da Immuno-analyse & Biologie spécialisée

Le défi du diagnostic du syndrome de Cushing

Patrice Faure1, Denis Monneret1, Monique Martinie2, Olivier Chabre2
1Department de biologie intégrée, hopital Michallon, France

2Service d’Endocrinologie, Diabétologie, Nutrition, Hôpital Michallon, France

RÉSUMÉ Le diagnostic du syndrome de Cushing doit être divisé en deux étapes distinctes, le diagnostic
positif, clinique et biologique de l’hypercortisolisme, suivi du diagnostic différentiel afin de
préciser l'étiologie. Lorsque l’hypercortisolisme est modéré la première difficulté est de faire la distinction entre
hypercorticisme modéré organique et hypercortisolisme fonctionnel ou « pseudo syndrome de Cushing », Lorsque
l’hypercortisolisme est ACTH dépendant la deuxième étape difficile est d’en déterminer l’origine (maladie de Cushing
ou sécrétion ectopique d’ACTH). Les investigations biochimiques initiales doivent confirmer que le syndrome de
Cushing est réellement présent. Les premiers tests diagnostiques reposent sur l’ augmentation de la sécrétion intégrée
de cortisol, sur l'absence de rythme circadien, sur l'insensibilité au moins relative du patient au feedback des
glucocorticoïdes (exploré par le freinage à la Dexamétasone). L'évaluation du cortisol libre urinaire est un examen
incontournable, il est spécifique d’un hypercorticisme organique lorsqu’il est > à 3N. Par ailleurs, l'étude du cycle
nycthéméral du cortisol plasmatique avec plusieurs prélèvements effectués à différents moments du jour et de la nuit
est un bon examen en soi puisque l'abolition de la variation nycthémérale de la sécrétion du cortisol permet d'affirmer
l'existence d'une hypersécrétion, le point essentiel au diagnostic étant la baisse physiologique du cortisol à minuit, qui
est absente ou insuffisante dans les hypercortisolismes. Le dosage du cortisol dans la salive avec prélèvement
effectué par le patient lui-même évite le stress d'une prise de sang, ce qui est particulièrement appréciable chez les
enfants. Les variations du cortisol salivaire suivent bien sûr un cycle nycthéméral tout à fait parallèle à celui du cortisol
plasmatique. En cas d’hypercortisolisme, ce cycle est absent dans la salive; ainsi le dosage du cortisol salivaire à
minuit peut être proposé pour le dépistage d’un hypercorticisme. Après avoir établi le diagnostic d’hypercortisolisme,
des taux indosables d'ACTH plasmatique (< 2 pmole/L), orientent vers un syndrome de Cushing ACTH-indépendant
et par conséquent une atteinte surrénalienne primaire. En présence de taux détectables d'ACTH, les patients avec
maladie de Cushing (syndrome de Cushing hypophysaire), doivent être différenciés de ceux avec syndrome de
sécrétion ectopique d'ACTH, lequel peut être occulte et difficile à localiser. Le recours au cathétérisme des sinus
pétreux par une équipe expérimentée permettra de faire le diagnostic étiologique. En conclusion la variabilité clinique
et biologique du syndrome de Cushing impose la mise en place de dosages répétés. L’utilisation du dosage du cortisol
dans la salive a de multiples avantages

Mots-Clés: Syndrome de Cushing; Diagnostic; Dosage du cortisol

RIASSUNTO La sfida diagnostica della sindrome di Cushing. La diagnosi della sindrome di Cushing deve
essere divisa in due tappe distinte: la diagnosi clinica e biologica dell’ipercortisolismo, seguita poi
dalla diagnosi differenziale volta al fine di precisarne l’eziologia. Quando l’ipercortisolismo risulta moderato la
principale difficoltà consiste nel fare una distinzione fra ipercorticismo moderato organico e ipercortisolismo funzionale,
detto anche “pseudo-sindrome di Cushing”. Quando l’ipercortisolismo è ACTH dipendente la seconda tappa, spesso
tutt’altro che agevole, consiste nel determinare l’origine della secrezione di ACTH (malattia di Cushing o secrezione
ectopica). Le analisi biochimiche iniziali devono confermare che la sindrome di Cushing è realmente presente. Questi
test diagnostici sono basati sull’aumento della secrezione integrata del cortisolo, sull’assenza del ritmo circadiano e
sulla relativa perdita di sensibilità all’azione di feedback negativo da parte dei glucorticoidi (test di frenaggio con
desametazone). La valutazione del cortisolo libero urinario è un esame imprescindibile e si dimostra specifico per un
ipercorticismo organico quando il valore risulta elevato più di 3 volte il valore normale. Inoltre, lo studio del ritmo
circadiano del cortisolo plasmatico effettuato a differenti tempi nel corso del giorno e della notte permette di
confermare la presenza di una ipersecrezione di cortisolo quando l’analisi temporale rileva l’assenza di un
abbassamento significativo dei livelli ormonali a mezzanotte. Il dosaggio del cortisolo nel liquido salivare per mezzo di
un campione raccolto dal paziente stesso evita lo stress di un prelievo di sangue, il che è particolarmente rivelante
quando si tratta di pazienti in età pediatrica. Le variazioni del cortisolo salivare sono sovrapponibili a quelle del ritmo
circadiano delle concentrazioni ormonali nel plasma. Come nel caso del plasma, il ciclo è assente in caso di
ipercortisolismo; per cui il dosaggio del cortsolo salivare effettuato in un campione di saliva raccolto a mezzanotte
potrebbe essere proposto per l’individuazione di un ipercorticismo. Dopo aver stabilito la diagnosi di ipercortisolismo,
la presenza di valori di ACTH nel plasma al di sotto del limte di sensibilità del metodo di dosaggio (valori inferiori a 2
pmol/L) orientano verso una sindrome di Cushing ACTH idipendente e di conseguenza verso una alterazione primaria
delle ghiandole surrenali. I pazienti con malattia di Cushing (sindrome di Cushing ipofisaria), che presentano valori
misurabili di ACTH nel plasma, devono essere differenziati da quelli con secrezione ectopica di ACTH, la cui origine

Riprodotto da Immunoanal Biol Spéc 2008;23:63-70 con l’autorizzazione del coordinatore di CORATA, Prof. B. Poggi

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può essere occulta e difficile da localizzare. Il ricorso al cateterismo dei seni petrosi, da effettuarsi solo in centri
specialistici e da un equipe esperta, può permettere di fare la diagnosi eziologia. In conclusione, la variabilità clinica
e biologica della sindrome di Cushing impone l’utilizzo di dosaggi ripetuti. Da questo punto di vista, la misura del
cortisolo nel liquido salivare presenta molteplici vantaggi, rispetto all’analogo dosaggio nel plasma.

Parole chiave: Sindrome di Cushing, Diagnosi, Misura del cortisolo

ABSTRACT The Cushing's syndrome: a diagnostic challenge. The diagnosis of the syndrome of Cushing
must be divided into two distinct stages, the clinical and biological diagnosis of the
hypercortisolism, follow-up of the differential diagnosis in order to specify the etiology. The initial biochemical
investigations must confirm that the Cushing syndrome is really present. The first diagnostic test is the increase in the
cortisol secretion, and the absence of circadian rhythm, the relative insensitivity of the patient to the negative feedback
of glucocorticoïds (explored by Dexamétasone feed back). The evaluation of urinary free cortisol is relevant. It is
specific of an organic hypercorticism when the urinary cortisol is above 3N,. In addition, the study of the nychthemeral
cycle of plasmatic cortisol with several samples carried out at various times of the day and the night is a good
examination since the abolition of the nycthemeral variation of the secretion of cortisol makes possible to affirm the
existence of a hypersecretion, the essential point with the diagnosis being the loss of the physiological fall of cortisol
at midnight. The measurement of cortisol in the saliva, carried out by the patient himself, avoids the stress of a blood
test, which is particularly appreciable in the children. Indeed, only the latter can diffuse through the acinous cells of
salivary glands. In addition, the variations of salivary cortisol follow a nychthemeral cycle completely parallel with that
of plasmatic cortisol. In case of hypercortisolism, this cycle misses in saliva; thus the proportioning of salivary cortisol
at midnight can be proposed for the tracking of a hypercorticism. After having established the diagnosis of
hypercortisolism, a dramatic ACTH decrease (ACTH < 2 pmole/L), is evidence for a syndrome of ACTH-independent
Cushing and consequently a primary adenocortical disease. An imagery with CT and/or IRM makes it possible to
delimit with precision the lesion, whose treatment is usually surgical. In the presence of detectable rates of ACTH, the
patients with Cushing disease (syndrome of hypophyseal Cushing), must be differentiated from those with syndrome
of ACTH ectopic secretion, which can be occult and difficult to locate.

Key words: Cushing’s disease (syndrome of hypophyseal Cushing); Diagnostic; Measurement of cortisol

INTRODUCTION PHYSIOPATHOLOGIE

Le diagnostic du syndrome de Cushing demeure l'un Classification

des défis les plus importants en endocrinologie clinique. Il Parmi les causes principales d'hypercorticismes, on
doit être divisé en deux étapes distinctes, le diagnostic cli- distingue les étiologies ACTH dépendantes, des étiologies
nique et biologique de l’hypercortisolisme, suivi du diag- ACTH indépendantes.
nostic différentiel afin d’en préciser l'étiologie. Lorsque
l’hypercortisolisme est modéré la première difficulté est de Etiologies ACTH-dépendantes:
faire la distinction entre hypercorticisme modéré fonction- - maladie de Cushing (70% des étiologies d'hypercorti-
nel et organique. Lorsque l’hypercortisolisme est ACTH cismes) d’origine hypophysaire: hypersecrétion d’ACTH
dépendant. la deuxième étape difficile est d’en déterminer par un adénome corticotrope.
l’origine (maladie de Cushing ou sécrétion ectopique La plupart du temps il s’agit d’un microadénome
d’ACTH). Nous verrons que pour relever ces défis, le clini- (<10mm). Plus rarement elle fait suite à une sécrétion
cien, le biologiste, l’imageur et le neurochirurgien doivent anormale de CRF Patrice je ne rangerais pas la secré-
travailler en totale collaboration. tion ectopique de CRF dans le chapitre maladie de
Cushing mais dans les variations des sécrétions ecto-
piques. Il n’est pas admis que les hypercortisolismes
DÉFINITION
ACTH dépendants organiques soient liées à une hyper-
Les syndromes de Cushing sont la traduction clinique sécrétion de CRF, si tu veux parler des hypercortiso-
d'un excès de sécrétion de cortisol permanent et non lismes fonctionnels il faut à mon avis en parler aillerus.
réductible. Ils peuvent correspondre à plusieurs types Elle touche 8 femmes pour un homme.
d'anomalies de l'hypophyse ou de la surrénale, être la
conséquence d'une sécrétion d'ACTH d'origine extra- - sécrétion ectopique paranéoplasique d'ACTH ou de
hypophysaire dans le cadre de syndromes paranéopla- CRF
siques Après la démarche du diagnostic positif, le diag- Environ 5 à 10 % des syndromes de Cushing résultent
nostic étiologique est donc essentiel. Il conditionne à la d’une sécrétion ectopique d’ACTH suite à une tumeur non
fois l'efficacité thérapeutique et le pronostic. hypophysaire [1]. Dans un cas sur deux c’est une tumeur
bronchopulmonaire (cancer bronchique à petites cellules),
plus rarement une tumeur du pancréas ou du thymus,
d’une tumeur de la thyroïde, un phéochromocytome ou

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même d’autres tumeurs beaucoup plus exceptionnelles et très sensible. Il ne doit pas coûter trop cher et ne doit
[2]. Il en résulte une stimulation anormale des cortico-sur- pas laisser passer de faux négatifs, dans l’idéal il doit être
rénales avec hyperplasie. Nous verrons les problèmes aussi spécifique. Les anomalies biologiques permettant le
spécifiques posés par ce diagnostic. diagnostic de syndrome de Cushing sont quantitatives
(sécrétion cortisolique excessive) et qualitatives (perte du
Etiologies des syndromes de Cushing rythme circadien de sécrétion de cortisol et abolition du
ACTH-indépendants rétrocontrôle négatif des corticoïdes exogènes sur la pro-
- Tumeur bénigne (adénome) sécrétante de la cortico- duction de cortisol). Nous envisagerons successivement
surrénale le détail des différentes explorations permettant de mettre
Elle entraîne un hypercortisolisme échappant à la régu- en évidence ces anomalies, leurs écueils puis la stratégie
lation physiologique. C’est une tumeur habituellement pratique de leur utilisation. Il convient toutefois d'insister
unilatérale avec inhibition des cellules corticotropes de sur le fait que les valeurs seuils des différents paramètres
l'anté-hypophyse et mise au repos de la surrénale biologiques que nous évoquerons dépendent des trousses
contro-latérale, ce qui entraîne une insuffisance surré- de dosage utilisées et qu'elles ne peuvent être considé-
nale au moment de l’ablation de la tumeur. rées comme absolues et utilisées sans discrimination.
- Tumeur maligne ou corticosurrénalome Pour le "dépistage" des syndromes de Cushing, deux
La production importante et anarchique de cortisol est outils sont classiquement utilisés: le test de freinage
souvent associée à une hypersécrétion d'androgènes, "minute" à 1 mg de dectancyl en une prise à 23 h et
parfois d'estrogènes. L’imprégnation de cortisol est dosage du cortisol le lendemain à 8 H, et le cortisol libre
importante entraînant des troubles métaboliques mar- urinaire des 24 h (CLU). Cependant ces deux outils ont
qués (diabète, hypokaliémie) et un hypercatabolisme leurs limites, en effet si l’on cherche une sensibilité maxi-
protéique. Cette pathologie représente 10 à 15% des mum il faudra abaisser le taux de cortisol sous freinage à
cas des syndromes de Cushing ACTH indépendants, et 1 mg à 50 nmol/l ou le CLU à la limite supérieure de la nor-
est rencontrée le plus souvent chez l'adulte. male. On sait alors que la spécificité tombe à environ 70
- Atteintes primitives bilatérales ACTH-indépendantes % pour le freinage 1 mg et guère plus pour le CLU [3]. Par
Ces atteintes sont assez exceptionnelles avec une ailleurs 10% des patients présentant un syndrome de
ACTH indétectable et sont secondaires à des hyperpla- Cushing ont un CLU normal.
sies macronodulaires bilatérales. Les surrénales sont
alors souvent stimulées par d’autres facteurs circulants, Des écueils peuvent être rencontrés pour les tests de
suite à l’expression anormale de récepteurs membra- freinage:
naires, qui deviennent alors stimulables par le - la prise d'inducteurs enzymatiques (rifampicine, phéno-
peptideGIP insulinotropique, les catécholamines ou barbital, diphénylhydantoïne) peut être à l'origine de
même la LH. On peut rencontrer cette anomalie dans le faux positifs du fait d'une accélération du métabolisme
syndrome de McCune-Albright où une mutation activa- hépatique de la Dexaméthasone.
trice de la sous unité G entraîne une stimulation anor- - l'augmentation artefactuelle de la cortisolémie, liée à
male de la synthèse d’AMPc et donc une transduction l'augmentation de la synthèse de la transcortine lors de
anomale du signal post récepteur (Patrice est tu sûr qu’il la prise d'œstrogènes ou de tamoxifène, peut suggérer
a été décrit des hyperplasies macronodulaires bilaté- un freinage insuffisant. Dans le laboratoire nous réali-
rales dans le Mc Cune Albright ? je ne crois pas. sons la mesure du cortisol libre salivaire, étroitement
Par contre il faut dire un mot du syndrome de Carney, corrélé au cortisol libre plasmatique et s'affranchissant
lié à une mutation germinale inactivatrice de la sous unité des variations de concentration de la transcortine pour
régulatrice de la proteine Kinase A, responsable d’une contourner cet écueil, quand bien sûr le recueil de la
hyperplasie micronodulaire bilatérale appelée PPNAD. salive est possible.
- la variabilité interindividuelle du métabolisme de la
Aspects Cliniques les plus fréquents Dexaméthasone [4]. Dans l'idéal, la détermination de la
Le début peut être lent et insidieux avec une morpho-
dexaméthasonémie devrait être réalisée afin d'interpré-
logie évocatrice, obésité avec répartition androïde, amyo-
ter correctement les résultats du test. Ceci « alourdit »
trophie des quadriceps, nuque en bosse de bison, modifi-
considérablement la procédure mais dans notre expé-
cations cutanées, atrophie cutanée avec fragilité capillaire
rience ce paramètre est un outil précieux à l’interpréta-
(ecchymoses nombreuses), vergetures, larges, pourpres,
tion des résultats.
diffuses dans des régions inhabituelles, érythrose du
En ce qui concerne les dosages urinaires, la mesure
visage, acné, hirsutisme (chez 80% des femmes), hyper-
des 17-hydroxystéroïdes urinaires doit être abandonnée:
tension artérielle.
le dosage est sujet à de nombreux artefacts, influencé par
D’autres signes peu spécifiques peuvent apparaître:
les situations modifiant le métabolisme du cortisol sans
une ostéoporose, un diabète, une dépression ou des trou-
que sa production augmente et des chevauchements
bles sexuels isolés. Les modifications morphologiques et
importants sont observés entre les valeurs des sujets
métaboliques peuvent être d’installation lente et insi-
hypercortisoliques et les obèses [5]. L'excrétion du cortisol
dieuse, rendant le diagnostic plus difficile et donc plus tar-
libre urinaire (CLU) des 24 heures est étroitement corrélée
dif, avec le risque de voir se développer des complications
à la quantité de cortisol bioactif ayant circulé durant les 24
cardio-vasculaires.
heures et, en cas d'hypercorticisme, la protéine porteuse
Diagnostic biologique du cortisol (transcortine) est rapidement saturée de sorte
L’outil de diagnostic de première ligne doit être simple que le CLU s'accroît de manière exponentielle par rapport

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à la cortisolémie. La mesure du CLU des 24 heures est vaire [10]. Cet outil n’est pas à proprement parler une nou-
une exploration performante pour le diagnostic de syn- veauté, cependant ces dernières années ont vu fleurir les
drome de Cushing et présente une sensibilité et une spé- études qui confirment de plus en plus sa place dans le
cificité de l'ordre de 95 % [6]. diagnostic des syndromes de Cushing. La reproductibilité
Lorsqu’elle atteint plus de quatre fois la limite supé- de cette mesure est bonne et discriminante (figure 1)
rieure de la normale elle peut suffire mais elle se heurte Une autre contribution plus mineure est de démontrer
néanmoins à plusieurs écueils. que la norme du cortisol salivaire de minuit s’élève un peu
- Liés au terrain. Le CLU doit être rapporté à la surface chez la femme enceinte [11] au 3e trimestre, ce qui peut
corporelle chez l'enfant [7] ou à des normes établies en être utile aux cliniciens qui discuteraient un syndrome de
fonction du terme de la grossesse du fait d'une augmen- Cushing chez une patiente enceinte présentant un diabète
tation de la production du cortisol lorsque le diagnostic gestationnel, une HTA, même si les syndromes de
est suspecté chez une femme enceinte [8]. Il peut être Cushing ne sont probablement qu’une cause exception-
modérément élevé en cas de diurèse dépassant les 2,5 nelle de ces complications gravidiques. Au même titre que
l/24h [9] et est ininterprétable en cas d'insuffisance le cortisol plasmatique après freinage 1mg de Dectancyl,
rénale. le cortisol salivaire post freinage peut être un outil discri-
- Inhérents au syndrome de Cushing. La variabilité de la minant dans les hypercorticismes modérés ou fluctuants
sécrétion cortisolique y est classique: lorsque le CLU est (Figure 2)
mesuré 4 jours consécutifs, 11 % des patients présen- Sur le plan technique, sachant que le cortisol salivaire
tent un CLU normal à au moins une occasion [6]. est pratiquement 100 fois moins élevé que le cortisol plas-
- D'ordre technique. Les anticorps utilisés dans les matique, il faudra posséder un dosage solide: sensible,
trousses de dosages reconnaissent certains stéroïdes précis et reproductible. Un dosage RIA peut répondre à ce
exogènes (prednisone notamment) et l'hydrocortisone. cahier des charges. Il est préférable de faire une extrac-
En dehors de ces cas particuliers liés à la spécificité des tion au dichlorométane et au seuil de 5,2 nmol/l (à 24h) la
anticorps utilisés, l'urine contient de nombreux compo- sensibilité est de 98% et la spécificité de 100% pour le
sants (pour la plupart non identifiés) susceptibles d'inter- diagnostic du syndrome de Cushing. Par contre il existe
férer avec le dosage urinaire même lorqu'une extraction des écueils à ce dosage: la nécessité d’un volume impor-
préalable est réalisée [6]. En pratique, il est nécessaire
d'avoir recours à un laboratoire spécialisé dans le
dosage des stéroïdes. Par ailleurs, les automates d’im-
munoanalyse froides ne sont pas performants pour le
dosage dans les urines et une extraction avec modifica-
tion de matrice est nécessaire, ce qui souligne l’intérêt
de la RIA pour ce dosage.
- Écueil principal. Il réside en fait dans la difficulté d'obten-
tion d'un recueil complet des urines des 24 heures (et
plus particulièrement en ambulatoire). La mesure simul-
tanée de la créatininurie est donc impérative pour vali-
der l'intégralité du recueil urinaire. Chez les patients
incontinents ou chez les enfants ce recueil est complexe
voire impossible et on s’orientera vers un dosage sali-
vaire (ou un dosage de cortisol à minuit)
Un autre paramètre a des performances très intéres-
santes: le dosage du cortisol à minuit. En effet, c’est à ce
moment là que la sécrétion de cortisol est la plus basse Figure 1
Mesure du cortisol salivaire chez des patients normaux et des
chez le sujet normal, et qu’il sera le plus facile de la distin-
patients présentant une maladie de Cushing.
guer de celle d’un sujet qui développe un hypercortiso-
lisme, d’autant plus si celui-ci est "organique" plutôt que
"fonctionnel" (pseudo-Cushing de la dépression par exem-
ple). Mesurer le cortisol plasmatique à minuit n’est cepen-
dant pas chose aisée, puisque cela nécessite une hospi-
talisation et la mise en place préalable d’un cathéter et que
l’on peut légitimement se demander si ces mesures n’in-
duisent pas un stress préjudiciable à la normalité du para-
mètre que l’on veut mesurer.

D’où le grand intérêt de la mesure du cortisol salivaire,

qui présente plusieurs avantages théoriques: atrauma-
tique, relativement facile de prélèvement et d’envoi, et
donc utilisable en ambulatoire, possibilité de conservation
pendant au moins 5 jours à température ambiante et d'en-
Figure 2
viron 30 jours au réfrigérateur. Il reflète enfin la fraction Mesure du cortisol salivaire à 8h après freinage 1mg de Dectancyl
libre du cortisol et sont taux est indépendant du débit sali- à 23h la veille.

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tant de salive (1 ml si l’on veut pouvoir faire un contrôle), Sur le plan clinique elle touche à égale fréquence les
l’impossibilité de faire ce recueil chez les patients de réa- hommes et les femmes, alors que la maladie de Cushing
nimation et la nécessité de posséder une capacité à faire intéresse plus souvent les femmes jeunes. Par ailleurs le
des dosages en radio immunologie. Malgré tous ces avan- syndrome est le plus souvent sévère et s ‘installe rapide-
tages, en particulier en terme de coûts, ce paramètre a été ment avec des modifications métaboliques importantes:
retiré en France de la nomenclature, ce qui est à la fois amyotrophie, diabète sucré et oedèmes des membres
surprenant et déplorable. inférieurs, tous ces symptômes étant souvent plus discrets
Il est indispensable de rappeler au patient comment en cas de maladie de Cushing et d’installation beaucoup
collecter sa salive: pas de lavage de dents depuis 3 h, pas plus lente. Cependant la présentation clinique d’un hyper-
de gros repas ni d’activité physique intense. Enfin ne pas cortisolisme lié à une sécrétion ectopique d’ACTH est par-
la mâcher comme un chewing-gum, ce qui chasse la fois strictement identique à celle d’une maladie de
salive. Cushing C’est dans ce cadre que les explorations biolo-
giques peuvent prendre toute leur place.
Diagnostic étiologique
Une fois le diagnostic du syndrome de Cushing établi, Test de stimulation à la CRH
il faut en déterminer la cause. Le dosage de l’ACTH plas- Une injection IV de 1 µg/kg ou une dose fixe de 100 µg
matique en est la première étape: il permet de déterminer entraîne une sécrétion exagérée d’ACTH en cas de mala-
si l’origine de l’hypercortisolisme est ACTH indépendante die de Cushing. Ce test doit être réalisé en phase d’hyper-
(surrénalienne) ou ACTH dépendante. Les trousses de corticisme pour éviter qu’une sécrétion résiduelle des cel-
dosage actuelles radioimmunométriques possèdent une lules saines ne fausse le test. Tout comme précédemment
grande sensibilité et une grande spécificité, mais il faut se pose le seuil de positivité. Selon une étude du NIH [14]
toujours avoir à l’esprit la fragilité de l’ACTH qui nécessite la valeur prédictive positive pour la maladie de Cushing
que les échantillons soient acheminés et conservés dans est de 45% lorsque l’accroissement de l’ACTH est nulle,
la glace. de 83% lorsqu’elle est comprise entre 33 et 50% et de
Trois cas de figure se présentent, les plus fréquents 100% lorsqu’elle est supérieure à 50%. Autrement dit une
étant les deux suivants absence de réponse à la CRH ne permet pas de conclure
- ACTH indétectable (<5 pg/ml): hypercortisolisme d’ori- entre maladie de Cushing et sécrétion ectopique d’ACTH.
gine surrénalienne Plusieurs équipes [15,16] préconisent l’association des
- ACTH normale voire élevée (>20 pg/ml: maladie de tests de freinage à la dexaméthasone et le test CRH, une
Cushing ou sécrétion ectopique d’ACTH réponse franche aux deux tests rendant improbable le
- plus rarement les taux d’ACTH sont équivoques: 5 diagnostic de sécrétion ectopique d’ACTH.
pg/ml<ACTH <20 pg/ml, Dans cette situation, il est
recommandé de pratiquer un test de stimulation de Test de stimulation à la desmopressine
l'ACTH par le CRH Une réponse de l'ACTH d'amplitude La desmopressine (dDAVP) est un agoniste des récep-
> 50% du taux de base permet d'éliminer l'hypercortiso- teurs V2 rénaux de la vasopressine qui présente une affi-
lisme d'origine primitivement surrénalienne, l’absence nité faible pour les récepteurs V1 vasculaires et V3 hypo-
de réponse est par contre en faveur d’une origine surré- physaires. Contrairement aux sujets sains elle entraîne
nalienne une stimulation corticotrope en cas d’adénome hypophy-
Le dosage radio-immunométrique de l'ACTH est spé- saire du fait d’une surexpression des récepteurs V3 et V2.
cifique de l'ACTH intacte [12], ce qui, paradoxalement, Cependant ces récepteurs V3 sont aussi observés dans
pose parfois un problème. En effet ceci peut conduire à les tumeurs ectopiques [17], et ce test y est positif dans 30
sous-estimer les valeurs d'ACTH lorsque circulent en à 50% des cas, ce qui le rend peu discriminant;
quantité importante des formes moléculaires distinctes de On pourra aussi rechercher des marqueurs tumoraux:
l'ACTH qui vont saturer l'un des anticorps du dosage, le calcitonine, catécholamines, chromogranine, sous unité
rendant indisponible pour se lier à l'ACTH intacte. La pro- alpha, béta HCG entre autre. En cas de positivité ils pour-
duction de ces variants d'ACTH est l'apanage des tumeurs ront orienter vers le type de tumeur et être un argument
ectopiques. Les concentrations circulantes d'ACTH mesu- supplémentaire en faveur d’une sécrétion ectopique
rées par IRMA sont effectivement le plus souvent infé- d’ACTH.
rieures à celles mesurées par RIA dans le syndrome de Imagerie Hypophysaire: lorsque l’hypercortisolisme
Cushing paranéoplasique, il est cependant exceptionnel ACTH dépendant est démontré il est logique de pratiquer
qu'elles orientent vers un syndrome ACTH-indépendant une IRM hypophysaire à la recherche d’une image d’adé-
[12]. nome corticotrope. Si il est mis en évidence une image
Reste à distinguer la maladie de Cushing d’une origine typique d’adénome de taille supérieure ou égale à 6 mm la
ectopique de l’ACTH. Ces sécrétions ectopiques repré- maladie de Cushing est probable. Cependant l’IRM peut
sentent de 10 à 17% des cas de syndrome de Cushing être prise en défaut soit par une sensiblité insuffisante
ACTH-dépendant [13]. Leur siège est variable ainsi que (beaucoup d’adénomes corticotropes ont une taille nette-
leur nature anatomo pathologique: carcinome bronchique, ment inférieure) soit surtout par une spécificité insuffi-
tumeur neuro endocrines (TNE) différenciées, TNE thy- sante: toute image de moins de 6 mm n’est pas un adé-
mique, TNE pancréatique, cancer médullaire de la thy- nome, il est considéré qu’environ 10% des sujets normaux
roïde, phéochromocytomes au d’autres tumeurs plus présentent des images hypophysaires de petite taille qu’il
rares. Cependant dans plus de la moitié des cas la tumeur n’est pas possible de distinguer d’un microadénome.
est thoracique. Le degré de différentiation de ces tumeurs
est variable et souvent corrélé à l’agressivité tumorale. Au terme de ces bilans deux situations sont possibles:

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- le diagnostic est acquis lorsque arguments biologiques Si le CBSPI suggère l'existence d'une maladie de
et morphologiques convergent vers un même diagnos- Cushing, il nous paraît légitime de proposer une explora-
tic. Un traitement adapté est alors envisageable. tion chirurgicale hypophysaire même en l'absence d'adé-
nome visible à l'IRM. D'autres préfèrent réaliser un traite-
- le diagnostic reste en suspens car la tumeur hypophy- ment médical de l'hypercorticisme par anticortisoliques et
saire n'est pas visualisée; une lésion hypophysaire de surveiller morphologiquement l'hypophyse à intervalles
petite taille (< 5 mm) est vue mais n'emporte pas la réguliers. Si les résultats du cathétérisme des sinus
conviction et/ou s'accompagne d'arguments biologiques pétreux inférieur suggèrent une sécrétion ectopique
discordants. d’ACTH, une lecture critique des angiogrammes veineux
Dans ce cas, le CBSPI est l'examen de référence. réalisés durant le cathétérisme s'impose et la recherche
d'une TNE ectopique repose dans un premier temps sur la
Les cathétérismes veineux TDM thoracique et abdominale en coupes fines lue par un
Le cathétérisme bilatéral des sinus pétreux inférieurs radiologue spécialisé. Lorsqu’elle est négative, une ima-
peut permettre de mettre en évidence un gradient d’ACTH gerie IRM corps entier et un octréoscan peuvent être envi-
entre les veines situées à proximité de l’hypophyse et la sagés, mais la sensibilité de ces explorations reste géné-
périphérie. La procédure est couplée à l’injection de CRH ralement inférieure à la TDMI. En l'absence de tumeur
afin de stimuler une sécrétion par un adénome [18]. Il identifiable, il convient de traiter médicalement l'hypercor-
s’agit d’une procédure invasive, techniquement difficile et ticisme et de réaliser régulièrement (6 mois à 1 an) des
qui présente un risque faible mais non nul d’accident neu- bilans morphologiques hypophysaires et thoraciques à la
rologique sévère, Le cathétérisme doit donc être réalisé recherche de la tumeur afin d'en permettre l'exérèse la
par une équipe très entraînée, chez un patient en phase plus précoce possible. Mentionnons enfin la possibilité de
d’hypercorticisme. Le bon positionnement des cathéters et survenue d'une hyperplasie thymique rebond pouvant
les variations anatomiques des sinus pétreux peuvent mimer radiologiquement une tumeur après guérison de
influencer le résultat. Sur les prélèvements sans stimula- l'hypercorticisme. La figure 4 propose un organigramme
tion un gradient d’ACTH centro périphérique inférieur à 1,4 décisionnel.
dans les sécrétions ectopiques d’ACTH et supérieur à 2
dans la maladie de Cushing peuvent être retenus. La sti-
mulation par le CRH permet de faire un diagnostic de
maladie de Cushing dans 100% des cas si le gradient est
supérieur ou égal à 3 [19].
Ce test nécessite une parfaite collaboration entre biolo-
giste et neuroradiologue la bonne gestion des prélève-
ments d’ACTH est essentielle. La cathétérisme des sinus
pétreux inférieurs est d’un excellent apport diagnostic à
condition qu’il soit réalisé par une équipe entraînée [20]. La
figure 3 illustre les résultats d’ACTH au cours d’un CSPI.

Figure 4
Indications du CSPI dans l’exploration des hypercorticimismes
ACTH-dépendants (D’après O Chabre). Le CSPI n’est pas
indispensable lorsque l’image IRM est franche (>5mm) et quand
les tests dynamiques sont positifs. Il est par contre indispensable
quand l’IRM est douteuse ou normale., quels que soit les résultats
des tests dynamiques. Il nous paraît indispensable lorsqu’il y a
Sinus droit légèrement plus gros que sinus gauche une image franche à l’IRM mais que les tests dynamiques ne sont
Cathéters positionnés symétriquement au niveau pas typiques d’une maladie de Cushing. Si l’indication du CSPI
(1/3 supérieur - 1/3 moyen) est retenue, il est indispensalbe de faire avant une TDM thoraco-
abdominale pour détecter une éventuelle tumeur accessible à la
Figure 3 ponction., ou justifiant à elle seule une exérèse chirurgicale. Cette
Résultat d’un cathétérisme du sinus pétreux inférieur chez un attitude permet de dépister les rares tumeurs à CRH et ACTH, qui
patient présentant un adénome hypophysaire restent des pièges pour le CSPI.

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da Immuno-analyse & Biologie spécialisée

LES PRINCIPAUX DIAGNOSTICS fois délicat avec le risque de voir s’installer chez ces
DIFFÉRENTIELS patients des complications métaboliques et cardiovascu-
laires.
Le pseudo syndrome de Cushing
Le principal stimulus physiologique de l'axe cortico- RÉFÉRENCES
trope est le stress, qu'il soit de certaines situations aiguës
telles que l'infarctus du myocarde, une intervention chirur-
gicale, etc. Un stress chronique ou une dysrégulation des 1 Becker M, Aron DC. Ectopic ACTH syndrome and
mécanismes d'adaptation au stress environnemental sont CRH-mediated Cushing’s syndrome. Endocrinol Metab
susceptibles d'entraîner un hypercorticisme biologique Clin North A, 1994;23;585-606.
chronique fonctionnel [21]. C'est ce qui est observé au
cours de certaines pathologies psychiatriques (dépres- 2 Isidori AM, Kaltsas GA, Pozza C, et al. The ectopic
sions, attaques de panique, états maniaques, anorexie adrenocorticotropin syndrome: clinical features,
nerveuse et troubles compulsifs du comportement alimen- diagnosis,management, and long-term [Link]
taire), des maladies inflammatoires chroniques, de la mal- Endocrinol Metab 2006;91;371-7.
nutrition et de l'alcoolisme soit en phase d'intoxication
aiguë soit en phase aiguë du sevrage [22]. Cette activation 3 Reimondo G, Paccotti P, Minetto M, et al. The
dépendant de la CRH disparaîtra avec le traitement de la corticotrophin-releasing hormone test is the most reliable
[Link] ou psychique. Celui-ci entraîne, via la sti- noninvasive methodto differentiate pituitary from ectopic
mulation de la sécrétion des agents hypothalamiques ACTH secretion in Cushing's syndrome. Clin Endocrinol
(dont le CRH), une activation surrénalienne qui déborde le (Oxf). 2003; 58;718-24.
rétrocontrôle négatif dépendant des corticoïdes et aboutit
à un hypercorticisme biologique. C'est ce qui est classi- 4. Huizenga NA, Koper JW, de Lange P, et al. Interperson
quement rencontré au cours variability but intraperson stability of baseline plasma
cortisol concentrations, and its relation to feedback
Maladie de Cushing ou sécrétion ectopique sensitivity of the hypothalamo-pituitary-adrenal axis to a
d’ACTH ? low dose of dexamethasone in elderly individuals. J Clin
Cette difficulté a été abordée plus haut Certaines mala- Endocrinol Metab 1998;83;47-54.
dies de Cushing sont d’emblé très évolutives et accompa-
gnées d’une forte imprégnation de l’organisme en cortisol, 5. Bertagna X, Raux-Demay MC, Guilhaume B, et al.
évoquant alors une sécrétion ectopique d’ACTH. Les tests Cushing's disease. In: Melmed S. ed. The pituitary.
hormonaux de freinage fort et le test à la CRH peuvent Cambridge 478-545.: Blackwell Science, 1995
être d’interprétation délicate. Dans ces conditions l’IRM
peut permettre de visualiser l’adénome ainsi que le cathé- 6 Perry LA, Grossman AB. 1997. The role of the
térisme des sinus pétreux.) laboratory in the diagnosis of Cushing's syndrome. Ann
Clin Biochem 1997;34:345-359.
Maladie de Cushing ou tumeur de la surrénale ?
C’est la question que l’on se pose quand l’ACTH n’est 7. Gomez MT, Malozowski S, Winterer J, et al. Urinary
pas totalement freinée avec des images surrénaliennes free cortisol values in normal children and adolescents. J
nodulaires, parfois très asymétriques. On sera orienté vers Pediatrics 1991;118;256-258.
une maladie de Cushing par:
- l’observation de la surrénale controlatérale qui n’est pas 8. Guilhaume B, Billaud L, Paoli V, et al. Pathologie
atrophique surrénalienne et grossesse. Rev Fr Endocrinol Clin
- la réponse à l’ACTH et à la CRH est un bon argument 1990;31;354-360.
pour montrer l’ACTH dépendance de l’hypercorticisme
9. Mezricq MV, Cutler GB. High fluid intake increases
Obésité urine free cortisol excretion in normal subjects. J Clin
Elle prête peu à confusion. La topographie de la répar- Endocrinol Metab 1998; 83;682-684.
tition des graisses et l'absence de signes cataboliques
cutanés et musculaires permettent souvent de faire la dis- 10 Raff H, Raff JL, Findling JW. Late-night salivary
tinction avec le syndrome de Cushing dès le stade de cortisol as a screening test for Cushing's syndrome. J Clin
l'examen clinique. Contrairement au dosage des 17- Endocrinol Metab 1998;83;2681-2686
hydroxystéroïdes urinaires, le CLU des 24 heures est le
plus souvent normal [5, 21] ou n'est discrètement élevé 11 Harville EW, Savitz DA, Dole N, et al. Patterns of
qu'en cas d'obésité massive ou androïde [23, 24]. De plus, salivary cortisol secretion in pregnancy and implications
le test de freinage minute par la Dex n'est pas influencé forassessment [Link] Psychol. 2007;74;85-91.
par l'excès pondéral [17, 25]
12. Tabarin A, Corcuff JB, Rashedi M, et al. Comparative
CONCLUSION value of plasma ACTH and ß-endorphin measurement
with three different commercial kits for the etiological
Ainsi, et malgré la sophistication des outils biolo- diagnosis of ACTH-dependent Cushing's syndrome. Acta
giques, morphologiques et chirurgicaux à notre disposi- Endocrinol 1992;126;308-314.
tion, le diagnostic du syndrome de Cushing demeure par-

338 LigandAssay 13 (4) 2008

 da Immuno-analyse & Biologie spécialisée

13. Isidori AM, Kaltsas GA, Grossman AB. Ectopic ACTH 20. Lefournier V, Martinie M, Vasdev A, et al. Accuracy of
syndrome. Front Horm Res. 2006;3;143-56. bilateral inferior petrosal or cavernous sinuses sampling
in predicting the lateralization of Cushing’s disease
14. Newell-Price J, Perry L, Medbak S, et al. A combined pituitary microadenoma: influence of catheter
test using desmopressin and corticotropin-releasing
hormone in the differential diagnosis of Cushing's 21. Tsigos CT, Chrousos GP. Physiology of the
syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82;176-81 hypothalamo-pituitary-adrenal axis in health and
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ACTH syndrome caused by a bronchial carcinoid tumor 23. Corcuff JB, Tabarin A, Rashedi M, et al. Overnight
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imaging in Cushing's syndrome. Endocrinol Metab Clin
North Am. 2005;34;403-21

Per corrispondenza:

P. Faure
Department de biologie intégrée, hopital Michallon,
B.P. 217, 38043 Grenoble cedex, France
E-mail: pfaure@[Link]

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