ANTIDEPRESSIVI

La depressione (umore depresso) fa parte dei disturbi dell'umore, insieme ad

altre patologie come la mania (eccesso di umore, persone attive con sintomi
opposti alla depressione). La diagnosi si basa principalmente sullanamnesi. La
depressione rappresenta una delle pi comuni cause di disabilit nel mondo
industrializzato.
Depressione reattiva: depressione dovuta ad un evento scatenante come un
lutto, una separazione, un fallimento, una delusione
sentimentale/professionale, la perdita del lavoro, una violenza psicofisica, una
truffa ecc., i cui sintomi per si dimostrano eccessivamente intensi e prolungati
rispetto alla causa scatenante. Pu durare massimo 6 mesi e tende a risolversi
spontaneamente.
Mentre nella depressione unipolare non vi una causa apparente
caratterizzata da sintomi che durano almeno due settimane causando una
compromissione significativa del funzionamento sociale, lavorativo o di altre
aree importanti. Essa si manifesta attraverso una vasta serie di sintomi,
variabili da paziente a paziente.
Criteri diagnostici della depressione maggiore
(manuale diagnostico DSM-IV)
Presenza 2 settimane di 5 o pi dei seguenti:
Umore depresso;
Marcata diminuzione di interesse o
piacere per tutte le attivit;
Sensi di colpa, bassa autostima;
Pensieri ricorrenti di morte;
Perdita o aumento di peso;
Insonnia o ipersonnia;
Diminuzione delle energie,
faticabilit;
Agitazione o rallentamento
psicomotorio;
Disturbi delle concentrazione e di
memoria.
La noradrenalina rilasciata quando
una serie di cambiamenti fisiologici sono attivati da un evento. Questo
provocato dall'attivazione di un'area, che nell'uomo si situa nel tronco
encefalico chiamata locus ceruleus. Questo nucleo all'origine della maggior
parte delle azioni della noradrenalina nel cervello umano. I neuroni attivati
inviano segnali in entrambe le direzioni dal locus ceruleus lungo diversi percorsi
verso varie parti, inclusa la corteccia cerebrale, il sistema limbico e la colonna
vertebrale.
I neuroni serotoninergici si trovano nel nucleo dorsale del rafe (mesencefalo) e
proiettano a: corteccia cerebrale prefrontale, talamo, ipotalamo, gran parte del
sistema limbico (ippocampo).

Gli antidepressivi hanno ricevuto lapprovazione della FDA per il trattamento

degli attacchi di panico, del disturbo dansia generalizzato, del disturbo posttraumatico, da stress e del disturbo ossessivo compulsivo. Sono inoltre usati
per il trattamento del dolore neuropatico e del dolore associato a fibromialgia.
Ipotesi monoaminergica della depressione
La depressione determinata da un deficit (concentrazioni minori di
monoamine nella sinapsi rispetto ai soggetti normali) funzionale dei
trasmettitori monoaminergici in alcune aree cerebrali (a livello corticale e del
sistema limbico).
La teoria ha avuto origine dalla correlazione degli effetti clinici di vari farmaci
che causano o alleviano i sintomi della depressione e i loro effetti neurochimici
sulla trasmissione monoaminergica nel cervello.
Infatti, prove a supporto dellipotesi monoamminergica provengono, per
esempio:
dalla reazione al trattamento con la Reserpina, (antipertensivo centrale) che
agisce bloccando linvescicolazione della noradrenalina (diminuzione della NA
nella sinapsi), che provoca in un sottogruppo di pazienti depressione e suicidio;
dalla terapia elettroconvulsiva: lelettroshock aveva un effetto antidepressivo,
perch in grado di aumentare le risposte del SNC alla NA e alla serotonina.
Dagli inibitori delle MAO: che non degradano pi le monoamine e potenziano la
trasmissione monoaminergica aumentano la disponibilit di monoamine a
livello della sinapsi e portano ad un aumento dellumore nei pazienti depressi.
Nella depressione c un deficit di monoamine che portano ad effetto
compensatorio cio laumento dellespressione del n dei recettori post
sinaptici (up regulation).
Meccanismo dazione degli antidepressivi
Gli IMAO bloccano lenzima che degrada le monoamine. I TCA e gli SSRI
bloccano la pompa di ricaptazione (SERT, NET, DAT ecc).
Leffetto risultante quindi laumentata disponibilit di neurotrasmettitore a
livello della sinapsi che permette il ritorno allo stato normale.
Dinamica temporale degli effetti degli antidepressiv
Lazione antidepressiva non si raggiunge subitoma comincia a fare effetto dopo
2-4 settimane di trattamento continuativo. Questo perch lazione
antidepressiva non dipende dallaumento di disponibilit sinaptica sinaptica di
monoamine, ma dipende da tutti i mccanismi che sono attivati a valle
dellaumento di NA nella sinapsi.
Cronologia della azione degli antidepressivi
Laumento acuto delle monoamine sinaptiche un evento attivante. Leffetto
attivante e altri effetti collaterali sono presenti sin dalle prime dosi. Leffetto
collaterale, dovuto allaumento dei livelli di serotonina nella sinapsi pu
causare la sindrome serotoninergica (potenzialmente letale) per questo
vanno date dosi bassi allinizio per poi aumentare.

La iper-attivazione, di intensit superiore a qualsiasi stimolo naturale,

determina nel tempo adattamenti significativi fondati su meccanismi
omeostatici.
Leffetto terapeutico dovuto alla risposta adattativa del SNC che,
realizzandosi attraverso
modificazioni della espressione genica, richiede 2-4 settimane circa.
Ipotesi neurotrofica
Esiste una compromissione della funzionalit dei sistemi monoaminergici
associata ai disturbi dellumore. Le monoamine non condizionerebbero
direttamente il tono dellumore, ma potrebbero modulare altri sistemi coinvolti
nel recupero dalla depressione.
Vi quindi un alterazione nella cascata degli eventi molecolari che modulano
lespressione genica di proteine fondamentali per lomeostasi neuronale. La
depressione pare sia associata ad una perdita di supporto neurotrofico, per
alterazione dei fattori trofici e alterazione ormonali, e che un trattamento
antidepressivo efficace incrementi la la neurogenesi e le connessioni sinaptiche
in aree corticale come lippocampo. Nei soggetti depressi i neuroni sono
ipotrofici (atrofia delle spine dendrtiche indotto dal deficit aminergico) e
comunicano in maniere non efficiente con le cellule circostanti. La risposta
adattativa di tipo trascrizionale e trasduzionale. I sistemi di trasduzione
amplificano le neurotrofine endogene.
NEUROTROFINE: amplificano il trofismo, cio fanno crescere le spine
dendritiche e le ramificazione neuronali aumentando quindi leffetto sinaptico
di quei circuiti disfunzionali nella depressione. Gli antidepressivi dopo 2-4
settimane attraverso le neurotrofine portano la spina dendritica ad essere di
nuovo trofica. Sono: NGF (attore di crescita nervoso) e BDNF (fattore
neurotrofico cerebrale) sono importanti nella regolazione della plasticit
neuronale, della resistenza neuronale allo stresss e nella neurogenesi.
Non tutti i pazienti (33%) rispondono a terapia con gli antidepressivi, alcuni
sono farmaco resistenti. Se invece viene dato un placebo solo il 33% risponde
mentre il 66% no.
Se invece si inizia un trattamento con antidepressivo e poi lo si sostituisce con
un placebo circa il 50% dei soggetti ricade nella depressione mentre laltro 50%
risponde. C quindi una popolazione farmaco resistente che trae leffetto
antidepressivo dal placebo.
Classificazione dei farmaci antidepressivi (in base al meccanismo
dazione)
IMAO: sono stati i 1 ad essere sintetizzati. Inibiscono il catabolismo di
serotonina e noradrenalina attraverso linibizione delle MAO.
Antidepressivi triciclici: Inibitori della ricaptazione di serotonina e
noradrenalina (alcuni ricaptano maggiormente serotonina altri NA).
SSRI: inibitori della ricaptazione di serotonina
SNRI (venlafaxina): Inibitori della ricaptazione di serotonina e
noradrenalina (per depressione ansiosa).

 NASSA (mianserina, mirtazapina): Antagonisti serotoninergici e

noradrenergici (antagonisti 2 e antagonisti presinaptico; dei recettori
5HT2 postsinaptico)
NRI: (reboxedina) inibitore della ricaptazione della NA
Atipici: Trazodone, Nefazodone
Prodotti di incerta classificazione:Iperico inibitore delle MAO,
[Link] (Same), amisulpiride
Laumento della serotonina utile nelle sindromi miste ansiose depressive.
Laumento di NA utile nella depressione rallentataa (il paziente inibito non
riesce ad alzarsi la mattina)
IMAO (3 scelta)
MAO MONOAMINOSSIDASI
MAO A: ubiquitaria. I substrati specifici sono la serotonina e la NA. Gli
inibitori specifici sono la clorgilina e la moclobemide.
MAO B: neuronale. I substrati specifici sono la dopamina, la tiramina (che
vengono degradate anche dalle mao a ma in misura maggiore dalle b), la
feniletilamina, benzilamina. Gli inibitori specifici sono la selegenina.
La tiramina una monoamina metabolizzata dalle MAO. presente in alcuni
cibi come la cioccolata il vino rosso, i formaggi stagionati ecc.; infatti in alcuni
pazienti curati con IMAO si verificava la cosiddetta cheese reaction
ipertensione letale causata da eccesso di monoamine nellorganismo dovuto
allassunzione di IMAO e cibi detti sopra. Questo perch le MAO sono presenti
su tutto il tratto GI e possono degradare alcune sostanze contenute nel cibo,
come appunto la tiramina.
Effetti farmacologici degli iMAO
Rapido e prolungato aumento del contenuto di 5-HT, NA e DOPAMINA nel
cervello. Sebbene laumento dei livelli tissutali delle amine sia dovuto
allaccumulo allinterno dei neuroni, il rilascio del trasmettitore in risposta
allattivit nervosa non aumentato.
EFFETTO PRINCIPALE: del la concent razione citoplasmatica delle
monoamine, potenzia la liberazione spontanea delle amine e anche quella delle
amine simpaticomimetiche indirette
(amfetamina e tiramina).
Gli effetti degli IMAO sul metabolismo delle amine si sviluppano rapidamente
mentre leffetto antidepressivo si manifesta con ritardo.
Effetti indesiderati
ECCESSIVA STIMOLAZIONE DEL SNC: tremori, eccitamento, insonnia
SOVRADOSAGGIO: convulsioni
EFFETTI ATROPINO-SIMILI: secchezza delle fauci, offuscamento della vista,
ritenzione urinaria, irrequietezza dovuti al blocco dei recettori muscarinici.
EPATOTOSSICITA: aumento degli enzimi epatici (Fenelzina e
iproniazidederivati idrazinici)

Interazioni
CHEESE REACTION : grave crisi ipertensiva con cefalea pulsante e
occasionalmente emorragia intracranica dovuta allingestione di amine
normalmente innocue (TIRAMINA amina simpaticomimetica che pu
raggiungere il cervello, passare la BEE e causare emorragia intracranica
per aumenta della PA) per via dellinibizione irreversibile della MAO-A
intestinali.
Associazione con i TCA : tossicit a carico del SNC (iperpiressia,
convulsioni e coma)
ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI (2 SCELTA)
Rappresentano gli antidepressivi pi utilizzati. Sono chimicamente correlati alle
fenotiazine. La maggior parte ha una lunga durata dazione e spesso sono
trasformati in metaboliti attivi. Possono risolvere forme che non rispondono ad
altri trattamenti.
Classificazione TCA
Dibenzazepine: Imipramina, Clomipramina ecc..
Dibenzilcloepteni: Amitriptilina, Protriptilina ecc..
Farmacocinetica
Assorbimento intestinale rapido e completo. Subiscono leffetto di primo
passaggio epatico. Hanno un elevato legame farmaco-proteico: ~90%. Hanno
un elevato volume di distribuzione, e sono molto legati alle proteine tissutali.
Vengono somministrati per via os. O e.v. Sono metabolizzati a livello epatico ed
eliminati per via renale. Emivita compresa tra 15-80 h.
Farmacodinamica
Il loro effetto si deve allinibizione della ricaptazione della NA e della 5HT
(alcuni hanno pi affinit per i trasportatori della NA NET; altri per i
trasportatori della serotonina SERT)

Effetti collaterali
Derivano dal blocco di tre tipi di recettori:
1: Vertigini, ipotensione ortostatica, problemi eiaculatori;
H1 dellistamina: Sonnolenza, vertigini, sedazione;
M1 dellACh: Secchezza delle fauci, stipsi, ritenzione urinaria, visione
offuscata, tachicardia, disturbi cognitivi, deliri.
Effetti complessivi: tremore, riduzione soglia convulsiva epilessia, viraggio
maniacale.
Leffetto collaterale pu anche essere sfruttato ad esempio la sonnolenza da
blocco dei recettori H1 dellistamina in pazienti con disturbi del sonno.
Controindicazioni
Infarto acuto del miocardio, Disturbi della conduzione cardiaca (persone che
hanno alterazioni nel tracciato elettrocardiografico es. QT lungo), Epilessia,
Ipertrofia prostatica (si ha difficolt ad urinare e gli antidepressivi provocano
ritenzione idrica), Glaucoma ad angolo chiuso (porta a visione alterata, gli

antidepressivi portano a visione offuscata), Gravidanza (passano la barriera

placentare).
Tossicit da sovradosaggio
Studi di tossicologia clinica hanno documentato un elevato indice di tossicit
per gli AD Triciclici, rispetto ad altre classi di antidepressivi:
grave aritmia con arresto cardiaco,
convulsioni,
coma
Interazioni
Riducono lassorbimento di numerosi farmaci somministrati
concomitantemente per via os.
Fenotiazine, fenitoina, fenilbutazone, [Link], aminopirina,
metilfenidato,
estroprogestinici, fluoxetina aumentano i livelli plasmatici di TCA.
Idrocarburi policiclici aromatici, Li, fenobarbital, rifampicina i livelli plasmatici
di TCA.
Effetti additivi con depressori SNC: EtOH, bdz, oppioidi, ipnotici.
SSRI inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (1 scelta)
Sono: citalopram, paroxetina, fluoxetina, sertalina ecc..
Caratteristiche comuni
Sono selettivi nel senso
che inibiscono
selettivamente la
ricaptazione della
serotonina non hanno
effetti 1, M1, H1
bloccanti e effetti sulla
ricaptazione di NA.
Lassociazione con
IMAO provoca crisi
ipertensiva. Hanno
delle differenze
farmacocinetiche e
farmacodinamiche fra
loro:
possono agire su cyp, avere interazione farmacocinetiche;
agiscono sulla ricaptazione della serotonina (SRI);
agiscono sulla ricaptazione della NA (NRI);
inibiscono debolmente recettori H1;
agiscono sulla nitrossidosintetasi (NOS) provocando impotenza negli
uomini e anorgasmia nelle donne;
agiscono sui recettori muscarinici (M-ACh);
agiscono sui recettori sigma, hanno infatti un azione sui sintomi negativi
della schizofrenia;

 alcuni, come la sertalina e la fluvoxamina danno metaboliti attivi;

agiscono sulla ricaptazione delle dopamina.
Farmacocinetica
Buon assorbimento per via orale. Biodisponibilit del 50% paroxetina, 100%
citalopram.
Legame farmacoproteico: 50% citalopram, 77% fluvoxamina, 95% fluoxetina,
paroxetina, sertralina. Emivita : 15h fluvoxamina, paroxetina, 26h sertralina, 2
gg fluoxetina.
Effetti collaterali degli SSRI
Legati allaumento dellattivit serotoninergica centrale e periferica. Dovuti
allinibizione dei seguenti recettori:
5-HT2 Insonnia, irritabilit, ansia, disturbi della sfera sessuale, perdita
dellappetito, tremori
5-HT3 Nausea, vomito, cefalea, diarrea, gastralgia
Controindicazioni
Ulcera peptica e duodenale, Gastriti ricorrenti.
Interazioni
Paroxetina, fluoxetina, fluvoxamina inibiscono sistemi enzimatici epatici con
aumento dei livelli plasmatici di antidepressivi triciclici e neurolettici.
Pericolosa linterazione con gli IMAO (sindrome serotoninergica potenzialmente
letale)
Altri Antidepressivi
Farmaci di seconda scelta e quindi di uso specialistico:
Venlafaxina: inibisce selettivamente la ricaptazione di serotonina e NA;
efficacia comparabile ai tricilici; ipertensione arteriosa dose dipendente
Reboxetina: inibisce la ricaptazione selettiva di NA. Si usa per
depressioni acinetiche -rallentate; effetti collaterali anticolinergici,
insonnia, vertigini, difficolt sessuali
Mirtazapina: un NASSA. Blocca recettori 2 presinaptici ( rilascio NA)
e 5HT2 postsinaptici, attivit antistaminica: sedazione, sonnolenza,
ipotensione, aumento dellappetito ed incremento ponderale
Amisulpiride: un antipsicotico che si usa nella distimia (depressione
lieve cronica), blocco autorecettori D2, ad alte dosi disturbi da
iperprolattinemia: galattorrea, ginecomastia; alterazioni sessuali, disturbi
extrapiramidali (ad alte dosi)

AGOMELATINA
una molecola con una struttura molto simile a quella della melatonina che
agisce come agonista dei recettori della melatonina (ormone secreto dallepifisi
che regola i ritmi circadiani), in particolare sui recettori MT1 e MT2. Non agisce

sul sistema serotoninergico o noradrenergico. Spesso la depressione si associa

ad alterazione del ciclo luce buio depressione stagionale che dipende dalle
fasi stagionali.