Genetica umana 7 21/04/2021

Professoressa Lucia Corrado

CARATTERI PRESENTI SUI CROMOSOMI SESSUALI

Comportamento dei caratteri sull’X e sull’Y

In questa immagine sono presenti delle percentuali, che indicano a
grandi linee quanto più sono diffuse le modalità di trasmissione di un
carattere. La maggior parte dei caratteri che sono stati identificati
finora, si trasmettono attraverso una modalità di tipo autosomico
dominante, circa il 54%, le modalità autosomiche recessive sono del
36% ed infine, solo il 10%, sia dominanti che recessive, sono legate ai
cromosomi sessuali X. La maggior parte dei caratteri che vengono
trasmessi, sono presenti sugli autosomi, in quanto numericamente
superiori rispetto ai cromosomi sessuali.

Riprendendo l’immagine del cariotipo, si possono individuare i 22 autosomi (che sono in coppia quindi in
totale 44) e l’ultima coppia che nelle femmine è formata
da cromosomi sessuali di tipo XX e nei maschi XY.
Ci sono delle grandi differenze tra il cromosoma X e Y.
Osservando l’immagine, generata al microscopio ottico, se
ne può individuare subito una: la diversa morfologia.
Anche il contenuto genico è molto diverso: il 90% dei geni
che sono sulla Y non sono presenti sulla X; solo due
porzioni presentano omologia tra la X e la Y, le regioni
pseudoautosomiche (collocate alle estremità dei
cromosomi, colorate in giallo nell’immagine in basso) che
consentono ai due cromosomi di appaiarsi e di dare
origine al crossing-over. Si chiama regione pseudoautosomica perché di fatto mima ciò che avviene in tutti
gli autosomi che sono completamente omologhi.

Il cromosoma X presenta 160 milioni di coppie di basi, mentre l’Y

solo 70 milioni. I geni sulla X sono specifici ed essenziali sia per
l’uomo che per la donna, ad esempio molti geni codificano per
proteine che sono coinvolte nella plasticità sinaptica, ovvero a
livello del sistema nervoso centrale. I geni che sono
esclusivamente sulla Y, sono geni che sono coinvolti
principalmente nella differenziazione sessuale maschile.

Nell’immagine a fianco sono presenti dei cromosomi X e Y in cui si possono osservare nel dettaglio le
regioni pseudoautosomiche, indicate in rosso con PAR1 e PAR2 e altri geni importanti quali:
• SRY: gene che determina il sesso maschile. Basta avere
questo gene e anche in assenza del cromosoma Y verrà generato un
fenotipo maschile (il soggetto avrà dei problemi di fertilità).
• SHOX: codifica per un fattore di trascrizione, ovvero per
proteine che vanno a legarsi ai promotori dei geni per indurne
l’espressione. Questo fattore di trascrizione agisce a livello dei geni
deputati all’allungamento dell’osso, per cui un soggetto che
presenta una mutazione a livello di questo gene sarà di bassa
statura.
• XIST: centro di inattivazione dell’X (importante per quando
si parlerà del fenomeno epigenetico).
Durante la meiosi X e Y si appaiono grazie alle regioni
pseudoautosomiche e alla prima divisione meiotica si
separano i due omologhi (detti così anche se non lo
sono) e nell’ultima divisione meiotica si otterranno 4
cellule figlie. Quindi, metà degli spermatozoi avrà la X
e metà la Y.

NOTA BENE: L’individuo maschio genera spermatozoi con X o con Y mentre, le cellule uovo generano
ovociti tutti con X.

Nella tabella sotto sono indicate le diverse combinazioni cromosomiche che si possono ritrovare oltre alle
“normali” XX e XY. Non importa quante X siano presenti, la presenza di una sola Y porta alla formazione di
un individuo di sesso maschile.

DETERMINAZIONE DEL SESSO

La determinazione del sesso avviene in più livelli e si distinguono:
• Sesso cromosomico → presenza o meno del cromosoma Y;
• Sesso gonadico → presenza di ovaie o testicoli;
• Sesso fenotipico → manifestazione esteriore delle caratteristiche sessuali peculiari di un genere.

Una cellula uovo contenete il cromosoma X, può essere fecondata da uno spermatozoo contenente un
cromosoma X o Y. Viene così generato un embrione con cromosomi sessuali XY (maschio) o XX (femmina)
(sesso cromosomico).

Il cromosoma Y attua direttamente il differenziamento delle gonadi, grazie al gene SRY, in testicoli. In
assenza della Y sarebbe imposta direttamente la formazione dell’ovaio (sesso gonadico).
Il differenziamento delle gonadi in genitali maschili fa si che essi generino testosterone il quale si distribuirà
in tutte le cellule dell’individuo per generare i caratteri sessuali secondari maschili.
In assenza di SRY, si ha la presenza dell’ovaio che non produce testosterone, ma estrogeni i quali portano
ad un fenotipo femminile (sesso fenotipico).
Può succedere, però, che il sesso genetico non corrisponda al sesso fenotipico, come nei seguenti casi:
• In presenza di una mutazione di stop in SRY, a causa di una sostituzione nucleotidica viene
introdotto un codone di stop. Essa fa si che nell’individuo non si formi il testicolo; nonostante
l’individuo contenga nel suo corredo cromosomico i cromosomi XY non presenterà i testicoli (no
produzione di testosterone), ma le ovaie. L’individuo può però presentare tutti gli altri geni per lo
sviluppo degli spermatozoi, questo carattere viene chiamato sex reversal.
• Quando SRY viene traslocato da un cromosoma sessuale a un autosoma (anche in una
generazione precedente) così da poter finire in un embrione femmina. L’individuo che si verrà a
creare presenterà i testicoli nonostante l’assenza del cromosoma Y.
• In presenza di una mutazione sul gene che deve generare il recettore del testosterone. L’individuo
presenterà i testicoli grazie alla presenza di SRY, ma il testosterone prodotto non verrà portato
all’interno delle cellule. Dunque, non sarà possibile generare i caratteri sessuali secondari (sesso
fenotipico).
[I meccanismi descritti sono molto più complessi, ma servono a capire che non basta il cromosoma Y per la
determinazione del sesso dell’individuo. Esistono tanti geni che entrano in gioco oltre a SRY e ai recettori
degli androgeni]

Le differenze sostanziali tra autosomi e cromosomi sessuali XX e XY sono:

1. Gli autosomi presentano una duplice copia di ogni gene. Questo
succede anche nella femmina in quanto presentano due
cromosomi XX e per entrambi si hanno tutti i possibili genotipi di
un determinato gene (esempio: DD, Dd e dd).
2. Nel maschio i geni che sono sulla X non sono sulla Y, quindi
presentano solo due varianti alleliche (D- o d-). Nei maschi non si
può parlare di dominanza e recessività legata all’X in quanto le X
non sono presenti in duplice coppia (non possono essere
omozigoti o eterozigoti per i caratteri legati all’X, ma si parla di
emizigoti, ovvero possedere solo una dose di un gene).
La dominanza o recessività dei caratteri legati all’X è stabilità in base al fenotipo presente nelle femmine.

CARATTERI CHE SI AFFRONTERANNO

• Caratteri X-linked recessivi: più comuni.
• Caratteri X-linked dominanti: un po’ più rari dei precedenti.
• Caratteri Y-linked
 EREDITARIETÀ X-LINKED RECESSIVA
Nell’ereditarietà X-linked recessive bisogna porsi una domanda: Chi presenta il fenotipo e qual è il suo
genotipo?
Presentano questo tipo di carattere:
• I maschi emizigoti ẊY, perché presentano solo la coppia dell’allele mutato e non un secondo
carattere dominante per far si che la malattia non si manifesti.
• Le femmine eterozigoti, generalmente, non mostrano il carattere recessivo, ma sono portatrici. Il
carattere si manifesta solo in omozigosi (nella maggior parte dei casi non è così).

NOTA BENE: Quando si definiscono i caratteri legati ai cromosomi sessuali si utilizzano X e Y accompagnati
da un simbolo su di essi per indicare l’allele malattia, come nella slide a fianco in cui viene indicato con un
pallino rosso (sempre stabilito dall’inizio).

Nell’immagine è stato cerchiato l’individuo che possiede il gene

mutato, ereditato sicuramente dalla mamma, in quanto dal padre
avrà preso solo la Y.
Le altre possibili combinazioni, in questa famiglia in cui la mamma è
eterozigote recessiva e il padre è sano, saranno: una figlia portatrice,
un figlio e una figlia sani in quanto non portatori.

RICONOSCIMENTO DEL PEDIGREE X-LINKED RECESSIVO

In un pedigree X-Linked recessivo
solitamente sono presenti solo quadrati
colorati (maschi affetti), quindi non ci
sono femmine (cerchi) che manifestano
il carattere.
Nella maggior parte dei casi i genitori
degli individui affetti sono sani, le madri
dei maschi affetti non presentano il
carattere.
In questo caso nella generazione 5 la coppia numero 6,7 ha trasmesso al figlio il carattere malattia.
Il carattere malattia, nonostante il padre sia anch’esso affetto, è stato sicuramente trasmesso dalla madre
(portatrice) e non dal padre, in quanto lui gli ha ceduto la Y e non la X che porta il carattere (ciò può
succedere sia se i genitori del figlio malato sono consanguinei, oppure se l’allele mutato è molto frequente
nella popolazione, ad esempio il daltonismo).

Quando si riconosce che la patologia in questione è X-Linked recessiva, è possibile

ricavare il genotipo di molti membri della famiglia, non tutti però, in quanto alcuni
sono solo ipotizzabili.

MALATTIE X-LINKED RECESSIVE

• Alcune forme di daltonismo: forma di cecità ai colori.
• Distrofia muscolare di Duchenne: patologia che colpisce esclusivamente i maschi, essi hanno
un’aspettativa di vita di 20 anni.
• Emofilia A: incapacità di coagulare il sangue. Gli individui affetti hanno un continuo riversamento di
sangue anche dopo leggeri urti, perché non riescono ad arrestare l’emorragia.
“REGOLE” PER LE MALATTIE X-LINKED RECESSIVE

Per caratteri molto più rari rispetto al daltonismo, la presenza di femmine che manifestano un carattere X-
linked recessivo è dovuta con molta più probabilità a una lyonizzazione sbilanciata.
Un ultimo caso è una donna che presenta una sola X, il carattere in questo caso si comporta come nel
maschio, in quanto non c’è un allele che fa da controparte.

Altra regola importante per vedere come si trasmette un carattere in un albero,

è vedere come sono collegate le generazioni. Ad esempio, in questo caso i due
maschi affetti sono collegati da due donne che non mostrano il carattere, ma
sono portatrici. Questa caratteristica fa capire che la malattia potrebbe essere
X-linked recessiva.

Nell’immagine, con dei pallini neri sono rappresentate le portatrici obbligate e i numeri presenti indicano
con quale possibilità i diversi individui sono portatori. Si può anche notare che per alcuni soggetti non è
possibile individuare il genotipo, perché si deve calcolare in base alla frequenza della malattia nella
popolazione (in alcune popolazione può essere più frequente rispetto ad altre).
DALTONISMO
Il daltonismo colpisce l’8% dei maschi e solo 0,04% delle femmine. Esistono diversi tipi di daltonismo:
• Cecità al rosso: incapacità di distinguere il rosso dal resto dei colori.
• Cecità al verde: incapacità di vedere il verde e i colori vicini ad esso nello
spettro del visibile.
• Cecità al blu, molto rara, che è invece legata agli autosomi, malattia
autosomica dominante.

L’immagine a fianco è un classico test per capire se l’individuo che la osserva è daltonico o
meno, chi lo è non riesce a vedere il numero 29 che è all’interno del cerchio.

Le cellule che permettono di vedere e distinguere i colori si trovano a livello degli occhi e sono i coni, divisi
in: coni per il rosso, per il verde e per il blu che riconoscono le differenze di colore. I bastoncelli servono
invece per la visione crepuscolare, ovvero quando è presente poca luce, sono sensibili alle differenze di
intensità della luce.

Esempio di albero basato sul carattere del daltonismo in cui un uomo malato (XaY) sposa una donna sana
(XAXA). Da questa coppia, nascono due figli:
• Un figlio maschio che non presenta cecità ai colori in quanto
ha ereditato dal padre il cromosoma sessuale Y.
• Una figlia femmina che sarà portatrice e avrà una visione
normale, in quanto l’allele Xa da solo non è in grado di far
esprimere il fenotipo.
Questa donna eterozigote, sposando un uomo normale della
popolazione ha la probabilità del 50% di avere un figlio maschio
daltonico e nel caso non si conoscesse il sesso del futuro nascituro la
probabilità sarebbe del 25% in quanto si deve considerare il 50% di
probabilità che sia maschio o femmina.

EMOFILIA
L’emofilia è una malattia X-Linked recessiva legata ad un difetto del fattore VIII che fa parte della cascata
della coagulazione.
I principali sintomi sono facilità alle emorragie intrarticolari ed emorragie cerebrali.
Identificata già nel 1700 a.C. come patologia genetica nella popolazione degli ebrei babilonesi che
praticando la circoncisione si accorsero che dopo la circoncisione alcuni bambini morivano per emorragia,
stessa cosa che succedeva ai loro fratelli. Per questo motivo, la circoncisione non fu più praticata ai fratelli
di bambini morti per emorragia, in quanto essi avrebbero potuto avere lo stesso carattere.
In Europa, l’emofilia si è diffusa a causa della Regina Vittoria in quanto, presentava genotipo eterozigote
con uno dei due alleli mutato (portatrice). Ella ebbe una progenie numerosa ed in seguito diede le sue
figlie, in parte portatrici, in sposa a tutti i regnanti delle altre casate (casate di Russia, Francia e Germania).
Nelle generazioni successive, i maschi nati dalle figlie femmine manifestavano l’emofilia e alcune donne
erano portatrici.
DISTROFIA MUSCOLARE DI DUCHENNE
La distrofia muscolare di Duchenne presenta come principali sintomi/fenotipi: la degenerazione progressiva
del tessuto muscolare, perdita di deambulazione a 3-5 anni, incremento dei livelli sierici della creatin
chinasi (CK) muscolare, rilasciata dalle fibre muscolari danneggiate.
Il gene responsabile, se mutato, è uno dei più grandi del genoma umano.
Tra le possibili mutazioni che sono state riscontrate nel gene della distrofia, la maggior parte, sono grosse
delezioni, ovvero perdite di interi esoni del gene (possono esserci anche mutazioni puntiformi).

Queste delezioni possono:

• Mantenere il frame di lettura, in cui una serie di geni vengono rimossi ma, per ricongiunzione degli
esoni rimanenti un po’ di proteina (distrofina) viene comunque sintetizzata → distrofia muscolare
di Becher, forma più lieve.
• Perdere il frame di lettura, in cui la proteina può essere tronca o completamente assente →
distrofia muscolare di Duchenne, forma più grave.

La distrofina è una proteina della cellula muscolare (viola

nell’immagine) che collega il citoscheletro con le proteine
della matrice. Funge da ammortizzatore per lo shock
dovuto alla contrazione muscolare, senza di essa viene
generato uno strappo delle fibre muscolari (strappo del
sarcolemma). É posizionata sotto la membrana delle cellule
muscolari.

È presente una fotografia fatta al microscopio a fluorescenza di una porzione del muscolo:

La prima immagine rappresenta le cellule di un individuo normale, in quanto i contorni della

cellula sono visibili perché i composti chimici utilizzati si sono legati alla distrofina.

Nella seconda immagine, non è possibile vedere i contorni delle cellule, in quanto le cellule
che sono state fotografate appartengono ad un maschio affetto da distrofia muscolare di
Duchenne, che non presenta la distrofina e per cui, i composti chimici non si possono legare.

Rispetto al daltonismo la distrofia non è così diffusa nella popolazione, questo perché i soggetti affetti
muoiono, nella maggior parte dei casi, prima di riprodursi.
 EREDITARIETÀ X-LINKED DOMINANTE
I caratteri X-Linked dominanti nelle femmine si comportano come gli alleli di un gene autosomico e sia che
si abbia la presenza di un genotipo XAXa (o ẊX, eterozigote) dove “a” è l’allele sano, sia con un genotipo
omozigote per l’allele dominante XAXA (o ẊẊ), il carattere viene mostrato.
I maschi emizigoti XAY (o ẊY) invece mostrano il carattere come lo mostravano nelle malattie X-linked
recessive, in quanto possiedono sono un cromosoma X.

NOTA BENE: i maschi affetti sono generalmente figli di madri affette. -------→

Caratteristiche delle patologie X-linked dominanti:

• Possono sembrare delle patologie autosomiche dominanti, in quanto sia maschi che femmine sono
affetti e si ha una trasmissione verticale (vi è almeno un individuo affetto in ogni generazione) del
carattere. La differenza che permette la distinzione con le malattie autosomiche è il fatto che
colpisce più le femmine che i maschi (rapporto femmine : maschi = 2:1) in quanto, nelle femmine
basta una sola X per la manifestazione del carattere, questa può essere ereditata sia dal padre che
dalla madre.
• Non ci può essere una trasmissione di un carattere dal padre al figlio maschio.
• Tutte le figlie femmine di un maschio affetto sono malate, perché possono ereditare dal padre solo
la X che presenta la mutazione e in eterozigosi la malattia si manifesta.

In questo albero il rischio che il nuovo

nascituro (IV 9) sia malato è:
- 0% per il figlio maschio
- 100% per la figlia femmina

L’espressione della malattia solitamente è più grave nei maschi (in seguito si vedrà il perché).
Nel caso in cui è la femmina ad essere affetta i figli (maschi o femmine) avranno il 50% di essere malati, nel
caso in cui la mamma affetta e in omozigosi i figli sia maschi che femmine avranno una percentuale di
ereditare la malattia del 100%.

Non esistono tante malattie X-

linked dominanti, un esempio è il
rachitismo ipofosfatemico con
resistenza alla vitamina D che
causa bassa statura e
deformazione ossea.
[Non è importante ricordarle, è
importante solo sapere la
modalità con cui si trasmette].
 EREDITARIETÀ Y-LINKED
L’ereditarietà legata all’Y è molto rara.
Sul cromosoma Y sono presenti quasi ed esclusivamente geni legati alla spermatogenesi e
al differenziamento per i caratteri sessuali maschili.
Il carattere viene trasmesso esclusivamente ai figli maschi, da padre a figlio.
Da una generazione all’altra il cromosoma Y è sempre lo stesso, non si verifica
ricombinazione genetica a parte che nella regione pseudoautosomica (è molto probabile
che un nipote abbia la stessa Y del nonno). Per questo motivo vennero compiuti studi sulla Y per risalire alla
provenienza di intere popolazioni (ad esempio Gengis Khan).
Un esempio di patologia legata all’ereditarietà Y-Linked è l’infertilità maschile e l’orecchio peloso.

GENI SUL CROMOSOMA Y

Sul cromosoma Y è presente, oltre alla regione pseudoautosomica e
al gene SRY, anche il gene Tooth enamel formation, il quale controlla
la deposizione di smalto sui denti. Questo gene è presente anche
sull’X (anche se non è presente nella regione pseudoautosomica), ma
con delle differenze nella sequenza nucleotidica. Sull’Y presenta una
sequenza che è sei basi più lunga rispetto alla versione presente
sull’X (differenza sfruttata in genetica forense per identificare il sesso
di un individuo).
Infine, si trovano geni per lo sviluppo delle ossa e per la generazione
degli spermatozoi.
ESERCIZI EREDITARIETÀ X-LINKED
ESERCIZIO 1
Un uomo affetto da daltonismo sposa una donna con vista normale, nella cui famiglia non sono riportati
casi di daltonismo. Quale probabilità hanno di mettere al mondo figli affetti?

Analisi della traccia:

Il daltonismo è una malattia X-Linked recessiva, una donna con vista normale potrebbe quindi essere
omozigote per l’allele sano o eterozigote, e non mostrare il carattere per questo motivo.
La frase “nella famiglia non sono riportati casi di daltonismo” fa capire che è omozigote per l’allele normale
(probabilmente non portatrice). La probabilità di generare figli daltonici è dello 0%.
La probabilità è dello 0% in quanto i maschi presentano un genotipo XY (X→madre, che ha l’allele sano e
Y→dal padre), le figlie femmine presentano genotipo XX, ma essendo una malattia recessiva l’allele mutato
recederà per dare spazio all’allele sano della madre.
Nota bene: il 100% delle figlie sarà portatrice (in quanto riceverà la X malata dal padre) e il 100% dei figli
maschi sarà sano. Nella generazione successiva, se la donna eterozigote sposerà un uomo che non presenta
quel carattere, avranno un rischio del 50% di avere un figlio maschio affetto e del 50% di generare una figlia
femmina portatrice; se non si sapesse ancora il sesso del bambino allora il rischio sarebbe del 25% di essere
affetto e del 25% di essere portatore.
Se invece la donna sposerà un uomo che presenta il daltonismo, la probabilità sarà del 50% di avere figlie
femmine daltoniche e per il restante 50% di avere figlie femmine portatrici e se maschio, avrà il 50% di
probabilità di presentare la malattia. (schemino su fogli di brutta)

ESERCIZIO 2
In base al seguente albero genealogico relativo all’emofilia nell’uomo rispondi alle seguenti domande:

1. Dei due individui della prima generazione qual è il portatore dell’allele mutato?
2. Se II 4 sposa una donna sana, non portatrice, quale probabilità ha di mettere al mondo figli affetti
da emofilia?
3. Se II 2 si sposa con un maschio normale quali sono le probabilità che metta al mondo progenie
affetta da emofilia?
4. Supponendo che II 2 abbia già avuto un figlio affetto, quale probabilità avrà di averne un secondo?

RISPOSTE
1. Considerando che l’emofilia è una malattia X-Linked recessiva, nella prima generazione la portatrice
dell’allele mutato è la madre, in quanto se fosse stato il padre avrebbe dovuto presentare la
malattia.
2. Lo 0%.
3. L’individuo II2 ha ½ di probabilità di essere portatrice, il 50% di probabilità di generare figli maschi
affetti e lo 0% di avere figlie femmine affette. In conclusione, ¼ di possibilità di generare figli affetti
se è portatrice, ma essendo due eventi indipendenti, ha ⅛ di possibilità di avere figli affetti.
4. La probabilità è del 25% (¼).
ESERCIZI EREDITARIETÀ MENDELIANA
ESERCIZIO 3
Determinare se il controllo della patologia considerata (carattere raro) nel seguente albero genealogico può
essere dovuta a:
- Allele dominante di un gene autosomico
- Allele recessivo di un gene autosomico
- Allele dominante di un gene legato al sesso
- Allele recessivo di un gene legato al sesso

È possibile escludere la dominanza perché il carattere non è presente in tutte le generazioni (anche se non
è sempre così).
Si può anche escludere che sia legata al sesso (al gene X), perché i maschi non sono tutti affetti e nella
generazione III l’individuo due non manifesta la malattia.
Possiamo infine affermare che la risposta sia: Allele recessivo di un gene autosomico, quella rappresentata
dall’albero potrebbe essere una malattia autosomica recessiva.

ESERCIZO 4
Determinare se il controllo della patologia considerata (molto raro) nel seguente albero genealogico può
essere dovuta a:
− Allele dominante di un gene autosomico
− Allele recessivo di un gene autosomico
− Allele dominante di un gene legato al sesso
− Allele recessivo di un gene legato al sesso

Per esclusione, si tolgono i recessivi in quanto, generalmente individui con genotipo recessivo derivano da
genitori che non manifestano il carattere (eterozigoti). Rimangono come possibili risposte “Allele
dominante di un gene autosomico” e “Allele dominante di un gene legato al sesso”, le informazioni fornite
non sono sufficienti per capire quale delle due risposte sia quella corretta.
ESERCIZIO 5
Basandosi sull’osservazione dell’albero genealogico, qual è il controllo genetico più probabile della
patologia trasmessa in questa famiglia?
Con quale probabilità potrà avere un figlio affetto la ragazza della III generazione?
Con quale probabilità potrà avere un figlio affetto il ragazzo della III generazione?

ESERCIZO 6
1. Qual è la probabilità che una donna il cui padre è affetto da emofilia A sia portatrice del gene?
Il padre trasmette alle figlie femmine la sua X, la quale porta l’allele malattia e perciò tutte le
femmine la erediteranno. Probabilità del 100% di essere portatrici.

2. Qual è la probabilità che una donna, il cui nonno paterno era affetto da emofilia, abbia un figlio
emofiliaco?
Nessuna. Il nonno paterno non può aver dato la X con l’allele malattia al suo figlio maschio (il padre
della donna), quindi lei non può riceverla.