SECONDA UNIVERSITÁ DEGLI STUDI DI NAPOLI
Dipartimento della Donna, del Bambino e di Chirurgia Generale e
Specialistica
Direttore: [Link] Laura Perrone
Uno strano caso di bassa
statura
[Link] Laura Perrone
Storia clinica di E.A., 8 anni e 2 mesi
Pratica Day Hospital presso la nostra struttura per
BASSA STATURA
-A. FAMILIARE:
FAMILIARE: Nonna paterna e madre con bassa statura. Fratello con statura
nella norma (174 cm)
Altezza madre: cm 148 (-2.2 DS)
Altezza padre: cm 165 (-2DS)
Target genetico: cm 150 (-2DS)
-A. FISIOLOGICA
FISIOLOGICA:: secondogenita, nata a termine da parto eutocico. Peso Kg.
2,840 Lunghezza 49 cm. Perinatalità nella norma
-A. PATOLOGICA REMOTA: n.d.s.
-A. PATOLOGICA PROSSIMA
PROSSIMA:: Bassa statura, insorta dai 2 anni di vita.
Precedentemente crescita intorno al 25°.
Primo inquadramento
-Età: 8 anni e 2 mesi
-Peso: Kg 19.000 (< 3 th)
-Lunghezza
Lunghezza:: cm 109.4 (- 3 DS)
-Rapporto ARM SPAN/Altezza e Altezza seduta / Altezza: nella norma (bassa
statura armonica)
-Stadio di sviluppo puberale: PH 1 B 1
-Esame Obiettivo generale
generale:: assenza di elementi patologici
Che indagini richiedereste in
questa paziente?
ESAMI PRATICATI
-EMOCROMO: Nella norma
-PROFILO GENERALE: nella norma; funzionalità renale nella norma, profilo epatico nella
norma.
-IgA totali e TTG: nella norma
-Ormoni tiroidei: nella norma
-IGF-1: 54 mcU/ml.
-Età ossea: 6 anni
-Eco pelvica: nella norma
-CARIOTIPO: 46 XX, femminile normale
IPOTESI DIAGNOSTICHE
•BASSA STATURA FAMILIARE
•DEFICIT DI GH
ULTERIORI ESAMI PRATICATI
-Test di stimolo al glucagone per GH:
picco di GH al T 120: 23,2 ng/ml
La nostra paziente ha una bassa
statura familiare?
Inizia un follow up clinico
auxologico con monitoraggio della
velocità di crescita e dei valori di
IGF-1
FOLLOW UP AUXOLOGICO
-Età:10 anni
-Lunghezza: - 3.2 DS
-IGF-1: 69,3 ng/mL (- 2.8 DS)
-IGFBP3: 0,5 microg/mL (- 4.6 DS)
-Stadio di sviluppo puberale: PH1 B1
-Età ossea ritardata di 2 anni e 4/10
Curva di crescita
TG
STUDIO MOLECOLARE
Asse GH/IGF-1
• Analisi mutazioni gene GHR
• Analisi gene ALS
L’ALS è una proteina che forma con L’IGF-1 e l’IGFBP3 un
complesso ternario che prolunga l’emivita dell’ IGF-1 da 12
minuti a 12 ore.
Analisi gene ALS
A carico del gene ALS (Acid-Labile Subunit), si evidenzia una
mutazione frameshift in eterozigosi, che determina la
produzione di una proteina tronca (p.Gln428Argfs*14)
Tale mutazione risulta presente anche nel padre e nella
nonna paterna che hanno una statura ai limiti bassi della
norma e livelli di IGF-1 < 3 th,
Correlazione genotipo-fenotipo
1 2 3 4
I
Height: 170 cm Height: 155 cm
Height: 155 cm (-3SD) Height: 145 cm(-3SD)
(-1.5 SD) (-3 SD)
1 2 3 4
II
Height: 155 cm Height: 167 cm Height: 148 cm Height: 165 cm
(-1.3SD) (-1.5SD) (-2.2 SD) (-2 SD)
1 2
III
Height: 170 cm Height: 119 cm
(-0.6SD) (-3.2 SD)
Implicazioni cliniche e
terapeutiche
Per studiare la sensibilità al GH, viene effettuata terapia con rGH
alla dose di 0,7 mg/mq/die per 7 gg e successivamente di 1
mg/mq/die per altri 7 gg.
Si dosano IGF-1, IGFBP3 e ALS per valutarne l’incremento e si
valuta, con cromatografia, l’aumento dei livelli circolanti del
complesso ternario ALS-IGF-1-IGFBP3.
After 7 days of GH (0.7 After 7 days of GH (1
Baseline mg/m2/day) mg/m2/day)
Age years 10.25 - -
Weight kg 23.7 - -
Height cm 119 - -
(SDS) (-3.2 )
- -
Bone age years 8
IGF1 ng/ml 69.3 136.8 174
(-2.8) (-1.7) (-1.1)
(SDS)
IGFBP3 micrg/ml 0.5 0.7 1
(SDS) (-4.6)
(-4.3) (-3.8)
ALS mU/mL 13.4 40 44
(SDS)
(-1.9) (+0.3) (+0.5)
Cromatografia
150 kDa 40-50 kDa free
40
35
30
25
C
cpm (x 10 -3)
0
20 1
2
15
10
-
0 50 100 150 200 250 300
m inutes
Terapia
• La paziente ha iniziato la terapia con rGH alla dose
standard di 1mg/m2/die
La velocità di crescita è aumentata da 3 cm/yr a 8 cm/yr
Curva di crescita
TG
CONCLUSIONI
’impatto delle mutazioni in eterozigosi dell’
L’ ’IGFALS
’asse GH-IGF1 non è chiaro ed è
sulla crescita e sull’
ancora motivo di dibattito.
CONCLUSIONI
La nostra paziente presenta bassa statura severa, normali livelli di GH,
bassi livelli di IGF-1, IGFBP3 e ALS ed una nuova mutazione del gene
IGFALS che causa uno stop codon prematuro che cosegrega con la bassa
statura nella famiglia.
La nostra paziente ha presentato una buona risposta al trattamento con
GH, probilmente per un aumento dell’ ’espressione di IGFALS mediata dal
GH.
CONSIDERAZIONI
La nostra paziente, come altri con bassa statura severa e bassi livelli di
IGF-1, con sospetto di resistenza al GH, potrebbe essere candidata al
trattamento con IGF-1 ricombinante umano secondo i criteri EMEA
(altezza – 3 DS, livelli basali di IGF-1 sotto il 2.5 th per età e sesso, normali
livelli di GH, esclusione delle cause secondarie di deficit di IGF-1).
Prima di porre diagnosi di deficit primario di IGF-1 risulta importante
effettuare lo screening molecolare del gene ALS