ANEKS I.

PEMBUATAN PRODUK STERIL

Fakultas Farmasi dan Sains UHAMKA
Dra. Apt. Eliza Rahman, [Link]. Apt.
1
 PROSES PEMBUATAN OBAT STERIL
Fasilitas: Sistem Penunjang:
-Ruang bersih - SPA, HVAC, gas, compressed
PROTAP/Prosedur: -- LAF air
-Pengoperasian
-- Pembersihan Proses Pembuatan:
-- Cara bekerja Persiapan alat/wadah,
-- Pembuatan, pengujian pencucian, sterilisasi
-- Kualifikasi/Kalibrasi  Pembuatan, pengisian
-- Validasi  Sterilisasi produk
-CC – F/OOS
PROSES
Personil:
-Kualifikasi
Proses Pengujian: -- Sanitasi & higiene
 Persiapan alat/wadah
pencucian, sterilisasi
 Ruangan, Pengujian, Alat:
Oven, otoklaf, filter, mesin pencuci, mixer,
Inkubasi
mesin pengisi
2
 Aspek pembuatan produk steril (1)
o PRINSIP
o PERSYARATAN UMUM
o TEKNOLOGI ISOLATOR
o TEKNOLOGI PENIUPAN/PENGISIAN/PENYEGELAN
o PRODUK YANG DISTERILISASI AKHIR
o PEMBUATAN SECARA ASEPTIS
o PERSONALIA
o BANGUNAN
o PERALATAN
o SANITASI
o AIR
o PENGOLAHAN
o STERILISASI
o FILTRASI
o INDIKATOR BIOLOGI DAN KIMIA
o PENYELESAIAN PRODUK STERIL
o PENGAWASAN MUTU
3
 Aspek pembuatan produk steril (2)
PRINSIP

o Pelaksanaan proses akhir atau pengujian produk jadi tidak dapat

dijadikan sebagai satu-satunya andalan untuk menjamin sterilitas
atau aspek mutu lain

o Dibuat dengan persyaratan khusus untuk memperkecil risiko

pencemaran mikroba, partikulat dan pirogen

o Sangat tergantung dari ketrampilan, pelatihan dan sikap dari personil

yang terlibat

o Pemastian Mutu sangatlah penting dan cara pembuatan ini harus

sepenuhnya mengikuti secara ketat metode pembuatan dan
prosedur yang ditetapkan dengan seksama dan tervalidasi
4
 Aspek pembuatan produk steril (3)
PERSYARATAN UMUM (1)

o Produksi dalam area bersih, airlock terpisah untuk:

• Personalia
• Barang

o Area terpisah untuk kegiatan:

• Persiapan komponen
• Pembuatan produk
• Pengisian dan penutupan

o Kategori:
• Produk yang disterilkan dalam wadah akhir dan disebut juga sterilisasi
akhir
• Produk yang diproses secara aseptik pada sebagian atau semua tahap
5
 Aspek pembuatan produk steril (3)
PERSYARATAN UMUM (2)

o Tingkat kebersihan ruang, harus memenuhi kondisi “non-

operasional” dan “operasional”
• “Non-operasional”  kondisi dimana fasilitas telah
terpasang dan beroperasi, lengkap dengan peralatan
produksi tetapi tanpa personil
• “Operasional”  kondisi dimana fasilitas dalam keadaan
berjalan sesuai modus pengoperasian yang ditetapkan
dengan sejumlah tertentu personil yang sedang bekerja
• Agar tercapai kondisi “operasional” maka area tersebut
hendaklah didesain untuk mencapai tingkat kebersihan
udara tertentu pada kondisi “non-operasional”
6
 Aspek pembuatan produk steril (4)
PERSYARATAN UMUM (3)
Klasifikasi ruang  A, B, C, dan D
o Kelas A:
Zona untuk kegiatan yang berisiko tinggi, dicapai dengan LAF
• Kecepatan udara berkisar 0,36-0,54 m/detik (nilai acuan)
• Aliran udara  merata dan konstan
• Keadaan laminar  bukti dan validasi
o Kelas B:
Latar belakang untuk zona kelas A bagi pembuatan dan
pengisian secara aseptis
o Kelas C dan D:
Untuk tahap pembuatan produk steril dengan tingkat risiko
lebih rendah
7
 Aspek pembuatan produk steril (5)
PERSYARATAN UMUM (4)
Contoh kegiatan yang dapat dilakukan di berbagai kelas
KELAS Contoh kegiatan untuk produk dengan sterilisasi akhir
A Pengisian produk, bila ada risiko di luar kebiasaan
C Pembuatan larutan, bila ada risiko di luar kebiasaan.
Pengisian produk
D Pembuatan larutan dan penyiapan komponen sebelum proses pengisian

KELAS Contoh kegiatan untuk produk yang dilakukan secara aseptis

A Pembuatan dan pengisian secara aseptis
C Pembuatan larutan untuk disaring
D Penanganan komponen setelah pencucian

8
Aspek pembuatan produk steril (6)
• PERSYARATAN UMUM (5)

9
 Persyaratan jumlah partikel di udara untuk
berbagai kelas
ASEAN PIC/S FDA Non - operasional Operasional
Maximum permitted number of particles/m³ equal to or above

0,5 µm 5 µm 0,5 µm 5 µm
I A 100 3 500 0 3 500 0
(UDAF)
I B 100 3 500 0 350 000 2000
(Turb.)
II C 10 000 350 000 2 000 3 500 000 20 000
III D 100 000 3 500 000 20 000 Not defined Not
defined
IV NC NC Not Not Not defined Not
defined defined defined

LF/UDAF = laminar flow or uni-directional air flow

(Turb.) = turbulent or non-uni-directional air flow 10
 Batas mikroba yang disarankan untuk pemantauan area bersih
selama kegiatan berlangsung

KELAS Sampel udara Batas yang disarankan untuk cemaran mikroba

cfu/m³
Cawan papar (dia. Cawan papar (dia. Sarung tangan 5 jari
90 mm) cfu/4 jam 55 mm) cfu/plate Cfu/sarung tangan

A <1 <1 <1 <1

B 10 5 5 5

C 100 50 25 -
D 200 100 50 -

11
 3. Teknik Isolator
o Teknologi untuk memperkecil intervensi manusia  memperkecil
kontaminasi
o Langkah kritis, potensi kontaminasi  Transfer bahan ke dalam dan
ke luar unit
o Laminar air flow, bisa tidak ada di area kerja ini
o Kelas udara yang diperlukan untuk lingkungan latar belakang,
tergantung pada desain dan penggunaan isolator, untuk proses
aseptik, setidaknya kelas D
o Isolator digunakan setelah dilakukan validasi mencakup semua faktor
kritis, misalnya:
• Mutu udara di dalam dan di luar (latar belakang) isolator
• Sanitasi isolator
• Proses transfer dan kekedapan isolator
o Pemantauan rutin  uji kebocoran isolator dan sistem sarung
tangan/lengan 12
 4. Teknologi Peniupan/Pengisian/Penyegelan
o Mesin peniup/pengisi/penyegel, satu rangkaian mesin yang bekerja
kontinu  wadah dibentuk dari granulat termoplastis  diisi 
disegel oleh satu unit mesin otomatis
o Dilengkapi dengan air shower yang efektivitasnya sama dgn kelas A
• Dipasang dalam lingkungan minimal kelas C, dengan syarat mengenakan pakaian kerja
kelas A/B
• Produk dengan sterilisasi akhir, dipasang dalam lingkungan minimal kelas D
o Lingkungan kerja  memenuhi persyaratan jumlah partikel dan
mikroba pada kondisi “non-operasional”
o Perhatian khusus, minimal pada:
• Desain dan kualifikasi peralatan
• Validasi dan reprodusibilitas dari pembersihan di tempat (CIP) dan sterilisasi di tempat
(SIP)
• Tingkat kebersihan lingkungan latar belakang dimana peralatan tersebut ditempatkan
• Pelatihan dan pakaian kerja operator
• Intervensi terhadap zona kritis mesin termasuk proses perakitan aseptik sebelum memulai
proses pengisian 13
 5. Produk yang disterilisasi akhir
1. Preparasi – pembuatan
a. Kelas D  untuk preparasi komponen dan material
b. Kelas C  pembuatan produk dengan resiko kontaminasi tinggi
• Mudah terkontaminasi mikroba
• Disimpan cukup lama sebelum pengisian
• Tidak dilakukan secara tertutup
misalnya cream/oint, suspensi/emulsi
2. Pengisian
a. Kelas A dengan latar belakang kelas C  untuk produk dengan
resiko kontaminasi tinggi
• Proses pengisian lambat
• Wadah produk bermulut lebar
• Terpapar udara beberapa menit sebelum penutupan
a. Kelas C  pengisian untuk semua produk sebelum sterilisasi
termasuk: salep, krim, suspensi dan emulsi
14
 6. Pembuatan secara Aseptis
1. Preparasi
a. Kelas D  komponen setelah dicuci
b. Kelas A dengan latar belakang kelas B komponen dan material
steril termasuk cream/oint,, suspensi/emulsi steril
2. Pembuatan
a. Kelas C  untuk larutan yang akan disaring
b. Kelas A dengan latar belakang kelas B  untuk larutan/material
yang tidak disaring
3. Pengisian
Kelas A dengan latar belakang kelas B 
• Untuk produk yang telah disaring atau disterilkan termasuk salep, krim,
suspensi dan emulsi steril
• Transfer wadah tertutup sebagian dalam rangkaian proses “freeze drying”

15
 7. PERSONALIA (1)
1. Jumlah personil dalam area bersih
• Seminimal mungkin, sesuai kebutuhan, terutama pada proses
aseptis
2. Supervisi  dari luar area bersih
3. Spesifikasi  disiplin tinggi dan sehat
4. Higiene dan Kesehatan  higiene perorangan pada standar tertinggi
dan diperiksa secara teratur
5. Pelatihan  teratur dengan topik minimal:
• Pembuatan obat steril
• Higiene dan disiplin
• Mikrobiologi dasar
6. Prosedur  tersedia Protap
• Berganti pakaian di ruangan bersih (A, B, C dan D)
• Tingkah laku dan cara bekerja di ruang bersih
• Higiene perorangan dan kebersihan diri
16
 HIGIENE PERORANGAN

SUMBER KONTAMINASI DARI MANUSIA ???

rambut
telinga hidung

mulut
Tangan, kuku

Baju
Manusia menyebarkan + seluruh permukaan
600.000 partikel Kulit yang terbuka
Per menit

sepatu

17
 7. PERSONALIA (2)
KESEHATAN
• Karyawan dengan penyakit di bawah ini tidak
boleh bertugas di bagian produksi OBAT STERIL
 luka terbuka
Penyakit kulit, gatal, bisul
 penyakit menular, diare
 penyakit saluran pernafasan bagian atas,
batuk, influensa
 alergi terhadap serbuk 18
 7. PERSONALIA (3)
• Karyawan dengan penyakit di bawah ini tidak
boleh bertugas di bagian produksi OBAT STERIL
 luka terbuka
Penyakit kulit, gatal, bisul
 penyakit menular, diare
 penyakit saluran pernafasan bagian atas,
batuk, influensa
 alergi terhadap serbuk
19
 7. PERSONALIA (4)
o Pakaian untuk bekerja di ruang aseptis
• Bahan  tidak melepas serat mis. Polyester antistatik
• Semaksimal mungkin menutupi semua bagian tubuh
• Agak longgar untuk menghindari gesekan
• Protap  penggantian dan pencucian pakaian
• Sterilisasi  otoklaf dan harus digunakan dalam waktu 48 jam
o Sarung tangan
• Material  tidak melepas partikel mis. Latex
• Protap  penanganan dan sterilisasi
Periksa bocor/tidak
Bedak pelicin harus dihilangkan
Sterilisasi dalam otoklaf
• Protap  penggunaan
Ganti dengan yang baru tiap kali masuk ruang produksi steril
Semprot dengan desinfektan sesering mungkin
20
 7. PERSONALIA (5)
o Higiene perorangan dan kebersihan diri
• Karyawan yang bertugas di kelas A, B, dan C tidak boleh memakai jam tangan,
gelang, kalung, anting/giwang dan cincin
• Barang milik pribadi, tas, dompet, uang, alat perhiasan, sisir, tissue dll
ditinggalkan di dalam ruang ganti/locker
• Make-up harus dibersihkan sampai bersih
• Tidak boleh memakai bulu mata palsu
o Memasuki ruang bersih
• Cuci tangan, sikat kuku dengan sabun dan desinfektan, keringkan tangan dengan
udara panas
• Kenakan seragam dengan baik dan benar
• Buka – tutup pintu dengan siku, tidak sembarang menyentuh alat lainnya
• Jangan memakai tisu atau handuk

21
 7. PERSONALIA (6)
o Tingkah laku dalam area bersih
• Semua karyawan termasuk bagian perawatan mesin, harus mematuhi tata
tertib kebersihan perorangan ruang steril
• Rambut harus tertutup secara menyeluruh
• Kenakan masker dengan benar
• Baju harus tertutup secara sempurna  tidak boleh dibuka dan ada bagian
kulit yang terpapar
• Hindari menggaruk, menggosok kepala, tubuh
• Batasi gerakan, tidak boleh berlari karena akan menyebarkan partikel
• Bicara hanya seperlunya, tidak berteriak, tertawa, menyanyi, bersiul, karena
akan menyebarkan bakteri
• Batasi keluar masuk ruang steril, ganti pakaian steril tiap masuk
• Jauhi tangan dan tubuh dari wadah terbuka (termasuk vial, ampul_

22
 8. BANGUNAN (1)
o Desain
• Sedemikian rupa untuk megurangi masuknya personil yang tidak diperlukan
(Supervisor, IPC)
• Dinding dan lantai  halus, kedap air, tidak retak
• Tidak ada sudut-sudut, lis menonjol, rak, lemari dan peralatan dalam jumlah
terbatas, tidak ada pintu dorong  mempermudah pembersihan
• Langit-langit gantung di”seal”
• Pipa dan saluran pembuangan harus dipasang sedemikian rupa untuk
menghindarkan adanya celah
• Bak cuci dan drainase tidak boleh di ruang kelas C, B dan A, untuk
menghindarkan adanya celah
 Harus ada “air breaks
 “Floor drain” harus dilengkapi “water seals/traps” untuk mencegah aliran
balik

23
 8. BANGUNAN (2)
o Ruang ganti
• Hanya untuk personil
• Didesain sebagai ruang penyangga
• Dibilas dengan udara tersaring
• Kondisi bagian akhir ruang ganti dalam non-operasional harus sama dengan
ruang berikutnya
• Kadang-kadang diperlukan ruang ganti terpisah untuk masuk dan keluar
• Fasilitas cuci tangan hanya disediakan di ruang pertama masuk
• Pintu tidak dapat terbuka bersamaan  interlocking system, peringatan visual
dan atau audio
• Tersedia Protap pembersihan dan sanitasi ruangan

24
 8. BANGUNAN (3)
o Pasokan udara (Heat,Ventilation, Air Condition)
• Harus melalui filter sesuai persyaratan untuk ruang tersebut
• Bertekanan positif udara mengalir ke area sekeliling yang berkelas
kebersihan lebih rendah
• Pola aliran udara  dapat membilas ruangan, tidak menyebarkan partikel
• Ruang dengan kelas kebersihan yang berbeda mempunyai perbedaan tekanan
berkisar 10-15 pascal (nilai acuan)
• Perhatian khusus pada zona yang mempunyai risiko tertinggi dan ruangan yang
digunakan untuk proses bahan berisiko tinggi  toxic, radioaktif, “live viral”
dsb
• Tersedia indikator pengukur perbedaan tekanan
• Sistem peringatan pada kegagalan pasokan udara dan tekanan
• Temperatur dan humidity  diatur supaya nyaman sehingga karyawan tidak
berkeringat secara berlebihan
o Ruangan steril tidak boleh digunakan untuk keperluan lain seperti:
untuk mengambil contoh, pemeriksaan mikrobiologi, dsb
25
 9. PERALATAN (1)
o Ban berjalan tidak boleh menembus antar ruang
o Dapat disterilkan dengan efektif  uap panas basah,
udara kering dsb
o Perbaikan dan perawatan sedapat mungkin dari luar
o Tersedia prosedur perawatan berkala, validasi, kualifikasi
dan pemantauan peralatan, seperti:
• Sterilisator
• Sistem penanganan dan penyaringan udara
• Ventilasi udara dan filter gas

26
 10. SANITASI (1)
o Prosedur
• Protap pembersihan dan sanitasi
• Program sanitasi berkala
o Desinfektan
• Lebih dari 1 jenis
• Monitoring untuk mencegah resistensi mikroba
• Cara pengenceran, penyimpanan  dalam wadah bersih dan untuk periode
tertentu
• Untuk kelas A dan B harus disterilkan
o Fumigasi
• Prosedur
• Material dan periode fumigasi

27
 10. SANITASI (2)
o Monitoring  memeriksa kebersihan secara mikrobiologis
: diperlukan prosedur
• Metode: volumentric air dan surface sampling
• Hasil, harus diperhatikan pada saat pengkajian catatan
bets
• Untuk proses aseptis  harus lebih sering/banyak
• Tetapkan alert dan action limits
• Trend analysis hasil pantauan

28
 11. AIR (1)
o Sumber - pembuatan
• Destilasi atau cara lain yang dapat menghasilkan air berkualitas setara dengan
kualitas aquadest
o Penyimpanan dan Sirkulasi
• Dalam wadah non-reactive, non-additive, non-adsorptive, steril dan terlindung
dari kontaminasi
• Sirkulasi pada suhu > 70°C atau pada suhu tidak lebih dari 4°C, bila tidak harus
dibuang setelah 24 jam  validasi
o Monitoring
• Kimia, mikrobiologi dan pirogen
• Temperatur
• TOC
 Semua data harus tercatat dalam log book

29
 12. PENGOLAHAN (1)
o Minimalkan kontaminasi:
• Bahan awal
• Wadah dan komponen
• Cara bekerja
o Komponen, wadah dan peralatan
• Harus diberi identitas yang jelas
• Hindarkan re-kontaminasi
• Harus disterilkan dan dimasukkan melalui double ended sterilizers yang
terpasang di dinding ruangan
• Perhatikan interval:
Pencucian – pengeringan – sterilisasi dan penggunaan
Harus secepat mungkin
 validasi

30
 12. PENGOLAHAN (2)
o Preparasi larutan:
• Jeda waktu setelah pencampuran/pelarutan dan sterilisasinya:
 sependek mungkin
Tetapkan waktu, validasi
• Total volume larutan yang dibuat
 Jangan melebihi kemampuan mesin pengisi/hari
hindarkan adanya sisa larutan. Isi dan sterilkan dalam 1 hari
• Pasang hydrophobic microbiological air filter pada tiap pressure-release outlets
wadah tertutup
• Bio-burden dan bila perlu pirogen harus dimonitor/diperiksa sebelum sterilisasi
 working limit kontaminan sebelum sterilisasi vs efisiensi
metode sterilisasi yang digunakan

31
 12. PENGOLAHAN (3)
o Validasi  untuk proses aseptis
• Proses baru: 3 consecutive simulation test per shift
• Re-validasi: periodik, umumnya 2 kali/tahun per shift dan proses atau setelah
ada modifikasi terhadap: HVAC, alat, proses dan jumlah shift
o Media fill (broth fills)
• Pemilihan nutrient medium  tergantung dosage form, selektivitas, claritas,
konsentrasi dan cara yang cocok untuk sterilisasinya
• Simulasi  sedekat mungkin dengan kegiatan rutin, intervensi dan worst case
selama produksi rutin
• Jumlah  bets kecil, setara dengan bets produksi
• Target  zero growth tetapi 0,1 % dengan 95 % confidence limit masih dapat
diterima
• Alert dan action limit
• Setiap kontaminan harus diinvestigasi

32
 13. STERILISASI (1)
o Metode:
• Uap panas basah, uap panas kering, radiasi, gas (ethyleneoxide) atau filtrasi
(proses pengisian aseptis)
• Metode pilihan  sterilisasi dengan cara panas (uap panas basah dan uap
panas kering)
o Validasi
• Semua cara sterilisasi harus divalidasi
• Perhatian khusus harus diberikan untuk non pharmacopoeial atau standar
lainnya atau menyangkut not a simple aqueous atau oily solution
• Loading patterns untuk semua proses sterilisasi
• Harus diverifikasi secara berkala  6 bulanan, tahunan atau setelah dilakukan
modifikasi yang bermakna

33
 13. STERILISASI (2)
o Pelaksanaan:
• Biological indicator  sebagai metode monitoring tambahan
untuk pemastian proses, perlu dijaga agar tidak memindahkan
mikroba/kontaminasi ke dalam sistem
• Pelabelan  untuk memberi tanda produk/bets dan statusnya
(sudah disterilkan atau belum)
indikator untuk Dry heat/autoclave  stritape, warna dsb
• Sterilization record  bagian dari pengkajian catatan bets pada
saat pelulusan produk
Bila memungkinkan  lebih disukai untuk melakukan
terminally sterilized dengan panas

34
 13. STERILISASI (3)
o Metode Sterilisasi:
A. Sterilisasi Cara Panas
1. Sterilisasi Cara Panas Basah
2. Sterilisasi Cara Panas Kering

B. Sterilisasi dengan Radiasi

C. Sterilisasi dengan Gas dan Fumigant

35
 13. STERILISASI (4)
A. Sterilisasi cara Panas:
o Siklus sterilisasi
 Dicatat pada lembar pencatatan/perekam Waktu dan temperatur (time and
temperature chart) yang berskala cukup besar, akurat dan presisi
 Validasi bagian terdingin
 Indikator tidak menggantikan pengamatan fisik
o Kontrol/pemantauan  temperature probes
• Tetapkan dan validasi (bila mungkin cek terhadap probes independen yang
diletakkan pada posisi yang sama)
o Waktu/periode sterilisasi
• Waktu yang cukup agar seluruh muatan sterilisasi mencapai suhu yang
dipersyaratkan  harus ditetapkan untu seluruh “load”
• Catat dan observasi tiap penyimpangan sistim dan siklus sterilisasi
o Periode pendinginan. Perlu diperhatikan
 Kontaminasi terhadap muatan yang sudah disterilkan
 Sterilkan semua cairan atau gas pendingin yang bersentuhan dengan produk
36
 13. STERILISASI (5)
A.1. Sterilisasi cara Panas Basah:
o Hanya sesuai untuk bahan yang terbasahi dengan air dan formula larutan
o Sterilisator dengan drainase pada dasar “chamber”
 Lakukan pencatatan suhu pada posisi tersebut
 Uji kebocoran berkala pada “chamber”
o Selain produk dalam wadah yang disegel, produk yang akan disterilkan
hendaklah dibungkus dengan bahan yang memungkinkan
• Penghilangan udara
• Penetrasi uap panas basah, tetapi
• Dapat mencegah rekontaminasi setelah sterilisasi
o Semua bagian muatan hendaklah bensentuhan dengan agens pensteril pada
suhu dan waktu yang disyaratkan
o Uap yang dipakai pada proses sterilisasi
 mempunyai mutu yang tepat, dan
 tidak mengandung zat tambahan yang dapat mencemari produk atau
peralatan
37
 13. STERILISASI (6)
A.2. Sterilisasi cara Panas Kering:
o Cocok untuk cairan bukan air atau serbuk kering
o Udara dalam “kamar sterilisasi”
 Sirkulasi
 Bertekanan positif untuk mencegah masuknya udara tidak steril
o Udara masuk  melalui filter HEPA
o Bila dipakai untuk menghilangkan pirogen, validasi 
uji tantang endotoksin

38
 13. STERILISASI (7)
B. Sterilisasi dengan Radiasi (1):
o Cocok untuk bahan dan produk yang peka terhadap panas
• Hanya dipakai jika terbukti tidak berdampak merusak yang
dibuktikan melalui eksperimen
o Pengukuran dosis selama proses  dosimetri, sisipkan ke dalam
bahan yang akan diradiasi
o Radiasi ultraviolet tidak diterima sebagai metode sterilisasi
o Radiasi oleh pihak ketiga:
 Uraian tanggung jawab masing-masing pihak
 Prosesnya tervalidasi
o Indikator:
• Indikator biologis  dipakai sebagai alat pemantau tambahan
• Cakram warna peka radiasi  ditempelkan di setiap kemasan
untuk membedakan mana yang belum dan sudah diradiasi 39
 13. STERILISASI (8)
B. Sterilisasi dengan Radiasi (2):
o Validasi:
• Mencakup akibat variasi kerapatan kemasan
o Dokumentasi:
• Rekonsiliasi jumlah wadah yang diterima, diradiasi dan yang
dikeluarkan
• Sertifikasi rentang dosis yang diterima oleh wadah yang teradiasi
dalam satu bets atau pengiriman
• Catatan proses dan pengawasan untuk setiap bets radiasi 
diperiksa dan ditandatangani oleh personil yang bertanggung
jawab

40
 13. STERILISASI (9)
C. Sterilisasi dengan Gas dan Fumigan (1) :
o Metode sterilisasi ini hanya digunakan bila cara lain tidak dapat
diterapkan
o Contoh gas dan fumigan:
• Uap hydrogen peroxide, ethylene oxide (pilihan akhir)
o Validasi:
• Kondisi  kelembaban, suhu dan konsentrasi gas serta jumlah
gas
• Dampak/akibat terhadap produk
• Tetapkan Kondisi dan waktu untuk menghilangkan gas 
mengurangi gas residu dan gas hasil reaksi

41
 13. STERILISASI (10)
C. Sterilisasi dengan Gas dan Fumigan (2) :
o Proses:
• Kontak langsung antara gas dan sel mikroba adalah esensial 
hindarkan adanya organisme yang mungkin terperangkap dalam
bahan misalnya dalam kristal atau protein yang dikeringkan
• Sebelum dipaparkan pada gas, sesuaikan kelembaban, suhu dan
konsentrasi gas serta jumlah gas yang digunakan dengan
persyaratan proses  bagian dari catatan bets
• Siklus sterilisasi dipantau dengan indikator biologis  Informasi
untuk catatan bets
• Setelah sterilisasi, kurangi gas residu atau zat hasil reaksi 
simpan dalam ruangan dengan ventilasi memadai

42
 14. FILTRASI
o Filtrasi dianggap tidak cukup apabila sterilisasi dalam wadah akhir
dapat dilakukan
o Filter  filter steril dengan pori: 0,22 micron (atau lebih kecil)
• menahan bakteri dan jamur tetapi tidak virus dan mycoplasma
• Jangan gunakan filter yang melepaskan serat dan mengandung asbes
o Metode filtrasi memiliki potensi risiko tambahan:
Disarankan memakai filter kedua sebelum proses pengisian
 jangan gunakan filter lebih dari 1 hari kerja
o Verifikasi filter, sebelum dan sesudah digunakan:
• Bubble point test
• Diffusive flow atau Pressure hold test
o Validasi :
• Sistem filtrasi  bacteria challenge test
• Waktu filtrasi dan perbedaan tekanan selama filtrasi tiap jenis produk

43
15. INDIKATOR BIOLOGI DAN KIMIA
o Penggunaan IB dan IK saja tidak dapat diterima sebagai bukti
bahwa proses sterilisasi telah efektif
• indikator hanya menunjukkan kegagalan proses sterilisasi tetapi tidak
membuktikan bahwa proses sterilisasi berhasil dengan sempurna
• Tidak dapat diandalkan kecuali pada sterilisasi dengan EO
o Tindakan pengamanan  potensi kontaminasi
o IK untuk sterilisasi cara panas, gas etilen oksida dan radiasi 
adhesive tapes, color spot cards, small tubes. IB untuk sterilisasi
cara panas, radiasi  small tubes atau sacchet
• Perubahan warna  reaksi kimia atau bakteri mati
akibat : panas, gas, radiasi
• Kelemahan
 Kemungkinan berubah warna atau bakteri tidak mati sebelum sterilisasi
selesai  daluarsa, penyimpanan dsb.
 Tidak cocok utk pembuktian, kecuali dosimeter plastik pada proses
44
sterilisasi cara radiasi
 16. PENYELESAIAN PRODUK STERIL
o Proses penutupan wadah harus sesuai dan divalidasi
• penutupan secara fusion mis: gelas atau plastik ampul  harus diperiksa
integritasnya 100 %

o Inspeksi  setiap wadah

• Inspeksi
 visual : pencahayaan dan latar belakang yang memadai
 bila menggunakan mesin, kualifikasi dan validasi
• Operator
 Memenuhi syarat dan dilakukan pemeriksaan kesehatan mata secara
reguler
 Istirahat mata berkala

45
 17. PENGAWASAN MUTU (1)
o Uji Sterilitas
Hanya sebagai bagian akhir dari rangkaian tindakan untuk memastikan sterilisasi
produk
• Fasilitas  memadai misalnya kelas A dengan latar belakang kelas B
• Harus divalidasi  validasi dan pemeriksaan kinerja sesuai metode farmakope
• Sampel harus cukup mewakili
 proses aseptis  awal, akhir proses dan setelah dilakukan intervensi
 Sterilisasi akhir  ambil dari bagian muatan dengan suhu terendah
• Gagal uji, uji ulang setelah:
 Investigasi : jenis mikroba
 penelitian : catatan bets, monitoring lingkunagn, personalia, siklus sterilisasi,
media fill
o Pemeriksaan Endotoksin
 rutin  air untuk injeksi, produk antara dan produk jadi, untuk LVP – selalu
dilakukan untuk air dan produk antara
 Metode : farmakope  validasi untuk tiap jenis produk
 HULS : penyelidikan kegagalan dan tindakan perbaikan bila diperlukan 46
 17. PENGAWASAN MUTU (2)
o Monitoring lingkungan produksi  partikel, mikroba

o Sterilitas produk diyakinkan dengan:

• Kajian catatan pengolahan bets
• Hasil uji sterilitas
• Hasil validasi – kinerja
 Sterilisasi akhir  siklus sterilisasi
 Proses aseptis  media fills
• Laporan monitoring lingkungan  untuk proses aseptis

47
 ANEKS -2 CPOB
PEMBUATAN BAHAN DAN PRODUK BIOLOGI
UNTUK PENGGUNAAN MANUSIA

48
 PEMBUATAN BAHAN DAN PRODUK BIOLOGI
UNTUK PENGGUNAAN MANUSIA

RUANG LINGKUP
• Metode yang digunakan dalam pembuatan
bahan dan produk biologi adalah faktor kritis
dalam penyusunan peraturan pengawasan yang
tepat. Oleh sebab itu, mutu bahan dan produk
biologi dapat ditentukan terutama oleh metode
pembuatannya. Aneks ini memberikan pedoman
mengenai berbagai bahan dan produk obat yang
ditetapkan sebagai bahan dan produk biologi.
49
 PEMBUATAN BAHAN DAN PRODUK BIOLOGI
UNTUK PENGGUNAAN MANUSIA
• Aneks ini dibagi menjadi dua bagian utama:
– Bagian A berisi pedoman tambahan dalam pembuatan
bahan dan produk biologi, mulai dari pengendalian
terhadap lot benih dan bank se atau bahan awal hingga
kegiatan penyelesaian dan pengujian.
– Bagian B berisi pedoman lebih lanjut mengenai
beberapa jenis bahan dan produk biologi tertentu.
• Aneks ini, beserta beberapa aneks lain dari Pedoman Cara
Pembuatan Obat yang Baik (CPOB), memberikan pedoman
yang melengkapi baik bagian utama Pedoman CPOB, Aneks
1, Pembuatan Produk Steril maupun Aneks 8, Cara
Pembuatan Bahan Baku Aktif Obat yang Baik. 50
 PEMBUATAN BAHAN DAN PRODUK BIOLOGI
UNTUK PENGGUNAAN MANUSIA
• Tahap pembuatan - untuk bahan aktif biologi hingga
langkah akhir sebelum bahan tersebut dinyatakan steril,
sumber pedoman utama yang digunakan adalah Aneks 8
Cara Pembuatan Bahan Baku Aktif Obat yang Baik.
Pedoman untuk tahap pembuatan produk biologi berikut
tertera pada bagian utama Pedoman CPOB. Untuk
beberapa jenis produk (misal Produk Terapetik Tingkat
Tinggi/PTTT seperti produk berbasis sel), semua tahap
pembuatan harus dilakukan secara aseptik.
• Jenis produk – Aneks ini memberikan pedoman tentang
berbagai bahan dan produk obat yang ditetapkan sebagai
bahan dan produk biologi.
51
 PEMBUATAN BAHAN DAN PRODUK BIOLOGI
UNTUK PENGGUNAAN MANUSIA
Kedua aspek tersebut ditunjukkan pada Tabel 1; perlu
diperhatikan bahwa tabel ini adalah hanya sebagai ilustrasi
dan tidak dimaksudkan untuk menjelaskan ruang lingkup
secara tepat.
• Dalam kasus tertentu, peraturan lain dapat berlaku untuk bahan awal
produk biologi:
• Untuk jaringan dan sel yang digunakan untuk pembuatan produk
skala industri (misal pada industri farmasi), donasi, pengadaan dan
pengujian jaringan dan sel tersebut diatur dalam ketentuan yang
berlaku di Indonesia.
• Di mana darah atau komponen darah digunakan sebagai bahan awal
untuk PTTT, persyaratan teknis untuk pemilihan donor, pengambilan,
serta pengujian darah dan komponen darah mengacu pada ketentuan
yang berlaku di Indonesia. 52
 PEMBUATAN BAHAN DAN PRODUK BIOLOGI
UNTUK PENGGUNAAN MANUSIA

• Pembuatan dan pengendalian organisme hasil rekayasa genetika

harus mematuhi ketentuan Pemerintah. Pengungkungan yang tepat
hendaklah ditetapkan dan dirawat pada fasilitas yang menangani
mikroorganisme hasil rekayasa genetika. Biological Safety Level yang
sesuai termasuk tindakan untuk pencegahan kontaminasi silang
hendaklah mengikuti ketentuan Pemerintah, sehingga tidak terjadi
pertentangan antara persyaratan CPOB dan persyaratan terkait
Biological Safety Level.
•  

53
54
55
 PEMBUATAN BAHAN DAN PRODUK BIOLOGI
UNTUK PENGGUNAAN MANUSIA
PRINSIP
• Pembuatan produk biologi memerlukan pertimbangan khusus karena sifat
alami produk dan proses pembuatannya. Cara yang digunakan untuk
pembuatan, pengendalian dan penggunaan produk biologi menuntut
perhatian khusus.
• Tidak seperti obat konvensional yang dibuat menggunakan teknik kimia dan
fisika yang dapat menjaga tingkat konsistensi yang tinggi, pembuatan bahan
dan produk biologi melibatkan proses dan bahan biologi, seperti kultivasi sel
atau ekstraksi bahan dari organisme hidup. Proses biologi ini dapat
menimbulkan variabilitas yang nyata, sehingga sifat dan jenis produk
sampingannya dapat bervariasi. Oleh karena itu, prinsip manajemen risiko
mutu (MRM) sangat penting diterapkan untuk bahan berkategori ini dan
hendaklah prinsip tersebut digunakan untuk mengembangkan strategi
pengendalian di semua tahap pembuatan demi meminimalkan variabilitas dan
mengurangi potensi kontaminasi dan kontaminasi silang.

56
 PEMBUATAN BAHAN DAN PRODUK BIOLOGI
UNTUK PENGGUNAAN MANUSIA
• Karena bahan dan kondisi pengolahan yang digunakan untuk proses kultivasi
didesain untuk mendukung kondisi pertumbuhan sel dan mikroorganisme spesifik,
hal tersebut dapat memberi kesempatan bagi cemaran mikroba asing untuk
tumbuh. Selain itu, banyak produk yang memiliki keterbatasan untuk tahan
terhadap berbagai teknik pemurnian terutama teknik yang dirancang untuk
menginaktivasi atau menghilangkan cemaran virus adventif (adventitious viral
contaminants). Desain proses, peralatan, fasilitas, utilitas, kondisi pada saat
persiapan dan penambahan dapar dan reagen, pengambilan sampel dan pelatihan
operator adalah pertimbangan utama untuk meminimalkan kejadian kontaminasi
tersebut.
• Spesifikasi yang berhubungan dengan produk (seperti yang tertera pada monografi
farmakope, Izin Edar, dan Persetujuan Uji Klinik) akan menentukan apa dan sampai
tahap mana zat dan bahan dapat memiliki level bioburden tertentu atau harus
steril. Untuk bahan biologi yang tidak bisa disterilkan (misal dengan filtrasi),
pengolahan harus dilakukan secara aseptik untuk meminimalkan masuknya
cemaran. Penerapan pengendalian lingkungan dan pemantauan yang tepat serta,
jika memungkinkan, sistem pembersihan dan sterilisasi in-situ serta penggunaan
sistem tertutup dapat secara signifikan mengurangi risiko kontaminasi dan 57
kontaminasi silang.
 PEMBUATAN BAHAN DAN PRODUK BIOLOGI
UNTUK PENGGUNAAN MANUSIA
• Pengendalian pada umumnya melibatkan teknik analisis biologi, yang mempunyai
variabilitas lebih tinggi dibanding dengan penentuan fisika- kimia. Oleh karena itu,
proses pembuatan yang tangguh serta pengawasan selama-proses berperan
penting pada proses pembuatan bahan dan produk biologi.
• Produk biologi yang mengandung jaringan atau sel manusia, seperti PTTT tertentu
harus mematuhi ketentuan yang berlaku pada tahap donasi, pengadaan dan
pengujian. Pengambilan dan pengujian bahan ini harus dilakukan sesuai dengan
sistem mutu yang sesuai dan sesuai dengan ketentuan yang berlaku. Selain itu,
peraturan nasional terkait dengan ketertelusuran donor berlaku mulai dari donor
(dengan tetap menjaga kerahasiaan donor) sampai tahapan proses di Unit
Penyedia Jaringan dan dilanjutkan sampai produk digunakan sesuai dengan
peraturan yang berlaku.
• Bahan dan produk biologi harus mematuhi ketentuan yang berlaku untuk
meminimalkan risiko penularan agen spongiform encephalopathy hewan melalui
produk obat manusia dan hewan.

58
 PEMBUATAN BAHAN DAN PRODUK BIOLOGI
UNTUK PENGGUNAAN MANUSIA
BAGIAN A. PEDOMAN UMUM MANAJEMEN RISIKO MUTU (MRM)
• Prinsip MRM hendaklah digunakan untuk mengembangkan strategi pengendalian
di seluruh tahap pembuatan dan pengawasan - termasuk pengadaan dan
penyimpanan bahan, alur personil dan material, pembuatan dan pengemasan,
pengawasan mutu, pemastian mutu, kegiatan penyimpanan dan distribusi, seperti
dijelaskan dalam pedoman yang relevan. Karena variabilitas yang melekat pada
proses biologi dan bahan awal, analisis tren yang sedang berlangsung dan tinjauan
berkala merupakan bagian penting dari Sistem Mutu. Dengan demikian, perhatian
khusus hendaklah diberikan pada pengawasan bahan awal, pengendalian
perubahan, analisis tren dan manajemen penyimpangan dalam rangka memastikan
konsistensi produksi. Sistem pemantauan hendaklah didesain sehingga
memberikan deteksi dini terhadap faktor yang tidak diinginkan atau tak terduga
yang dapat memengaruhi mutu,
•
keamanan dan efikasi produk. Efektivitas strategi pengendalian dalam pemantauan,
pengurangan dan manajemen risiko-risiko tersebut hendaklah ditinjau secara rutin
dan sistem diperbarui sesuai persyaratan dengan mempertimbangkan 59
perkembangan ilmiah dan teknis.
 PEMBUATAN BAHAN DAN PRODUK BIOLOGI
UNTUK PENGGUNAAN MANUSIA
PERSONIL
• Personil (termasuk yang menangani pembersihan, pemeliharaan atau pengawasan
mutu) yang dipekerjakan di area di mana produk biologi dibuat dan diuji hendaklah
mendapat pelatihan, dan pelatihan ulang secara periodik, yang spesifik terhadap
produk yang dibuat dan terhadap tugas mereka, termasuk tindakan khusus untuk
melindungi produk, personil dan lingkungan.

• Personil yang bertanggung jawab dalam produksi dan pengawasan hendaklah

memiliki latar belakang yang memadai dalam disiplin ilmu yang relevan seperti
mikrobiologi, biologi, biometri, kimia, kedokteran, farmasi, farmakologi, virologi,
imunologi, bioteknologi dan kedokteran hewan, serta memiliki pengalaman praktis
yang memadai untuk melaksanakan tugas.

• Untuk keamanan produk, status kesehatan personil hendaklah dipertimbangkan

dgn seksama. Jika diperlukan, personil yang terlibat dalam produksi, pemeliharaan,
pengujian dan penanganan hewan (dan inspeksi) hendaklah divaksinasi dengan
vaksin spesifik yg sesuai dan diperiksa kesehatannya secara reguler. 60
 PEMBUATAN BAHAN DAN PRODUK BIOLOGI
UNTUK PENGGUNAAN MANUSIA
BANGUNAN DAN PERALATAN
• Sebagai bagian dari strategi pengendalian, tingkat pengendalian lingkungan
terhadap kontaminasi oleh partikulat dan mikroba di sarana produksi hendaklah
diterapkan pada produk dan tahap produksi, dengan pertimbangan tingkat
kontaminasi bahan awal dan risiko terhadap produk. Program pemantauan
lingkungan selain yang dinyatakan pada Aneks 1 hendaklah dilengkapi dengan
metode untuk mendeteksi keberadaan mikroorganisme spesifik (misal organisme
inang, anaerob, dll) berdasarkan MRM.
• Fasilitas pembuatan dan penyimpanan serta proses dan klasifikasi lingkungan,
hendaklah didesain untuk mencegah kontaminasi dari luar terhadap produk.
Meskipun kontaminasi kemungkinan besar akan terjadi selama proses seperti pada
fermentasi dan kultur sel, pencegahan terhadap kontaminasi lebih tepat dilakukan
dibandingkan deteksi dan penghilangan cemaran. Dalam hal ini, program
pemantauan lingkungan dan pengujian bioburden bertujuan untuk memverifikasi
bahwa keadaan terkendali. Apabila terdapat proses yang tidak tertutup sehingga
terjadi paparan produk terhadap lingkungan sekitar (misal pada saat penambahan
eksipien, media, dapar, gas, atau manipulasi selama pembuatan PTTT) tindakan61
pencegahan kontaminasi hendaklah tersedia.
 PEMBUATAN BAHAN DAN PRODUK BIOLOGI
UNTUK PENGGUNAAN MANUSIA
• Area produksi terdedikasi hendaklah digunakan untuk penanganan sel hidup yang
mampu bertahan dalam lingkungan pembuatan, sampai inaktivasi. Area produksi
terdedikasi hendaklah digunakan untuk pembuatan organisme patogen yang
mampu menyebabkan penyakit yang parah pada manusia.

• Pembuatan pada fasilitas multi-produk dapat diterima jika pertimbangan dan

tindakan pencegahan berikut, atau yang setara (sesuai dengan jenis produk yang
terlibat) menjadi bagian dari strategi pengendalian yang efektif untuk mencegah
kontaminasi silang berdasarkan prinsip MRM:
• Untuk kegiatan penyelesaian (formulasi, pengisian dan pengemasan), kebutuhan
terhadap fasilitas terdedikasi akan bergantung pada pertimbangan di atas dan
pertimbangan tambahan seperti kebutuhan spesifik dari produk biologi dan
karakteristik produk lainnya, termasuk produk non-biologis. Tindakan pengendalian
lain untuk kegiatan penyelesaian dapat mencakup perlunya proses penambahan
dalam urutan tertentu, kecepatan pencampuran, pengendalian waktu dan suhu,
batas paparan cahaya dan pengungkungan serta prosedur pembersihan bila terjadi
tumpahan. 62
 PEMBUATAN BAHAN DAN PRODUK BIOLOGI
UNTUK PENGGUNAAN MANUSIA
• Tindakan dan prosedur yang diperlukan untuk pengungkungan (yaitu keamanan
lingkungan dan operator) hendaklah tidak bertentangan dengan keamanan produk.

• Sistem tata udara hendaklah dirancang, dibangun dan dipelihara untuk

meminimalkan risiko kontaminasi silang antara area pembuatan yang berbeda dan
dapat dibuat spesifik untuk area tertentu. Pertimbangan berdasarkan prinsip-
prinsip MRM, hendaklah diberikan pada penggunaan sistem tata udara single pass.

• Area bertekanan positif hendaklah digunakan untuk pengolahan produk steril,

namun untuk area tertentu yang digunakan untuk mikroba patogen hendaklah
bertekanan negatif untuk mencegah penyebaran mikroba patogen keluar dari area
tersebut. Apabila area bertekanan negatif atau lemari pengaman digunakan untuk
memproses bahan secara aseptik dengan risiko tertentu (misal mikroba patogen),
area tersebut hendaklah dikelilingi area bersih bertekanan positif sesuai dengan
kelasnya. Kaskade tekanan ini hendaklah didefinisikan secara jelas dan dipantau
terus-menerus dengan pengaturan alarm yang sesuai.
63
 PEMBUATAN BAHAN DAN PRODUK BIOLOGI
UNTUK PENGGUNAAN MANUSIA
• Peralatan yang digunakan untuk menangani organisme hidup dan sel, termasuk
peralatan untuk pengambilan sampel, hendaklah didesain untuk mencegah
kontaminasi organisme hidup atau sel selama proses.
 
• Pengungkung primer hendaklah didesain dan diuji secara berkala untuk
memastikan pencegahan agen biologi keluar ke lingkungan kerja.

Penggunaan sistem 'bersihkan di tempat’ dan ‘uapkan di tempat” (‘sterilisasi di

tempat’) hendaklah digunakan jika memungkinkan. Katup pada tangki fermentasi
hendaklah dapat disterilisasi dengan uap air secara sempurna.

• Filter ventilasi udara hendaklah hidrofobis dan jangka waktu pemakaiannya

divalidasi pada interval yang sesuai melalui uji integritas berdasarkan prinsip MRM
yang tepat.

64
 PEMBUATAN BAHAN DAN PRODUK BIOLOGI
UNTUK PENGGUNAAN MANUSIA
• Sistem drainase hendaklah didesain agar limbah dapat dinetralkan atau
didekontaminasi secara efektif untuk meminimalkan risiko kontaminasi silang.
Kepatuhan terhadap peraturan lokal diperlukan untuk meminimalkan risiko
kontaminasi ke lingkungan eksternal sesuai dengan risiko yang terkait dengan sifat
biohazard dari bahan limbah.
 
• Karena keanekaragaman produk atau proses biologi, beberapa bahan aditif atau
bahan baku yang relevan / kritis harus diukur atau ditimbang selama proses
produksi. Dalam hal ini, bahan dapat disimpan di area produksi selama periode
tertentu berdasarkan kriteria yang ditentukan seperti durasi pembuatan satu bets
atau kampanye. Bahan tersebut harus disimpan dengan tepat.

65
 PEMBUATAN BAHAN DAN PRODUK BIOLOGI
UNTUK PENGGUNAAN MANUSIA
HEWAN
• Berbagai spesies hewan digunakan dalam pembuatan sejumlah
produk biologi atau bahan awal yang secara garis besar dapat dibagi
menjadi 2 kelompok yaitu:
– kelompok hewan hidup, ternak, dan kawanan hewan: vaksin
polio (monyet), immunosera untuk bisa ular dan tetanus (kuda,
domba dan kambing), alergen (kucing), vaksin rabies (kelinci,
mencit dan hamster), produk transgenik (kambing, sapi).
– Jaringan dan sel hewan berasal dari hewan yg sudah mati atau
didapatkan dari rumah potong hewan misal sel feeder untuk
mendukung pertumbuhan beberapa PTTT, sumber enzim,
antikoagulan dan hormon (domba dan babi).
• Selain itu, hewan juga dapat digunakan untuk pengawasan mutu
misal seperti pirogenitas, atau uji potensi spesifik, seperti vaksin
pertusis (mencit), pirogenitas (kelinci), dan vaksin BCG (marmot).66
 PEMBUATAN BAHAN DAN PRODUK BIOLOGI
UNTUK PENGGUNAAN MANUSIA
• Untuk mematuhi regulasi TSE, adventitious agents lain yang menjadi
perhatian (penyakit zoonotic, yaitu penyakit yang bersumber dari
hewan) hendaklah dipantau melalui program kesehatan berkala dan
didokumentasikan. Dalam menyusun program kesehatan tersebut
hendaklah mempertimbangkan saran dari spesialis. Kejadian
gangguan kesehatan yg bersumber hewan hendaklah diselidiki
sehubungan dgn kecocokan dan kesesuaian kontak dgn hewan yg
digunakan secara berkesinambungan (dalam produksi sbg sumber
bahan awal, pengawasan mutu dan pengujian keamanan), semua
keputusan hendaklah didokumentasikan. Hendaklah tersedia
prosedur penelusuran kembali (look-back) yg mencakup proses
pengambilan keputusan terhadp kesesuaian yang berkesinambungan
dari bahan biologi atau produk yang telah digunakan atau
dimasukkan. Proses pengambilan keputusan dapat mencakup
pengujian kembali sampel pertinggal dari pengambilan sebelumnya
67
donor yg sama (bila berlaku) utk menetapkan donasi negatif terakhir.
 PEMBUATAN BAHAN DAN PRODUK BIOLOGI
UNTUK PENGGUNAAN MANUSIA
• Perhatian khusus hendaklah diambil untuk mencegah dan memantau infeksi pada hewan
sumber / donor. Tindakan hendaklah mencakup sumber, fasilitas, peternakan, prosedur
keamanan biologi, sistem pengujian, pengawasan bahan pakan dan bedding hewan. Hal ini
merupakan relevansi khusus untuk hewan bebas patogen tertentu di mana persyaratan
monografi farmakope harus dipenuhi. Pemantauan kandang dan kesehatan hendaklah
ditetapkan untuk kategori hewan lain (misal ternak dan kawanan hewan yang sehat).
 
• Untuk produk yang dibuat dari hewan transgenik, proses produksi hewan tersebut dari
hewan sumber hendaklah tertelusur.

• Pencatatan hendaklah mengacu pada persyaratan nasional tentang pemeliharaan,

pengamanan, perawatan, dan karantina hewan. Kandang hewan yang digunakan untuk
produksi dan pengawasan produk biologi hendaklah terpisah dari area produksi dan
pengawasan mutu.

• Untuk spesies hewan yang berbeda, kriteria utama hendaklah ditentukan, dipantau, dan
dicatat. Pencatatan mencakup umur, berat badan dan status kesehatan hewan.
• Hewan, agen biologis, dan pengujian yang dilakukan hendaklah diidentifikasi dengan baik
untuk mencegah risiko kecampurbauran dan mengendalikan bahaya yang teridentifikasi.
68
 PEMBUATAN BAHAN DAN PRODUK BIOLOGI
UNTUK PENGGUNAAN MANUSIA
DOKUMENTASI
• Spesifikasi bahan awal biologi dapat memerlukan dokumentasi tambahan tentang sumber,
asal, rantai distribusi, metode pembuatan, dan pengawasan yang dilakukan, untuk
memastikan tingkat pengawasan yang tepat termasuk mutu mikrobiologi.
• Beberapa jenis produk dapat memiliki definisi khusus tentang bahan apa saja yang
membentuk bets, terutama sel somatik dalam PTTT. Untuk kondisi autologus dan kecocokan-
donor, produk yang diproduksi hendaklah dipandang sebagai bets.
• Apabila digunakan donor sel atau jaringan dari manusia, ketertelusuran penuh diperlukan
dari bahan awal dan bahan baku, termasuk semua zat yang kontak dengan sel atau jaringan
melalui konfirmasi penerimaan produk pada titik penggunaan dengan tetap menjaga
kerahasiaan individu dan informasi kesehatan. Catatan penelusuran hendaklah disimpan
selama 30 tahun setelah tanggal kedaluwarsa produk. Perhatian khusus hendaklah diambil
untuk menjaga ketertelusuran produk untuk kasus penggunaan khusus, seperti sel
kecocokan-donor. Persyaratan nasional diberlakukan untuk komponen darah ketika
digunakan sebagai bahan baku atau pendukung dalam proses pembuatan produk obat.
Untuk PTTT, persyaratan ketertelusuran mengenai sel manusia termasuk sel haematopoietic
harus sesuai dengan prinsip-prinsip yang ditetapkan dalam perundang-undangan nasional.
Rencana yang diperlukan untuk mencapai ketertelusuran dan periode penyimpanan
hendaklah tercakup dalam perjanjian teknis antar pihak yang bertanggung jawab.
69
 PEMBUATAN BAHAN DAN PRODUK BIOLOGI
UNTUK PENGGUNAAN MANUSIA
PRODUKSI
• Mengingat banyaknya variabilitas pada bahan dan produk biologis, langkah-langkah untuk
meningkatkan ketahanan/kehandalan proses sehingga mengurangi variasi proses dan
meningkatkan reprodusibilitas pada berbagai tahap siklus hidup produk seperti proses
desain hendaklah dinilai kembali sewaktu diadakan Pengkajian Mutu Produk.
• Sejak dilakukannya kultivasi, media dan reagen dirancang untuk meningkatkan pertumbuhan
sel atau organisme mikroba, dalam kondisi murni (aksenik), perhatian khusus hendaklah
diberikan pada strategi pengendalian untuk memastikan adanya langkah-langkah handal
yang mencegah atau mengurangi munculnya bioburden, dan metabolit atau endotoksin yang
tidak diinginkan. Untuk PTTT di mana bets produksi biasanya dilakukan dalam jumlah kecil,
risiko kontaminasi silang antara persiapan sel dari donor yg berbeda dgn berbagai status
kesehatan hendaklah dikendalikan melalui prosedur dan persyaratan yg ditetapkan.
BAHAN AWAL
• Sumber, asal dan kesesuaian bahan awal dan bahan baku biologis bahan pengawet
(cryoprotectant), sel feeder, reagen, media kultur, dapar, serum, enzim, sitokin, faktor
pertumbuhan) hendaklah ditetapkan dengan jelas. Jika pengujian penting yang dilakukan
membutuhkan waktu yg lama, bahan awal dapat diproses terlebih dahulu sebelum hasil
pengujian diperoleh, risiko penggunaan bahan yang berpotensi gagal dan dampak potensial
pada bets lain hendaklah dipahami dgn jelas dan dinilai menurut prinsip MRM. Pada kasus-
kasus tersebut, syarat pelulusan produk jadi tergantung pd hasil-hasil pengujian yang
 PEMBUATAN BAHAN DAN PRODUK BIOLOGI
UNTUK PENGGUNAAN MANUSIA
• Risiko kontaminasi bahan awal saat perpindahan sepanjang rantai pasokan hendaklah dinilai,
khususnya terhadap TSE. Bahan yang bersentuhan langsung dengan peralatan produksi atau
produk (misal media yang digunakan dalam uji pengisian media (media fill) dan pelumas
yang dapat bersentuhan dengan produk) hendaklah juga dikaji risikonya.
• Mengingat banyaknya risiko yang berasal dari paparan kontaminasi dan konsekuensinya
terhadap produk adalah sama terlepas dari tahapan produksi, penyusunan strategi
pengendalian untuk melindungi produk dan persiapan larutan, dapar dan bahan tambahan
lainnya hendaklah didasarkan pada pedoman sesuai Aneks 1. Pengendalian sangat
diperlukan untuk mutu bahan awal dan proses produksi aseptis, khususnya untuk produk
berbasis sel, di mana sterilisasi akhir umumnya tidak mungkin dilakukan dan kemampuan
untuk menghilangkan hasil sampingan mikroba terbatas. Bilamana izin edar atau
persetujuan uji klinik mencantumkan jenis dan tingkat bioburden yang diijinkan, misal pada
tahap bahan aktif, strategi pengendalian hendaklah menunjukkan bahwa batas-batas yang
ditentukan dapat dipertahankan.
• Apabila bahan awal perlu disterilisasi, hendaklah sedapat mungkin dilakukan dengan cara
panas. Jika diperlukan, metode lain yang sesuai juga dapat digunakan untuk inaktivasi bahan
biologis (misal iradiasi dan filtrasi).
• Pengurangan bioburden yang terkait dengan pengadaan sel dan jaringan hidup mungkin
membutuhkan tindakan lain seperti penggunaan antibiotik pada tahap awal produksi.
Langkah ini hendaklah dihindari, tetapi jika diperlukan dijustifikasi dan diawasi dengan
cermat, dan bahan-bahan tersebut hendaklah dihilangkan dari proses produksi
 PEMBUATAN BAHAN DAN PRODUK BIOLOGI
UNTUK PENGGUNAAN MANUSIA
SISTEM LOT BENIH DAN BANK SEL
• Untuk mencegah perubahan sifat yang tidak diinginkan akibat subkultur berulang atau
pelipatgandaan generasi, maka pembuatan bahan biologi dan produk yang diperoleh dari
kultur mikroba, kultur sel atau propagasi pada embrio dan hewan hendaklah didasarkan
pada sistem lot benih induk dan benih kerja virus dan/atau bank sel kerja. Sistem seperti ini
mungkin tidak berlaku untuk semua jenis PTTT.

• Jumlah generasi (penggandaan, pasase) antara lot benih atau bank sel, bahan obat dan
produk jadi hendaklah konsisten dengan spesifikasi pada izin edar atau persetujuan uji
klinik.
 
• Sebagai bagian dari manajemen siklus hidup produk, penyediaan lot benih dan bank sel,
termasuk generasi induk dan kerja, hendaklah dilakukan di bawah kondisi yang telah terbukti
sesuai. Kondisi tersebut hendaklah mencakup lingkungan terkendali yang sesuai untuk
melindungi lot benih dan bank sel serta personil yang menangani. Selama pembuatan lot
benih dan bank sel, hendaklah tidak ada bahan hidup maupun bahan infeksius lain (misal
virus, sel lestari atau strain sel) yang ditangani bersamaan di area yang sama atau oleh
orang yang sama.
 PEMBUATAN BAHAN DAN PRODUK BIOLOGI
UNTUK PENGGUNAAN MANUSIA
• Setelah pembuatan bank sel induk dan sel kerja dan lot benih induk maupun lot benih kerja,
hendaklah diikuti prosedur karantina dan pelulusan. Prosedur hendaklah mencakup
karakterisasi yang memadai dan pengujian cemaran. Kesesuaian penggunaan on-going
hendaklah lebih ditunjukkan oleh konsistensi karakteristik dan mutu bets produk berturut-
turut. Bukti stabilitas dan pemulihan lot benih dan bank sel hendaklah didokumentasikan
dan catatan hendaklah disimpan agar memungkinkan dilakukan evaluasi tren.
 
• Lot benih dan bank sel hendaklah disimpan dan digunakan sedemikian rupa sehingga dapat
meminimalkan risiko kontaminasi atau perubahan (misal disimpan dalam fase uap nitrogen
cair dalam wadah tertutup). Tindakan pengendalian untuk penyimpanan benih dan/atau sel
yang berbeda di area atau peralatan yang sama hendaklah mencegah kecampurbauran dan
memperhitungkan sifat infeksi bahan untuk mencegah kontaminasi silang.
• Produk obat berbasis sel sering dihasilkan dari stok sel yang diperoleh dari tingkat pasase
yang terbatas. Berbeda dengan dua sistem berjenjang dari bank sel induk dan sel kerja,
jumlah produksi yang berjalan dari stok sel dibatasi oleh jumlah aliquot yang diperoleh
setelah ekspansi dan tidak termasuk siklus hidup produk. Perubahan stok sel hendaklah
tercakup dalam protokol validasi.
 PEMBUATAN BAHAN DAN PRODUK BIOLOGI
UNTUK PENGGUNAAN MANUSIA
• Wadah penyimpanan hendaklah disegel, diberi label dengan jelas dan disimpan pada suhu
yang tepat. Inventarisasi stok harus dijaga. Suhu penyimpanan hendaklah direkam terus-
menerus dan, di mana ditempatkan, tingkat nitrogen cair dipantau. Penyimpangan dari batas
dan tindakan korektif dan preventif yang diambil hendaklah dicatat.

• Disarankan untuk membagi stok dan menyimpan stok yang terbagi tersebut pada lokasi yang
berbeda untuk meminimalkan risiko kehilangan total.
 
• Kondisi penyimpanan dan penanganan stok di tempat berbeda hendaklah dikendalikan
sesuai dengan prosedur dan parameter yang sama. Sekali wadah dikeluarkan dari sistem
manajemen lot benih / bank sel, wadah hendaklah tidak dikembalikan ke stok semula.

PRINSIP KERJA
• Manajemen perubahan hendaklah secara periodik mempertimbangkan akibat termasuk
akibat kumulatif dari perubahan (misal pada proses) terhadap mutu produk akhir.

Parameter (proses) operasional kritis, atau parameter masukan lain yang berdampak pada
mutu produk hendaklah diidentifikasi, divalidasi, didokumentasikan dan dapat dijaga agar
selalu berada di dalam persyaratan.
 PEMBUATAN BAHAN DAN PRODUK BIOLOGI
UNTUK PENGGUNAAN MANUSIA
• Strategi pengendalian masuknya barang dan bahan ke area produksi hendaklah didasarkan
pada prinsip MRM untuk meminimalkan risiko kontaminasi. Untuk proses aseptik, masuknya
barang dan bahan tahan panas ke area bersih atau area bersih/terkungkung hendaklah
melalui otoklaf atau oven berpintu ganda. Barang dan bahan tidak tahan panas hendaklah
dimasukkan melalui ruang penyangga dengan pintu interlock yang tercakup dalam prosedur
sanitasi permukaan yang efektif. Sterilisasi barang dan bahan di tempat lain dapat diterima
selama terbungkus berlapis-lapis, yang jumlah lapisannya sesuai dengan jumlah tahap
memasuki area bersih, dan masuk melalui ruang penyangga dengan tindakan sanitasi
permukaan yang sesuai.
• Sifat memacu pertumbuhan yang dimiliki media biakan hendaklah dibuktikan agar sesuai
dengan tujuan penggunaannya. Jika memungkinkan, media biakan hendaklah disterilisasi di
tempat. Jika memungkinkan penambahan gas, media, asam atau basa, bahan pengurang
busa, dan lain-lain ke dalam fermentor hendaklah melalui filter sterilisasi yang terpasang di
lini proses.
 
• Penambahan bahan atau biakan ke dalam fermentor dan tangki lain serta pengambilan
sampel hendaklah dilakukan secara hati-hati dalam kondisi yang terkendali untuk
menghindarkan kontaminasi. Sebelum penambahan bahan atau pengambilan sampel
hendaklah dipastikan bahwa sambungan selang ke tangki sudah terpasang dengan benar.
 PEMBUATAN BAHAN DAN PRODUK BIOLOGI
UNTUK PENGGUNAAN MANUSIA
• Proses produksi tertentu (misal fermentasi) mungkin perlu dipantau terus-menerus; data
yang terkumpul hendaklah menjadi bagian dari catatan bets. Bilamana menggunakan biakan
kontinu (continuous culture), pertimbangan khusus hendaklah diberikan terhadap
persyaratan pengawasan mutu yang timbul dari cara produksi jenis ini.

• Sentrifugasi dan pencampuran produk dapat menyebabkan pembentukan partikel aerosol,

oleh karena itu tindakan pembatasan penyebaran (containment) perlu dilakukan untuk
memperkecil kontaminasi silang.

• Tumpahan, terutama organisme hidup, hendaklah ditangani dengan cepat dan aman.
Tindakan dekontaminasi yang divalidasi hendaklah tersedia untuk tiap organisme atau
kelompok organisme terkait. Bilamana terdapat galur berbeda dari spesies bakteri tunggal
atau virus yang sangat mirip terlibat, proses dekontaminasi dapat divalidasi dengan satu
galur perwakilan, kecuali terdapat alasan untuk menganggap bahwa mereka mungkin
berbeda bermakna dalam hal ketahanan terhadap agen yang terlibat.
• Jika terkontaminasi nyata, seperti karena tumpahan atau aerosol, atau jika terdapat
keterlibatan organisme yang berpotensi membahayakan, maka produksi dan pengawasan
bahan, termasuk dokumen kerja, hendaklah didesinfeksi secara cukup atau informasi dikirim
keluar dengan cara lain.
 PEMBUATAN BAHAN DAN PRODUK BIOLOGI
UNTUK PENGGUNAAN MANUSIA
• Metode yang digunakan untuk sterilisasi, desinfeksi, penghilangan atau inaktivasi virus
hendaklah divalidasi.

• Tindakan khusus hendaklah dilakukan pada saat proses inaktivasi atau penghilangan virus
untuk mencegah risiko kontaminasi ulang produk yang sudah ditangani dengan produk yang
belum ditangani.

• Untuk produk yang diinaktivasi dengan penambahan reagen (seperti mikroorganisme dalam
proses pembuatan vaksin), proses hendaklah menjamin inaktivasi organisme hidup telah
sempurna. Selain pencampuran kultur dan inaktivan, hendaklah dipertimbangkan untuk
mengenai semua produk dan permukaan yang bersinggungan dengan biakan hidup dan, bila
diperlukan, memindahkan ke tangki kedua.
 
• Terdapat berbagai macam peralatan yang digunakan untuk kromatografi. Prinsip MRM
hendaklah digunakan untuk merancang strategi pengendalian pada matriks, housing dan
peralatan terkait yang digunakan pada sarana pembuatan secara kampanye dan multi
produk. Penggunaan kembali matriks yang sama untuk tahap proses yang berbeda tidak
dianjurkan. Kriteria penerimaan, kondisi penggunaan, metode regenerasi, masa pakai, dan
metode sanitasi atau sterilisasi kolom kromatografi hendaklah ditetapkan.
 PEMBUATAN BAHAN DAN PRODUK BIOLOGI
UNTUK PENGGUNAAN MANUSIA
• Bilamana radiasi ionisasi digunakan dalam pembuatan produk obat, Aneks 10 Penggunaan
Radiasi Pengion dalam Pembuatan Obat hendaklah digunakan sebagai pedoman
• Hendaklah tersedia sistem untuk memastikan integritas dan penutupan wadah setelah diisi,
bila produk akhir atau produk antara menunjukkan risiko khusus dan tersedia prosedur
untuk menangani kebocoran atau tumpah. Pada kegiatan pengisian dan pengemasan
hendaklah tersedia prosedur untuk menjaga produk berada dalam batas yang ditetapkan,
seperti waktu dan/atau suhu.
• Kegiatan penanganan wadah yang mengandung agen biologis hidup, hendaklah dilakukan
sedemikian rupa untuk mencegah kontaminasi produk lain atau lepasnya agen hidup ke
dalam lingkungan kerja atau lingkungan eksternal. Pengkajian risiko hendaklah
mempertimbangkan viabilitas dan klasifikasi biologis organisme tersebut.
• Harap berhati-hati saat persiapan, pencetakan, penyimpanan, dan penggunaan label, untuk
ditempelkan pada wadah primer dan kemasan sekunder termasuk tulisan khusus untuk
produk spesifik pasien atau yang menandakan penggunaan rekayasa genetika. Dalam hal
produk digunakan untuk penggunaan autologus, hendaklah label langsung yang memuat
pengenal unik pasien dan pernyataan “hanya untuk penggunaan autologus”.
• Kompatibilitas label dengan suhu penyimpanan sangat rendah, di mana suhu tersebut
digunakan, hendaklah diverifikasi.
• Bilamana informasi kesehatan donor dan/atau hewan tersedia setelah pengadaan, yang
memengaruhi mutu produk, hal tersebut hendaklah diperhitungkan dalam prosedur
 PEMBUATAN BAHAN DAN PRODUK BIOLOGI
UNTUK PENGGUNAAN MANUSIA
• Bilamana informasi kesehatan donor dan/atau hewan tersedia setelah pengadaan, yang
memengaruhi mutu produk, hal tersebut hendaklah diperhitungkan dalam prosedur
penarikan kembali.
PENGAWASAN MUTU
• Pengawasan selama-proses pada produk biologi berperan lebih besar dalam menjamin
konsistensi mutu dibandingkan pada produk konvensional. Pengawasan selama-proses
hendaklah dilakukan pada tahap produksi yang tepat untuk mengawasi kondisi yang
berpengaruh terhadap mutu produk akhir.
• Bilamana produk antara dapat disimpan untuk waktu yang lama (hari, minggu atau lebih),
hendaklah dipertimbangkan pencakupan bets produk akhir yang terbuat dari bahan yang
disimpan pada waktu terlama selama-proses dalam program stabilitas on-going. 
• Beberapa jenis sel (misal sel autologus yang digunakan pada PTTT) mungkin tersedia dalam
jumlah terbatas dan, jika dibolehkan dalam izin edar atau persetujuan uji klinik, perubahan
metode pengujian dan strategi sampel pertinggal dapat dikembangkan dan
didokumentasikan.
• Untuk PTTT berbasis sel, uji sterilitas hendaklah dilakukan pada kultur sel atau bank sel yang
bebas antibiotik untuk membuktikan bahwa tidak ada kontaminasi bakteri dan jamur dan
agar dapat mendeteksi organisme-organisme lain bila perlu.
 PEMBUATAN BAHAN DAN PRODUK BIOLOGI
UNTUK PENGGUNAAN MANUSIA
Untuk produk dengan masa simpan pendek, yang membutuhkan sertifikasi bets
sebelum menyelesaikan seluruh pengujian pengawasan mutu produk akhir (misal
uji sterilitas), hendaklah tersedia strategi pengendalian yang sesuai. Pengawasan
tersebut hendaknya didasarkan pada pemahaman yang tinggi tentang produk dan
kinerja proses dengan memperhitungkan aspek pengawasan dan atribut bahan
awal. Deskripsi yang tepat dan rinci dari seluruh prosedur pelulusan, termasuk
tanggung jawab personil berbeda yang terlibat dalam penilaian produksi dan
analisis data adalah penting. Penilaian berkesinambungan terhadap efektivitas
sistem pemastian mutu hendaklah tersedia, termasuk catatan disimpan sedemikian
rupa untuk memungkinkan evaluasi tren. Bilamana pengujian produk akhir tidak
memungkinkan karena masa simpan pendek, metode alternatif untuk memperoleh
data yang ekuivalen untuk mengizinkan sertifikasi bets hendaklah
dipertimbangkan (misal metode mikrobiologi cepat). Prosedur sertifikasi dan
pelulusan bets hendaklah dapat dilakukan pada dua tahap atau lebih –sebelum
dan sesudah hasil pengujian analisis proses akhir tersedia:
 PEMBUATAN BAHAN DAN PRODUK BIOLOGI
UNTUK PENGGUNAAN MANUSIA
Penilaian catatan pengolahan bets dan hasil pemantauan lingkungan (jika tersedia)
oleh personil yang ditunjuk hendaklah mencakup kondisi produksi, seluruh
penyimpangan dari prosedur normal dan hasil analisis yang tersedia untuk
diperiksa dan mendapatkan sertifikasi oleh Penanggung Jawab.
– Penilaian pengujian analisis akhir dan informasi lain yang tersedia sebelum pengiriman
produk akhir untuk sertifikasi produk akhir oleh Penanggung Jawab.
– Hendaklah tersedia prosedur yang menjelaskan tindakan yang diambil (termasuk
menghubungi staf klinis) bilamana hasil uji di luar spesifikasi (HULS) diperoleh setelah
pegiriman produk. Kejadian tersebut hendaklah diinvestigasi secara menyeluruh dan
tindakan korektif dan tindakan preventif yang relevan yang diambil untuk mencegah
perulangan didokumentasikan.

Prosedur hendaklah menjelaskan tindakan yang diambil oleh Penanggung Jawab

jika hasil tes yang tidak memuaskan diperoleh setelah pengiriman.
 PEMBUATAN BAHAN DAN PRODUK BIOLOGI
UNTUK PENGGUNAAN MANUSIA
BAGIAN B. PEDOMAN SPESIFIK UNTUK JENIS PRODUK TERTENTU B1. PRODUK BERASAL DARI
HEWAN
• Pedoman ini berlaku untuk bahan dari hewan termasuk bahan yang berasal dari lembaga
seperti rumah potong hewan. Karena rantai pasokan dapat luas dan kompleks, maka
pengendalian berdasarkan prinsip MRM perlu dilakukan, lihat juga persyaratan pada
monografi farmakope yang sesuai, termasuk kebutuhan untuk pengujian khusus pada tiap
tahap. Dokumentasi untuk menunjukkan ketertelusuran rantai pasokan dan peran yang jelas
dari pelaku rantai pasokan, termasuk peta proses yang rinci dan terkini, hendaklah tersedia.
• Program pemantauan penyakit hewan yang berhubungan dengan kesehatan
manusia hendaklah tersedia. Organisasi hendaklah mempertimbangkan laporan
dari sumber terpercaya mengenai prevalensi penyakit nasional dan tindakan
pengendalian ketika mengkompilasi penilaian faktor risiko dan mitigasi. Organisasi
tersebut antara lain Badan Kesehatan Hewan Dunia (OIE).
•  Bilamana rumah potong hewan digunakan sebagai sumber jaringan hewan, maka
rumah potong hewan tersebut hendaklah beroperasi sesuai standar yang ketat.
Hendaklah diambil laporan dari regulatori nasional yang memverifikasi pemenuhan
persyaratan makanan, keamanan, mutu, dan undang-undang kesehatan hewan dan
tanaman.
 PEMBUATAN BAHAN DAN PRODUK BIOLOGI
UNTUK PENGGUNAAN MANUSIA
• Tindakan pengendalian bahan baku farmasi di fasilitas seperti rumah potong
hewan hendaklah mencakup unsur-unsur yang sesuai dengan Sistem Manajemen
Mutu untuk memastikan kesesuaian pelatihan operator, ketertelusuran bahan,
pengawasan, dan konsistensi. Tindakan ini dapat diambil dari sumber-sumber di
luar Pedoman CPOB tetapi hendaklah menunjukkan kesetaraan tingkat
pengawasan.
• Tindakan pengendalian untuk bahan hendaklah tersedia untuk mencegah
intervensi yang dapat memengaruhi mutu bahan atau setidaknya mampu
memberikan bukti kegiatan tersebut, selama perkembangan proses pembuatan
dan rantai pasokan. Hal ini termasuk perpindahan bahan antara lokasi
pengumpulan awal, pemurnian sebagian dan akhir, lokasi penyimpanan, tempat
transit (hub), penampung, dan perantara. Rincian dari pengaturan tersebut
hendaklah dicatat dalam sistem yang tertelusur dan setiap pelanggaran dicatat,
diinvestigasi, dan dilakukan tindakan.
• Audit berkala utk pemasok bahan baku hendaklah dilakukan untuk memverifikasi
pemenuhan terhadap ketentuan pengawasan bahan pada berbagai tahap
pembuatan. Masalah hendaklah diinvestigasi hingga tingkat kedalaman yang
sesuai, di mana hendaklah tersedia dokumentasi yang lengkap.
 PEMBUATAN BAHAN DAN PRODUK BIOLOGI
UNTUK PENGGUNAAN MANUSIA
B2. PRODUK ALERGEN
• Bahan dapat dibuat dengan ekstraksi dari sumber alami atau dibuat dengan
teknologi DNA rekombinan.
• Sumber bahan hendaklah dijelaskan secara rinci untuk memastikan konsistensi
pasokan, misal nama umum dan ilmiah, asal, sifat, batas cemaran, metode
pengumpulan. Bahan yang bersumber dari hewan hendaklah berasal dari hewan
yang sehat. Pengawasan keamanan biologis yang sesuai hendaklah tersedia untuk
koloni (misal tungau, hewan) yang digunakan untuk ekstraksi alergen. Alergen
hendaklah disimpan dalam kondisi yang ditetapkan untuk meminimalkan
kerusakan.
• Tahap proses produksi meliputi perlakuan awal, ekstraksi, filtrasi, dialysis, tahap
konsentrasi atau beku-kering hendaklah dijelaskan secara rinci dan divalidasi.
• Proses modifikasi untuk pembuatan ekstrak alergen termodifikasi (misal alergoid,
konjugat) hendaklah dijelaskan. Produk antara dalam proses pembuatan hendaklah
diidentifikasi dan diawasi.
• Campuran ekstrak alergen hendaklah disiapkan dari ekstrak individu dari sumber
bahan tunggal. Tiap ekstrak individu hendaklah ditetapkan sebagai satu bahan aktif.
 PEMBUATAN BAHAN DAN PRODUK BIOLOGI
UNTUK PENGGUNAAN MANUSIA
B2. PRODUK ALERGEN
• Bahan dapat dibuat dengan ekstraksi dari sumber alami atau dibuat dengan
teknologi DNA rekombinan.
• Sumber bahan hendaklah dijelaskan secara rinci untuk memastikan konsistensi
pasokan, misal nama umum dan ilmiah, asal, sifat, batas cemaran, metode
pengumpulan. Bahan yang bersumber dari hewan hendaklah berasal dari hewan
yang sehat. Pengawasan keamanan biologis yang sesuai hendaklah tersedia untuk
koloni (misal tungau, hewan) yang digunakan untuk ekstraksi alergen. Alergen
hendaklah disimpan dalam kondisi yang ditetapkan untuk meminimalkan
kerusakan.
• Tahap proses produksi meliputi perlakuan awal, ekstraksi, filtrasi, dialysis, tahap
konsentrasi atau beku-kering hendaklah dijelaskan secara rinci dan divalidasi.
• Proses modifikasi untuk pembuatan ekstrak alergen termodifikasi (misal alergoid,
konjugat) hendaklah dijelaskan. Produk antara dalam proses pembuatan hendaklah
diidentifikasi dan diawasi.
• Campuran ekstrak alergen hendaklah disiapkan dari ekstrak individu dari sumber
bahan tunggal. Tiap ekstrak individu hendaklah ditetapkan sebagai satu bahan aktif.
 PEMBUATAN BAHAN DAN PRODUK BIOLOGI
UNTUK PENGGUNAAN MANUSIA
B.3. PRODUK IMUNOSERA HEWAN
• Perhatian khusus hendaklah diberikan pada pengendalian antigen sumber biologis
untuk memastikan mutu, konsistensi, dan bebas dari adventitious agent. Persiapan
bahan yang digunakan untuk imunisasi hewan sumber (misal antigen, hapten
carriers, adjuvan, penstabil), penyimpanan bahan tersebut yang dilakukan segera
sebelum imunisasi hendaklah sesuai dengan prosedur yang terdokumentasi.

• Imunisasi, pengujian darah dan jadwal panen darah hendaklah sesuai dengan
persetujuan uji klinik atau izin edar.

• Kondisi pembuatan untuk persiapan antibodi sub-fragmen (misal Fab atau F(ab’))
dan modifikasi lebih lanjut hendaklah sesuai dengan parameter yang divalidasi dan
disetujui. Bilamana enzim terdiri dari beberapa komponen, konsitensinya
hendaklah dipastikan.
 PEMBUATAN BAHAN DAN PRODUK BIOLOGI
UNTUK PENGGUNAAN MANUSIA
B4. VAKSIN
• Bilamana telur digunakan, status kesehatan seluruh ternak sumber yang digunakan
dalam produksi telur (apakah bebas patogen spesifik atau ternak yang sehat)
hendaklah dipastikan/dijamin.
•  Keutuhan/integritas wadah yang digunakan untuk menyimpan produk antara dan
waktu tunggu hendaklah divalidasi.
• Tangki yang berisi produk yang telah diinaktivasi hendaklah tidak dibuka atau
diambil sampelnya di area yang mengandung agen biologi hidup.
• Urutan penambahan bahan aktif, adjuvan, dan bahan tambahan selama proses
formulasi produk antara atau produk akhir hendaklah sesuai dengan instruksi
pembuatan atau catatan bets.
• Bilamana menggunakan organisme dengan biological safety level tinggi (misal galur
vaksin pandemik) untuk pembuatan atau pengujian, hendaklah tersedia
pengaturan pengungkungan yang tepat. Persetujuan pengaturan hendaklah
diperoleh dari otoritas nasional dan dokumen persetujuan tersedia untuk verifikasi.
 PEMBUATAN BAHAN DAN PRODUK BIOLOGI
UNTUK PENGGUNAAN MANUSIA
B.5. PRODUK REKOMBINAN
• Kondisi selama proses pertumbuhan sel, ekspresi protein dan pemurnian
hendaklah dijaga agar berada dalam parameter yang divalidasi untuk memastikan
produk yang konsisten dengan rentang impuritas yang didefinisikan yang berada
dalam kemampuan proses untuk mengurangi batas yang dapat diterima. Jenis sel
yang digunakan dalam produksi mungkin membutuhkan peningkatan tindakan
yang harus diambil untuk memastikan bebas dari virus. Untuk produksi yang
melibatkan beberapa kali panen, periode penanaman berkelanjutan hendaklah
berada dalam batas tertentu.

• Proses pemurnian untuk menghilangkan protein sel inang yang tidak diinginkan,
asam nukleat, karbohidrat, virus dan impuritas lain hendaklah berada dalam batas
yang didefinisikan dan divalidasi.
 PEMBUATAN BAHAN DAN PRODUK BIOLOGI
UNTUK PENGGUNAAN MANUSIA
B6. PRODUK ANTIBODI MONOKLONAL
• Antibodi monoklonal dapat dibuat dari hibridoma murine, hibridoma manusia atau
dengan teknologi DNA rekombinan. Tindakan pengendalian yang tepat untuk sel
sumber berbeda (termasuk sel feeder jika digunakan) dan bahan yang digunakan
untuk menyusun hibridoma / sel lestari hendaklah tersedia untuk memastikan
keamanan dan mutu produk. Hendaklah diverifikasi bahwa pengawasan tersebut
berada dalam batas yang disetujui. Bebas dari virus hendaklah diberikan perhatian
khusus. Hendaklah dicatat bahwa data yang berasal dari produk yang dihasilkan
oleh platform teknologi pembuatan yang sama dapat diterima untuk menunjukkan
kesesuaian.
• Kriteria yang dipantau pada akhir siklus produksi dan untuk terminasi dini siklus
produksi hendaklah diverifikasi bahwa kriteria tersebut berada dalam batas yang
disetujui.
• Kondisi pembuatan untuk persiapan antibodi sub-fragmen (misal Fab, F(ab’) scFv)
dan tiap modifikasi lebih lanjut (misal pelabelan radio, konjugasi, pertautan kimia)
hendaklah sesuai dengan parameter yang divalidasi.
 PEMBUATAN BAHAN DAN PRODUK BIOLOGI
UNTUK PENGGUNAAN MANUSIA
B7. PRODUK HEWAN TRANSGENIK
• Konsistensi bahan awal yang berasal dari sumber transgenik cenderung lebih
bermasalah dibandingkan sumber bioteknologi non-transgenik. Akibatnya,
terdapat peningkatan persyaratan dalam semua hal untuk menunjukkan konsistensi
produk setiap bets.
• Berbagai spesies dapat digunakan untuk menghasilkan produk biologi, yang dapat
diekspresikan ke dalam cairan tubuh (seperti susu) untuk pengumpulan dan
pemurnian. Hewan hendaklah diidentifikasi secara jelas dan unik dan pengaturan
cadangan/backup hendaklah tersedia bila terjadi kehilangan penanda primer.
• Pengaturan kandang dan perawatan hewan hendaklah didefinisikan sedemikian
rupa sehingga meminimalkan paparan hewan ke agen patogenik dan zoonosis.
Tindakan yang tepat untuk melindungi dari lingkungan eksternal hendaklah
ditetapkan. Program pemantauan kesehatan hendaklah ditetapkan dan seluruh
hasilnya didokumentasikan, tiap insiden hendaklah diinvestigasi dan dampak
terhadap kelanjutan dari hewan dan produk bets sebelumnya hendaklah
ditentukan. Hendaklah diperhatikan untuk memastikan bahwa produk terapetik
yang digunakan untuk mengobati hewan tidak mengontaminasi produk.
•  
 PEMBUATAN BAHAN DAN PRODUK BIOLOGI
UNTUK PENGGUNAAN MANUSIA
• Silsilah mulai dari founder animal hingga hewan untuk produksi hendaklah
didokumentasikan. Ketika jalur transgenik berasal dari founder animal genetik
tunggal, bahan dari jalur transgenik berbeda hendaklah dipisahkan.
• Kondisi ketika produk dipanen hendaklah sesuai dengan kondisi izin edar atau
persetujuan uji klinik. Jadwal dan kondisi panen ketika hewan dapat dikeluarkan
dari produksi hendaklah dilakukan sesuai dengan prosedur dan batas penerimaan
yang disetujui.
• B8. PRODUK TANAMAN TRANSGENIK
• Konsistensi bahan awal yang berasal dari sumber transgenik cenderung lebih
bermasalah dibandingkan sumber bioteknologi non-transgenik. Akibatnya,
terdapat peningkatan persyaratan dalam semua hal untuk menunjukkan konsistensi
produk setiap bets.
• Langkah-langkah tambahan yang diberikan dalam Bagian A, dapat diperlukan untuk
mencegah kontaminasi terhadap bank transgenik induk dan bank transgenik kerja
oleh bahan tanaman asing dan adventitious agent yang relevan. Stabilitas gen
dalam nomor generasi yang ditetapkan hendaklah dipantau.
 PEMBUATAN BAHAN DAN PRODUK BIOLOGI
UNTUK PENGGUNAAN MANUSIA
• Konsistensi bahan awal yang berasal dari sumber transgenik cenderung lebih
bermasalah dibandingkan sumber bioteknologi non-transgenik. Akibatnya,
terdapat peningkatan persyaratan dalam semua hal untuk menunjukkan konsistensi
produk setiap bets.
• Langkah-langkah tambahan yang diberikan dalam Bagian A, dapat diperlukan untuk
mencegah kontaminasi terhadap bank transgenik induk dan bank transgenik kerja
oleh bahan tanaman asing dan adventitious agent yang relevan. Stabilitas gen
dalam nomor generasi yang ditetapkan hendaklah dipantau.
• Tanaman hendaklah diidentifikasi dengan jelas dan unik, adanya fitur utama
tanaman, termasuk status kesehatan keseluruhan tanaman hendaklah diverifikasi
pada interval tertentu melalui periode kultivasi untuk menjamin konsistensi hasil
antar tanaman hasil panen.
• Pengaturan keamanan untuk perlindungan tanaman hasil panen hendaklah
ditetapkan, sedapat mungkin, sehingga meminimalkan paparan kontaminasi oleh
agen mikrobiologis dan kontaminasi silang dengan tanaman yang tidak terkait.
Hendaklah tersedia tindakan untuk mencegah kontaminasi produk dari bahan-
bahan seperti pestisida dan pupuk. Program pemantauan hendaklah ditetapkan
dan semua hasil didokumentasikan, insiden apapun hendaklah diinvestigasi dan
 PEMBUATAN BAHAN DAN PRODUK BIOLOGI
UNTUK PENGGUNAAN MANUSIA
• dampak terhadap keberlangsungan tanaman hasil panen dalam program produksi
hendaklah ditentukan.
•  Kondisi di mana tanaman dapat dikeluarkan dari produksi hendaklah ditetapkan.
Batas penerimaan hendaklah ditetapkan untuk bahan (misal protein inang) yang
dapat mengganggu proses pemurnian. Hendaklah diverifikasi bahwa hasil berada
dalam batas yang disetujui.
•  Kondisi lingkungan (suhu, hujan), yang dapat memengaruhi atribut mutu dan hasil
protein rekombinan, mulai dari masa penanaman, sepanjang kultivasi sampai
pemanenan, serta penyimpanan sementara bahan yang dipanen, hendaklah
didokumentasikan.

B9. PRODUK TERAPI GEN

• Terdapat 2 jenis produk Terapi Gen (vektor dan sel hasil rekayasa genetika) dan
keduanya masuk dalam lingkup petunjuk pada bagian ini. Untuk produk Terapi
Gen berbasis sel, beberapa aspek dari pedoman bagian B10 dapat diterapkan.
 PEMBUATAN BAHAN DAN PRODUK BIOLOGI
UNTUK PENGGUNAAN MANUSIA
• Karena sel-sel yang digunakan dalam pembuatan produk terapi gen diperoleh dari
manusia (autologus atau alogenik), ada risiko potensi kontaminasi oleh adventitious
agents. Pertimbangan khusus harus diterapkan untuk pemisahan bahan autologus
yang diperoleh dari donor yang terinfeksi. Ketangguhan tindakan pengendalian dan
pengujian terhadap bahan awal, bahan pengawet (cryoprotectant), media kultur,
sel dan vektor hendaklah didasarkan pada prinsip-prinsip MRM dan selaras dengan
izin edar atau persetujuan uji klinik. Sel lestari yang digunakan untuk produksi
vektor virus serta tindakan pengendalian dan pengujiannya hendaklah juga
didasarkan pada prinsip-prinsip MRM. Sistem lot bibit virus dan bank sel hendaklah
digunakan jika relevan.
• Faktor-faktor seperti sifat materi genetik, jenis vektor (virus atau nonvirus) dan
jenis sel memiliki hubungan dengan rentang impuritas potensial, adventitious
agents dan kontaminasi silang yang hendaklah diperhitungkan sebagai bagian
pengembangan strategi keseluruhan untuk meminimalkan risiko. Strategi ini
hendaklah digunakan sebagai dasar untuk desain proses, fasilitas dan peralatan
pembuatan dan penyimpanan, prosedur pembersihan dan dekontaminasi,
pengemasan, pelabelan dan distribusi.
 PEMBUATAN BAHAN DAN PRODUK BIOLOGI
UNTUK PENGGUNAAN MANUSIA
• Pembuatan dan pengujian produk obat terapi gen menimbulkan isu spesifik
mengenai keamanan dan mutu produk akhir dan keselamatan bagi resipien dan
staf. Pendekatan berbasis risiko untuk operator, lingkungan dan keselamatan pasien
serta pelaksanaan pengendalian berdasarkan biological hazard class hendaklah
diterapkan. Tindakan pengamanan hendaklah diterapkan.
• Alur personil (termasuk pengawasan mutu dan staf pemeliharaan) dan alur
material, termasuk untuk penyimpanan dan pengujian (misal bahan awal, sampel
produk antara dan produk akhir serta sampel pemantauan lingkungan), hendaklah
dikendalikan atas dasar prinsip-prinsip MRM, jika memungkinkan menggunakan
alur searah (unidirectional flows). Hal ini hendaklah memperhitungkan pergerakan
antara daerah yang mengandung aneka organisme hasil rekayasa genetika dan
daerah yang mengandung organisme non - rekayasa genetik.
• Metode pembersihan dan dekontaminasi khusus yang diperlukan untuk aneka
organisme yang sedang ditangani hendaklah dipertimbangkan dalam mendesain
fasilitas dan peralatan. Bila memungkinkan, program pemantauan lingkungan
hendaklah dilengkapi dengan metode untuk mendeteksi keberadaan organisme
tertentu yang dibiakkan.
 PEMBUATAN BAHAN DAN PRODUK BIOLOGI
UNTUK PENGGUNAAN MANUSIA
• Jika vektor replikasi terbatas digunakan, hendaklah tersedia tindakan untuk
mencegah masuknya virus tipe liar (wild type viruses), yang dapat menyebabkan
pembentukan vektor rekombinan yang mampu bereplikasi (replication competent).
• Hendaklah tersedia rencana darurat untuk menangani terlepasnya organisme hidup
yang tidak disengaja. Hal ini hendaklah mencakup metode dan prosedur untuk
pembatasan penyebaran, perlindungan operator, pembersihan, dekontaminasi dan
penggunaan kembali yang aman. Penilaian dampak pada produk langsung dan lain-
lain di daerah yang terkena dampak juga hendaklah dilakukan.
• Fasilitas pembuatan vektor virus hendaklah dipisahkan dari daerah lain dengan
tindakan spesifik. Pengaturan untuk pemisahan hendaklah terbukti efektif. Jika
memungkinkan, sistem tertutup hendaklah digunakan, penambahan pengambilan
sampel dan transfer hendaklah mencegah pelepasan material virus.
• Pembuatan bersamaan vektor terapi gen virus yang berbeda di area yang sama
tidak dapat diterima. Produksi bersamaan vektor non-viral di area yang sama
hendaklah dikendalikan atas dasar prinsip MRM. Prosedur peralihan antar
pekerjaan kampanye hendaklah dibuktikan efektif.
 PEMBUATAN BAHAN DAN PRODUK BIOLOGI
UNTUK PENGGUNAAN MANUSIA
• Deskripsi produksi vektor dan sel hasil rekayasa genetika hendaklah tersedia secara
cukup rinci untuk menjamin ketertelusuran produk dari bahan awal (plasmid, gen
yang diinginkan dan sekuens regulator [regulatory sequences], bank sel, dan
persediaan vektor virus atau nonvirus) sampai produk jadi.
• Pengiriman produk yang mengandung dan/atau terdiri dari GMO hendaklah sesuai
dengan peraturan yang berlaku.
• Pertimbangan berikut berlaku untuk transfer gen ex-vivo ke
sel resipien:
– Kegiatan tersebut hendaklah dilakukan di fasilitas yang
didedikasikan untuk kegiatan tersebut di mana tersedia
pengaturan pembatasan penyebaran (containment) yang layak.
– Tindakan (termasuk pertimbangan yang diuraikan dalam paragraf
10 Bagian A) diperlukan untuk meminimalkan potensi kontaminasi
silang dan kecampurbauran antara sel dari pasien yang berbeda.
 PEMBUATAN BAHAN DAN PRODUK BIOLOGI
UNTUK PENGGUNAAN MANUSIA
– Hendaklah tersedia kesepakatan tertulis antara produsen produk
obat dan produsen perangkat medis, yang hendaklah memberikan
informasi yang cukup pada perangkat medis untuk menghindari
perubahan sifat-sifatnya selama pembuatan PTTT. Hal ini
hendaklah mencakup persyaratan pengendalian perubahan yang
diusulkan untuk perangkat medis.
– Perjanjian teknis hendaklah juga mensyaratkan adanya pertukaran
informasi tentang penyimpangan dalam pembuatan perangkat
medis
• Karena sel somatik diperoleh dari manusia (autologus atau alogenik),
terdapat potensi risiko kontaminasi oleh adventitious agents.
 PEMBUATAN BAHAN DAN PRODUK BIOLOGI
UNTUK PENGGUNAAN MANUSIA
– Pertimbangan khusus harus diterapkan untuk pemisahan bahan
autologus yang diperoleh dari donor yang terinfeksi atau yang
terkait dengan pooling sel (cell pooling). Ketangguhan tindakan
pengendalian dan pengujian untuk sumber bahan ini hendaklah
dijamin. Hewan yang jaringan dan selnya diambil hendaklah
dipelihara dan diproses sesuai dengan prinsip yang ditetapkan
dalam pedoman yang relevan.
Perhatian hendaklah diberikan untuk persyaratan spesifik pada
tiap tahap kriopreservasi (cryopreservation), misal laju perubahan
temperatur selama pembekuan atau pencairan. Jenis ruang
penyimpanan, proses penempatan dan pengambilan hendaklah
meminimalkan risiko kontaminasi silang, mempertahankan mutu
produk dan memfasilitasi pengambilan yang akurat. Prosedur
terdokumentasi hendaklah tersedia untuk penanganan dan
penyimpanan yang aman untuk produk bertanda serologi positif.
 PEMBUATAN BAHAN DAN PRODUK BIOLOGI
UNTUK PENGGUNAAN MANUSIA
• Uji sterilitas hendaklah dilakukan pada kultur atau atau
bank sel tanpa antibiotik untuk memberikan bukti bahwa
tidak terdapat kontaminasi bakteri dan jamur serta
mempertimbangkan deteksi organisme yang membutuhkan
medium kultur khusus.

• Jika relevan, program pemantauan stabilitas hendaklah

tersedia bersama dengan sampel referensi dan sampel
pertinggal dalam jumlah yang cukup untuk memungkinkan
pemeriksaan lebih lanjut.
 ANEKS -5 CPOB
PEMBUATAN PRODUK DARI DARAH ATAU
PLASMA MANUSIA

101
 PEMBUATAN PRODUK DARI DARAH
ATAU PLASMA MANUSIA
PRINSIP
• Untuk obat produk biologi yang diperoleh dari darah atau
plasma manusia (produk darah), bahan awal mencakup
bahan sumber yaitu sel atau cairan termasuk darah atau
plasma. Produk darah memiliki sifat khusus tertentu yang
disebabkan oleh sifat biologis dari bahan sumber.
Misalnya, agens penular penyakit, terutama virus, dapat
mengkontaminasi bahan sumber. Oleh sebab itu
keamanan produk darah tergantung pada pengendalian
bahan sumber dan asal-usulnya serta pada prosedur
pembuatan lanjutan, termasuk penghilangan dan
inaktivasi virus. 102
 PEMBUATAN PRODUK DARI DARAH
ATAU PLASMA MANUSIA
• Bab-bab umum Pedoman CPOB berlaku juga bagi produk
darah, kecuali dinyatakan lain. Beberapa Aneks dapat juga
berlaku, misalnya Pembuatan Produk Steril, Penggunaan
Radiasi Pengion dalam Pembuatan Obat, Pembuatan
Produk Biologi dan Sistem Komputerisasi.
• Karena mutu produk jadi dipengaruhi seluruh langkah
pembuatannya, termasuk pengambilan (collection) darah
dan plasma, maka semua kegiatan hendaklah
dilaksanakan menurut sistem Pemastian Mutu yang
sesuai dan CPOB.

103
 PEMBUATAN PRODUK DARI DARAH
ATAU PLASMA MANUSIA
• Tindakan yang diperlukan hendaklah diambil untuk menghindarkan
penularan penyakit infeksi dan persyaratan farmakope (monografi)
yang relevan mengenai plasma untuk fraksinasi dan produk jadi yang
diperoleh dari darah atau plasma manusia hendaklah diberlakukan.
Tindakan ini hendaklah juga meliputi pedoman lain dan pedoman
World Health Organization (WHO) yang relevan.

• Persyaratan Aneks ini berlaku bagi produk jadi yang berasal dari
darah dan plasma manusia. Persyaratan ini tidak mencakup
komponen darah yang digunakan dalam pengobatan dengan
transfusi. Namun, banyak dari persyaratan ini juga berlaku bagi
komponen darah dan lembaga pemerintah yang berwenang dapat
menuntut pemenuhan terhadap persyaratan yang dicakup dalam
Aneks ini. 104
 PEMBUATAN PRODUK DARI DARAH
ATAU PLASMA MANUSIA
MANAJEMEN MUTU
• Pemastian Mutu hendaklah meliputi semua tahap untuk mencapai
produk jadi, yaitu mulai pengambilan [termasuk seleksi donor,
kantong darah, larutan antikoagulan dan perangkat tes (test kit)]
hingga penyimpanan, transpor, pengolahan, pengawasan mutu dan
pengiriman produk jadi, semua menurut teks yang tercantum dalam
Prinsip pada awal Aneks ini.
 
• Seluruh persyaratan lain hendaklah sesuai dengan Bab 1 Manajemen
Mutu.

105
 PEMBUATAN PRODUK DARI DARAH
ATAU PLASMA MANUSIA
PERSONALIA DAN PELATIHAN
• Pembentukan dan penjagaan sistem pemastian mutu yang
memuaskan dan pembuatan produk yang benar tergantung pada
kehandalan personil. Oleh sebab itu hendaklah hanya personil
kompeten yang melaksanakan semua tugas sesuai prosedur yang
terdokumentasi.
• Bidang tanggung jawab dan garis kewenangan personil kunci
hendaklah tergambar pada bagan organisasi.
• Nama dan uraian tugas personil kunci hendaklah didokumentasi.
• Personil hendaklah menunjukan kompetensinya dalam melaksanakan
tugas yang diberikan kepadanya.

106
 PEMBUATAN PRODUK DARI DARAH
ATAU PLASMA MANUSIA
PERSONALIA DAN PELATIHAN
• Personil kunci hendaklah mempunyai kewenangan yang memadai
untuk melaksanakan tanggung jawabnya. Hendaklah personil yang
sesuai mewakili personil kunci pada ketidakhadirannya untuk
melaksanakan tugas dan fungsinya.
• Hendaklah tidak ada tanggung jawab yang tidak jelas atau tumpang
tindih yang menimbulkan konflik dalam pelaksanaan CPOB. Tanggung
jawab yang diserahkan pada tiap personil hendaklah tidak
mengurangi efektivitas pelaksanaan dari tugas yang diberikan.
• Personil kunci yang bertanggung jawab dalam mengelola dan
mengawasi pembuatan, pemastian mutu dan pengawasan mutu,
hendaklah memiliki kompetensi yang diperlukan untuk menjamin
bahwa produk darah yang dihasilkan memenuhi standar dan
spesifikasi yang dipersyaratkan secara konsisten. 107
 PEMBUATAN PRODUK DARI DARAH
ATAU PLASMA MANUSIA
PERSONALIA DAN PELATIHAN
• Pelatihan dan program pengembangan personil hendaklah
dikembangkan sesuai kebutuhan yang diidentifikasi. Program ini
hendaklah didokumentasi dan meliputi pelatihan berlanjut dan
pelatihan penyegaran.
•  Hendaklah tersedia mekanisme formal untuk menentukan
kompetensi pelatih dan penilai internal yang masing-masing dapat
memberikan pelatihan dan menilai kompetensi yang dilatih.
•  Bagi personil di unit yang terletak jauh dari lokasi lembaga yang
memiliki izin, yaitu yang melakukan suatu tahap pembuatan,
hendaklah tersedia dokumentasi yang dapat menunjukkan bahwa
cara kerja yang dilaksanakan terkendali dan dapat diterima oleh
lembaga yang memiliki izin..
108
 PEMBUATAN PRODUK DARI DARAH
ATAU PLASMA MANUSIA
PENGAMBILAN DARAH DAN PLASMA
•   Peralatan untuk pembuatan, pengambilan dan pengujian hendaklah
didesain, dikualifikasi dan dirawat agar sesuai dengan tujuan
penggunaannya dan tidak menimbulkan bahaya. Perawatan dan
kalibrasi hendaklah dilakukan secara teratur dan didokumentasikan
menurut prosedur yang disediakan.
• Tiap donor harus diidentifikasi secara positif pada saat penerimaan
dan sekali lagi sebelum dilakukan venepuncture.
• Metode yang digunakan untuk mendesinfeksi kulit donor hendaklah
dinyatakan dengan jelas dan terbukti efektif. Kepatuhan pada metode
ini hendaklah dijaga.
• Label nomor donasi harus diperiksa kembali secara independen
untuk memastikan bahwa label pada kemasan darah, tube sampel
dan catatan donasi adalah identis. 109
 PEMBUATAN PRODUK DARI DARAH
ATAU PLASMA MANUSIA
PENGAMBILAN DARAH DAN PLASMA
• Kantong darah dan sistem aferesis hendaklah diperiksa apakah ada
kerusakan atau pencemaran sebelum digunakan untuk mengambil
darah atau plasma. Untuk memastikan ketertelusuran, nomor bets
kantong darah dan sistem aferesis hendaklah dicatat.
UJI SCREENING UNTUK SCREENING PENANDA INFEKSI
• Donor darah hendaklah diuji pada tiap donasi terhadap antibodi HIV
– 1/ HIV -2, antibodi HCV, sifilis dan HBsAg.
• Darah dan komponen darah hendaklah diuji terhadap agens infeksi
atau penanda (marker) lain sesuai persyaratan instansi kesehatan
pemerintah yang kompeten/ berwenang. Daftar ini hendaklah dinilai
kembali secara teratur sesuai pengetahuan baru, perubahan
prevalensi penyakit dalam masyarakat dan ketersediaan metode
pengujian baru terhadap penanda serologi. 110
 PEMBUATAN PRODUK DARI DARAH
ATAU PLASMA MANUSIA
UJI SCREENING UNTUK SCREENING PENANDA INFEKSI
• Apabila darah dan komponen darah mengalami pengujian screening
reaktif tunggal, sampel awal hendaklah diuji kembali dalam duplikat
sesuai persyaratan instansi kesehatan pemerintah yang
kompeten/berwenang.
• Darah dan komponen darah yang diuji berulang kali reaktif terhadap
segala uji screening serologi infeksi standar, yaitu anti-HIV, HbsAg,
sifilis dan/atau anti HCV, hendaklah dipisahkan dari penggunaan
untuk terapi. Darah/komponen darah hendaklah dilabel sebagai
reaktif dan disimpan terpisah atau dimusnahkan.
• Kriteria pelulusan dan penolakan hasil uji hendaklah dirinci dalam
prosedur.
•  Sampel untuk keperluan uji ulang tiap donasi hendaklah disimpan
dalam keadaan beku selama minimal dua tahun setelah pengambilan. 111
 PEMBUATAN PRODUK DARI DARAH
ATAU PLASMA MANUSIA
KETERTELUSURAN DAN TINDAKAN PASCA PENGAMBILAN
• Meskipun kerahasiaan penuh harus dijaga, namun harus tersedia
sistem yang memungkinkan penelusuran ke tiap donasi, baik mulai
dari donor maupun dari produk jadi, termasuk pelanggan (rumah
sakit atau pelayan kesehatan). Umumnya pelanggan bertanggung
jawab untuk mengidentifikasi penerima/pengguna produk akhir.
 
• Tindakan pasca-pengambilan: prosedur tetap yang menguraikan
sistem informasi timbal-balik antara unit/lembaga pengambilan
darah/plasma dan fasilitas pembuat/fraksionasi hendaklah disiapkan
sedemikian rupa sehingga mereka dapat saling memberi informasi
bila, setelah donasi:

112
 PEMBUATAN PRODUK DARI DARAH
ATAU PLASMA MANUSIA
KETERTELUSURAN DAN TINDAKAN PASCA PENGAMBILAN
•  Kontrak standar diperlukan antara pembuat produk darah dan
unit/lembaga pengambilan darah/plasma atau organisasi yang
bertanggung jawab untuk melakukan pengambilan darah/plasma.
• Bangunan dan fasilitas yang digunakan untuk melakukan
pengambilan darah atau plasma hendaklah memiliki ukuran,
konstruksi dan lokasi yang sesuai untuk dapat menjalankan kegiatan,
pembersihan dan perawatan yang benar. Pengambilan, pemrosesan
dan pengujian darah dan plasma hendaklah tidak dilakukan di dalam
area yang sama. Hendaklah tersedia fasilitas yang sesuai untuk
mewawancarai donor agar wawancara dapat dilakukan secara
pribadi.
113
 PEMBUATAN PRODUK DARI DARAH
ATAU PLASMA MANUSIA
KETERTELUSURAN DAN TINDAKAN PASCA PENGAMBILAN
– ditemukan bahwa donor tidak memenuhi kriteria kesehatan donor yang
relevan;
– pada donasi berikut dari donor, yang sebelumnya ditemukan negatif untuk
penanda viral, ditemukan positif untuk segala penanda viral;
– ditemukan bahwa pengujian terhadap penanda viral tidak dilakukan menurut
prosedur yang disetujui;
– donor terjangkit penyakit infeksi yang disebabkan agens yang berpotensi
menyebar melalui produk berasal dari plasma (HBV, HCV, HAV dan virus
hepatitis non-A, non-B dan non-C, HIV 1 dan HIV 2 serta agens lain yang
diketahui saat ini);
– donor mengidap penyakit Creutzfeldt-Jakob ( CJD atau vCJD); dan
– penerima/pengguna darah atau komponen darah menderita infeksi pasca-
transfusi/infusi yang berkaitan dengan atau dapat ditelusuri balik kepada donor.
114
 PEMBUATAN PRODUK DARI DARAH
ATAU PLASMA MANUSIA
KETERTELUSURAN DAN TINDAKAN PASCA PENGAMBILAN
• Prosedur yang harus dilakukan bila terjadi kasus tersebut di atas
hendaklah didokumentasikan dalam prosedur tetap. Tinjauan-ke-
belakang (look-back) hendaklah meliputi penelusuran ke belakang
dari donasi sebelumnya selama paling sedikit enam bulan sebelum
donasi negatif terakhir. Bila salah satu hal di atas terjadi, penilaian
kembali terhadap dokumentasi bets hendaklah selalu dilakukan.
Kebutuhan akan penarikan kembali bets bersangkutan hendaklah
dipertimbangkan secara cermat, dengan mempertimbangkan kriteria
bahwa agens terkait dapat menyebar, ukuran kumpulan (pool), kurun
waktu antara donasi dan seroconversion, sifat produk dan metode
pembuatannya.

115
 PEMBUATAN PRODUK DARI DARAH
ATAU PLASMA MANUSIA
KETERTELUSURAN DAN TINDAKAN PASCA PENGAMBILAN
• Apabila ada indikasi bahwa donasi yang berkontribusi dalam
kumpulan plasma terinfeksi oleh HIV atau hepatitis A, B atau C, maka
kasus itu hendaklah dilaporkan kepada lembaga pemerintah yang
kompeten/berwenang memberi izin edar, dan kajian industri
mengenai kelanjutan pembuatan dari kumpulan darah/plasma
bersangkutan atau kemungkinan menarik kembali produk, hendaklah
disampaikan.

116
ANEKS -11 CPOB

117
 SAMPEL PEMBANDING DAN
SAMPEL PERTINGGAL
PRINSIP
Sampel disimpan untuk dua tujuan;
• untuk pengujian dan
• spesimen produk jadi.
Karena itu sampel dibagi menjadi dua
kategori:
– Sampel pembanding
– sampel pertinggal

118
 SAMPEL PEMBANDING DAN
SAMPEL PERTINGGAL
• Sampel pembanding
suatu bets dari bahan awal, bahan pengemas
atau produk jadi yang disimpan untuk tujuan
pengujian apabila ada kebutuhan, selama
masa edar dari bets terkait. Bila stabilitasnya
memungkinan, sampel pembanding dari
tahap proses kritis (misal yang memerlukan
pengujian dan pelulusan) atau produk antara
yang dikirim di luar kendali pabrik hendaklah
disimpan. 119
 SAMPEL PEMBANDING DAN
SAMPEL PERTINGGAL
• Sampel pertinggal: sampel produk jadi dalam
kemasan lengkap dari suatu bets disimpan untuk
tujuan identifikasi sebagai contoh, tampilan,
kemasan, label, brosur, nomor bets, tanggal
daluwarsa, apabila dibutuhkan selama masa
edar bets terkait.
Pengecualian dapat diberikan bila persyaratan di
atas dapat dipenuhi tanpa penyimpanan sampel
duplikat misal pada jumlah kecil bets dikemas
untuk berbagai pasar atau obat yang sangat
mahal. 120
 SAMPEL PEMBANDING DAN
SAMPEL PERTINGGAL
• Dalam banyak hal sampel pembanding produk
jadi identis dengan sampel pertinggal, misal unit
dalam kemasan lengkap. Dalam hal ini sampel
pembanding dan pertinggal dapat saling
menggantikan.

121
 SAMPEL PEMBANDING DAN
SAMPEL PERTINGGAL
• industri, importir maupun tempat di mana
produk diluluskan  menyimpan sampel
pembanding dan/atau sampel pertinggal dari
tiap bets produk jadi.
• Industri  menyimpan sampel pembanding
dari bets bahan awal dan/atau produk
antara.
• Tiap lokasi pengemasan  menyimpan
sampel pembanding dari tiap bets bahan
pengemas primer dan bahan cetak. 122
 SAMPEL PEMBANDING DAN
SAMPEL PERTINGGAL
• Sampel pembanding dan/atau sampel
pertinggal berlaku sebagai riwayat, baik untuk
bets produk jadi maupun bahan awal  dapat
dievaluasi pada saat :
- keluhan terhadap mutu produk,
- keraguan terhadap pemenuhan persyaratan
izin edar, pelabelan/kemasan atau
- laporan farmakovigilans.
Catatan ketertelusuran sampel perlu disimpan dan tersedia
untuk dievaluasi oleh Badan POM.
123
 SAMPEL PEMBANDING DAN
SAMPEL PERTINGGAL
DURASI PENYIMPANAN
• Sampel pembanding dan sampel pertinggal dari
tiap bets produk jadi  disimpan sekurangnya
satu tahun setelah tanggal daluwarsa.
• Sampel pembanding hendaklah dikemas dalam
kemasan primer atau dalam kemasan yang terbuat
dari bahan yang sama dengan kemasan primer
dalam mana obat dipasarkan.

124
 SAMPEL PEMBANDING DAN
SAMPEL PERTINGGAL
• Kecuali masa penyimpanan lebih lama
dipersyaratkan oleh hukum, sampel bahan awal
(kecuali pelarut, gas atau air yang dipakai dalam
proses produksi)  disimpan paling tidak dua
tahun setelah produk diluluskan.
• Lama penyimpanan dapat diperpendek bila
stabilitas dari bahan, seperti yang disebutkan pada
spesifikasi terkait, lebih pendek.
• Bahan pengemas hendaklah disimpan selama
masa edar dari produk jadi terkait. 125
 SAMPEL PEMBANDING DAN
SAMPEL PERTINGGAL
JUMLAH SAMPEL PERTINGGAL DAN SAMPEL PEMBANDING
• Jumlah sampel pembanding  cukup untuk
melakukan minimal 2x analisis lengkap pada bets
Bila perlu dilakukan pengujian, produk dalam
kemasan yang utuh hendaklah dipakai.
 
• Bila dapat diterapkan, persyaratan mengenai
jumlah sampel pembanding, dan bila diperlukan
sampel pertinggal sesuai Pedoman CPOB
hendaklah dipatuhi. 126
 SAMPEL PEMBANDING DAN
SAMPEL PERTINGGAL
Sampel pembanding mewakili bets bahan awal,
produk antara maupun bets produk jadi darimana
sampel diambil.
Sampel lain dapat juga diambil dari bagian proses
paling kritis (misal bagian awal atau akhir proses).
Bila satu bets dikemas dalam 2 atau lebih
kegiatan pengemasan berbeda  ambil minimal
satu sampel pertinggal dari tiap kegiatan
pengemasan.
127
 SAMPEL PEMBANDING DAN
SAMPEL PERTINGGAL
Sampel pembanding mewakili bets bahan awal, produk
antara maupun bets produk jadi darimana sampel diambil.
Sampel lain dapat juga diambil dari bagian proses paling
kritis (misal bagian awal atau akhir proses). Bila satu bets
dikemas dalam 2 atau lebih kegiatan pengemasan
berbeda  ambil minimal satu sampel pertinggal dari tiap
kegiatan pengemasan.
Pastikan bahwa semua bahan dan peralatan untuk
melakukan analisis tersedia, atau mudah diperoleh s.d. satu
tahun setelah tanggal daluwarsa dari bets terakhir yg
dibuat, untuk melakukan pengujian sesuai spesifikasi.
128
 SAMPEL PEMBANDING DAN
SAMPEL PERTINGGAL
KONDISI PENYIMPANAN
• Kondisi penyimpanan hendaklah sesuai dengan yang
tercantum pada izin edar.
KONTRAK TERTULIS
• Bila pemegang izin edar berbeda dari industri farmasi yg
bertanggung jawab untuk pelulusan, tanggung jawab
penyimpanan sampel pembanding/ sampel pertinggal
hendaklah dijelaskan dalam kontrak tertulis antara dua
[Link] ini berlaku juga bila pembuatan dan pelulusan
bets dilakukan di lokasi berbeda tanggung jawab bets
dan penanggung jawab untuk mengambil dan menyimpan
sampel hendaklah dijelaskan dalam kontrak tertulis. 129
 SAMPEL PEMBANDING DAN
SAMPEL PERTINGGAL
SAMPEL PEMBANDING - UMUM
• Sampel pembanding digunakan untuk analisis, selalu tersedia
untuk laboratorium yg mempunyai metodologi yang telah divalidasi.
Lokasi penyimpanan sampel bahan awal dan bahan pengemas yang
digunakan untuk produk jadi adalah pabrik pembuat produk jadi
tersebut. Demikian juga lokasi penyimpanan sampel produk jadi
adalah tempat orisinal pembuatnya. 
SAMPEL PERTINGGAL - UMUM
• Sampel pertinggal hendaklah mewakili suatu bets produk jadi seperti
yang diedarkan dan mungkin diperlukan untuk pengujian dengan
tujuan pembuktian pemenuhan persyaratan nonteknis dari izin edar
atau persyaratan lain. Sampel pertinggal hendaklah disimpan di lokasi
di mana kepala bagian Pemastian Mutu meluluskan produk jadi.
130
 SAMPEL PEMBANDING DAN
SAMPEL PERTINGGAL
SAMPEL PEMBANDING DAN PERTINGGAL UNTUK PRODUK IMPOR
• Bila kemasan sekunder tidak dibuka, hanya bahan pengemas yang
dipakai perlu disimpan karena risiko kecampurbauran tidak ada atau
kecil.

• Bila kemasan sekunder dibuka, misal untuk mengganti dus atau

brosur, hendaklah diambil satu sampel pertinggal tiap proses
pengemasan, karena ada risiko kecampurbauran selama proses
pengemasan. Sangat penting untuk dapat mengetahui dengan cepat
siapa yang bertanggung jawab bila terjadi kecampur-bauran (pabrik
pembuat atau pabrik pengemas ulang) karena ini akan memengaruhi
luas penarikan kembali produk.

131
 SAMPEL PEMBANDING DAN
SAMPEL PERTINGGAL
SAMPEL PEMBANDING DAN PERTINGGAL BILA INDUSTRI
FARMASI DITUTUP
• Bila industri ditutup dan izin edar dikembalikan, ditarik atau
dibatalkan, kemungkinan masih banyak bets produk jadi yang belum
kadaluwarsa yang diproduksi oleh industri terkait dan masih beredar.
Agar bets tersebut tetap berada di pasar, industri tersebut hendaklah
mempersiapkan secara rinci untuk melakukan transfer sampel
pembanding dan sampel pertinggal (dan dokumen CPOB lain yang
relevan) ke lokasi penyimpanan yang ditunjuk. Industri tersebut
hendaklah dapat meyakinkan Badan POM bahwa penyimpanan
memadai dan, apabila diperlukan, sampel dapat diakses dan
dianalisis.

132