Oleh: Adhitya Maharani

Polycystic Ovarian Syndrome (PCOS) Gambaran umum

PCOS adalah suatu gangguan endokrin yang komplek, mengenai wanita usia reproduksi dengan ciri-ciri adanya peningkatan produksi androgen dan disfungsi ovarium PCOS berperan dalam menyebabkan infertilitas anovulatoar dan hirsutisme Wanita dengan PCOS mempunyai risiko tinggi untuk abortus, resistensi insulin, hiperlipidemia, penyakit kardiovaskuler dan kanker endometrium.
Bauer J, et al. Epilepsy Res. 2000;41:163-167. Dunaif A, et al. Annu Rev Med. 2001;52:401-419. Franks S. N Engl J Med. 1995;333:853-861.

PCOS dan Stein-Leventhal Syndrome

PCOS di temukan pertama kali oleh Stein and Leventhal pada th 1935 Mereka menggambarkan sekelompok wanita dengan obesitas dan infertil, dengan ovarium yang membesar dengan mutipel kistik. Beberapa dari gambaran asli ini dipertimbangkan sebagai bagian dari PCOS saat ini.
Stein IF, Leventhal ML. Am J Obstet Gynecol. 1935;29:181-191. Dunaif A, et al. Annu Rev Med. 2001;54:401-419.

PCOS: National Institutes of Health Diagnostic Criteria

Adanya disfungsi ovulasi, polimenore, oligomenore atau amenorea Bukti klinis adanya hiperandrogenism dan/atau hyperandrogenemia Tidak termasuk kelainan endokrinopati yang lain (mis, Cushing syndrome, hipothiroid, late-onset congenital adrenal hyperplasia
Duncan S. Epilepsia. 2001;42(suppl 3):60-65.

Polycystic ovary syndrome merupakan gangguan yang sulit dipahami

Gangguan Menstruasi Hirsutism Obesitas Infertilitas PCO

Gambaran klinis pasien dengan PCOS

Hirsutism Acne Infertiliti Acanthosis nigricans

63.9% 31.6% 24.8% 3.6%

Regular 25.0% Oligo. Amen. 51.5% 23.0%

Status siklus Menstruasi

Balen et al. Hum Repord 1995

Gambaran klinis dari PCOS Menstrual Irregularity

Dapat timbul saat pubertas yaitu menarche yamg terlambat diikuti dengan periode menstruasi yang ireguler atau sebagai perdarahan sebelum siklus reguler the breakdown Anovulation biasanya bersifat kronis dan timbul sebagai oligomenorea atau amenorea. Duncan S. Epilepsia. 2001;42(suppl 3):60-65.
Ernst CL, et al. J Clin Psychiatry. 2002;63(suppl 4):42-55. Lobo RA, et al. Ann Int Med. 2000;132:989-993.

Gambaran klinis PCOS Hyperandrogenism

Gejala termasuk hirsutism, acne, pola kebotakan laki, dan atau distribusi pertumbuhan rambut seperti laki-laki

Hirsutism

Acne
Lobo RA, et al. Ann Intern Med. 2000;132:989-993.

Abnormalitas endokrin pada PCOS

kenaikan luteinizing hormone (LH) Kenaikan rasio LH/folliclestimulating hormone (FSH) Kenaikan kadar androgen Penurunan kadar sex hormone binding globulin(SHBG)
Duncan S. Epilepsia. 2001;42(suppl 3):60-65.

Abnormalitas Metabolik pada PCOS

Hyperinsulinemia dan insulin resistance Insulin resistance dapat tidak tergantung dari akibat obesitas Penurunan sensitivitas insulin perifer dan akibat adanya hiperinsulinemia ini tampaknya memegang peranan dalam patogenesis PCOS
Franks S. N Engl J Med. 1995;333:853-861. Hopkinson ZE, et al. BMJ. 1998;317:329-332.

Abnormalitas Lipid dan Lipoprotein pada PCOS

Kenaikan LDL cholesterol Kenaikan triglycerides Penurunan HDL cholesterol Penurunan apolipoprotein A-I Gangguan aktivitas fibrinolitik
Lobo RA, et al. Ann Int Med. 2000;132:989-993. Hopkinson ZE, et al. BMJ. 1998;317:329-332.

Gangguan sistem Reproduksi pada PCOS

PCOS biasanya berhubungan dengan variasi tingkatan infertilitas. Sering sebagai penyebab infertilitas anovulasi pada wanita. Gangguan sering timbul segera setelah menarche dan bertahan sepanjang usia reproduksi.
Legro RS. Mol Cell Endocrinol. 2002;186:219-225.

PCOS Versus PCO

Polycystic Ovaries (PCO)

10 kista folikel pada subcapsular follicular cysts, diameter 2-8 mm, tersusun sekeliling stroma ovarium yang menebal Meskipun berhubungan dengan peningkatan hirsutism, kenaikan testosteron dan siklus menstruasi yang ireguler, secara instrinsik PCO bukan keadaan patologis.
Ernst CL, et al. J Clin Psychiatry. 2002;63(suppl 4):42-55.

Ovarium Polikistik Bukan keadaan Patologis

PCO ditemukan sekitar 17% - 22% pada populasi seluruh wanita. Kira-kira 25% wanita dengan radiografi ditemukan PCO, tidak terdapat iregulitas endokrin atau menstruasi. Dalam keadaan tertentu ditemukannya PCO merupakan variasi normal dan tidak menyebabkan perubahan fertilitas.
Ernst CL, et al. J Clin Psychiatry. 2002;63:(suppl 4):42-55. Genton P, et al. Epilepsia. 2001;42:295-304.

Polycystic Ovarian Syndrome (PCOS) Versus Polycystic Ovaries (PCO) PCOS: Suatu gangguan metabolik yang ditandai adanya disfungsi ovulasi, hiperandrogenism dan tidak ditemukan kelainan endokrinopatilainnya PCO: Ditemukannya kista ovarian mutipel dan peningkatan stroma ovarium; dan kondisi ini bukan suatu keadaan patologis.
Duncan S. Epilepsia. 2001;42(suppl 3):60-65.

Etiologi PCOS

Teori Pertumbuhan dari PCOS

PCOS mungkin disebabkan adanya interaksi antara: Faktor Genetik (eg, transmisi autosomal dominan) Faktor Endokrine (eg, kenaikan LH/FSH ratio, kenaikan konsentrasi insulin dan androgen) Faktor Metabolik (eg, kenaikan resistensi insulin, penurunan SHBG) Faktor Neurologik (eg, timbulnya epilepsi) Faktor Environmental (eg, anabolic steroids)
LH=luteinizing hormone; FSH=follicle stimulating hormone; SHBG=sex hormone binding globulin Herzog AG, et al. Epilepsia. 2001;42:311-315. Duncan S. Epilepsia. 2001; 42(suppl 3):60-65. Ernst CL, et al. J Clin Psychiatry. 2002;63(suppl 4):42-55.

PATOFISIOLOGI

Gangguan fungsi ovarium sebagai penyebab PCOS

PCOS mungkin disebabkan oleh kenaikan aktivitas steroidogenesis dalam ovarium. Kenaikan aktivitas ini mungkin disebabkan oleh defek genetik pada ovarium; sehingga ovarium akan menghasilkan kenaikan dari Androstenedione (suatu androgen) 17-hydroxyprogesterone (steroid yang turut pada pertengahan perjalanan androgen )

Resistansi Insulin dan PCOS

Kenaikan kadar insulin dapat merangsang produksi androgen Insulin dapat menstimulasi steroidogenesis adrenal dengan meningkatkan sensitivitas terhadap hormon adrenokortikotropik dan meningkatkan pelepasan LH pituitary. Pemberian rendah dapat memperbaiki siklus menstruasi pada beberapa wanita anovulatoar dengan PCOS. Defek pada reseptor insulin ditemukan lebih dari setengah wanita dengan PCOS.

Dunaif A, et al. Annu Rev Med. 2001;52:401-419. Earnst CL, et al. J Clin Psychiatry. 2002;63(suppl 4):42-55.

Pengaruh Genetik pada PCOS

Adanya dugaan suatu defek pada ovarian dan biosintesis androgen yang mungkin berinteraksi dengan abnormalitas insulin akan berinteraksi dengan insulin yang abnormal Sekumpulan hiperandrosgenisme familial ditemukan berhubungan sampai generasi ketiga wanita dengan PCOS. PCOS memperlihatkan pola Annu Rev Med. 2001;52:401-419. autosomal Dunaif A, et al. Franks S. N Engl J Med. 1995;333:853-861. dominan.

Obesitas

SOPK Insulin receptor disorders

Resistensi insulin Hiperinsulinemia Hepar SHBG IGF-1

Ovarium Hiperplasia sel teka LH Anovulasi

IGFBP-1

Aktivitas androgen

Profil endokrin, tanda, dan gejala SOPK

Profil hormonal Hiperandrogenisme Kelainan reproduksi Gangguan metabolik

LH/FSH () Androgen () Estrogen (tetap/) PRL (tetap/) SHBG ( ) IGFBP-1 ( ) Hiperinsulinemi a

Jerawat Hirsutisme Seborea Alopesia Akantosis nigrikans

Gangguan menstruasi Anovulasi Infertilitas Abortus Diabetes gestasional Preeklamsia

Obesitas Disfibrinolisis Dislipidemia Diabetes Hipertensi Penyakit kardiovaskuler

TABEL 1 Dampak jangka menengah dan jangka panjang yang berhubungan dengan SOPK Infertilitas Abortus spontan berulang Depresi/kecemasan Dislipidemia Kolesterol total (meningkat) Kolesterol LDL (meningkat) Kolesterol HDL (menurun) Trigliserida (meningkat) Hipertensi Diabetes melitus tipe 2 Aterosklerosis koroner Stroke Karsinoma endometrium

LDL = low-density lipoproprotein; HDL = high density lipoprotein

Diagnosis SOPK
NIH Amerika Eropa Homburg

1990 : National Institutes of Health (NIH) kriteria diagnostik SOPK, yaitu anovulasi kronik dan hiperandrogenisme (berdasarkan pengukuran hormon atau temuan klinis seperti jerawat atau hirsutisme) menyingkirkan penyebab sekunder hiperandrogenisme (seperti hiperprolaktinemia, hiperplasia adrenal kongenital dengan onset usia dewasa). tidak perlu gambaran ovarium polikistik (USG)

Polycystic Ovaries (NIH)

Ovarium dengan kista folikel mutipel, kecil (< 10 mm) mengelilingi stroma ovarium, ditemukan pada 16 to 25 persen wanita normal dan dan pada pasien wanita dengan ammenorrhea oleh sebab lain. (Polson DW, Adams J, Wadsworth J, Franks S. Polycystic ovariesa common finding in normal women. Lancet 1988;1:870-2)

Polycystic Ovaries (NIH)

Hampir 80 percent wanita dengan hiperandrogenism ditemukan ovarium polikistik, (ODriscoll JB et al. 1994) Tetapi keadaan ini mungkin tidak ditemukan pada saat evaluasi pada wanita yang menggunakan pil kontrasepsi oral, insulinsensitizing agents, atau bentuk lain dari supresi ovarium. Oleh karena ini, di temukannya polikistik ovarium dengan ultrasonografi bukan hal yang penting dalam diagnosis

Eropa
ovarium polikistik (USG) gangguan menstruasi tanda-tanda klinis hiperandrogenisme parameter hormonal tidak diperlukan

TABEL 4 Kriteria diagnostik ovarium polikistik dengan ultrasonografi Jenis USG Kriteria diagnostik penebalan stroma > 10 folikel berdiameter 2-8 mm di subkorteks dalam satu bidang penebalan stroma 50% volume ovarium > 8 cm2 >15 folikel dengan diameter 2-10 mm dalam satu bidang

Transabdomina l Transvaginal -

Transabdominal ultrasound scan

A polycystic ovary on transvaginal ultrasound

Note the subcapsular string of small follicles (pearl necklace sign) surrounding an increased area of central stroma.

Homburg
kriteria klinis sebagai kriteria awal yang harus ada gangguan menstruasi, hirsutisme, jerawat dan infertilitas anovulasi. Ditambah gambaran ovarium polikistik (USG) atau satu atau lebih abnormalitas laboratorium testosteron serum , LH , rasio glukosa puasa : insulin puasa <4,5, testosteron bebas dengan menyingkirkan hiperplasia adrenal

Diagnosis Diferensial
Late onset congenital adrenal hyperplasia DHEAS > 18mmol/l 17 OH Prog > 6 mmol/l Ovarian + adrenal androgen secreting tumours V. high teslosterone > 6mmol/l Cushings Syndrome - Dexamethsone suppression test - 24 hours urinary cortisol - DHEAS > 13 mmol/l

Ovarian hyperthecosis

Diagnosis Diferensial (lanjutan)

Iatrogenic and illegal androgen ingestion Hypothyroidusm Multicycstic ovaries

DIAGNOSIS
Ultrasound - transvaginal ultrasound is best LH/FSH. Free testosterone SHBG

DIAGNOSIS LAIN
17 hydroxy progesterone ACTH 24 hour urinary cortisol Dexamethasone suppression test TFTs Biopsy CT,MRI

PCOS: Various treatment modalities

Pharmacological Treatment CC Gonadotropins hMG uFSH HP-FSH rec-FSH Surgical Treatment Wedge resection Electro cauterization

Hyperinsulinemia? Insulin sensitizer

GnRH-analogs

1 = Suppression of hyperandrogenism; 2 = restore menstrual cyclicity; 3 = prevent endometrial hyperplasia; 4 = induce/facilitate ovulation; 5 = facilitate weight loss; 6 = reduce hyperinsulinemia.

TUJUAN TERAPI
1. 2. 3. 4. 5. 6.

menekan produksi androgen yang dipicu oleh insulin dan dikendalikan oleh LH melindungi estrogen dari efek unopposed estrogen, perubahan gaya hidup untuk mencapai berat badan normal, menurunkan risiko penyakit kardiovaskuler, menghindari efek hiperinsulinemia terhadap risiko penyakit kardiovaskuler dan diabetes mellitus, induksi ovulasi untuk memperoleh kehamilan.

Manajemen Pasien dengan PCOS

Infertilitas Meningkatkan ovulasi melalui penurunan insulin oleh diet. Menekan kenaikan kadar LH Hiperandrogenism Menurunkan kadar insulin Obat-obatan Anti androgen Komplikasi jangka panjang Koreksi metabolik dan faktor risiko pada jantung

Manajemen

Hormon steroid
supresi androgen, baik pada ovarium maupun adrenal, menyebabkan kadar LH rendah dan statis tanpa ada lonjakan. Komponen estrogen menstimulasi hepar untuk memproduksi SHBG menurunkan androgen bebas mengurangi hirsutisme dan jerawat. Komponen progestin merupakan antagonis kompetitif terhadap androgen pada tingkat reseptor, sehingga dapat mengurangi aksi testosteron pada organ target

Hormon steroid
Obat kontrasepsi oral dapat digunakan sendiri atau bersamaan dengan antiandrogen, GnRH agonis, atau obat-obat sensitisasi insulin. Keuntungan lain memperbaiki siklus menstruasi dan mencegah hiperplasia endometrium

Antiandrogen (spironolakton)
supresi secara langsung terhadap enzim yang bekerja pada jalur biosintesis androgen. struktur mirip dengan testosteron menghambat ikatan reseptor androgen secara kompetitif dan bermanfaat dalam penanganan hirsutisme. Obat ini paling efektif jika dikombinasikan dengan obat kontrasepsi oral

Induksi ovulasi (Klomifen sitrat) memperbaiki menstruasi hati-hati jika diberikan pd pasien yg ingin hamil SOPK biasanya lebih sensitif risiko hiperstimulasi ovarium dan kehamilan multipel ovulasi pada 50-60% kasus, menghasilkan kehamilan pada 30% kasus, dan kehamilan multipel pada 3% kasus. penggunaan jangka panjang (> 12 bulan) sebaiknya dihindari risiko kanker ovarium

Induksi ovulasi (Gonadotropin)

Jika terapi dengan klomifen tidak berhasil, pemberian gonadotropin seringkali berhasil membantu pasien untuk mendapatkan kehamilan (70%). Kerugian atau kelemahan gonadotropin adalah lebih mahal, cara pemberian melalui injeksi, dan memiliki angka hiperstimulasi dan kehamilan multipel lebih tinggi (30%)

Reduksi insulin (Metformin)

suatu biguanida dan merupakan obat sensitisasi insulin. memulihkan keteraturan menstruasi dan menginduksi ovulasi pada SOPK tanpa memerlukan tambahan obat fertilitas lain. menurunkan kadar androgen bebas, LH dan lipid aterogenik, plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1) dan Lp(a) lipoprotein

Dosis Metformin
dosis inisial 500 mg, diberikan menjelang tidur setiap malam selama 1 minggu untuk mengurangi efek samping pada gastrointestinal. Dosis selanjutnya dinaikkan 500 mg tiap minggu hingga mencapai dosis total 1500 mg per hari dalam dosis terbagi. Kadar insulin, glukosa, dan androgen diperiksa setelah 8 minggu. Jika tidak ada perbaikan, dosis dinaikkan hingga 2550 mg. gangguan menstruasi seringkali membaik pada masa terapi tersebut. efek samping: risiko ringan asidosis laktat, dan tidak boleh diberikan pada pasien dengan gangguan fungsi hepar atau ginjal.

Perbaikan gaya hidup

Modalitas terapi yang memiliki efek keberhasilan paling tinggi sulit penurunan berat badan, diet, dan olahraga memperbaiki banyak aspek pada pasien SOPK, yaitu sensitivitas insulin, penurunan kadar androgen, maupun timbulnya menstruasi spontan dan reguler

Operatif
eksisi baji ovarium bilateral (wedge resection) tusukan elektrokauter pada ovarium (ovarian drilling/ovarian electrocoagulation)

Algoritma manajemen induksi ovulasi pd SOPK

Nasehat umum sebelum hamil Contoh: folat, merokok, rubella

Nasehat gaya hidup Diit, olahraga, menurunkan berat badan

Jika diit dan olahraga tidak efektif, dan fungsi ginjal normal Mulai terapi metformin setelah makan, dosis ditingkatkan secara bertahap hingga 500 mg 3 kali sehari. Pertimbangkan 1 g 2 kali sehari jika memungkinkan

Jika efektif lanjutkan terapi selama 6 bulan hingga 1 tahun. Jika tidak efektif tambahkan clomifene dan lakukan monitoring

Hamil Stop metformin segera. Skrining diabetes gestasional

Tidak efektif setelah 6 bulan 1 tahun Pertimbangkan drilling ovarium, gonadotropin, atau teknologi reproduksi berbantuan. Stop metformin hingga diperoleh bukti-bukti lebih lanjut

Masalah Jangka Panjang

Kanker Endometrial Diabetes Recurrent early pregnancy loss (poor IVF success rates) Clomiphere citrate > 12 cycles (meningkatkan risiko kanker ovarium) Ovarian hyperstimulation syndrome Adhesions