PENDAHULUAN

• Lupus eritematosus sistemik (LES) merupakan penyakit inflamasi

autoimun kronik dengan penyebab yang belum diketahui, memiliki
manifestasi klinis yang luas dan perjalanan penyakit yang beragam.
• Penyakit ini dapat menyebabkan inflamasi dan merusak berbagai
organ tubuh, seperti persendian, kulit, ginjal, jantung, paru-paru,
pembuluh darah, dan otak.
• Manifestasi klinis LES sangat beragam, yang salah satunya adalah
keterlibatan sistem saraf dan sindrom psikiatri (neuropsikiatri).
• Manifestasi neuropsychiatric systemic lupus erythematosus (NPSLE) meliputi
sindroma psikiatri dan neurologis yang melibatkan sistem saraf pusat, perifer, dan
otonom pada pasien LES yang penyebab lain telah disingkirkan.
• Mekanisme patogenesis utama yang menyebabkan keterlibatan gangguan sistem
saraf pada LES ada 2, yaitu autoimun dan vaskuler.
• Proses autoimun atau inflamasi karena autoantibodi atau mediator inflamasi
akibat gangguan pada sawar darah otak atau pembentukan intratekal dari
kompleks imun dan munculnya mediator inflamasi.
• Mekanisme patogenesis yang kedua, yaitu jejas vaskuler dan oklusi berupa proses
trombotik pembuluh darah intrakranial besar maupun kecil akibat jejas vaskuler
yang dimediasi oleh autoantibodi, kompleks imun, leukoaglutinasi, dan
mempercepat terjadinya aterosklerosis
• NPSLE cukup memberatkan dalam hal kualitas hidup, komorbiditas
psikologis, dan bahkan mortalitas.
• Kualitas hidup yang lebih rendah ditemukan pada pasien LES dengan
manifestasi neuropsikiatrik, termasuk disfungsi neurologis, psikologis-
emosional, atau disfungsi kognitif, dibandingkan pasien LES tanpa
manifestasi neuropsikiatrik.
• Tingkat kematian pada pasien NPSLE juga meningkat 10 kali lipat
dibandingkan dengan pasien LES lainnya
• Mendiagnosis pasien NPSLE di antara pasien LES cukup sulit karena
spektrum gejala neuropsikiatrik yang cukup luas dan sebagian besar
tidak spesifik.
• Pada tahun 1999, American College of Rheumatology (ACR)
mengeluarkan klasifikasi dalam mendiagnosis NPSLE yang meliputi 12
manifestasi sistem saraf pusat dan 7 manifestasi sistem saraf perifer.
Oleh karena itu, diperlukan pendataan untuk meningkatkan kesadaran
dokter akan diagnosis NPSLE, hingga mampu melakukan manajemen
terapi dengan baik
PATOGENESA
• Patogenesis SLE terdiri dari tiga fase, yaitu fase inisiasi, fase propagasi, dan fase puncak (flares)
• Inisiasi lupus dimulai dari kejadian yang menginisiasi kematian sel secara apoptosis dalam konteks
proimun. Kejadian ini disebabkan oleh berbagai agen yang sebenarnya merupakan pajanan yang
cukup sering ditemukan pada manusia, namun dapat menginisiasi penyakit karena kerentanan
yang dimiliki oleh pasien SLE.
• Fase propagase ditandai dengan aktivitas autoantibodi dalam menyebabkan cedera jaringan.
Autoantibodi pada lupus dapat menyebabkan cedera jaringan dengan cara (1) pembentukan
kompleks imun, (2) berikatan dengan molekul ekstrasel pada organ target dan mengaktivasi
inflamasi di tempat tersebut, dan (3) secara langsung menginduksi kematian sel dengan ligasi
molekul permukaan atau penetrasi ke sel hidup.
• Fase puncak muncul sebagai respon untuk melawan sistem imun dengan antigen yang pertama
muncul. Apoptosis tidak hanya terjadi selama pembentukan dan homeostatis sel namun juga pada
berbagai penyakit, termasuk SLE.
• Jadi, berbagai stimulus dapat memprovokasi puncak penyakit
Epidemiology and genetics of NPSLE
• Studi epidemiologi  perbedaan karakteristik SLE menurut jenis
kelamin, etnis, usia, dan lokasi geografis.
• Dominasi penyakit pada wanita usia produktif dengan insiden puncak
di antara wanita selama masa subur, yang menunjukkan adanya
komponen hormonal pada penyakit tersebut.
• Hormon mungkin merupakan faktor endogen yang mendorong
perkembangan penyakit pada individu yang rentan. Perubahan
konsentrasi hormonal ditambah dengan faktor lingkungan mungkin
juga mendasari flare penyakit dan berpotensi menjelaskan sifat
“waxing and waning” dari penyakit.
• Individu non-kulit putih, termasuk orang keturunan Afrika, orang Asia,
dan Australia lebih sering terkena SLE, termasuk NPSLE daripada
individu kulit putih.
• Keterlibatan SSP pada NPSLE secara substansial mempengaruhi
kualitas hidup pasien dan berhubungan dengan prognosis yang buruk.
• Diagnosis NPSLE tetap menjadi tantangan — tidak ada tes diagnostik
tunggal yang tersedia untuk NPSLE dan diagnosis banding tetap untuk
eksklusi — frekuensi keterlibatan neurologis yang dilaporkan sangat
bervariasi di antara studi, mulai dari 12% hingga 95% pasien dengan
SLE.
• Banyak faktor yang berpotensi berkontribusi terhadap kurangnya
konsistensi ini, termasuk variasi dalam desain penelitian (prospektif
versus retrospektif), metodologi penelitian, dan kriteria pemilihan
pasien (perbedaan etnis, demografi dan klinis
• Manifestasi neuropsikiatri paling tidak umum terjadi pada anak-anak
dengan SLE seperti pada orang dewasa
NPSLE classification criteria
• Keterlibatan SSP pada SLE dianggap primer bila dikaitkan langsung dengan aktivitas
penyakit dan sekunder bila dikaitkan dengan penyebab lain, seperti obat-obatan, infeksi,
dan kelainan metabolik.
• Apakah primer atau sekunder, keterlibatan SSP telah dikenali pada pasien dengan SLE
selama lebih dari 100 tahun.
• Sebelum tahun 1999, beberapa klasifikasi telah diusulkan untuk menggambarkan
presentasi klinis yang beragam dari keterlibatan SSP di SLE tetapi terminologi yang
digunakan adalah sumber kebingungan, dan perbedaan ada di antara metode evaluasi
yang direkomendasikan.
• Pada tahun 1999, bagaimanapun, The American College of Rheumatology (ACR)
menyelaraskan definisi kasus di NPSLE dengan menggambarkan 12 sindrom SSP dan
tujuh sindrom SSP yang kompatibel dengan penyakit sehingga memfasilitasi
perbandingan hasil antara penelitian.
• Gejala SSP, seperti yang didefinisikan oleh ACR, umum terjadi pada pasien dengan
NPSLE, terhitung sekitar 93% kasus.
• Gejala-gejala ini selanjutnya dapat dikategorikan sebagai manifestasi neurologis
fokal (penyakit serebrovaskular, kejang, mielopati, meningitis aseptik, gangguan
gerakan, dan sindrom demielinasi) atau sindrom psikiatri / neuropsikologis difus
(disfungsi kognitif, gangguan mood dan kecemasan, psikosis, keadaan bingung akut,
dan sakit kepala), sebagian besar tergantung pada lokasi anatomi dari patologi SSP.
• Kondisi PNS terdiri dari 7% kasus NPSLE yang tersisa, dan termasuk neuropati
kranial, polineuropati, mononeuropati, poliradikuloneuropati demielinasi inflamasi
akut (sindrom Guillain-Barré), miastenia gravis, pleksopati, dan gangguan otonom.
• Gejala PNS berada di luar cakupan artikel ini dan, oleh karena itu, tidak akan
dibahas lebih lanjut.
Neuropsychiatric manifestations of SLE
• Gejala neurologis fokal pada SLE sering kali sekunder akibat kejadian vaskular yang
disebabkan oleh autoantibodi antiphospholipid (aPL), termasuk antikoagulan lupus,
antikardiolipin dan antibodi antiβ2glikoprotein1 (β2GP1). Manifestasi semacam itu biasanya
onsetnya akut, refrakter terhadap terapi, dan dapat dikaitkan dengan kelainan struktural pada
otopsi. Sebaliknya, mekanisme patogenik yang mendasari gejala SSP difus masih kurang jelas.
• Manifestasi ini berbahaya, berkembang perlahan dari waktu ke waktu dan terlepas dari
aktivitas penyakit, seringkali berumur pendek dan reversibel dengan terapi, dan biasanya
tidak terkait dengan patologi struktural.
• Gejala SSP yang dapat diamati pada pasien dengan NPSLE dibahas lebih rinci pada bagian
berikut; deskripsi singkat ini menggambarkan kompleksitas NPSLE. Selain itu, kami
menyediakan gambar MRI representatif, yang menyoroti temuan neuroimaging terkait
dengan tiga kategori utama dari manifestasi ini: penyakit serebrovaskular, kejang epilepsi, dan
mielitis akut.
Cerebrovascular disease
• Penyakit serebrovaskular umumnya terjadi dalam konteks aktivitas
penyakit yang tinggi dan / atau cedera jaringan yang berhubungan
dengan penyakit, dan dapat menyebabkan penyakit serebrovaskular
kronis, stroke, serangan iskemik transien, mielopati, gangguan
pergerakan, dan kejang.
• Pada NPSLE, trombosis yang didorong oleh antibodi aPL adalah etiologi
yang paling diterima untuk penyakit serebrovaskular, dan faktor risiko
yang kuat termasuk aktivitas penyakit kronis dan tinggi, dosis
kortikosteroid kumulatif tinggi, positif terus-menerus untuk antibodi
aPL pada titer sedang hingga tinggi, penyakit katup jantung, dan
hipertensi sistemik.
Seizures
• Kejang merupakan komplikasi neurologis yang sering terjadi pada SLE, terjadi
pada 20-25% pasien (dibandingkan dengan 0,5-1,0% pada populasi umum).
• Mereka sering kali merupakan manifestasi paling awal dari keterlibatan SSP
dan kadang-kadang terjadi beberapa tahun sebelum gejala terkait SLE lainnya,
yang mengarah ke diagnosis yang salah dari peristiwa seperti kejang epilepsi
terisolasi. Kejang biasanya tipe umum primer, tetapi episode parsial juga
terjadi. Atrofi serebral, temuan umum pada pasien dengan SLE, mungkin
merupakan predisposisi kejang.
• Pleositosis cairan serebrospinal (CSF) sering terjadi, menunjukkan bahwa
ensefalopati terkait lupus tingkat rendah mungkin merupakan proses yang
mendasari.
Myelopathy
• Mielopati pada NPSLE muncul sebagai mielitis transversal yang
berkembang pesat. Mielopati iskemik-trombotik dan inflamasi dapat
diamati, dan pasien dapat datang dengan tanda-tanda disfungsi
materi abu-abu (flacciditas dan hiporefleksia, misalnya) atau disfungsi
materi putih (seperti spastisitas dan hiperrefleksia) gangguan fungsi
materi putih dikaitkan dengan neuromielitis optica dan Antibodi aPL
(antikoagulan lupus).
Aseptic Meningitis
• Meningitis aseptik akut, kronis atau rekuren adalah manifestasi SLE
yang jarang terjadi dan memerlukan konfirmasi dengan analisis CSF,
yang akan menunjukkan peningkatan jumlah limfosit dan leukosit.
• Biasanya terjadi pada awal perjalanan penyakit dan dapat menjadi
tanda timbulnya fenomena neurologis yang lebih signifikan, seperti
mielitis transversal, dan dapat dipersulit oleh stroke iskemik.
• Meningitis aseptik dapat muncul sebagai akibat pengobatan dengan
NSAID
Movement disorders
• Gangguan gerakan akibat SLE dapat muncul sebagai chorea (kekakuan
cogwheel, tremor kasar, kurangnya ekspresi wajah, atau akinesia), dan
juga dapat terjadi pada SLE remaja.
• Beberapa laporan kasus menunjukkan adanya antibodi aPL yang
bersirkulasi pada pasien dengan SLE yang menunjukkan gangguan
pergerakan; Namun, manifestasi ini jarang terjadi, terhitung kurang
dari 2% kasus NPSLE, dan jarangnya sindrom ini menghalangi
penelitian ekstensif.
cognitive dysfunction
• Disfungsi kognitif ringan sampai sedang sering terjadi pada pasien dengan SLE;
hingga 80% dilaporkan terpengaruh, tergantung pada kelompok yang diteliti,
definisi gangguan, dan penilaian neuropsikologis yang digunakan untuk mengukur
kognisi.
• Domain kognitif yang paling sering terpengaruh adalah memori visual dan verbal,
atensi, fungsi eksekutif
• Gangguan kognitif dapat terjadi tanpa adanya aktivitas penyakit serologis atau
manifestasi penyakit sistemik lainnya, dan berfluktuasi selama perjalanan penyakit
terlepas dari depresi atau kecemasan.
• Selain itu, gejala dapat diperparah oleh beberapa pengaruh perancu yang terkait
dengan penyakit sistemik yang memengaruhi kognisi (seperti kelelahan dan nyeri),
oleh obat-obatan, dan oleh keadaan patologis terkait lainnya, seperti sindrom aPL.
Mood and anxiety disorders
• Gangguan mood dan kecemasan yang terkait dengan SLE seperti
depresi mayor,gangguan mood dengan depresi, kecemasan, gangguan
panik. Hal ini umum terjadi pada pasien dengan NPSLE, depresi
menjadi manifestasi psikiatri yang dominan, dengan angka mencapai
54% dari pasien.
• Beberapa pasien SLE mungkin juga datang dengan bentuk depresi
'organik' yang disebabkan oleh lesi autoimun di SSP. Sebagai contoh,
antibodi protein anti-ribosom P terbukti berhubungan dengan lupus
psikosis dan depresi berat.
Lupus psychosis
• Lupus psikosis adalah kejadian terkait SLE yang tidak umum yang ditandai
dengan halusinasi dan delusi. Pasien yang mengalami komplikasi langka
ini biasanya datang lebih awal dalam perjalanan penyakit sistemik dan
sebagian besar episode sembuh dalam 2-4 minggu.
• Psikosis biasanya dianggap berasal dari kerusakan yang dimediasi oleh
disimunitas, meskipun gangguan metabolisme atau pengobatan mungkin
terlibat. Skizofrenia dan penyalahgunaan zat harus disingkirkan.
• Meskipun antibodi protein P anti ribosom telah dikaitkan dengan lupus
psikosis dalam studi prospektif, sebuah meta-analisis melaporkan bahwa
biomarker ini memiliki akurasi diagnostik yang terbatas.
Patient evaluation
• Saat mengevaluasi pasien dengan SLE yang datang dengan gejala neuropsikiatri,
penilaian yang cermat diperlukan untuk menyingkirkan penyebab lainnya dan
membutuhkan pendekatan holistik yang rasional.
• Teknik pencitraan anatomis dan fungsional direkomendasikan untuk
mengidentifikasi kelainan SSP
• Studi neurofisiologis diperlukan dalam mendeteksi sindrom NPSLE. Misalnya, EEG
memungkinkan identifikasi pasien yang mengalami kejang. Pada pasien dengan
gejala PNS, diagnosis plexopathy, gangguan neuromuskuler, dan berbagai jenis
neuropati difasilitasi oleh studi elektromiografi.
• Terakhir, tes kognitif dapat membantu mengevaluasi keterlibatan otak, dan sangat
penting mengingat disfungsi kognitif adalah manifestasi neuropsikiatri yang paling
umum pada pasien dengan SLE.
• Patogenesis NPSLE sangat kompleks dan mekanisme yang tepat tetap
sulit dipahami.
• Mekanisme yang diduga disfungsi BBB, oklusi vaskular, neuroendokrin
– ketidakseimbangan kekebalan tubuh, kerusakan jaringan dan saraf
yang dimediasi oleh autoantibodi dan sitokin proinflamasi serta
kematian sel saraf langsung
• Dari autoantibodi yang telah diperiksa, mereka menargetkan
fosfolipid, peptida ribosom P, protein asam fibrillary glial (gfap),
reseptor NMDA, protein terkait microtubule 2 (MAP2), dan matriks
Metalloproteinase 9 (MMP9) telah muncul sebagai kemungkinan
biomarker sebagai tingkat imunoglobulin ini telah terbukti meningkat
dalam serum dari pasien dengan npsle
• Biomarker potensial lainnya telah dikaitkan dengan NPSLE dan dapat
membantu dokter untuk mengkonfirmasi atau menyingkirkan SLE
sebagai penyebab utama kejadian neuropsychiatric.
• Namun, aktivitas penyakit umum SLE, peristiwa neuropsychiatric
sebelumnya atau bersamaan, dan nilai yang persisten untuk aPL
antibodi di titer moderat - tinggi telah terbukti menjadi indikator
paling informatif npsle.
Blood–brain barrier dysfunction
• otak terlindung dari zat dalam sirkulasi oleh BBB. Sistem vaskular
khusus ini membatasi masuknya molekul dan sel ke dalam
parenchyma otak, dan menggabungkan mekanisme transportasi
khusus untuk mengatur penyerapan dan penghabisan zat ke dalam
dan keluar dari otak.
• Bukti menunjukkan disfungsi BBB  imunoglobulin dan molekul
besar lainnya, dan sel kekebalan tubuh dapat memperoleh akses ke
jaringan otak.
• Analisis dari CSF dari pasien dengan NPSLE telah berulang kali
menunjukkan peningkatan tingkat imunoglobulin secara umum (serta
jenis tertentu antibodi), sitokin pro-inflamasi, dan albumin, indikasi
peningkatan BBB permeabilitas.
• Proses yang mengarah ke disfungsi neurologis di SLE mungkin melibatkan sel endotel abnormal-
sel kekebalan interaksi yang mengizinkan akses sel kekebalan tubuh dan, oleh karena itu,
mediator kekebalan ke SSP.
• Mekanisme ini mungkin dimediasi oleh sitokin pro-inflamasi atau autoantibodi yang
upmengatur ekspresi protein adhesi, seperti molekul adhesi interselular 1 (ICAM1) dan molekul
adhesi sel vaskular 1 (VCAM1), sehingga memfasilitasi leukosit masuk ke SSP.
• Pada gilirannya, cedera yang dimediasi kekebalan terhadap jaringan otak mungkin
menyebabkan penyakit neurologis. Meskipun Temuan ini sebagian besar dilaporkan pada tikus
MRLlpr/LPR lupusrawan, mereka konsisten dengan bukti klinis yang diperoleh pada pasien
dengan SLE, di antaranya infiltrasi autoantibodi dan sel kekebalan tubuh ke otak telah diamati.
• Kadar serum larut ICAM1 telah ditunjukkan untuk berkorelasi dengan aktivitas penyakit dan
untuk menormalkan dengan remisi, sehingga memperkuat hipotesis bahwa aktivasi sel endotel
dan berikutnya kompromi BBB integritas mungkin menjadi persyaratan penting untuk SLE
terkait aktivitas penyakit di otak
• Penting, bukti klinis tidak tegas mendukung hubungan antara ekspresi serum antibodi otak-reaktif dan
neuropsychiatric manifestasi, meningkatkan pertanyaan apakah autoantibodi ke jaringan otak juga diproduksi
intrathecal di npsle.
• Dari catatan, indeks CSF IgG ditinggikan (CSF IgG: rasio serum IgG) telah dikaitkan dengan peningkatan sintesis
antibodi intratekal. Tingkat CSF autoantibodi telah ditunjukkan untuk berkorelasi lebih erat dengan manifestasi
psikiatri dan cedera otak pada pasien dengan npsle daripada tingkat autoantibodi serum terjadinya autoantibodi di
CSF mungkin karena transfer pasif dari sirkulasi melalui BBB terganggu, atau untuk produksi intratekal.
• Demikian pula, di MRLlpr/LPR tikus, tingkat tinggi antibodi otak-reaktif dalam cairan CSF berkorelasi positif dengan
peningkatan immobilitas dalam uji paksa-berenang, dan antibodi CSF IgG terikat langsung ke daerah otak terlibat
dalam neurogenesis, pembentukan memori dan reaktivitas emosional. Namun, penyelidikan lebih lanjut diperlukan
— idealnya menggunakan antibodi dimurnikan yang mengenali antigen tertentu — untuk menentukan efek
patologis langsung yang mungkin dihasilkan dari pengikatan antibodi ini ke jaringan otak; spesies poliklonal
imunoglobulin dievaluasi dalam studi mungkin target epitopes beragam, mencegah delineasi peran mereka dalam
patogenesis npsle.
• Konfirmasi lebih lanjut bahwa beberapa antibodi CSF ini memang diproduksi intrathecally, daripada berasal dari
serum, juga akan berkontribusi dalam cara yang menentukan untuk pemahaman kita tentang peristiwa patofisiologi
yang terkait dengan autoimunitas spesifik ini
Cerebrovascular mechanisms
• Penelitian otopsi telah menyarankan bahwa vaskulopati yang terlibat dalam SSP
kerusakan pada pasien dengan NPSLE; mikroinfarcts multifokal, pembuluh
vaskulopati noninflamasi kecil dan oklusi, emboli intranial, atrofi kortikal, dan
mikrohaemorrhages yang paling umum penemuan patologis. aPL antibodi
kemungkinan akan dikaitkan dengan kondisi ini — terutama dengan manifestasi
fokus dari npsle (kejang, stroke) — sebagai pelengkap protein.
• Mikrovasculopati pada awalnya dikaitkan dengan pengendapan kompleks
kekebalan tubuh, tetapi sekarang dicurigai untuk muncul dari aktivasi pelengkap.
Di otak, mikrohaemorrhages, infarcts dan cedera focal tampaknya disebabkan
oleh gangguan aliran darah sekunder untuk trombi atau emboli.
• Namun, mikroinfarksi tidak mungkin untuk memperhitungkan semua gangguan
fungsional yang terlihat di NPSLE
Serum and CSF autoantibody-mediated
effects
• Apresiasi neuroactivatory dan/atau peran neurotoksik dan identitas
biokimia dari autoantibodi otak-reaktif dalam patogenesis berbagai
sindrom psikiatri meningkat.
• Memang, berbagai autoantibodi telah terlibat dalam manifestasi NPSLE
Namun, seperti yang disebutkan sebelumnya, relevansi klinis dari proporsi
besar biomarker ini belum secara konsisten ditunjukkan di seluruh studi.
• Selain itu, tidak ada spesies autoantibody yang menargetkan setiap otak-
spesifik atau antigen sistemik telah dikaitkan dengan manifestasi
neuropsychiatric tertentu dari SLE. Autoantibodi yang berpotensi terkait
dengan NPSLE telah ditinjau secara ekstensif di tempat lain
Treatment of patients with NPSLE
Rekomendasi untuk manajemen NPSLE diterbitkan pada 2010 oleh Liga Eropa Melawan
Rematik (EULAR).
Sejak saat itu, beberapa ulasan komprehensif tentang subjek ini telah diterbitkan yang
memberikan banyak rincian tentang pengelolaan NPSLE yang berada di luar cakupan
Tinjauan ini.
Rekomendasi EULAR menunjukkan bahwa sangat penting untuk segera mengidentifikasi
dan mengelola faktor yang memberatkan gejala neuropsikiatri, termasuk kelainan
metabolik, serta obat-obatan predisposisi seperti kortikosteroid yang dapat memiliki
toksisitas SSP yang cukup besar.
Selain itu, penyediaan pengobatan simptomatik untuk manifestasi NPSLE sangat penting.
Sampai saat ini, pengobatan NPSLE tetap relatif empiris, dan ditandai dengan pendekatan
multifokal yang harus disesuaikan untuk mengatasi gejala yang muncul pada setiap pasien.
• Obat-obatan yang dapat digunakan dalam pengelolaan NPSLE termasuk
NSAID untuk meredakan gejala, antikoagulan untuk penyakit trombotik,
dan agen imunosupresif (kortikosteroid, siklofosfamid, azathioprine,
methotrexate dan mycophenolate mofetil) untuk peradangan parah.
• Terapi penipisan sel B telah terbukti memiliki kemanjuran dalam
pengobatan gejala NPSLE, termasuk dalam pengaturan penyakit yang
refrakter terhadap imunosupresi konvensional.
• Meskipun datanya berasal dari penelitian yang tidak terkontrol, hasilnya
menggembirakan, dengan lebih dari 80% pasien dengan NPSLE yang
refrakter terhadap pengobatan konvensional menunjukkan setidaknya
respon klinis parsial.
• Berbagai modalitas pengobatan lain yang telah diterapkan pada pasien dengan NPSLE refrakter obat
termasuk plasmaferesis, pemberian metotreksat intratekal, deksametason, imunoglobulin intravena,
dan transplantasi sel induk hematopoietik.
• Bentuk NPSLE yang ringan mungkin hanya memerlukan pengobatan simtomatik; misalnya, pengobatan
simptomatik tambahan dapat melengkapi terapi kortikosteroid konvensional dan imunosupresif dengan
menargetkan gangguan mood (yang umumnya membaik setelah terapi antidepresan dengan
penghambat reuptake serotonin selektif seperti fluoxetine), psikosis (dengan agen antipsikotik),
gangguan kognitif (menggunakan program rehabilitasi kognitif dan gangguan psikologis). intervensi
kelompok), kejang (dengan antikonvulsan), dan sakit kepala (dengan analgesik).
• Karena perawatan ini semuanya terkait dengan efek samping mulai dari tingkat keparahan, beberapa di
antaranya dapat mengancam jiwa, upaya harus dilakukan untuk mengidentifikasi dan mengobati
penyebab sekunder disfungsi SSP, seperti infeksi, peningkatan tekanan intrakranial, atau gangguan
kejiwaan primer.
• Secara umum, inisiasi pengobatan imunosupresif dan simtomatik yang tepat dapat menghasilkan hasil
jangka panjang yang lebih baik, setidaknya untuk manifestasi tertentu (seperti psikosis)
• Berkenaan dengan strategi terapeutik yang muncul pada SLE, beberapa penelitian telah meneliti
kemanjuran pendekatan tersebut pada subkelompok pasien dengan SLE dan manifestasi
neuropsikiatri.
• Kesenjangan penelitian ini disebabkan oleh fakta bahwa subkelompok pasien NPSLE heterogen dan
tetap sulit untuk didefinisikan secara akurat; Selain itu, alat (instrumen penilaian dan penanda
informasi) yang memungkinkan perekaman hasil neuropsikiatri yang akurat dan kuat tidak tersedia
secara luas di pusat evaluasi.
• Keterbatasan ini, serta masalah etika dan kesehatan (pasien ini dipengaruhi oleh salah satu bentuk
penyakit yang paling parah dan beberapa memiliki gangguan perilaku atau emosional), membatasi
masuknya pasien tersebut dalam uji klinis intervensi.
• Jadi, sampai saat ini, obat baru belum diteliti pada pasien dengan NPSLE aktif berat yang melibatkan
SSP. Misalnya, belimumab, antagonis antibodi monoklonal manusia dari BAFF, sekarang disetujui
untuk pengobatan SLE; Namun, kurangnya bukti, khususnya pada pasien dengan gejala
neuropsikiatri, pada dasarnya menghalangi rekomendasi obat ini untuk pengobatan NPSLE.
Current limitations in NPSLE
• Berkenaan dengan strategi terapeutik yang muncul pada SLE, beberapa penelitian telah meneliti
kemanjuran pendekatan tersebut pada subkelompok pasien dengan SLE dan manifestasi
neuropsikiatri.
• Kesenjangan penelitian ini disebabkan oleh fakta bahwa subkelompok pasien NPSLE heterogen dan
tetap sulit untuk didefinisikan secara akurat; Selain itu, alat (instrumen penilaian dan penanda
informasi) yang memungkinkan perekaman hasil neuropsikiatri yang akurat dan kuat tidak tersedia
secara luas di pusat evaluasi.
• Keterbatasan ini, serta masalah etika dan kesehatan (pasien ini dipengaruhi oleh salah satu bentuk
penyakit yang paling parah dan beberapa memiliki gangguan perilaku atau emosional), membatasi
masuknya pasien tersebut dalam uji klinis intervensi.
• Jadi, sampai saat ini, obat baru belum diteliti pada pasien dengan NPSLE aktif berat yang melibatkan
SSP. Misalnya, belimumab, antagonis antibodi monoklonal manusia dari BAFF, sekarang disetujui
untuk pengobatan SLE; Namun, kurangnya bukti, khususnya pada pasien dengan gejala
neuropsikiatri, pada dasarnya menghalangi rekomendasi obat ini untuk pengobatan NPSLE.
• Modalitas evaluasi dengan potensi diagnostik terbatas pada NPSLE;
meskipun berbagai tes laboratorium, neuroimaging, dan psikologis
dapat membantu diagnosis, tidak ada tes tunggal dengan sensitivitas
tinggi dan spesifisitas tinggi yang tersedia untuk NPSLE.
• Nilai diagnostik MRI tetap dibatasi oleh kurangnya spesifisitas teknik
ini
• kelainan serupa dapat dideteksi pada pasien tanpa manifestasi
neuropsikiatri, pasien dengan manifestasi neuropsikiatri difus
(kelainan nonspesifik), dan bahkan pada individu sehat.
Future research
• Banyak pertanyaan tetap tidak terjawab di NPSLE. Misalnya, dapatkah gejala neuropsikiatri
pada SLE dikaitkan dengan autoantibodi tertentu? Apa spesifisitas antigenik autoantibodi
reaktif otak? Bagaimana autoantibodi memodulasi fungsi otak (dengan asumsi demikian)?
Bagian apa yang dimainkan oleh komponen genetik dan hormonal SLE dalam respons
neuron terhadap efek yang dimediasi oleh antibodi? Apa kemungkinan penyebab kerusakan
parah pada sel endotel BBB yang menyebabkan disfungsi endotel khusus ini? Untuk
menjawab semua pertanyaan ini, penelitian selanjutnya harus menjelaskan lebih lanjut
mekanisme patogen yang mendasari NPSLE, dan menghubungkan mekanisme ini dengan
fenotipe NPSLE tertentu. Informasi tersebut akan memberikan pembenaran untuk
mengabdikan upaya substansial untuk mengidentifikasi biomarker andal yang spesifik untuk
penyakit neuropsikiatri terkait SLE, dengan tujuan mengembangkan tes akurat yang
memungkinkan diagnosis dini. Masalah ini, yang merupakan inti dari pengelolaan NPSLE,
berpotensi dapat direalisasikan dengan menggunakan pendekatan skrining throughput yang
tinggi berdasarkan jaringan patologis dan sehat.
• Beberapa kemajuan harus dibuat mengenai pengembangan dan implementasi
teknik pencitraan saraf fungsional canggih yang mampu mengidentifikasi
mekanisme patologis yang mendasari NPSLE (trombotik dan inflamasi).
• Selain itu, dapat dihipotesiskan bahwa pemeriksaan neuroimaging berulang
dan penilaian serologis tindak lanjut (untuk membedakan tahap aktif dan
kronis dari penyakit, atau reversibilitas lesi atau manifestasi) akan
memberikan kontribusi yang signifikan terhadap proses pengambilan
keputusan pengobatan. Namun, pengembangan teknik pencitraan yang
berkelanjutan, serta tes laboratorium dan psikologis, yang dapat
mengidentifikasi dan menilai biomarker utama untuk menginformasikan
diagnosis dan pengobatan akan menjadi penting.
• Pengembangan dan karakterisasi model hewan, di mana mekanisme kekebalan
yang dikendalikan menyebabkan defisit kognitif dan perilaku tertentu,
merupakan bidang penelitian penting lainnya. Model tersebut berpotensi
didasarkan pada imunisasi aktif dengan peptida yang meniru epitop pada
antigen otak, transfer autoantibodi reaktif otak pasif, atau pemberian antibodi
intracerebroventricular untuk mengkonfirmasi hubungan kausal mereka dengan
manifestasi neurologis Selain itu, atas dasar asosiasi dari SLE dengan sindrom
neuropsikiatri umum, penelitian di masa mendatang harus ditujukan untuk
menentukan apakah kondisi apa pun yang saat ini didiagnosis sebagai gangguan
kejiwaan primer benar-benar mewakili subset sindrom autoimun yang dapat
diobati. Investigasi seperti itu ke dalam patogenesis gangguan kejiwaan juga bisa
saling menguntungkan di NPSLE, karena mekanisme yang tumpang tindih.
Conclusions
• Setidaknya 5.000.000 orang di seluruh dunia memiliki beberapa bentuk SLE, dan diperkirakan
bahwa hingga 75% dari pasien ini akan mengalami manifestasi neuropsychiatric di beberapa
titik dalam perjalanan penyakit.
• Keterlibatan neuropsychiatric merupakan salah satu penyebab utama morbiditas dan mortalitas
di SLE, dan komplikasi ini tentunya merupakan aspek paling tidak dipahami dengan baik dari
penyakit ini.
• Tes klinis, serological dan Neuroimaging harus ditafsirkan dalam kombinasi untuk benar
mendiagnosa atau mengecualikan NPSLE secara individu-pasien. Evaluasi yang tepat dan akurat
klasifikasi manifestasi neuropsychiatric juga merupakan aspek penting dari NPSLE pengobatan
dan penelitian;
• Namun, patogenesis multifaktorial NPSLE dan fenotipe polimorfik terus jauh mempersulit
identifikasi biomarker yang bersangkutan, penelitian ke dalam terapi baru, dan pelaksanaan
perawatan yang mapan. Dengan demikian, upaya substansial diperlukan untuk meningkatkan
pemahaman kita dan, pada akhirnya, meningkatkan manajemen NPSLE.
Clinical manifestations
• NPSLE mencakup berbagai tanda dan gejala neurologis dan psikiatri yang
seringkali sulit dibedakan dari peristiwa yang tidak terkait SLE. Manifestasi
sistem saraf pusat (SSP) dari SLE berkisar dari disfungsi kognitif halus, yang
terjadi pada hingga 50% pasien dengan SLE (bahkan pada mereka dengan
penyakit ringan dan tanpa manifestasi NPSLE yang jelas hingga keadaan
bingung akut, psikosis, gangguan kejang dan stroke Pada tahun 1999,
komite ad hoc ACR merilis pernyataan konsensus di mana 19 sindrom
neuropsikiatri yang dapat terjadi pada pasien dengan SLE didefinisikan6.
Dari jumlah tersebut, 12 sindrom terkait dengan SSP dan 7 adalah
manifestasi sistem saraf perifer. selanjutnya diklasifikasikan menjadi
sindrom psikiatri atau neuropsikologis difus dan sindrom neurologis fokal
• Focal NPSLE mewakili keterlibatan SSP lokal, yang umumnya
disebabkan oleh episode trombosis vena atau iskemia arteri. Peristiwa
ini dianggap menyumbang ~ 20% dari kasus NPSLE tetapi rasio yang
dilaporkan berkisar dari 3% hingga 43%, mungkin karena perbedaan
dalam keketatan model atribusi untuk NPSLE dalam berbagai
penelitian. Peristiwa ini terutama disebabkan oleh fenomena
tromboemboli yang terjadi dalam konteks keadaan hiperkoagulasi
terkait SLE dan secara jelas berkorelasi dengan adanya antibodi anti-
fosfolipid (aPL). Vaskulitis sejati sebagai penyebab penyakit
serebrovaskular, bagaimanapun, merupakan penyebab langka dari
manifestasi NPSLE fokal atau difus.
• Meskipun sakit kepala, gangguan mood, kecemasan, dan disfungsi
kognitif ringan adalah keluhan neuropsikiatri yang paling sering terjadi
pada pasien SLE, keluhan ini biasanya tidak mencerminkan aktivitas
penyakit di SSP. Penyakit serebrovaskular, gangguan kejang, keadaan
bingung akut, dan neuropati adalah gejala NPSLE yang paling umum.
Presentasi yang sangat banyak ini dan intensitasnya yang bervariasi
menunjukkan bahwa berbagai mekanisme patogenetik terlibat dalam
NPSLE, serupa dengan pemahaman kita saat ini tentang manifestasi
ekstrakranial SLE.
Neuroimmune interfaces
• SSP telah lama dianggap sebagai situs kekebalan-hak istimewa karena
adanya sangat ketat dan ketat diatur darah-otak penghalang (BBB) yang
mencegah transfer pasif mediator paling imun dari sirkulasi ke SSP.
• Oleh karena itu, sebuah pertanyaan (dan salah satu yang masih harus
sepenuhnya dijawab) yang penting untuk diskusi tentang patologi SSP di
SLE adalah apakah pelanggaran terhadap BBB benar penting bagi
patogenesis NPSLE, karena telah lama dipertimbangkan. Meskipun focal
NPSLE paling sering merupakan konsekuensi dari penyakit serebrovaskular
di mana BBB kerusakan hasil dari gangguan mekanis integritas pembuluh
darah otak, reperfusi dan/atau peradangan lokal mekanisme yang
mendasari peningkatan BBB permeabilitas di NPSLE menyebar belum jelas
• Banyak dari apa yang diyakini tentang hilangnya BBB integritas di SLE didasarkan pada inferensi
empiris dan spidol pengganti. Kehadiran albumin serum dalam SSP (cairan serebrospinal (CSF)
albumin Quotient serum, atau Qalb) telah lama digunakan sebagai penanda pengganti standar emas
dari kebocoran serum ke SSP. Serum dan CSF positif untuk autoantibodi yang dapat menenggkat
kerusakan saraf langsung, seperti anti-N-Methyl-d-aspartate reseptor (nmdar), anti-Smith53 dan anti-
ribosomal P protein antibodi, berkorelasi dengan pengembangan difusi npsle, serta dengan qalb
ditinggikan di beberapa pasien, menunjukkan bahwa antibodi ini melakukan menembus BBB (yang
biasanya antibodi impermeable). Sebagai seropositivitas untuk autoantibodi ini tidak dapat
diandalkan memprediksi pengembangan NPSLE, tambahan ' hit ', seperti stres berlebihan atau infeksi
yang mendasari, mungkin menyebabkan gangguan BBB sementara dan dengan demikian
memfasilitasi cedera otak oleh autoantibodi turunan serum. Demikian pula, dalam hewan model,
patogenisitas neuropati autoantibodi telah ditunjukkan, meskipun selalu dalam konteks BBB gangguan
atau melewati; Misalnya, suntikan baik adrenalin atau lipopolysaccharide (LPS) digunakan untuk
model stres atau infeksi, masing-masing. Dengan demikian, peningkatan permeabilitas BBB tetap
menjadi kandidat yang kuat untuk mekanisme dan rute dimana antibodi patogen mencapai otak
dalam NPSLE manusia
• Meskipun inferensi logis bahwa BBB gangguan terjadi di NPSLE, dan sejarah panjang dari temuan yang
ditinggikan Qalb pada pasien dengan NPSLE seperti yang dijelaskan di atas, beberapa studi telah
secara khusus menyelprobed masalah. Albumin keluar dari otak darah ke dalam parenkim oleh difusi
serta angkutan aktif dan vesikuler, yang berpotensi meningkatkan konsentrasi intratekal tanpa harus
menunjukkan kebocoran vaskular per se (dengan demikian, mekanisme ini tetap spekulatif saat ini).
Selain itu, meskipun otak-reaktif autoantibodi dalam SSP pasien dengan SLE mungkin berasal dari
serum, kehadiran mereka juga bisa menunjukkan intratekal langsung produksi antibodi oleh sel
plasma. Selain itu, darah serebral bukan satu-satunya situs perfuziruemah dalam tengkorak;
penghalang meningeal dan pleus koroid (situs penghalang darah-CSF) juga menjamin perhatian
sebagai situs potensial dari interaksi neuroimun. Akhirnya, dua mekanisme transportasi cairan telah
diidentifikasi dalam SSP dalam 5 tahun terakhir: jalur glymphatic, saluran okolososudistye mengalir
sepanjang vaskulature serebral yang memungkinkan gerakan terkoordinasi cairan Interstitial dan CSF,
dan jaringan limfatik intradural. Kedua sistem ini mewakili sebelumnya di bawah diakui potensi jalan
untuk leukosit transportasi ke dan keluar dari SSP. Peran saluran fluida ini dalam neuroimunitas secara
umum (dan khususnya NPSLE) belum sepenuhnya dieksplorasi tetapi menjanjikan jalan investigasi
• Selain gangguan dari BBB, yang dapat mengaktifkan serum-Borne
effectors untuk menembus SSP, struktur otak lainnya mungkin
berfungsi sebagai lokasi serum-CSF interaksi. Sebagai contoh,
penghalang meningeal dapat terganggu pada pasien dengan
meningitis aseptik baik sebagai manifestasi utama dari SLE atau
dengan menggunakan NSAID, yang umum pada pasien dengan SLE.
Pasien dengan SLE juga pada peningkatan risiko meningitis infeksi
karena sering perlu untuk kortikosteroid dan perawatan
imunosupresif lainnya dalam pengelolaan SLE
• Pleus koroid adalah situs potensial lain dari penetrasi kekebalan tubuh ke SSP. Struktur ini
secara regional terletak jauh di dalam SSP, mengambang di dalam ventrikel dan bermandikan
CSF. Plekial koroid adalah struktur epitel yang disekresi di sekeliling pleksous kapiler yang sangat
vaskularisasi; secara unik, endotelium adalah fenestrated dan mencakup persimpangan ketat
interepitel yang melayani fungsi penghalang. Selain itu, pleus koroid adalah situs produksi CSF
dan merupakan sumber default dari setiap terlarut therein61. Plexus koroid dianggap situs
melalui mana peradangan dimulai di multiple sclerosis dan terlibat dalam perubahan inflamasi
yang berkaitan dengan usia yang terkait dengan penurunan kognitif. Studi dari pleus koroid
pada pasien dengan SLE telah mengungkapkan bukti keterlibatan penyakit, terutama deposisi
kompleks kekebalan, meskipun Temuan ini mungkin tidak spesifik. Bukti anekdotal dalam
bentuk laporan kasus telah terkait peningkatan MRI dari pleus koroid dengan onset disfungsi
kognitif. Dari catatan, pada tikus MRL/LPR, epitel koroid Plexus telah diidentifikasi sebagai rute
masuk ke CSF untuk autoantibodi patogen dan leukosit dan merupakan situs utama
neuropatologi. Kontribusi dari berbagai hambatan otak terhadap patogenesis NPSLE telah
banyak ditinjau di tempat lain
Autoantibodies
• Ciri khas SLE adalah pembentukan autoantibodi, beberapa di
antaranya terlibat dalam manifestasi NPSLE. Memang, sejumlah besar
autoantibodi yang diidentifikasi pada pasien dengan NPSLE diyakini
berkontribusi terhadap patogenesis penyakit. Ini, aPL antibodi
dianggap secara langsung (meskipun tidak eksklusif) terkait dengan
focal NPSLE melalui autoantibody-dimediasi trombosis; lain, seperti
anti-NMDAR dan antibodi P protein anti-ribosomal, dianggap untuk
menargetkan struktur parenkim otak tertentu dan mungkin
menjelaskan presentasi NPSLE menyebar
Brain structural changes
• Ciri khas SLE adalah pembentukan autoantibodi, beberapa di
antaranya terlibat dalam manifestasi NPSLE. Memang, sejumlah besar
autoantibodi yang diidentifikasi pada pasien dengan NPSLE diyakini
berkontribusi terhadap patogenesis penyakit. Ini, aPL antibodi jadul
secara langsung (meskipun tidak eksklusif) terkait dengan focal NPSLE
melalui autoantibody-dimediasi trombosis; lain, sebagai anti-NMDAR
dan antibodi P protein anti-ribosomal, jadul untuk menargetkan
diperiksa parenkim otak tertentu dan mungkin menjelaskan
presentasi NPSLE menyebar
• Meskipun pengamatan ini perbedaan temporal masih tidak dapat dijelaskan, sejumlah temuan
yang diterbitkan adalah kepentingan dan mungkin relevan. Sinaptik kehilangan di otak pasien
dengan SLE mungkin karena peningkatan IFNα-induced mikroglial aktivasi. Defisit saraf yang
sama pada pasien dengan npsle mungkin terkait dengan peningkatan kadar CSF dari neurite
perkembangan inhibitor reticulon 4 (juga dikenal sebagai protein nogo); Tingkat CSF nogo juga
ditinggikan di MRL/LPR tikus, dan nogo menghambat pemulihan saraf berikut kerusakan pada
orang dewasa SSP. Penghambatan jalur ini dipromosikan perbaikan myelin, selain meningkatkan
kognisi dan memori, dalam model mouse MRL/LPR. Sebuah studi menarik diterbitkan dalam
2018 menunjukkan (dalam model tikus) bahwa mikroglia mungkin mempertahankan ' memori '
dari rangsangan inflamasi sistemik sebelumnya, yang mengubah berikutnya mereka tanggapan
terhadap patologi lokal seperti akumulasi plak iskemia atau amiloid. Memori ini dihasilkan oleh
perubahan epigenetik jadi dalam mikroglia yang bertahan selama setidaknya 6 bulan setelah
pemicu sistemik. Dalam studi ini, respon mikroglial menyimpang dibentuk oleh peristiwa
inflamasi sistemik akut, tapi kami menganggap bahwa proses serupa mungkin relevan dengan
peradangan kronis yang terkait dengan SLE.
• SLE sering memanifestasikan pada usia dini, sementara otak masih
jatuh tempo. Selama waktu ini, otak perubahan struktural cenderung
sangat menghancurkan, bahkan kehidupan-lintasan-mengubah. Oleh
karena itu, sangat penting bahwa mekanisme patogen di balik proses
ini lebih lanjut terungkap (dan, jika mungkin, dihentikan) segera
setelah mereka didiagnosis. Selain itu, peningkatan pemahaman
tentang perubahan ini akan meningkatkan kemampuan kita untuk
mengenali dan membedakan antara manifestasi neuropsikiatric
peradangan akut yang terkait dengan SLE, yang dapat diobati dengan
agen imunosupresif, dan proses kronis yang mungkin terjadi secara
independen dari aktivitas penyakit sistemik
Genetic contribution to disease
• Meskipun SLE dianggap memiliki komponen genetik yang kuat, SLE jelas
tidak tunduk pada warisan Mendelian di sebagian besar pasien yang terlihat
dalam praktek klinis. Selain itu, variabilitas yang cukup dalam presentasinya,
bersama-sama dengan berbagai faktor lingkungan yang mungkin penting
dalam memicu penyakit, manifestasi dan keparahan, membuat driver
genetik SLE sulit untuk melacak. NPSLE, dengan presentasi yang terkadang
kabur dan kesulitan dalam diagnosis, sama-sama menantang untuk PIN ke
bawah. Namun demikian, beberapa studi SLE risiko yang alel diidentifikasi
dalam studi Asosiasi Genome-lebar telah menemukan bukti dari beberapa
nukleotida tunggal-polimorfisme (SNPs) yang terjadi lebih sering pada
pasien dengan NPSLE daripada di populasi SLE umum.
CONCLUSION
• Neuropsychiatric penyakit adalah penyebab utama morbiditas dan kematian pada pasien dengan SLE,
namun banyak pengetahuan kesenjangan tetap dalam pemahaman dasar kami NPSLE dan manajemen
klinis.
• Karena tanda dan gejala NPSLE sangat bervariasi dan seringkali dapat menjadi tidak spesifik, seringkali sulit
untuk dengan percaya diri mengatribuskannya ke SLE; Memang, tidak ada metode diagnosis ' standar emas
'. Selain itu, patogenesis penyakit neuropsychiatric pada pasien dengan SLE mungkin multifaset, kompleks
dan mungkin unik untuk individu tertentu atau subset dari pasien. Penciptaan algoritma perlakuan terpadu
untuk sindrom tertentu karena itu tampaknya tidak mungkin, lebih menyoroti pentingnya dokter terampil
dalam pengelolaan presentasi ini. Banyak pertanyaan penting masih belum terjawab, seperti mekanisme
melalui yang khusus autoantibodi mengerahkan patogen efek, rute atau rute melalui yang neuropati
antibodi menembus otak, peran infiltrasi leukosit, kontribusi dari sitokin tertentu dan Kemokin untuk
• proses neuropatologis dan, penting, hubungan antara faktor patogen tertentu dan presentasi tertentu
npsle. Menjanjikan upaya penelitian menjadi terapi bertarget novel dan meningkatkan alat diagnostik
terus, tetapi masih banyak pekerjaan yang harus dilakukan untuk mengoptimalkan kemampuan kita untuk
mendiagnosa, memperkirakan dan mengobati npsle