NSAIDS

NONSTEROID ANTIINFLAMASI
DRUGS
Oleh
Prof. Dr. apt. Yufri Aldi, [Link].
 Non-Opioid Analgesics
1. Susunan penggunaan obat analgetik untuk pengobatan,
American Journal of Medicine 105, 53S-60S, 1998)

Nyeri menengah sampai

Opioids atau Tramadol
berat

Nyeri menengah NSAIDs atau Tramadol

Nyeri ringan sampai Acetaminophen atau Ibuprofen

Menengah
 NSAID
• NSAID : Non-steroidal Anti-Inflammatory
Drugs
• EFEK NSAIDS:
• - Analgesia
– Antipiresis ( Menurunkan demam)
– Antitrombosit (pengencer darah)
– Anti-Inflamasi (efek anti radang)
• NSAID
• Obat Yang paling banyak digunakan
dalam pengobatan.

• 4.5% dari semua peresepan obat dan juga penjualan

obat bebas( over-the-counter =OTC)
– Aspirin(aspilet,ascardia), ibuprofen (proris) dan
acetaminophen (Parasetamol,Panadol,Tylenol)

• 40% - 60% digunakan pada usia diatas 60 tahun

Eicosanoid Cascade
Sifat-sifat dari Prostaglandins
 Sifat-sifat dari Prostaglandins
• Fungsi Fisiologi dari Prostaglandins
Sakit: PGI2 dan PGE2 merangsang syaraf juga bradykinin, histamine
dan substance P
Inflammasi: PGI2, PGD2 and PGE2 adalah vasodilators
(edema, erythema)
Proteksi mucosa lambung PGI2

Mempertahankan aliran darah ke Ginjal: PGE2

Demam: PGE2

Platelets: PGI2 dan PGD2 menghambat platelet aggregation

TXA2 menstimulasi platelet aggregation

Uterus: PGF2 kontraksi uterus

Other: PGE2 mempertahankan ductus arteriosus terbuka setelah
melahirkan
 NSAIDs
3. Efek Fisiologi lainya
[Link]-sifat Analgetik
• Dimana opioids sebagai obat pilihan untuk
pengobatan nyeri menengah sampai berat, NSAID
adalah yang paling sering digunakan untuk nyeri
ringan sampai menengah.

• Prostaglandins sendiri tidak menyebabkan nyeri

tetapi merendahkan ambang dari serat C nociceptors

• Akibatnya, kadar bradykinin rendah dan histamine

diperlukan untuk mengaktifasi nociceptor.
 Efek Fisiologi
b. Sifat-sifat Anti-piretik

• Hipothalamus meregulasi titik atur dimana

suhu tubuh dipertahankan.

• Titik atur(set point) meningkat selama demam,

dan NSAIDs menurunkan ke nomal.

• Konsentrasi dari cytokines seperti IL-1B, IL-6,

interferons alpha dan beta dan TNFa sering kali
meningkat selama inflammasi dimana
merangsang sintesa PGE2 dekat area
hypothalamus.
 Efek Fisiologi
f. Gastrointestinal ulceration
Efek samping signifikan dari penggunan NSAID
terbatas

• Diduga sekitar 2-4% dari pengguna NSAID menahun

terjadi perdarahan Saluran pecernaan atas;
• Sebanyak sekitar 20,000 kematian setiap tahun
• PGI2 dan PGE2 melayani sebagai agen cytoprotective
• pada mukosa Gaster melalui menghambat sekresi asam
Kenaikan aliran darah di mukoa, stimulasi dari sekresi
bicarbonate dan mucusa.
. Kombinasi pemberian misoprostol, analog
sintetikPGI 2
 Efek Fisiologi
[Link] ginjal

• NSAID mempunyai sedikit efek pada perfusi ginjal pada I

ndivisu dengan normal renal perfusion in individuals
normal cardiac output.

• Pada individu dg cardiac output menurun, vasodilatasi lokal

• Efek dari prostaglandin adalah kritis balik dari kompensasi
• Mekanisme yang diperaantarai norepinephrine dan
angiotensin II.

h. Menghambat motilitas Uterus

• Waktu persalinan makin panjang.
• Kerja Utama – inhibisi enzim cyclooxygenase (COX) -
dg menghambat produksi prostaglandin .
Ada dua tipe dari COX:
• COX-1 – Fungsi penting pada kondisi non-inflammasi
(contoh. Sebagai proteksi normal pada mukosa lambung),
dan inhibisi enzim COX-1 ini memunculkan efek
samping yang tidak diinginkan. (seperti rasa sakit pada
Saluran pencernaan)
• COX-2 – menginduksi proses inflamasi, dan inhibisi
enzim COX-2 ini memberikan efek anti-inflammasi
obat NSAIDs
– Aspirin, ibuprofen – menghambat baik COX-1 dan COX-2
– COX-2 inhibitors khusus dikembangkan & dipercaya mempunyai
sedikit efek samping, digunakan terutama pengobatan arthritis.
• Kerja Utama – inhibisi enzim cyclooxygenase (COX) -
dg menghambat produksi prostaglandin .
Ada tiga tipe dari COX:
• COX-1 – Fungsi penting pada kondisi non-inflammasi
(contoh. Sebagai proteksi normal pada mukosa lambung),
dan inhibisi enzim COX-1 ini memunculkan efek
samping yang tidak diinginkan. (seperti rasa sakit pada
Saluran pencernaan)
• COX-2 – menginduksi proses inflamasi, dan inhibisi
enzim COX-2 ini memberikan efek anti-inflammasi
obat NSAIDs
– Aspirin, ibuprofen – menghambat baik COX-1 dan COX-2
– COX-2 inhibitors khusus dikembangkan & dipercaya mempunyai
sedikit efek samping, digunakan terutama pengobatan arthritis.
 EFEK NSAID
• Efek maksimum dicapai dalam 2 minggu
pada kondisi inflamasi akut.
• Mengurangi kebutuhan akan analgetik
lainnya pd post-operative
• Efek Analgetik dicapai dengan dosis 50% -
75% yang diperlukan untuk efek anti-
inflammasi
• Mekanisme kerja dengan menghambat
enzim Cyclo-oxygenase
Indikasi ( penggunaan Terapi)NSAIDs

1. Anti-inflammasi
2. Analgeti
3. Anti-piretik
4. Pengobatan gout/pirai/
5. Pencegahan infark miokardium &
stroke)
pada pasien angina dan hiperlipidemia
6. Prophylaxis of colorectal cancer
7. Pengobatan dari penyakit Alzheimer
 NSAID yang umum digunakan
• Rofecoxib
Acetylsalicylic acid
• (asetosal)
Valecoxib
• Ibuprofen
Celecoxib
• Naproxen
• Indomethacin
• Diclofenac
• Piroxicam
 NSAIDs
. Klasifikasi Struktural
A. Salicylates
NSAID Nama Dagang IC50(COX-2)/IC50(COX-1)

Aspirin** Aspilet,Ascardia 166

Salsalate Disalcid

Sodium salicylate Beberapa merek

Diflunisal Dolobid

Choline magnesium Trilisate

trisalicylate
[Link](panadol,tylenol):
– Penghambat cyclooxygenase (Cox1 &Cox2) efeknya
lemah pada jaringan perifer : Efek anti-inflammasi
lemah

• Lebih dipilih untuk obat mengurangi sakit ringan

sampai menengah
• menurunkan demam terutama pada anak-anak.
– Diabsorpsi baik, significant mengalami first-pass
effect (dimetabolisme sebelum mencapai sirkulasi)
– Efek samping: tidak menyebabkan gangguan
lambung.
– -Dosis Oral 325 – 1000 mg
 Pharmacokinetics Acetaminophen-
• Cepat diabsorbsi dari saluran pencernaan &mencapai kadar puncak di
Plasma dalam 30- 60 menit.

• Dimetabolisme di hati terutama melalui konjugasi Asam glukuronat;

• Waktu paruh sekitar 2 jam.

• Dalam jumah kecil akan dimetabolisme oleh cytochrome P450 diperantarai

N- hydroxylation membentuk metabolit yang sangat reaktif.
Dosis toxic (10-15 g) dapat menimbulkan metabolisme normal jenuh,
dimetabolisme jalur tdk normal dimana metabolizing P450 enzymes  kerusakan
hati & ginjal - potensial fatal menyebabkan hepatotoxicity;
Diatasi dg pemberiaan N-acetylcysteine*
 Klasifikasi struktural NSAIDs
C. Propionic Acids
NSAID Trade Name IC50(COX-2)/IC50(COX-1)

Ibuprofen** Motrin, Advil, Proris 15

Fenoprofen Nalfon

Ketoprofen Profenid, Pronalges

Naproxen Synflex,Naxen 0.6

Oxaprozin DayPro
Flubiprofen Anasaid

Ibuprofen efektifitasnya mirip dg aspirin tapi

lebih sedikit efek samping pada saluran pencernaan
 Non-Aspirin NSAIDS
• Ibuprofen: derivat Propionic acid
– Ibuprofen sama efektif seperti aspirin, tetapi lebih
aman.
– Memiliki efek anti-inflammasi, antipyretic, analgesic
– Diabsopsi dengan baik, sangat tinggi terikat dengan
albumin serum
– Efek Samping termasuk iritasi dan perdarahan
lambung; walaupun lebih jarang daripada aspirin
– Digunakan secara luas pada rheumatoid dan
osteoarthritis
– Obat yang mirip: naproxen, ketoprofen
 Klasifikasi Struktural NSAIDs
D. Acetic Acids= Asam asetat
NSAID Trade Name IC50(COX-2)/IC50(COX-1)

Diclofenac Voltaren,Voltadex 0.7

Etodolac Lodine,lonene 0.1

Indomethacin Indocin,Dialon 60

Sulindac Clinoril 100

Tolmetin Tolectin 100

Ketorolac Toradol,Torasic,

Semua kelompok ini lebih potent daripada aspirin tetapi

juga kurangditoleransi
 E. Cox-2 specific inhibitors
NSAID Trade Name IC50(COX-2)/IC50(COX-1)

celecoxib Celebrex <0.001

rofecoxib
Vioxx <0.001
< 0.001
valdecoxib Bextra

COX-1 COX-2
 Celecoxib (Celebrex)
• Enzim COX-2 – terdapat dalam ginjal & Otak.
– Terlibat pada luka, inflammasi, Kejang, ischemia,
oxidative stress.
• Disetujui digunakan di Canada 1999
• Inhibisi time-dependent(hambatan tergantung
waktu) dan permanen (irreversible)
• Analgetiknya lemah untuk rasa nyeri akut.
• Siap diabsorbsi dimetabolisme Cyt P450
• T1/2 = 11 jam
Inhibitor COX-2 Selektif

Wright JM., CMAJ. 2002 Nov 12;167(10):1131-7.

 Selective Inhibitor COX-II
• Anti-inflammasi dg lebih sedikit efek yang
merugikan, terutama pada lambung.

• Potensial toksisitas: Ginjal & Thrombosit

• ? Meningkat resiko dari Thrombotik
• CLASS
– Celecoxib Penelitian lama pengamanan
pengobatan Arthritis.
• VIGOR
– Vioxx Gastrointestinal Outcomes
Research
“efek samping utama gangguangastrointestinal ini
terbatas penggunaanya menimbulkan gejala, ulcers,
komplikasi ulcer menyebabkan kematian
“NSAIDs COX-2 selective berhubungan dg kurang
toksisitas terhadap gastrointestinal dari nonselektif
NSAIDs”
• CLASS
– Celecoxib Penelitian keamanan penggunaan
lama obat Arthritis celecoxib 80 mg/day
ibuprofen 2400 mg/day,
diclofenac 150 mg/day

Osteoarthritis or rheumatoid arthritis

Outcome: komplikasi GI bagian atas

-pendarahan,tukak lambung , obstruction
- 6 bulan dan 15 bulan
• VIGOR
– Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research

rofecoxib 50 mg/day
naproxen 500 mg bid

Osteoarthritis atau rheumatoid arthritis

Outcome: Komplikasi GI bgn atas dan

kardiovaskular
-pendarahan, tukak lambung obstruction
-gagal jantung , infark miokardium
- 9 bulan
 NSAIDs
Efek Samping:
1. Intolerans & Ulcus pada Saluran Pencernaan

2. Menghalangi gumpalan darah.

3. Inhibisi dari prostaglandin- sebagai
perantara fungsi Ginjal.
4. Inhibisi motilitas uterus
5. Reaksi Hipersensitivitas(allergi)
 NSAIDs

Mekanisme: inhibisi respon inflamasi

a. Repons inflammasi Normal
- proses yang membantu respons thdp luka
b. Diperantarai oleh komponen mediator inflamasi
-histamine
-serotonin
-complement
-bradykinin
-prostaglandins **
-leukotrienes
 Nonsteroidal Anti-inflammatory
Drugs (NSAIDs)
• Kelompok kimiawi berbeda
• Potensi & pharmakokinetik yang berbeda
• Indikasi therapeutik yang umum.
• Efek merugikan yang umum terjadi.
• Mekanisme kerja yang umum.
– Inhibisi dari cyclooxygenase.
– Seleksi yang berbeda pada COX I dan II
Pharmacokinetics
• NSAID diabsorbsi pada gaster dan usus
kecil masuk kealiran darah.
• 90% - 95% dari NSAID terikat pada
plasma proteins yang berlawanan.
• 5% - 10% larut kedalam plasma dan efek
• klinis
• Dimetabolisasi dalam hati dan dikeluarkan
oleh ginjal, tetapi bukan melalui first pass t
Pharmacokinetics
• Waktu paruh: Kecepatan untuk separuh
pada NSAID dimetabolisasi / ekskresikan
– Waktu paruh pendeke (6 jam)
– Waktu paruh panjang (10 jam)
• Dosis NSAID
– Dose Response Curve
• Maximal Efficacy
• Potency
 Aspirin
• Aspirin: ASA (acetylsalicylic Acid)
• Hipocrates pertama kali digunakan salicin,
adalah extract dari willow bark pada abad
kelima.
• Felix Hoffman (Bayer & Co) membuat
senyawa ASA pada 1897
• Bayer memasarkan pada 1899
• Menghambat platelet aggregation
• Gold Standard
Efek Samping
• Iratasi Lambung
• Disfungsi & kerusakan
Ginjal
• Disfungsi & kerusakan
Hati
• Reyes’ Syndrome
• Anemia
• Reaksi pada Kulit
• Efek Susunan Saraf
pusat : Tinnitus,
Kontraindikasi
• Alergi Aspirin
• Ulcus Gaster
• Penyakit pada Ginjal dan Hati.
• Gangguan darah.
 Efek Pharmakologi
• Analgetik (EFek SSP &peripheral)
– Dapat terlibat pada efek non
Prostaglandin.
• Antipyretic ( Efek SSP)

• Anti-inflammatory
• (Kecuali acetaminophen) terutama akibat inhibis
Prostaglandin.
• Beberapa Uricosuric
- Penghambat produksi dari prostaglandin

Efek Anti-inflammasi:
– Prostaglandins adalah mediator utama
dari respons inflammasi..
Efek Analgetik:
• Mengurangi inflammasi  mengurangi
nyeri.
• Tambahan, prostaglandins sendiri mediator
dari nyeri pada jaringan perifer; Jadi
menghambat produksi prostaglandin 
analgesia.
Efek Anti-pyretic: menurunkan panas
Selama inflammasi, endoktoksin bakteri menye
babkan macrophages melepaskan IL-1, pyrogen
(Agen yang menyebabkan panas) dimana men
stimulasi pembentukan prostaglandin E dalam
hypothalamus, dan elevasi set-point untuk suhu
tubuh (demam).
Jadi, inhibisi dari produksi prostaglandin 
efek anti-pyretic .
 Efek merugikan yang umum
• Platelet Dysfunction
• Gastritis & Ulcus pepticum dengan perdarahan
(inhibisi dari PG + efek lainnya)
• Gagal ginjal Akuta pada orang yang rentan
• Odem , retensi Natrium & air.
• Analgesic nephropathy
• Memperpanjang masa gestasi & menghambat
waktu melahirkan.
• Hypersenstivitas (bukan immunologis tapi akibat
hambatan PG)
 Aspirin Toxicity - Salicylism
• Intoksikasi dengan aspirin

• Biasanya menurut pengalaman bila dosis > 4 g,

• Karakterikstinya tinnitis, kehilangan pendengaran

Frequensi tinggi, sakit kepala, nausea, dimness
of vision.

• Gejala biasanya reversible dalam 2-3 hari setelah

Obat dihentikan.
 Toksisitas Aspirin - Salicylism
• Sakit kepala - tinnitus - dizziness – gangguan
pendengaran – dim vision
• kebingungan dan rasa mengantuk
• Berkeringat dan hyperventilasi
• Nausea, vomitus (mual & muntah)
• Gangguan keseimbangan asam-basa
• Hyperpyrexia( Panas Tinggi)
• Dehidrasi
• Cardiovascular & respiratory collapse, coma
convulsions (kejang) dan kematian.
 Pengobatan toksitas Aspirin
• Menurunkan absorpsi - activated charcoal
(arang aktif), emetics(dimuntahkan), gastric
lavage( pencucian lambung)
• Meningkatkan ekskresi - alkalinize urine,
memaksakan diuresis, hemodialysis
• Pengukuran pendukung – Cairan,
menurunkan suhu, bicarbonate, electrolytes,
glucose, etc…
• (IV memulihkan pH,cairan & elektrolit
 ASPIRIN - ASA
• Di Jaringan & darah, aspirin cepat
dihidrolisa menajdi metabolite aktif,
salicylate (T1/2 = 3 jam)
• Salicylate terikat pada albumin, tetapi
sejak tempat ikatan saturasi (> 600 mg),
meningkat dosis aspirin dapat meningkat
tidak proporsional pada fraksi tidaka
terikat pada salicylate.
 Salicylates - Aspirin
Effect pada Respirasi: triphasic
1. Dosis rendah: uncoupling phosphorylation →
↑ CO2 → menstimulasi respirasi.
2. Stimulasi langsung dari pusat respirasi →
Hyperventilasi → respiratory alkalosis →
Kompensasi Ginjal
3. Depressi dari pusat respirasi center dan Pusat
cardiovascular → ↓ BP, respiratory acidosis
(↑ CO2)
Tidak ada kompensasi + metabolic acidosis
 Aspirin

• Sistem pencernaan(Gaster)
1. Meningkatkan sekresi Lambung,
menurunkan produksi mucosa – perdarahan
& Ulcus Lambung
- kehilangan 3 – 8 ml darah perhari.
2. Dose dependent hepatitis
3. Reye’s syndrome (*caution in Children)
• Metabolic
1. Uncoupling of Oxidative Phosphorylation
2. Hyperglycemia dan deplesi dari otot dan
hepatic glycogen

• Platelets(Thrombosit)
1. Menurunkan platelet aggregation
2. Waktu bleed time memanjang.
 Penggunaan Therapeutik Aspirin -
• Antipyretic, analgesic
• Anti-inflammasi: rheumatic fever,
rheumatoid arthritis, Penyakit rheumatik
lainnya. Dosis Tinggi diperlukan (5-8
g/hari)
• Pencegahan penyakit akibat platelet
aggregation (CAD, post-op DVT)
• Pre-eclampsia dan hypertensi pada
kehamilan (?Thrmboxan
berlebihan=TXA2)