esempio, una dieta iper-proteica può avere come possibile conseguenza un aumento della
concentrazione di urea (proprio come espressione della catabolismo delle proteine).
- Così come in altre patologie, che hanno come conseguenza un accelerato catabolismo tissutale (es.
ipertiroidismo), si può verificare un aumento della produzione dell’urea.
- Un altro fattore è lo stato di idratazione, infatti in condizioni di disidratazione la concentrazione di urea
tende ad aumentare.

L’INTERVALLO DI RIFERIMENTO per l’urea negli adulti è pari a :10-50 mg/dL (milligrammi per
decilitro);

Un modo per esprimere la [urea] è anche quello di riferirsi all’azoto in essa contenuto e quindi si utilizza un
parametro noto con l'acronimo BUN (Blood Urea Nitrogen o azoto ureico).
In questo caso l’intervallo di riferimento per il BUN è pari a: 5-22 mg/dL.
Sostanzialmente stiamo guardando la stessa molecola, con la differenza che con l'urea stiamo dosando la
molecola intera, mentre con il BUN dosiamo solo l'azoto in essa contenuto.

L’urea costituisce quindi una quota molto elevata di azoto non proteico totale nel sangue; pertanto, spesso,
“uremia” (cioè la [urea] plasmatica) viene intesa (non del tutto correttamente) come pari all’azotemia.

L’urea viene usata prevalentemente quale indice di funzionalità del rene, tuttavia la sua utilità clinica in tal
senso appare inferiore a quella della creatinina (che risulta essere un parametro più attendibile ed efficace
nel valutare la funzionalità renale) questo perché essa è influenzata da altre situazioni che non dipendono
dalla funzionalità renale: dieta, stato di idratazione del paziente, catabolismo proteico, entità della diuresi.

CAUSE di AUMENTI della concentrazione sierica di urea:

(Sono quelle di maggiore rilevanza e significato clinico)

• CAUSE PRE-RENALI dovute a dieta iper-proteica, accelerato catabolismo proteico (come per esempio in
corso di sanguinamento gastrointestinale, stati cachettici, febbre, tireotossicosi, traumi), compromissione
del flusso ematico renale (come nel corso di ipotensione, shock, insufficienza cardiaca, emorragie, diarree
gravi, vomito, disidratazioni);

• CAUSE RENALI (che sono quelle principalmente interessate), dovute a nefropatie croniche e acute e che
hanno come conseguenza una ridotta escrezione renale (e quindi le sostanze di scarto sono eliminate con
maggiore difficoltà).
Quindi patologie varie a livello renale possono causare un aumento dell'urea.

• CAUSE POST-RENALI, legate in genere ad impedito flusso urinario per calcoli, stenosi ureterali, ipertrofia
prostatica, tumori del tratto urinario.

DIMINUZIONI della concentrazione sierica di urea si osservano in corso di:

(Si osservano meno frequentemente)

diete ipo-proteiche, malassorbimento, gravi epatopatie croniche (il fegato non ce la fa più a sintetizzare
l'urea), bilancio azotato positivo.

Il BILANCIO AZOTATO POSITIVO è una situazione in cui entra più azoto rispetto a quello che ne esce (più
azoto ingerito di quello perso), esso si può verificare in situazioni di gravidanza, in corso di steroidi
anabolizzanti o di accrescimento.

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Il comune denominatore di queste situazioni è che prevalgono le reazioni di sintesi rispetto a quelle di
degradazione e le reazioni anaboliche rispetto a quelle cataboliche.

 CREATININA
La CREATININA corrisponde all’ammide ciclica della creatina ed è il prodotto terminale del
catabolismo della creatina (proteina coinvolta nei meccanismi di contrazione muscolare).

La creatina è sintetizzata nel fegato, nel pancreas e nel rene a partire da arginina, glicina e
metionina.

Attraverso il circolo ematico la creatina raggiunge i muscoli, il cervello ed altri organi che
richiedono energia a rapido utilizzo.

Qui la creatina è convertita a fosfo-creatina che funge da deposito energetico.

Nei muscoli nel corso della reazione che consente la conversione della fosfo-creatina a creatina, piccole
quantità di creatina (1-2 %) attraverso un processo non enzimatico vengono trasformate irreversibilmente in
creatinina, la quale passa dal muscolo in circolo a velocità costante (si forma in maniera regolare/costante in
un dato soggetto) ed è poi regolarmente eliminata dai reni.
QUINDI la creatinina si forma nel muscolo a partire dalla creatina.

La creatinina viene filtrata dal glomerulo, circa il 10% secreta dal tubulo e poi escreta con le urine.

La CREATININA è una sostanza a basso PM (113 Da), non tossica, non si lega alle proteine, è presente in tutti
i liquidi biologici (sudore, bile, liquidi celebro-spinale, etc) ed è fisiologicamente inerte.

La quantità di creatinina che si forma quotidianamente nell’organismo è proporzionale alla creatina, che a
sua volta è funzione della massa muscolare totale.

La sua produzione varia con l’età ed il sesso, ma nell’adulto sano la velocità di formazione è relativamente
costante e scarsamente influenzabile dallo stato di idratazione, o da altre condizioni morbose quali la sepsi,
scompenso cardio-circolatorio.
Inoltre, la concentrazione plasmatica della creatinina non presenta ritmi circadiani e dipende poco dalla
dieta.
 Queste informazioni ci permettono di capire che la produzione di creatinina è poco influenzata da altre
situazioni, di conseguenza quello che influenza la sua concentrazione è l’eliminazione.
QUINDI, la regolazione della concentrazione della creatinina dipende PREVALENTEMENTE dalla capacità del
rene di eliminare le sostanze di scarto (e quindi anche la creatinina stessa).
Prevalentemente ma NON ESCLUSIVAMENTE perché comunque la sua produzione dipende dal muscolo e
questo comporta che è funzione della massa muscolare.

Per cui la creatinina è un parametro caratterizzato da un'ampia variabilità biologica inter-individuale,

questo vuol dire che se consideriamo una serie eterogenea di individui, ciascuno avrà un proprio livello di
creatinina.
Questo livello personalizzato di creatinina, in ogni individuo, varia in funzione del metabolismo e della
massa muscolare, per cui potrà capitare che un individuo abbia un livello più basso o più alto
indipendentemente dalla patologia ma semplicemente come funzione della propria massa muscolare.
(Ad esempio un soggetto con molta massa muscolare può avere un livello più alto rispetto all'intervallo di
riferimento come funziona della sua massa muscolare).

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La creatinina è un importante indice di funzionalità renale perché viene prodotta costantemente
dall'organismo, sta in circolo, è poco influenzata da altre situazioni e viene eliminata dal rene nelle urine.
Ovviamente, quando si considera questo parametro come indice di funzionalità renale, bisogna tenere in
considerazione che in condizioni fisiologiche la massa muscolare può impattare sulla concentrazione di
creatinina.

La concentrazione della creatinina plasmatica è inversamente correlata con il GFR, Glomerular Filtration
Rate (che rappresenta la capacità di filtrazione glomerulare):
Un rene che non funziona bene (la cui capacità di liberarsi di sostanze di scarto è diminuita) determina un
aumento della concentrazione di creatinina, e un aumento della concentrazione di creatinina può suggerire
una ridotta funzionalità renale.

Tuttavia questa correlazione NON È LINEARE, ma è rappresenta da una CURVA di tipo

IPERBOLICA:
Ad esempio, supponiamo che il rene inizi a non funzionare in maniera corretta.
In questo caso, la concentrazione di creatinina non aumenta immediatamente, essa può
rimanere nei limiti del range di valori stabili fino a quando in un certo momento comincia a
salire.
Ciò significa, per esempio, che il GFR può diminuire del 50% prima di osservare un aumento sistematico
della concentrazione della creatinina plasmatica.

 Questo significa che, almeno in fase iniziale, la creatinina può essere un indice non troppo sensibile di
segnalazione di patologie.

GFR dipende da: Pressione di filtrazione, Struttura della membrana Glomerulare, Numero dei glomeruli
funzionanti

AUMENTI plasmatici di creatinina possono essere dovuti a:

• cause PRE-RENALI (ipertrofia muscolare o necrosi muscolare, diminuita perfusione renale);

• cause RENALI (che sono quelle principalmente coinvolte nell'aumento della creatinina)(nefropatie con
diminuzione del GFR);

• cause (ostruzioni vie urinarie da iperplasia o carcinoma della prostata, della vescica, dell’utero, calcoli,
etc).

DIMINUZIONI della creatinina si osservano:

(sono di minore impatto clinico, e si osservano meno frequentemente)

quando sono presenti riduzione della massa muscolare e iperfiltrazione glomerulare (gravidanza)

Valori di riferimento nell’UOMO: 0.67-1.17 mg/dL

Valori di riferimento nella DONNA: 0.51-0.95 mg/dL

CLEARANCE DELLA CREATININA:

Un altro parametro importante collegato alla creatinina, è quello della clearance della creatinina.
Questo è un parametro che ci dà informazioni aggiuntive (più esaustive) sulla funzionalità renale e in
particolare sulla velocità di filtrazione glomerulare.

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Il calcolo della clearance si ottiene moltiplicando la concentrazione di creatinina nelle urine delle 24h per il
volume di urina prodotta nell'arco della giornata (diuresi delle 24 ore) e dividendo per la concentrazione di
creatinina nel sangue. Il valore finale viene espresso in millilitri di sangue al minuto (mL/min):

creatinina URINARIA x volume diurina

CLEARANCE della creatinina= =mL /min
creatinina SIERICA

Sostanzialmente la clearance rappresenta il volume di plasma depurato da una certa sostanza nell'unità di
tempo (velocità di filtrazione glomerulare) e questo ci da un'informazione più accurata circa la capacità del
rene di liberarsi da sostanze di scarto.

Se il valore della clearance della creatinina rientra nell'intervallo di riferimento (cerchietto in verde) significa
che il rene riesce a funzionare bene e ad eliminare le sostanze.

Se invece i valori della clearance della creatinina sono più bassi dell'intervallo di riferimento significa che il
rene non funziona correttamente (in un minuto ripulisce un volume minore di plasma).

ESEMPIO: Nell'immagine notiamo che la creatinina sierica è alta (1,80).

Tra le possibili spiegazioni abbiamo un deficit di funzionalità renale, tuttavia questo è escluso grazie al
calcolo della clearance (in quanto il suo valore rientra nell'intervallo di riferimento).
Per cui, questo valore aumentato potrebbe essere dovuto al fatto che stiamo considerando un soggetto
vigoroso e palestrato o per altri motivi, ma non per ridotta capacità del rene.

Questo esempio ci permette di capire l'importanza della clearance della creatinina quale parametro
aggiuntivo che ci fornisce ulteriore informazione sulla velocità di filtrazione glomerulare.

Tuttavia, gli specialisti del settore (come i nefrologi) ritengono ancora più esaustivo come parametro per
valutare la filtrazione glomerulare, piuttosto che la clearance, l'utilizzo di formule/equazioni (basate sulla
concentrazione ematica della creatinina in combinazione con età, sesso, altezza, peso etc…) che stimano la
velocità di filtrazione glomerulare e quindi la funzionalità renale.

Queste equazioni risultano essere più complete/accurate rispetto al calcolo della clearance perché ci
potrebbe essere un errore nella gestione del campione urinario che avrebbe un impatto importante nel
calcolo della clearance (es. Il campione invece di essere di 2L è di 1,8L).

INFORMAZIOMI AGGIUNTIVE DA LEGGERE:

Le urine appena emesse presentano abitualmente le seguenti caratteristiche:

• densità relativa tra 1007 e 1035 (individui che abbiano recentemente ricevuto mezzi di contrasto iodato
possono presentare una densità relativa urinaria superiore a 1035);

• pH tra 4,5 e 7,5;

• temperatura tra 32,5 e 37,5 °C;

• creatinina, con una concentrazione 50-100 volte più alta che negli altri liquidi corporei.

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• La concentrazione di urea, Na, K e Cl nelle urine è significativamente più elevata di quanto riscontrato
negli altri liquidi corporei. Nelle urine di soggetti sani abitualmente si riscontrano quantità trascurabili di
glucosio e proteine (che invece sono presenti in alta concentrazione nel plasma, nel liquido amniotico, negli
essudati).

Per avere un'idea della CAUSA DELL’AUMENTO DELLA [UREA] da un referto (azotemie renali, post-renali,
pre-renali), un modo per orientarsi è confrontare la concentrazione di urea con quella di creatinina.
Il rapporto tra [urea] e [creatinina] serve a distinguere le azotemie renali e post-renali da quelle pre-renali:

- Nelle azotemie renali e post-renali la creatinina risulta elevata (non rientrano i valori di riferimento).
- Nelle azotemie pre-renali i livelli di creatinina risultano all'interno dei valori di riferimento, questo
perché la funzionalità renale è preservata (la causa è pre-renale).

 URICEMIA
Per uricemia si intende la concentrazione di ACIDO URICO nel plasma.

Anche l'acido urico, così come l'urea e la creatinina, è tipicamente aumentato in condizioni di deficit di
escrezione, cioè in un contesto di nefropatie (patologie renali).

Tuttavia, l'acido urico non è non è un buon indicatore di funzionalità renale, perché non è associato in
maniera lineare ad una funzione specifica del rene.

Infatti l'acido urico è un parametro considerato non solo in caso di funzionalità renale, ma anche in un
contesto di rischio cardiovascolare e di rischio metabolico.

Nell’uomo l’acido urico rappresenta il prodotto finale del catabolismo delle basi puriniche (adenina,
guanina) sia endogene (che vengono sintetizzate de novo dall'organismo) (500-600 mg/die) che esogene
(introdotte con l’alimentazione) (100-200 mg/die).

L'eliminazione dipende per circa il 75% dal rene e per il restante da uricolisi batterica intestinale.
L'eliminazione renale di acido urico è un fenomeno complesso:
- la molecola idrosolubile e con basso legame plasmaproteico (circa 5%) arriva al rene e viene
liberamente filtrata dal glomerulo.
- Almeno il 90% della quota filtrata va incontro a riassorbimento attivo nel tubulo prossimale.
- In segmenti successivi del tubulo (tubulo distale) hanno luogo fenomeni di secrezione e di
riassorbimento post-secretivo, anch'essi attivi e in buona parte sensibili a molteplici sostanze e farmaci.
Il risultato netto di questi processi è l'eliminazione con le urine del 7-12% del carico filtrato.

INFORMAZIONI AGGIUNTIVE: Nella donna in età fertile i valori di acido urico sono più bassi dei valori di
riferimento per l'effetto uricosurico degli estrogeni (aumentano l'eliminazione urinaria di acido urico).

Valori di riferimento nell’UOMO: 3.84-7 mg/dL

Valori di riferimento nella DONNA: 2.4-5.7 mg/dL

Nei paesi occidentali l'uricemia media è aumentata negli ultimi decenni. Questo fenomeno è stato associato
a:
• la crescente diffusione di sovrappeso e obesità.
• al cambiamento delle abitudini alimentari, in particolare il consumo di alimenti ricchi di purine
(soprattutto carni e in minor misura pesce), di bevande alcooliche (soprattutto liquori e birra, mentre il vino
sembra avere un effetto modesto o nullo) e di bibite dolcificate con fruttosio.

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Supponiamo di dosare la concentrazione di acido urico di un campione di siero, e di ottenere un valore più
alto rispetto agli intervalli di riferimento.
L'aumento di acido urico può dipendere da due condizioni:
• Un aumento della sua produzione Iperuricemia da sovraproduzione (20% circa).
Questa condizione può verificarsi a causa di difetti enzimatici geneticamente determinati (condizione molto
rara) o da proliferazioni patologiche cellulari/chemioterapie citotossiche caratterizzate da aumento di sintesi
e demolizione di basi puriniche.

• Dalla diminuita capacità del rene di eliminarlo  Iperuricemia da difetto di escrezione (condizione più
frequente), in questo caso l'acido urico è più alto perché il rene non riesce ad eliminarlo.
Questa situazione si può verificare, oltre che nella gotta primaria, in un numero di condizioni eterogenee
(insufficienza renale, acidosi da esercizio fisico*, cheto-acidosi da digiuno o diabete*, obesità, disturbi del
metabolismo, disturbi alimentari, alcuni farmaci).

*Quindi, molte situazioni eterogenee sono associate al deficit di escrezione dell'acido urico, in particolare
l'acidosi da esercizio fisico e la cheto-acidosi da digiuno o diabete.

Quando ci troviamo in situazioni in cui c'è un esercizio fisico intenso, o è in corso un digiuno, o ancora un
soggetto è diabetico, possiamo osservare un aumento dell'acido lattico (che è coinvolto in una serie di
situazioni) e questo aumento ha come conseguenza l'aumento dell'acido urico.

Infatti l'aumento di acido lattico determina, a livello dei tubuli renali, una competizione con l'acido urico
per l'escrezione, riducendo l’escrezione dell'acido urico (più acido lattico viene prodotto, meno acido urico
viene eliminato, per competizione a livello dei tubuli renali).

Queste immagini ci permettono di capire che l'acido urico è un

parametro molto attenzionato, infatti c'è un recente e
crescente interesse nei confronti di questo parametro, tanto
che c'è un numero considerevole di lavori con un picco ogni
anno.

In particolare in un contesto di associazione con malattia

cardiovascolari e di rischio metabolico.

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Infatti c'è una correlazione ovvia e accertata tra acido urico e malattie cardiovascolari, tuttavia il nesso è
ancora oggetto di chiarimento/di studio.

Quello che si cerca di capire è in che termini l'acido urico può essere responsabile di malattie cardiovascolari
(rapporto di causa effetto).

Un altro ambito in cui c'è interesse al dosaggio

dell'acido urico è nel contesto delle malattie
della sfera riproduttiva delle donne (malattie
come l'ovaio policistico, l'endometriosi etc…),
infatti queste situazioni sono associate ad un
aumento di acido urico.

Inoltre è utilizzato come parametro predittore di

fattori di rischio e di complicazioni in gravidanza.

CASI CLINICI:
Questo referto mostra una situazione in cui urea,
creatinina e acido urico risultano aumentati.

Questa triade (urea, creatinina e acido urico alti) si

osserva frequentemente nelle nefropatie con ridotta
capacità di escrizione (insufficienza renale).

Questo quadro è molto compatibile con un deficit di

funzionalità renale in un contesto, ad esempio,
diabetico (suggerito dalla glicemia molto alta) in cui
il paziente presenta una compromissione renale.

questo secondo referto è un po' particolare:

Possiamo osservare un aumento di acido urico e urea,
ma non di creatinina.

In prima istanza questo referto potrebbe suggerire che

non ci sono complicazioni renali, in quanto la creatinina
è normale.

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Infatti, nel caso di deficit di funzionalità renale la creatinina dovrebbe essere molto più alta perché
dovrebbero esserci dei difetti dell’escrezione della creatinina così come dell’acido urico.
Tuttavia nel referto i valori di creatinina risultano essere nella norma, anzi leggermente bassi.

Tuttavia se osserviamo il profilo urinario del paziente, ci

accorgiamo che la proteinuria è molto alta (come sappiamo
la proteinuria è espressione di patologie renali).

Quindi, questo paziente ha un deficit di funzionalità renale

suggerito dal profilo urinario, ma che non viene evidenziato
dall'aumento della creatinina, questo avviene o perché il
deficit di funzionalità renale è in una fase iniziale o perché,
ad esempio, il paziente è molto esile e presenta poca
massa muscolare.

Infatti, in questo secondo caso, se il paziente è esile di sua natura avrà una creatinina bassa.
Di conseguenza, se il paziente nei mesi precedenti presenta dei valori di creatinina inferiori rispetto a 0,67
(es. 0,40-0,50), un aumento della creatinina suggerisce danno renale, anche se questo (0,67) si mantiene
nell'intervallo di riferimento.

Questo è il classico esempio ci permette di capire l’importanza della valutazione del parametro di
laboratorio in relazione al singolo individuo e non tanto rispetto all'intervallo di riferimento, perché questo
non garantisce assolutamente l'assenza di condizioni patologiche (proprio come nel caso sopracitato).